Post on 26-Jan-2016
description
transcript
Budoucí léčebné postupy vedoucí k optimálním výsledkům
v léčbě NSCLCLucio Crinò
Perugia Hospital, Perugia, Italy
Information about future treatment approaches and clinical trials will be presented, including
unlicensed indications and/or novel agents
Další směry v léčbě NSCLC?
Individualizovaná péče
Nové cíle
Unikátní kombinace
Používání biomarkerů k předpovědi výsledků a k lepšímu rozhodování při výběru léčby
Pokračující výzkum nových signálních cest aktivních při vzniku a růstu nádoru a vývoj nových léků cílených na tyto signální cesty
Použití několika cílených léků a tak blokovat několik signálních cest se synergním účinkem
Mutace EGFR u NSCLC
KK
18
19
20
21
Delece
L858R
Inserce
G719X3,2%
48,2%
42,7%
3,7%
Kinázovádoména
P-klička
C helix
A-klička
Exony
Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006
C-lalok
Aktivační klička
N
N-lalok
P-klička
Vazebné místo ATP
C
C helix
Mutace EGFR se nacházejí zejména na exonech 19 a 21
„Divoký“ typ EGFR
HR=0,74 (0,52–1,05)p=0,0924
Mutace exonu 19 nebo 21
100
80
60
40
20
0
Pře
žití
(%
)
Doba (měsíce)0 6 12 18 24
Zhu, et al. JCO 2008
Erlotinib zlepšuje přežití nemocných s mutací EGFR (malý počet nemocných)
Jasný trend k lepšímu přežití nemocných s „divokým“ typem EGFR
Erlotinib je účinný jak u nemocných s mutaci EGFR, tak při „divokém“ typu EGFT
Medián (měsíce)
Erlotinib (n=115) 7,9
Placebo (n=55) 3,3
Medián (měsíce)
Erlotinib (n=15) 10,9
Placebo (n=19) 8,3
HR=0,55 (0,25–1,19)p=0,1217
100
80
60
40
20
0
Su
rviv
al (
%)
Doba (měsíce)0 6 12 18 24
U nemocných s mutací EGFR dosaženo vysoké četnost odpovědí (ORR) a dlouhé doby do
progrese (TTP)
% CR PR SD
Všichni nemocní s mutací EGFR (n=193) 13,3 57,5 19,3
Exon 19 (n=116) 14,4 59,5 16,2
Exon 21 (n=76) 10,1 55,1 24,6
Sirera, et al. ESMO 2008
ORR: 71 %Exon 19 ORR: 74 %Exon 21 ORR: 65 %
Exon 19 medián = 14 měsíců Exon 21 medián = 11 měsíců
Nemocní s mutací EGFR mohou při léčbě erlotinibem dosáhnout obzvlášť příznivých výsledků
Medián TTP = 12 mos
Všichni nemocní s mutací
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pra
vděp
od
ob
no
st
Doba (měsíce)0 10 20 30 40
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pra
vděp
od
ob
no
st
Doba (měsíce)0 10 20 30 40
Prospektivní studie s léčbou nemocných s mutací EGFR inhibitory tyrosinkinázy EGFR
AutorNemocní ve
skríninkuMutace EGFR
LékORR
(%)TTP
(měsíce)
Inque 99 16 Gefitinib 75 9,7
Paz-Ares 1 047 127 Erlotinib 82 13,3
Okamats 118 32 Gefitinib 75 ND
Sutani 100 38 Gefitinib 78 9,4
Morikawa 128 46 Gefitinib 62 9,7
Porta 2 312 307 Erlotinib 73 –
ORR = četnost odpovědí, TTP = doba do progrese
Erlotinib vede ke klinickému benefitu jak u nemocných s mutací EGFR, tak při „divokém“
typu EGFR (studie SATURN)
Log-rank p<0,0001
HR=0,10 (0,04–0,25)
Pra
vděp
od
ob
no
st P
FS
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
Erlotinib (n=22)
Placebo (n=27)
Log-rank p=0,0185
HR=0,78 (0,63–0,96)1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Doba (měsíce)
Erlotinib (n=199)
Placebo (n=189)
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Mutace EGFR „Divoký“ typ EGFR
Interakce p<0,001
Brugger, et al. ASCO 2009; Cappuzzo, et al. ASCO 2009PFS = přežití bez progrese
Mutace EGFR (60 % testované populace)
„Divoký“ typ EGFR (40 % testované populace)
Pra
vděp
od
ob
no
st P
FS
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
00 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
Doba (měsíce) Doba (měsíce)
Gefitinib (n=132)CP (n=129)
HR=0,48 (0,36–0,64)p<0,0001
Gefitinib (n=91)CP (n=85)
HR=2,85 (2,05–3,98)p<0,0001
Výsledky studie IPASS: benefit gefitinibu je omezen jen na nemocné s mutací EGFR
Mok, et al. Ann Oncol 2008
Potvrzen prediktivní a prognostický význam mutací EGFR Při rozhodování o léčbě by měl být znám stav (mutace) EGFR
PFS = přežití bez progrese
Gefitinib (%)(n=609)
CP (%)(n=608)
Věk <65 let 73 74
Střední věk (rozptyl), roky 57 (24–84) 57 (25–84)
Ženy* 79 79
WHO PS 0/1/2* 26/64/10 26/63/11
Nekuřáci* 94 94
Lehcí bývalí kuřáci* 6 6
Průměrná doba kouření, roky 11,5 (n=38) 14,5 (n=39)
Průměrná doba od ukončení kouření, roky
24,6 (n=38) 23,4 (n=39)
Metastatické onemocnění 75 76
Doba od diagnózy <6 months 96 94
Čínské etnikum‡ 52 50
Japonské etnikum‡ 19 20
*1 ze 3 stratifikačních faktorů‡Nerovná se státní příslušnost
Populace ve studii IPASS byla silně selektovaná na základě klinických
charakteristik
Mok, et al. Ann Oncol 2008
Selekce jen na základě klinických charakteristik nedokáže identifikovat nemocné
s mutací EGFR
Celková četnost mutací EGFR = 59,7 % (261/437)
Sam
ple
s o
f E
GF
R m
uta
tio
n+
(%
)
57,160,7
46,9
57,860,2
56,7
68,5
60,063,0
49,0
80
60
40
20
0 Muži Ženy PS 0/1 PS 0/2 Nekuřáci Lehcí ex-kuřáci
Lokálně pokročilý
Meta-statický
Věk<65 let
Věk≥65 let
Mok, et al. Ann Oncol 2008
EURTAC: erlotinib v první linii u nemocných s NSCLC s mutací EGFR
Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)
Sekundární cíle: četnost odpovědí (ORR), jednoleté přežití, celkové přežité (OS), bezpečnost, kvalita života, místo progrese
Erlotinib 150 mg/daydoprogrese
Dosud neléčený NSCLC
Mutace EGFR (exon 19 nebo L858R)
PS 0–2
n~150Chemoterapie
platinovým dubletem
Studii zahájila Spanish Lung Cancer Group (GECP)
Studie rozšířena do Itálie a Francie
R
Prospektivní studie SATURN potvrdila benefit z léčby erlotinibem jak u nemocných s NSCLC s mutací EGFR, tak u nemocných s „divokým“ typem EGFR
– nemocní s mutací EGFR měly benefit z léčby erlotinibem obzvlášť výrazný
Data o výsledcích hodnocení biomarkerů ve studii SATURN viz poster (Brugger et al.)
Mutace EGFR předpovídají vysoký klinický benefit při léčbě erlotinibem
Inhibice receptoru 1 pro insulinu podobný růstový faktor
[Insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-1R)]
Nový léčebný postup
Signální cesta IGF-1R
Proliferace Přežití Metastazování
IGFBP = insulin-like growth factor binding protein; IRS1 = insulin receptor substrate 1 Dle: Pollak et al, Nat Rev Cancer 2004
IGF-1R
IGF-II IGF-I
P P
PTEN
mTOR
Akt
IRS-1
Translace Transkripce
PI3K
RAF
MEK
ERK
IGFBPs
RAS
Podklady pro výzkum IGF-1R jako cíle léčby
Nekontrolovaná proliferace a zvýšené přežití jsou důsledkem:
– nadměrné exprese receptoru nebo ligandu1,2
– snížené exprese negativních regulátorů IGFBPs3
Zvýšená signalizace cestou IGF-1R může vést k resistenci na radioterapii, hormonální léčbu či cílenou léčbu4–6
Inhibice IGF-1R suprimuje buněčnou invazi a metastazování in vivo7
1Kaleko, et al. Mol Cell Biol 1990; 2Khandwala, et al. Endocr Rev 20003Quinn, et al. J Biol Chem 1996; 4So, et al. Clin Cancer Res 2008
5Nahta, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6Milano, et al. Eur J Cancer 2006; 7Dunn, et al. Cancer Res 1998
R1507 cílený na IGF-1R
R1507
– plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IGF-1R
– inhibuje aktivaci IGF-1R oběma ligandy (IGF-I a IGF-II)
– výsledkem je „downregulace“ IGF-1R
– nemá agonistickou aktivitu
Blokování cesty IGF-1R brání přenosu signálů
R1507 prokázal klinickou aktivitu Nemocný 7002:
– 27letý už
– Ewingův sarkom hrudní stěny s metastázami do plic (1997)
– SD PR po 25 týdnech léčby R1507 v dávce 1 mg/kg týdně
Nemocná 8012:
– 28letá žena
– Ewingův sarkom kosti křížové s metastázami do plic (2003)
– PR po 6 týdnech léčby R1507 v dávce 9 mg/kg týdně
Vyšetření v týdnu 2529. prosince 2006
Před léčbou19. června 2006
Nemocný 7002
Vyšetření v týdnu 625. ledna 2007
Před léčbou8. prosince 2006
Nemocná 8012
Roche, data on file
Vzájemná komunikace mezi cestami EGFR and IGF-1R může vést k resistenci
U mnoha typů nádoru byly pozorovány zvýšené úrovně IGF-1R a EGFR a příslušných ligandů1,2
Mnoho nemocných s úvodní odpovědí na anti-EGFR léčbu následně relabuje3
Zvýšená signalizace IGF-1R může vést k resistenci na inhibitory EGFR4,5
Kombinace léků, které inhibují obě cesty může vést ke zlepšení výsledků
1Capdevila, et al. Cancer Treat Rev 2009; 2Riedemann, et al. Endocr Relat Cancer 2006;3Pao, et al. PLoS Med 2005; 4Morgillo, et al. Cancer Res 2006; 5Guix, et al. J Clin Invest 2008
IGF-1R
IGF-II IGF-I
PTEN
mTOR
Akt
IRS-1
Translation Transcription
PI3K
MEK
ERK
EGFR
RAF
RAS
Kombinace erlotinibu a R1507 vede ke zmenšení nádoru v modelu s
xenoimplantátem NSCLC Kombinace erlotinibu a
R1507 prokázala statisticky významnou synergii u subkutánních xenoimplantátů H322M NSCLC
Kombinační léčba erlotinibem a R1507 chrání nádorové buňky před anti-apoptotickou a růstovou signalizací IGF-1R and EGFR
Roche, data on file
Objem nádoru v průběhu času
Vehikulum 0 mg/kg p.o.
Kombinace
Medián ± inter quartile range
den studie
Ob
jem
nád
oru
(m
m3)
600
500
400
300
200
100
020 30 40 50 60
Erlotinib50 mg/kg p.o.
R150718 mg/kg i.p.
NO21746: účinnost R1507 plus erlotinibu na dobu přežití bez progrese (PFS) nemocných s NSCLC stádia IIIB/IV s progresí
při léčbě erlotinibem v monoterapii ve druhé/třetí linii
Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech
Sekundární cíle: – Přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), četnost odpovědí (ORR), doba do
odpovědi, doba do progrese (TTP), trvání odpovědi– Odpověď dle PET vyšetření po 4 týdnech– Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď– Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC
12
TÝDNŮ
Ukončení léčby ve studii
Pokračování léčby ve studii
Pokračující léčba erlotinibem 150 mg/den
Přidán R15079 mg/kg týdně
Ano
Ne
Povinná biopsie nádoru do 4 týdnů od zahájení léčby R1507† (pro hodnocení biomarkerů)
CT/MR každých 6 týdnů
PET po 4 týdnech
Povinné kontrolní vyšetření (CT/MR) při známkách progrese
Stádium I: Zhodnocení po zařazení 13 nemocných, dle výsledků:Stádium II: Zařazení dalších 30 nemocných
Nemocní s inoperabilním NSCLC
stádia stage IIIB/IV s progresí
po předchozím klinickém benefitu* při léčbě druhé nebo třetí
linie erlotinibemn=43
PD
NO21160: účinnost dvou dávkových schémat R1507 v kombinaci s erlotinibem u nemocných s pokročilým NSCLC
po chemoterapii první nebo druhé linie
Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech
n=50
n=50
n=50
R1507 9 mg/kg týdně +
erlotinib 150 mg/den
Placebo týdně+
erlotinib 150 mg/den
Placebo každé 3 týdny+
erlotinib 150 mg/den
R1507 16 mg/kg každé 3 týdny
+erlotinib 150 mg/den
Ukončení léčby ve studii
Pokračování léčby ve
studii
Randomizace
Týdenní režim
Třítýdenní režim
Ano
Ne
2:1
CT/MR každých 6 týdnů
2:1
K dispozici musí být archivní vzorek nádoru z úvodní nebo následné biopsie a odeslána před randomizací Roche
Randomizace
RRandomizace
12
TÝDNŮ
PD
Nemocní s inoperabilním NSCLC stádia IIIB/IV u nichž
selhaly 1 nebo 2 režimy
standardní chemoterapie
n=150
Sekundární cíle– PFS, OS, ORR, doba do odpovědi, doba do PD, trvání odpovědi– Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď
– Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC
Závěry
Klinické studie prokazují, že všichni nemocní mají benefit z léčby erlotinibem, tento benefit je zvlášť výrazný u nemocných s mutací EGFR
Inhibice IGF-1R je novou slibnou možnosti protinádorové léčby
– klinická aktivita R1507 prokázána u Ewingova sarkomu
– kombinace s erlotinibem je slibnou léčbou NSCLC a je v současné době klinicky testována