LÉČBA PORUCH

NÁLADY,

ANTIDEPRESIVA

AFEKTIVNÍ PORUCHY (PORUCHY NÁLADY) (F30–F39)

• Manická fáze

– Zvýšená nálada, euforie, aktivita, až psychotické

symptomy

• Bipolární afektivní porucha

– Manická a depresivní fáze

• Depresivní fáze

– Snížená nálada, energie, aktivita

• Periodická depresivní porucha

– Např. sezónní deprese

• Perzistentní afektivní poruchy (poruchy nálady)

Patofyziologie

• Katecholaminová hypotéza

– Snížení koncentrace neurotransmiterů (DA, 5-HT, NA)

• Hypotéza receptorové sensitivity

– Snížená citlivost receptorů ke katecholaminům, antidepresiva

svým dlouhodobým působením tuto citlivost napraví

• Permisivní hypotéza

– Rovnováha mezi NA a 5-HT

– Snížená koncentrace obou – deprese

– Snížení serotoninu a zvýšení noradrenalinu - mánie

SYMPTOMY DEPRESE

• Afektivní

– Pocity viny, smutek, ztráta radosti z běžných aktivit

• Chování

– Pasivita, ztráta aktivity

• Kognitivní

– Negativní myšlení, nízká sebedůvěra, sebevražedné myšlení, iracionální bezmocnost, poruchy koncentrace, neschopnost provést rozhodnutí

• Somatické

– Ztráta energie, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, hmotnost, ztráta sexuální apetence

Hodnocení deprese

• sebehodnotící:

– Youngova škála pro hodnocení mánie (Young Mania Rating

Scale, YMRS)

– Beckova škála pro hodnocení deprese

– Zungova škála pro hodnocení deprese

• aplikované lékařem:

– Hamiltonova škála pro depresi (HAMD)

– škála Montgomeryho a Asbergové (Montgomery and Åsberg

Depression Rating Scale-MADRS)

MADRS

Hodnoty 0-60

• 0 to 6 – normal/symptom absent

• 7 to 19 – mild depression

• 20 to 34 – moderate depression

• >34 – severe depression

REMISE – pokles MADRS > 50%, MADRS < 10

RESPONSE – pokles MADRS o > 50%, MADRS > 10

Principy působení antidepresiv

1. inhibicí zpětného vychytávání (reuptake) monoaminů (

jejich koncentrace na synapsi)

2. přímým ovlivněním alfa2-adrenergních a

serotoninergních receptorů

3. inhibicí metabolické degradace monoaminů (blokáda

enzymu monoaminooxidázy)

1. inhibice

zpětného

vychytávání

neurotransmit

erů

3. blokáda

odbourávání

neurotransmiterů

2. přímé

ovlivnění

receptorů

1. typ antidepresiv

Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů

(thymoleptika)

1. generace - TCA (tricyklická antidepresiva)

• historicky nejstarší skupina

• Chemická struktura - 3 cykly (název)

• Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949)

• Mechanismus účinku:

– inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu

– Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT)

• NET vs. SERT ovlivnění se může mírně lišit

• Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně

TCA – další účinky

• anticholinergně (retence moče, poruchy akomodace, zácpa,

poruchy paměti, ..)

• antihistaminergně (sedace, hmotnost, ..)

• antialfa-1 adrenergně (posturální hypotenze, závratě, poruchy

libida, …)

TCA – nežádoucí účinky

Farmakokinetika

• Podání p.o. – rychlá absorpce, extensivní first pass

effect nízká a proměnlivá BAV

• Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound).

• Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys.

lipofilita)

– Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná).

• Metabolismus

– játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického

jádra

• většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní

• CYP450 polymorfismus !

• Glukuronidace metabolity vyloučené močí.

• Poločasy eliminace

– Obecně dlouhé (T1/2 =10-80h).

– Starší pacienti i více – riziko kumulace.

• Nevýhody:

– hodně nežádoucích účinků

– nutná titrace dávky

– riziko předávkování

• Předávkování – CNS, srdce, hypotenze, respirační

deprese, křeče

• nortriptylin, desipramin, amitriptylin, imipramin,

klomipramin, lofepramin, dosulepin (syntetizován v

ČR, 1962)

• Dnes jsou pro své NU léky 2. volby

TCA

2. generace (heterocyklická antidepresiva)

• zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin,

noradrenalin, dopamin)

• neblokují muskarinové reeptory a méně blokují alfa-

adrenergní a histaminové H1 receptory ( mají méně

nežádoucích účinků)

• dibenzepin, maprotilin, mianserin, viloxazin

3. generace (heterocyklická antidepresiva)

• inhibují zpětné vychytávání jednoho z monoaminů

– serotoninu (SSRI, SARI)

– noradrenalinu (NARI)

– dopaminu (DARI)

• afinita k ostatním receptorům (muskarinovým,

adrenergním a histaminovým) je minimální nebo nulová

méně NU

SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors)

• = inhibují zpětné vychytávání serotoninu

• fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a

sertralin

• dnes léky 1. volby

• účinnost srovnatelná s 1. generací

• snášenlivost lepší než u 1. a 2. generace (nemají

anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické účinky)

• jednodušší dávkování

• menší riziko při předávkování

• nepotencují účinek alkoholu

Farmakokinetika

• Dobrá absorpce po p.o. podání

• Významná metabolizace v játrech

– CYP450 - 2D6 a 2C19 isoformy

– polymorphismus interindividualní variabilita v klinické

odpovědi

– Aktivní metabolity (např. fluoxetin)

• Dlouhé poločasy eliminace

– fluoxetin (T1/2=50h) + aktivní metabolit (T1/2 =240h)

• Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 a kompetice o vazbu

na plasmatické proteiny a interakce se současně

podanými TCA, -blokátory, benzodiazepiny atd.

Nežádoucí účinky SSRI

• GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces

• Bolesti hlavy

• Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce

• Vnitřní neklid (akathisie), zvýšená tenze, tremor, agitovanost

• Insomnie a únava

• Někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) na počátku léčby

• Poruchy příjmu potravy

• Serotoninový syndrom - intoxikace

Serotoninový syndrom

Inhibice CYP450 antidepresivy skupiny SSRI

bezpečnost TCA SSRI

riziko letality při předávkování vysoké Nízké

potenciace alkoholu vysoká nízká

Nežádoucí účinky TCA SSRI

anticholinergní časté Min.

anticholinergní časté Min.

alfa-adrenergní časté Min.

serotoninové zřídka časté

SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor)

• kromě inhibice reuptake serotoninu také blokují

serotoninové receptory = antidepresiva se zdvojeným

serotoninovým působením - trazodon, nefazodon

• Trazodon – sedativní – u depresivních poruch s

poruchami spánku

NARI (Noradrenaline reuptake inhibitor)

• selektivní inhibitory reuptake dopaminu - amineptin

• selektivní inhibitory reuptake noradrenalinu - reboxetin

DARI (Dopamine reuptake inhibitor)

4. generace (dualistická antidepresiva )

• inhibují zpětné vychytávání serotoninu + noradrenalinu

(SNRI) nebo dopaminu + noradrenalinu (DNRI)

• neovlivňují histaminové, acetylcholinové a alfa1-

adrenergní receptory

• výhody:

– účinnější než SSRI

– účinná i u pacientů rezistentních na SSRI nebo u

těch, kteří netolerují serotoninové nežádoucí účinky

– rychlejší nástup účinku

SNRI (Serotonine and noradrenaline reuptake

inhibitors)

• milnacipram, venlafaxin

DNRI (Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor)

• Bupropion (gambling, odvykání kouření)

• Jiná antidepresiva blokující zpětné vychytávání

monoaminů

• Třezalka tečkovaná

– slabý inhibitor reuptake serototninu, noradrenalinu,

dopaminu + dalších látek

– více než 15 aktivních substancí, indikací jsou lehké

až středně těžké deprese

• Stimulans zpětného vychytávání serotoninu

• tianeptin (působí opačně než SSRI = reuptake

serotoninu stimuluje, přesto má antidepresivní

působení)

Indikace thymoleptik

• Endogenní deprese

• Úzkost - panická úzkostná porucha, obsedantně-kompulzivní

porucha, PTSD

• bulimia nervosa, anorexia nervosa, patologické hráčství

• chronické algické syndromy

2. typ antidepresiv

Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory

1. inhibice

zpětného

vychytávání

neurotransmit

erů

3. blokáda

odbourávání

neurotransmiterů

2. přímé

ovlivnění

receptorů

Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory

• mianserin – pouze blokuje alfa-2 adrenoreceptory

• NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic

antidepressants)

• mirtazapin –

– Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi blokádou

autoreceptorů

– účinek je rychlejší než u SSRI, může být účinný u

pacientů rezistentních na jiná antidepresiva,

neovlivňuje negativně sexuální funkce

3. typ antidepresiv

Inhibice degradace monoaminů (thymoerektika)

1. inhibice

zpětného

vychytávání

neurotransmit

erů

3. blokáda

odbourávání

neurotransmiterů

2. přímé

ovlivnění

receptorů

Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO)

• objeveny již v 50. letech

• používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než účinnosti

(interakce, nežádoucí účinky)

• častý výskyt lékových interakcích

• nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů léčby

• typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší míře i

noradrenalin,

• typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a dopamin

Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO)

• Isocarboxazid

• Tranylcypromin } - neselektivní, ireverzibilní

• Fenelzin

• moklobemide (RIMA-A)

• selegilin (IMAO-B) v malých dávkách, ve velkých neselektivní

• Extrakt třezalky tečkované (hyperici extractum siccum

standardisatum)

MAOIs

– Phenelzine Tranylcypromine

C8H12N2 C9H11N

mw: 136.19 mw:133.19

HN

NH2H2N

MAOIs - NÚ

• Tyramine (TK) metabolizován GI MAO

• Hypertenzní krize:

• bolesti hlavy, palpitace apod.

• Posturální hypotenze

• Stimulační účinky na CNS

• Serotoninový syndrom

• Orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení

tělesné hmotnosti

Interakce

• Nízko tryptofanová dieta (sýry, uzené maso, víno,

fazole, játra NE)

• dále:

• dekongesční přípravky

• amfetaminové přípravky na hubnutí

• DA agonisté (Bupropion)

• SSRIs, Venlafaxin, TCA

• L-Tryptophan

• Antihypertenziva & Diuretika

• Narkotika

Nová antidepresiva

Agomelatin - melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a

antagonista serotoninergních 5-HT2C receptorů.

• Agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a nemá

afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním,

dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.

• Pozitivní vliv na synchronizaci cirkadiálních rytmů; vyvolává

předsunutí fáze spánku, pokles tělesné teploty a uvolňování

melatoninu. Deprese související se stresem a úzkostí.

Vortioxetin - vortioxetin je antagonista receptorů 5-HT3, 5-HT7 a 5-

HT1D, parciální agonista receptoru 5-HT1B, agonista receptoru 5-

HT1A a inhibitor přenašeče 5-HT

Léčba deprese

Léčba deprese – obecné zásady

• odstranit příznaky

• obnovit pracovní a společenské uplatnění

• odvrátit nebezpečí relapsu

-------------------------------------------------------

• antidepresiva + psychoterapie

Co potřebuje depresivní nemocný?

• vysvětlení co se děje

• víru, že deprese se dá léčit

• podporu, vyslechnutí

• plán léčby (dlouhodobá, účinek za 3-4 týdny)

• informace o lécích (NU)

• NE:

– zlehčovat, moralizovat, pochybovat o potížích, ...

– slibovat brzké uzdravení

Léčba deprese - farmakoterapie

• akutní

– zmírnit symptomy, trvá 1 – 3 měsíce

• pokračovací

– zabránit relapsu, trvá 4 - 9 měsíců

• udržovací

– zabránit recidivě, trvá 1 a více let

– Indikace: pacienti s vysokým rizikem recidivy

(např. 3 a více epizod, rodinná zátěž ...)

• kdy vysazovat ?

– plná remise trvá 6 měsíců - lze pomalu dávky

Etapy léčby depresivní poruchy

Kupfer 1991

• léčba antidepresivy je účinná u cca 70 % pacientů

• 30 % pacientů je rezistentních k léčbě

Důsledky neléčené deprese

• Zdravotní:

– obtížnější průběh choroby

– negativní vliv na léčbu somatické choroby

– zvýšená nemocnost a mortalita

• Osobní

– utrpení pacientů, rozpad rodiny, ztráta zájmů, ..

• Sociální a pracovní

– izolace, ztráta zaměstnání, ..

Další indikace antidepresiv

• úzkostné poruchy (SSRI)

OCD, PD, SAD, GAD, PTSD

• bulimie nervosa

• chronická bolesti (TCA) (nádorové, postherpetická

neuralgie, migrény)

• dysthymie

• psychosomatická onemocnění

• enuresis nocturna

Léčba bipolární poruchy

Stabilizátory nálady

• K léčbě manických i depresivních epizod

bipolární poruchy, nejsou účinné u depresí

• Mechanismus účinku neobjasněn

Lithium

• Indikace

– Acute manic episodes of bipolar disorder

– Acute depressive episodes of bipolar disorder

– Long term prophylaxis of recurrent bipolar disorder

– Long term prophylaxis of recurrent mania

– Augmentation of antidepressant action in treatment

resistant major depression

Lithium

• Účinnost: odpověď zhruba u 50-70%

pacientů v akutní fázi

– 40% pacientů relabuje během 1 roku

léčby, 55-65% relabuje během dvou let

• Prediktory špatné odpovědi na léčbu:

– Rychlé střídání cyklů

– Historie užívání návykových látek

Akutní léčba Lithiem

• 1-2 týdny trvá nástup účinku

• Často se k zahájení terapie používají benzodiazepiny či

neuroleptika

• Úzké terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l, nad 1.5 mmol/l se

mohou již vyskytovat nežádoucí účinky2+ mEq/L is toxic range

• Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče,

hyporeflexie…

Dlouhodobá léčba lithiem

• Pravidelné kontroly lithémie

• Titrace ostatní terapie (např. antidepresiva)

• Sledování nežádoucích účinků

• Pravděpodobně doživotní terapie

Nežádoucí účinky

• Akutní

– Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče,

hyporeflexie…

• Chronické

– alopecie,vomitus, poruchy srdečního rytmu, krvetvorby a

funkcí štítné žlázy.

– Při dlouhodobém podávání se snižuje koncentrační

schopnost ledvin.

– teratogenicita

Další látky užívané v léčbě bipolární poruchy

• Karbamazepin

• Valproát

• Lamotrigine

• Topiramát

• Risperidone

• Olanzapine

• Quetiapine

• Aripiprazole

• Asenapine