17.09.2019 1 API v registrační dokumentaci a požadavky na ASMF PharmDr. Jitka Benešová Léčivé látky (API) - aktuálně a přehledně 24. září 2019 Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci ❖Module 3.2.S ❖Jaké dokumenty k léčivé látce jsou třeba pro registraci léčivého přípravku? ❖Co potřebujeme od výrobce léčivé látky? ❖Jaká je dokumentace ke změnám léčivého přípravku, které se týkají léčivé látky ? ❖Kde najdu v registrační dokumentaci informace k pomocným látkám? ❖Co potřebuje distributor léčivých látek ? 1 2
Transcript
17.09.2019
1
API v registrační dokumentaci a požadavky na ASMF
PharmDr. Jitka Benešová
Léčivé látky (API) - aktuálně a přehledně 24. září 2019
Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci
❖Module 3.2.S
❖Jaké dokumenty k léčivé látce jsou třeba pro registraci léčivého přípravku?
❖Co potřebujeme od výrobce léčivé látky?
❖Jaká je dokumentace ke změnám léčivého přípravku, které se týkají léčivé látky ?
❖Kde najdu v registrační dokumentaci informace k pomocným látkám?
❖Co potřebuje distributor léčivých látek ?
1
2
17.09.2019
2
Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaciLéčivá látka - látka, která je nositelem
léčivého účinku v přípravku.
Léčivá látka spolu s pomocnými látkami tvoří
léčivý přípravek.
Léčivá látka (aktivní látka, účinná látka)
API – active product ingredient
Drug substance (active substance)
Pomocné látky se známým účinkem
(ethanol, laktóza, benzalkonium chlorid...)
www.olecich.cz
Dokumenty k léčivé látce potřebné pro registrační dokumentaci
Guideline on summary of requirements for active substances in the quality part of the dossier (CHMP/QWP/297/97, EMEA/CVMP/1069/02, in their latest revisions)
ASMF (EDMF) je základní dokument o léčivé látce v rámciregistračního řízeníCHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr* Guideline on Active Substance Master File Procedure
Podrobné vědecké informace o léčivé látce a její výrobě
Applicants (open) Part x Restricted (closed) PartCHMP/QWP/227/02 Annex 1
Některé části ASMF nejsou přístupné žadateli o registraci léčivého přípravku, ani výrobci léčivého přípravku, jsou poskytnuty výrobcem léčivé látky (ASMF holder – držitel dokumentu k léčivé látce) pouze autoritě (posuzovateli)
Zejména údaje o syntéze léčivé látky jsou „restricted“
Restricted Parts:
3.2.S.2.2 Description of manufacturing process and process controls
3.2.S.2.3 Control of materials
3.2.S.2.4 Control of critical steps and intermediates
3.2.S.2.5 Process validation and evaluation
3.2.S.2.6 Manufacturing process development
Applicants Part x Restricted Part
7
8
17.09.2019
5
ASMF – uzavřená část (Restricted part)
Obsahuje důvěrné informace
Přístupná pouze autoritě
Podrobné údaje o výrobním
postupu,
Jednotlivé kroky, podmínky,
Kontrola jakosti v průběhu výroby
léčivé látky
Předkládá autoritě přímo
výrobce API
ASMF – otevřená část (Applicants part)
3.2.S.1 General Information
3.2.S.2 Manufacture
3.2.S.3 Characterisation
3.2.S.4 Control of Drug Substance
3.2.S.5 Reference Standards of Materials
3.2.S.6 Container Closure System
3.2.S.7 Stability
EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances
IGDRP Guidance for Quality Assessors – Drug Substance
9
10
17.09.2019
6
3.2.S.1 General information3.2.S.1.1 Nomenclature• Název INN
• Chemický název (IUPAC)
• Registrační číslo CAS
3.2.S.1.2 Structure• Strukturní vzorec
• Molekulární vzorec
• Relativní molekulová hmotnost
3.2.S.1.3 General properties• Vzhled
• Rozpustnost při fyziologickém pH (1.2-6.8)
• Rozpustnost v organických rozpouštědlech
• Hygroskopicita, Permeabilita
• pKa, pH, Log P, Bod tání
• Isomerie
• Polymorfie
3.2.S.2 Manufactureinformace o výrobě a výrobci
3.2.S.2.1 Manufacturer
Informace o výrobci léčivé látky
• název a adresa
• odpovědnosti všech výrobních míst zapojených do výroby včetně všech smluvních laboratoří a výrobců meziproduktů
11
12
17.09.2019
7
3.2.S.2 Manufactureinformace o výrobě
3.2.S.2.2 Description of Manuf. Process and Process ControlsDůvěrné informace
Stručný popis výrobního postupu od surovin (starting materials) po finální API (léčivou látku).
Reakční schéma x Flow chart
sumární a strukturní vzorce
velikost výrobní šarže, všechna používaná rozpouštědla, reakční činidla, katalyzátory
EMA/454576/2016 Guideline on the chemistry of active substances IGDRP Guidance for Quality Assessors – Drug Substance
3.2.S.3 Characterisation
3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other CharacteristicsDalší podrobnosti ke struktuře a jiné charakteristiky viz. S.1.3 General properties
Lékopisná API Srovnání s CRS standardem, (IR, UV)
Nelékopisná API Ověření struktury (IR, UV, NMR, MS, elementární analýza….komentář, spektra)
Isomerie - geometrická, optická
Fyzikálně- chemické vlastnosti (viz. S.1.3 general properties)
Přehled skutečeně nalezených nečistot ve 3 vyrobených šaržích
Přehled potenciálních nečistot od surovin po finální léčivou látku
• Příbuzné látky (zbytky suroviny, meziprodukty, degradační a vedlejší produkty) (ICH Q3A)
• Mutagenní nečistoty (ICH M7)
• Elementární nečistoty (ICH Q3D)
• Reagenty
• Katalyzátory
• Rozpouštědla (ICH Q3C)
Nastavení limitů, specifikace, hodnocení
3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.1 Specification Lékopisná léčivá látka zkoušky dle Ph.Eur + in-houseZbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením), elementární nečistoty, polymorfie, mikrobiologická kvalita, velikosti částic
Nelékopisná léčivá látka – vlastní in-house specifikaceVzhled, identifikace (IR, UV, NMR, HPLC, test na specifické ionty, specifická optická rotacePotenciální nečistoty (HPLC, GC, CE, UV-VIS) Obsah vody (Titrace, Ztráta sušením) Síranový popelZbytková rozpouštědla (GC, Ztráta sušením) Obsah (Titrace, HPLC, GC) Polymorfie, Elementární nečistoty, Mikrobiologickákvalita, chromatogramy
Číslo specifikace/verze/datum
ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances ICH Q3C(R5) Impurities: Guideline for Residual Solvents ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities ICH Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk
15
16
17.09.2019
9
3.2.S.7 Stability3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions
Typy provedených studií (zrychlené, dlouhodobé, stresové, fotostability)
Stabilitní protokolPodmínky testování (Teplota, Relativní vlhkost, Frekvence) Stabilitní specifikace + metody (soulad s S.4.2) Šarže - typ, číslo, velikost, datum a místo výrobyObal Stejný jako pro skladování a distribuci (soulad s S.2.6)
Souhrn výsledků a závěr
Na základě výsledků stabilit je navržena RETEST PERIODA a SKLADOVACÍ PODMÍNKY
ICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1B Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1E Evaluation of Stability Data EMA Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products CPMP/QWP/122/02, rev 1 corr
3.2.S.7 Stability3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
Závazek pokračování stabilit dle stabilitního protokoluZávazek založení dlouhodobých stability na minimálně 1 výrobní šarži ročněStabilitní studie na 3 pilotních šaržíchZávazek založení stabilit prvních 3 výrobních šarží vyrobených stejným postupem
ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology
3.2.S.7.2 Stability data
Podrobné výsledky všech studií stabilit, kritické zhodnocení
17
18
17.09.2019
10
Léčivá látka a Žádost o registraci léčivého přípravku
Podává Žadatel a budoucí držitel rozhodnutí o registraci
Module 1 (1.4.1 Quality expert info)Letter of accessModule 3 (3.2.S)AP ASMF (Applicant’s Part (AP)
AUTORITA
Podává Držitel ASMF
Module 1 (1.4.1 Quality expert info)Letter of accessSubmission letterAdministrative detailsTable of changeInfo about expertsModule 2 (2.3.S)QOS AP (Quality Overall Summary)QOS RP
Předložení ASMF autoritě při žádosti o registraci
http://esubmission.ema.europa.eu/eASMF/index.htm
eASMF
Podání přes portál CESP https://cespportal.hma.eu
❖Část 3.2.S registrační dokumentace
❖Část 3.2 R registrační dokumentace CEP
❖eASMF
Změny v registraci léčivého přípravku
V případě podstatných změn v aktualizované verzi ASMF se doporučuje předložit změnu typu II v kategorii B.I.z.
Změny musí předložit držitel ASMF (otevřená a uzavřená část) a držitel rozhodnutí o registraci(otevřená část).
B.I Active SubstanceB.I.a 1-5 Change in manufacture of the active substanceB.I.b 1-2 Change in the control of the active substanceB.I.c 1-3 Change in container closure system of the active substanceB.I.d StabilityB.I.e 1-5 Design space and post approval change management protocols
CEP
B.IIIB.III.1 Předložení nového nebo aktualizovaného certifikátu shody
s Evropským lékopisemB.III.2 Změna za účelem shody s Evropským lékopisem
Změna léčivé látky/některé z léčivých látek
(včetně vypuštění některé LL ze směsi LL) = nová registrace !
Změny v registraci, které se týkají výroby léčivé látky Change in manufacture of the active substance
B.I.a
B.I.a.1 Change in the manufacturer of a starting material/reagent/intermediate
B.I.a.2 Changes in the manufacturing process of the active substance
B.I.a.3 Change in batch size (including batch size ranges) of active substance
B.I.a.4 Change to in-process tests or limits applied during the manufacture of the active substance
B.I.a.5 Changes to the active substance of a seasonal, pre-pandemic or pandemic vaccine against human influenza
27
28
17.09.2019
15
Změny v registraci, které se týkají kontrolních metod výroby léčivé látky B.I.b
• B.I.b.1 Change in the specification parameters and/or limits of an active substance
• B.I.b.2 Change in test procedure for active substance
Obal léčivé látky B.I.c• B.I.c.1 Change in immediate packaging of the active substance
• B.I.c.2 Change in the specification parameters and/or limits of the immediate packaging of the active substance
• B.I.c.3 Change in test procedure for the immediate packaging of the active substance
Změny v registraci, které se týkají stability léčivé látky
B.I.d
B.I.d.1 Change in the re-test period/storage period or storage conditions of the active substance where no Ph. Eur. Certificate of Suitability covering the retest period is part of the approved dossier
29
30
17.09.2019
16
Pomocné látky v léčivých přípravcích(excipients)
Kde najdu informace o pomocných látkách?
V části 3.2.P Drug Product3.2.P.1 Description and composition of Drug Product3.2.P.4 Control of excipients
Změna pomocné látky:Změna v registraci
Změna výrobce pomocné látky, pokud se pomocná látka nemění (stejná specifikace, PhEur..) Změna se nepředkládá
Změny v registraci, které se týkají pomocných látek
B.II Finished product
B.II. a Change in description and composition of the Finished ProductB.II.a.3 Changes in the composition (excipients) of the FinishedProductB.II.c Change in control of excipients in the Finished Product
Máme-li CEP B.III CEP/TSE/Monographs
B.III.1 Submission of a new or updated Ph. Eur. certificate of suitability or deletion of Ph. Eur. certificate of suitability:• For an active substance• For a starting material/reagent/intermediate used in the
Manufacturing process of the active substance• For an excipientB.III. 2 Change to comply with Ph. Eur. or with a national pharmacopoeia of a Member State
31
32
17.09.2019
17
Doklady správné výrobní praxe (GMP) pro API v registračním řízení LP
QP DeclarationModule 1 (Annex 5.22 eAF)❖Potvrzení, že výrobce léčivého přípravku ověřil prostřednictvím auditu, že výrobce léčivé látky dodržuje správnou výrobní praxi a pokynypodle §64 písm. l) zákona o léčivech, jde-li o humánní léčivý přípravek.
❖Potvrzení musí obsahovat datum provedení auditu a prohlášení, že výsledek auditu potvrzuje, že výroba probíhá v souladu se správnou výrobní praxí a těmito pokyny.
(MIAH number, správné názvy a adresy výrobců, podpis kvalifikované osoby) (MIAH Manufacturing Authorisation Holder)
Požadavky na stabilitu léčivé látkyDokumenty v registrační dokumentaci
3.2.S.7 StabilityICH GuidelinesThe International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use http://www.ich.org/home.html
Guideline on stability testing CPMP/QWP/122/02, rev 1 corrREG-83 Požadavky na stabilitní studie v registrační dokumentaciLéčivé látky a léčivé přípravkyNote for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products CPMP/ICH/2736/99 (ICH Q1A)http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
Léčivá látka je považována za stabilní, jestliže vyhovuje specifikaci za podmínek uchovávání 25 °C/60 % RV po dobu 2 let a za podmínek uchovávání 40 °C/75 % RV po dobu 6 měsíců.
Distribuce léčivých látekPožadavky na distributora léčivých látek
Distribuce léčivých látek = veškeré činnost zahrnující opatřování, dovoz, skladování, dodávání nebo vývoz, kromě zprostředkování
❖Distribuce léčivých látek výrobcům léčivých přípravkůNení potřeba povolení k distribuci, jen oznámení.
Distribuce léčivých látek a pomocných látek podléhá povolení pouze v případě, že léčivé látky a pomocné látky jsou dodávány osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky (§ 77 odst. 4 zákona o léčivech).
Podle ustanovení § 69a odst. 1 zákona o léčivech jsou dovozci, výrobci a distributoři léčivých látek určených k použití v humánních léčivých přípravcích, kteří mají sídlo nebo místo podnikání anebo organizační složku podniku v České republice, povinni oznámit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv svou činnost, a to nejpozději 60 dnů před zamýšleným zahájením činnosti – viz pokyn VYR-41.
❖Distribuce léčivých látek do lékáren
osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky (§ 77 odst. 4 zákona o léčivech). (DIS-12 verze 2 nahrazen pokyny EU) Pokyn EK 2015/C 95/01 http://eur-lex.europa.eu/legal-content/CS/TXT/PDF/?uri=CELEX:52015XC0321(01)&from=CS
DIS-8 Verze 5, příloha 28. Rozsah distribuční činnosti
Distribuce léčivých látekVyhláška 180/2019, 252/2018 Sb. (229/2008 Sb.), o výrobě a distribuci léčiv
§ 40 Distribuce léčivých látek a pomocných látek(1) Pro distribuci léčivých látek a pomocných látek osobám oprávněným léčivé přípravky připravovat podle § 77 odst. 4 a 5 zákona o léčivech a pro distribuci krve a jejích složek, případně meziproduktů vyrobených z krve a jejích složek pro další výrobu se použijí ustanovení této části přiměřeně. Odběr vzorků, laboratorní kontrola, rozplňování, balení a označování se provádí na základě povolení k výrobě nebo certifikátu výrobce léčivých látek. Odběr vzorků a laboratorní kontrola se provádí rovněž na základě povolení k činnosti kontrolní laboratoře.
(2) Distributor léčivých látek a pomocných látek dodávaných osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky se přesvědčí, že k léčivé látce nebo pomocné látce byl vydán doklad o ověření jakosti léčivé látky nebo pomocné látky, který obsahuje údaje podle § 28 písm. c), a zajistí dostupnost tohoto dokladu pro odběratele na jeho žádost.
(3) Distributor léčivých látek a pomocných látek dodávaných osobám oprávněným připravovat léčivé přípravky dodává jen takové látky, které jsou na obalu označeny minimálně názvem látky, specifikací jakosti látky, číslem šarže, podmínkami skladování, dobou použitelnosti a číslem dokladu o ověření jakosti látky, včetně evidenčního čísla kontrolní laboratoře.
