AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍAUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

Martin LiškaMartin Liška

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITAREAKTIVITA

- rozvíjí se po rozvíjí se po prolomení autotoleranceprolomení autotolerance- způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat

neškodné antigeny vlastního těla od škodlivýchneškodné antigeny vlastního těla od škodlivých- dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkánídochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání

faktory faktory podílející se na prolomení autotolerance:podílející se na prolomení autotolerance:

- vnitřní- vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.)

- vnější- vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.) dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

PROLOMENÍ AUTOTOLERANCEPROLOMENÍ AUTOTOLERANCE

infekce a trauma:infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenůautoantigenů, vůči kterým , vůči kterým

nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních

antigenů s autoantigeny (antigenů s autoantigeny (molekulární mimikrymolekulární mimikry) ) polyklonální aktivace B lymfocytů:polyklonální aktivace B lymfocytů: - vyvolána na - vyvolána na T-independentními antigeny T-independentními antigeny = lipopolysacharidy = lipopolysacharidy

(polyklonální mitogen B lymfocytů) (polyklonální mitogen B lymfocytů) →→ nespecifická stimulace B nespecifická stimulace B lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM)lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM)

- reakce - reakce polysacharidů a polymerních peptidůpolysacharidů a polymerních peptidů s velkým s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez dělení a diferenciace B lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th lymfocytůpomoci Th lymfocytů

IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCEIMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE

II typ imunopatologické reakceII typ imunopatologické reakce – Gravesova- – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myasthenia gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, gravis, Goodpastureův syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická Autoimunitní hemolytická anemie, Idiopatická trombocytopenická purpuratrombocytopenická purpura

III typ imunopatologické reakceIII typ imunopatologické reakce - Systémový - Systémový lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, lupus erythematodes, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritidaPoststreptokoková glomerulonefritida

IV typ imunopatologické reakceIV typ imunopatologické reakce - Diabetes - Diabetes mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, mellitus (insulin-dependentní), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova chorobachoroba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍAUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

SystémováSystémová - postiženo více orgánů a tkání - postiženo více orgánů a tkání

Orgánově lokalizovanáOrgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů postižením dalších orgánů OOrgánově specifickárgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů funkčně propojených orgánů

SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍONEMOCNĚNÍ

Systémový lupus erythematodesSystémový lupus erythematodes Revmatoidní artritidaRevmatoidní artritida Sjögrenův syndromSjögrenův syndrom DermatopolymyozitidaDermatopolymyozitida Systémová sklerodermieSystémová sklerodermie Smíšená choroba pojivaSmíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndromAntifosfolipidový syndrom VaskulitidyVaskulitidy SarkoidózaSarkoidóza

SYSTÉMOVÝ LUPUS SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODESERYTHEMATODES

Chronické zánětlivé onemocnění, které může Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systémpostihovat kterýkoliv orgán nebo systém

autoprotilátkyautoprotilátky reagují se složkami reagují se složkami jaderného jaderného aparátu aparátu buněk, narušují buněčné funkce,buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy imunokomplexy obsahující dsDNA se obsahující dsDNA se ukládají v ukládají v tkáních tkáních

laboratorní nálezylaboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, : vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémieanémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

AUTOPROTILÁTKYAUTOPROTILÁTKY

Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENAAutoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidůmSS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

KLINICKÉ PROJEVY SLEKLINICKÉ PROJEVY SLE artritidaartritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, , myozitida, serozitidy (pleuritida,

perikarditida, peritonitida) perikarditida, peritonitida) kožníkožní postižení postižení postižení lymfatických uzlin a sleziny postižení lymfatických uzlin a sleziny hematologické postižení (anémie, leukopenie, hematologické postižení (anémie, leukopenie,

lymfopenie, trombocytopenie) lymfopenie, trombocytopenie) plicní postiženíplicní postižení, srdečně-cévní postižení , srdečně-cévní postižení

(myokarditida, endokarditida) (myokarditida, endokarditida)

KLINICKÉ PROJEVY SLEKLINICKÉ PROJEVY SLE

gastrointestinální postižení (vaskulitida, gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida)pancreatitida, hepatitida)

lupusová nefritidalupusová nefritida postižení CNS (CMP, hypertenzní postižení CNS (CMP, hypertenzní

encefalopatie, organický mozkový encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom) psychosyndrom)

REVMATOIDNÍ ARTRITIDAREVMATOIDNÍ ARTRITIDA systémové chronické zánětlivé onemocnění, systémové chronické zánětlivé onemocnění,

postižení kloubních synoviálních membrán postižení kloubních synoviálních membrán příznakypříznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, : bolesti a ranní ztuhlost kloubů,

otoky, deformaceotoky, deformace mimokloubní postiženímimokloubní postižení – vaskulitis, – vaskulitis,

perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitidafibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

DIAGNOSTIKA RADIAGNOSTIKA RA laboratorní nálezlaboratorní nález: zvýšení CRP i FW, : zvýšení CRP i FW,

hypergamaglobulinémiehypergamaglobulinémie autoprotilátkyautoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (= revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANARF), a-CCP, ANA RTG (snímek rukou, zápěstí, RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární porózanohou): periartikulární poróza marginální erozemarginální eroze

SJÖGRENŮV SYNDROMSJÖGRENŮV SYNDROM

chronické zánětlivé onemocnění charakteristické chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže)

primárníprimární - projevy: - projevy: xerostomie, xeroftalmiexerostomie, xeroftalmie, atrofická , atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritidaezofagu, atrofická gastritida

Neerozivní polyartritida, Neerozivní polyartritida, pancreatitida, intersticiální pancreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, fenomén, recid. kolpitidyrecid. kolpitidy

SJÖGRENŮV SYNDROMSJÖGRENŮV SYNDROM

celkové příznakycelkové příznaky (únava, slabost, subfebrilie) (únava, slabost, subfebrilie) sekundárnísekundární - asociován s jinými autoimunitními - asociován s jinými autoimunitními

chorobami (SLE, RA, polymyozitida)chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

AUTOPROTILÁTKY AUTOPROTILÁTKY

autoprotilátkyautoprotilátky proti proti ENAENA = extrahovatelným = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANAANA- zrnitý typ, - zrnitý typ, RFRF

VaskulitidyVaskulitidy

zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat trombózám či tvorbě aneuryzmat

poškození způsobené ukládáním abnormálních poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně imunokomplexů v cévní stěně

patofyziologický podíl autoprotilátek ANCApatofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na na aktivaci neutrofilních granulocytů aktivaci neutrofilních granulocytů

histologicky nález proliferace intimální vrstvy, histologicky nález proliferace intimální vrstvy, známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích známky trombózy a fibrinoidní nekrózy, v lézích neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a neutrofilní a eozinofilní granulocyty, lymfocyty a plazmatické buňky plazmatické buňky

hlavní klinickou manifestací jsou známky hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie ischémie

Vaskulitidy Vaskulitidy

p- ANCA p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní ((myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss,nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom)nodosa, Goodpastureův syndrom)

c- ANCA c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (serin. proteináza) pozitivní ((Wegenerova granulomatózaWegenerova granulomatóza, , Churg- Strauss syndrom)Churg- Strauss syndrom)

KlasifikaceKlasifikace

Vaskulitidy cév velkého kalibru (Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida)arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida)

Vaskulitidy cév středního kalibru Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc)nemoc)

Vaskulitidy cév malého kalibru Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura)Schönleinova purpura)

Příznaky:Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchyneurologické poruchy

DermatopolymyozitidaDermatopolymyozitida

systémová zánětlivá choroba postihující příčně systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida)(dermatomyozitida)

myozitidy provází nález autoprotilátek proti myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1)syntetázám (ENA- Jo-1)

infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

ProjevyProjevy bolesti ve svalech, symetrická proximální bolesti ve svalech, symetrická proximální

svalová slabost svalová slabost kožní změny (kožní změny (heliotropní exantémheliotropní exantém- otok - otok

a červenofialové zbarvení kůže horních a červenofialové zbarvení kůže horních víček, víček, Gottronovy papulyGottronovy papuly- tmavě červené - tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných papulky na extenzorové straně drobných kloubů rukykloubů ruky

dysfagie, postižení dýchacích svalů dysfagie, postižení dýchacích svalů myokarditida, srdeční arytmie myokarditida, srdeční arytmie

Ruce mechanika

Gottronovy známky

Heliotropní exantem

DiagnostikaDiagnostika

v séru elevace v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu myoglobinu

abnormální abnormální elektromyogramelektromyogram ( nízké ( nízké potenciály motorických jednotekpotenciály motorických jednotek) )

biopsie svalůbiopsie svalů (zánětlivá infiltrace s nálezem (zánětlivá infiltrace s nálezem lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, lymfocytů, makrofágů, plazmatických buněk, PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza PMN a eozinofilů+ degenerace a nekróza myofibril se současnými známkami myofibril se současnými známkami regenerace)regenerace)

AutoprotilátkyAutoprotilátky

ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům jaderným antigenům

ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza) Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)

Systémová sklerózaSystémová skleróza

skleróza kůže a/nebo dalších orgánůskleróza kůže a/nebo dalších orgánů Difúzní sklerodermieDifúzní sklerodermie (progresivní (progresivní

systémová skleróza) je nejhorší formou, systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT)GIT)

Limitovaná forma je mnohem lehčíLimitovaná forma je mnohem lehčí Limitovaná forma je často součástí Limitovaná forma je často součástí CREST CREST

syndromusyndromu (CREST: (CREST: CCalcinosis, alcinosis, RRaynaudův aynaudův syndrom, syndrom, EEzofageální dysmotilita, zofageální dysmotilita, SSklerodaktylie, klerodaktylie, TTelangiektászie) elangiektászie)

Immunologické nálezyImmunologické nálezy

ANA, ENA: anti-Scl-70 ANA, ENA: anti-Scl-70 (fluorescence (fluorescence jadérek)jadérek), anti-centromery, anti-centromery

Smíšená choroba Smíšená choroba pojiva (MCTD) pojiva (MCTD)

Kombinuje příznakyKombinuje příznaky polymyo polymyozzitiitidydy, , systsystéémmovéhoového lupus erythemato lupus erythematodesdes, , sskklerodermlerodermieie, dermatomyo, dermatomyozzitiitidydy (překryvný (překryvný ((overlapoverlap)) syndrom syndrom))

ProjevyProjevy:: bolestivost/otoky kloubůbolestivost/otoky kloubů, , neklidneklid, , RaynaudRaynaudůvův ffenomen, enomen, myositida, myositida, sskklerodalerodakktyltylieie

Laboratorní nálezyLaboratorní nálezy:: po pozzitivitivní zrnitá ní zrnitá fluorescence jader fluorescence jader (ANA) a(ANA) a anti-U1-RNP anti-U1-RNP protilátkyprotilátky (ENA) (ENA)

ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍAUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

Ulcerózní kolitidaUlcerózní kolitida Crohnova chorobaCrohnova choroba CeliakieCeliakie Autoimunitní hepatitidyAutoimunitní hepatitidy Primární biliární cirhózaPrimární biliární cirhóza Primární sklerotizující cholangoitidaPrimární sklerotizující cholangoitida Plicní fibrózaPlicní fibróza

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GITGIT

Ulcerózní kolitidaUlcerózní kolitida chronické zánětlivé postižení sliznice a chronické zánětlivé postižení sliznice a

submukózy tlustého střeva a rekta submukózy tlustého střeva a rekta projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici,

extraintestinální projevy (séronegativní artritida, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida)uveitida)

autoprotilátkyautoprotilátky proti atyp. proti atyp.pANCApANCA, a- tlusté , a- tlusté střevo střevo

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GITAUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT

Crohnova chorobaCrohnova choroba chronické onemocnění - fokální, granulomatózní chronické onemocnění - fokální, granulomatózní

zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle)striktury,píštěle)

Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) postižení (ankylozující spondylitida, artritida)

autoprotilátkyautoprotilátky proti proti Saccharomyces cerevisiaeSaccharomyces cerevisiae ((ASCAASCA), atypická pANCA, a- pankreas), atypická pANCA, a- pankreas

Primární biliární cirhózaPrimární biliární cirhóza chronické zánětlivé onemocnění chronické zánětlivé onemocnění

charakterizované obliterací malých charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze cirhóze

infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym nepostihuje jaterní parenchym

Primární biliární cirhózaPrimární biliární cirhóza Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže, Projevy: hepatosplenomegalie, svědění kůže,

artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, artralgie, únava, pigmentace kůže, xantomy, xantelazmata, osteomalacie, ikterus xantelazmata, osteomalacie, ikterus

Laboratorní vyšetřeníLaboratorní vyšetření: : elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů, elevace ALP, ceruloplazminu, lipoproteinů,

cholesterolu, zvýšení C3 složky komplementu, cholesterolu, zvýšení C3 složky komplementu, zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení cirkulujících imunokomplexů, polyklonální zvýšení IgMzvýšení IgM

Pomocná vyšetření:Pomocná vyšetření: biopsie jater biopsie jater

AutoprotilátkyAutoprotilátky

Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMAAMA– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep2 buňky– krysí ledviny, jaderné tečky –Hep2 buňky

Autoimunitní hepatitidyAutoimunitní hepatitidy

autoimunitní chronický zánět převážně autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) lymfocyty B a T (CD4+)

dochází k nekróze hepatocytů v periportální dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy oblasti, progrese do cirhózy

příznaky:příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida

v rozvinutém stádiuv rozvinutém stádiu: ikterus, : ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDYAUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY typtyp II - autoprotilátky proti - autoprotilátky proti SMASMA, ANA, ANCA, , ANA, ANCA,

SLA SLA

typ II –typ II – autoprotilátky proti antigenům autoprotilátky proti antigenům mikrozómů mikrozómů LKM-1 LKM-1

typ IIItyp III - autoprotilátky proti rozpustným - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům jaterním antigenům SLASLA

typ IVtyp IV - překryvný syndrom s PBC - - překryvný syndrom s PBC - AMAAMA

ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍONEMOCNĚNÍ

Autoimunitní endokrinopatieAutoimunitní endokrinopatie Autoimunitní neurologická onemocněníAutoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenieAutoimunitní cytopenie Autoimunitní kožní onemocněníAutoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocněníAutoimunitní oční onemocnění

AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIEAUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE

Hashimotova thyreoiditidaHashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova chorobaGraves-Basedowova choroba Poporodní thyreoiditidaPoporodní thyreoiditida Diabetes mellitus I. typuDiabetes mellitus I. typu Addisonova chorobaAddisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndromAutoimunitní polyglandulární syndrom Atrofická gastritida s perniciózní anémiíAtrofická gastritida s perniciózní anémií

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMUENDOKRINNÍHO SYSTÉMU

Graves-Basedowova choroba –Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce hyperfunkce (thyreotoxikóza)(thyreotoxikóza)

autoprotilátky proti autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na receptoru pro TSH se vážou na thyreocytythyreocyty

aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růststimulující růst žlázy, žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy),(podporují růst žlázy),

autoprotilátky stimulujícíautoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkánětvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)(exoftalmus)

AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMUENDOKRINNÍHO SYSTÉMU Hashimotova thyreoiditida Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce- hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a

plazmatickými bb.plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze

((a-TPOa-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu () a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TGa-TG)) Klinické projevy: příznaky Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá struma, relativně častá kopřivkakopřivka

Juvenilní diabetes mellitusJuvenilní diabetes mellitus

desrukce desrukce ββ-buněk Langerhansových ostrůvků -buněk Langerhansových ostrůvků pankreatupankreatu

nedostatečná sekrece inzulinunedostatečná sekrece inzulinu projevy- příznaky DMprojevy- příznaky DM

imunologie: autoprotilátky proti imunologie: autoprotilátky proti GADGAD- - dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární dekarboxyláza kyseliny glutamové (primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinupatogenetické), proti inzulinu

Autoimunitní polyglandulární Autoimunitní polyglandulární syndromysyndromy

postihuje geneticky predisponované jedince, převážně postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy mladší ženy

kombinace různých autoimunitních endokrinologických kombinace různých autoimunitních endokrinologických

onemocněníonemocnění

Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření:Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle dle sdružených podjednoteksdružených podjednotek

KlasifikaceKlasifikace

Typ ITyp I CandidiázaCandidiázaAddisonova chorobaAddisonova choroba

HypoparathyreoidismusHypoparathyreoidismus

Autoimunitní postižení Autoimunitní postižení reprodukčního systémureprodukčního systémuAlopecieAlopecie, , MalabsorpceMalabsorpceAutoimunitní hepatitidaAutoimunitní hepatitida

Typ IITyp II Addisonova chorobaAddisonova choroba

Autoimunitní thyreoiditida Autoimunitní thyreoiditida (Graves-Basedow)(Graves-Basedow)

IDDIDDMM

Autoimunitní postižení Autoimunitní postižení reprodukčního reprodukčního

systémusystému,,VitiligoVitiligoAIAI onemocnění lok onemocnění lok.. mimo mimo

endokrinní systémendokrinní systém (myasthenia gravis(myasthenia gravis))

Typ IIITyp III Autoimunitní thyroiditidaAutoimunitní thyroiditida IDDMIDDM nebo nebo Perniciózní anémiePerniciózní anémie nebo nebo AI AI onemocnění lokonemocnění lok. . mimo mimo

endokrinní systémendokrinní systém (myasthenia gravis)(myasthenia gravis)

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMUNERVOVÉHO SYSTÉMU

Akutní zánětlivá demyelinizační Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)

Myasthenia gravisMyasthenia gravis

RoztroušenáRoztroušená sklerózaskleróza

Akutní zánětlivá demyelinizační Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)Barré)

zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie zánětlivá demyelinizační periferní neuropatie začátek často 1-3 týdny po infekci začátek často 1-3 týdny po infekci (Campylobacter jej.) (Campylobacter jej.)

příznaky:příznaky: rychle progredující slabost a parestézie rychle progredující slabost a parestézie DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, DK, HK s postupem na oční a dýchací svaly, vedoucí k respiračnímu selhání vedoucí k respiračnímu selhání

imunologické vyšetření: autoprotilátky proti imunologické vyšetření: autoprotilátky proti membráně gangliosidůmembráně gangliosidů (zkříženě reagují s (zkříženě reagují s lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)lipopolysacharidy Campylobacter jejuni)

Myasthenia Myasthenia gravisgravis

onemocnění charakterizované přítomností onemocnění charakterizované přítomností autoprotilátek proti Ach receptorůmautoprotilátek proti Ach receptorům

Ab Ab po vazbě na postsynaptickou membránu po vazbě na postsynaptickou membránu neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes neuromuskulárního spojení blokují převod vzruchu přes nervosvalovou ploténkunervosvalovou ploténku

IKIK působí sek. poškození nervosvalové ploténky působí sek. poškození nervosvalové ploténky projevy: projevy: postupně progredující svalová slabost postupně progredující svalová slabost postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie)postižením okulokutánních svalů (ptóza víček, diplopie),,

postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie)postižení svalů tváře a faryngu (dysartrie, dysfagie),, kosterního svalstva kosterního svalstva ((potíže při chůzi do schodů, potíže při chůzi do schodů, postižení dýchacích svalůpostižení dýchacích svalů))

Pomocná vyšetření: EMGPomocná vyšetření: EMG

RoztroušenáRoztroušená sklerózaskleróza

chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální chron. demyelinizační onemocnění způsobené abnormální reaktivitou reaktivitou T lymfocytůT lymfocytů proti myelinovému basickému proti myelinovému basickému proteinu proteinu

postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS projevy: projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie, parestézie, poruchy hybnosti, slabost, diplopie,

ataxie, poruchy funkce močového měchýře ataxie, poruchy funkce močového měchýře autoprotilátky proti MOGautoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární (myelin-oligodendrocytární

glykoprotein) glykoprotein) likvorlikvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně- - zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálně-

oligoklonální IgG v likvoruoligoklonální IgG v likvoru, , rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů rozdíl v poměru CD4+ lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi v mozkomíšním moku a periferní krvi

pomocná vyšetření - pomocná vyšetření - evokované potenciály evokované potenciály MRIMRI- demyelinizace - demyelinizace

AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIEAUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE

HemolytickáHemolytická anémie anémie - autoprotilátky proti - autoprotilátky proti membránovým erytrocytárním antigenům membránovým erytrocytárním antigenům TrombocytopenieTrombocytopenie - autoprotilátky proti - autoprotilátky proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa)

NeutropenieNeutropenie – autoprotilátky proti membránovým – autoprotilátky proti membránovým antigenům neutrofilůantigenům neutrofilů

LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM LÁTKY S IMUNOSUPRESIVNÍM PŮSOBENÍMPŮSOBENÍM

GLUKOKORTIKOIDYGLUKOKORTIKOIDY

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮ

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮLÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮ

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKYMONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

ANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINYANTI-T LYMFOCYTÁRNÍ IMUNOGLOBULINY

SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-SOLUBILNÍ FORMY RECEPTORŮ PRO CYTOKINY (IL-1 Ra)1 Ra)

PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF PROTIZÁNĚTLIVÉ CYTOKINY (INF ßß))

GLUKOKORTIKOIDYGLUKOKORTIKOIDY Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou Lipofilní látky- prostupují přes cytoplazmatickou

membránu membránu →→ v cytoplazmě se vážou na specifické v cytoplazmě se vážou na specifické receptory receptory →→ konformační změna receptoru konformační změna receptoru →→ přestup přestup do jádra a vazba na DNAdo jádra a vazba na DNA

aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby aktivace transkripce genů pro lipokortin (útlum tvorby kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 kys. arachidonové), zesílení transkripce genů pro IL-1 II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1)II typu (útlum prozánětlivých účinků IL-1)

Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, IFN-Inhibice produkce IL-1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 18, IFN-γγ, , TNF-TNF-αα, GM-CSF, GM-CSF

Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická Léčba : bronchiálního astmatu (inhalační), alergická rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby rýma a atopický ekzem (topické), autoimunitní choroby (pulzní terapie)(pulzní terapie)

Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, Závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní hyperlipidemie, diabetes mellitus, Cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí.

LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮLYMFOCYTŮ

Dlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokýchDlouhodobě v nízkých dávkách nebo nárazově ve vysokých

AzathioprinAzathioprin- zásah do biosyntézy purinových bází- - zásah do biosyntézy purinových bází- deplece buněčných zásob purinů deplece buněčných zásob purinů →→ útlum syntézy RNA útlum syntézy RNA a DNAa DNA

působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po působí cytotoxicky na dělící se T a B lymfocyty po stimulaci antigenemstimulaci antigenem

RA, SLE, RS, transplantace RA, SLE, RS, transplantace

Mykofenolát mofetil Mykofenolát mofetil →→ blok syntézy guanosinu blok syntézy guanosinu →→ inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s inhibice proliferace T a B lymfocytů, interference s adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými adhezivními interakcemi mezi leukocyty a endotelovými buňkamibuňkami

transplantace solidních orgánůtransplantace solidních orgánů

LÁTKY BLOKUJÍCÍ LÁTKY BLOKUJÍCÍ PROLIFERACI LYMFOCYTŮPROLIFERACI LYMFOCYTŮ

Cyklofosfamid Cyklofosfamid →→ alkylace a cross-links alkylace a cross-links makromolekuL DNA, RNA makromolekuL DNA, RNA →→ snížení počtu a funkce snížení počtu a funkce T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek T a B lymfocytů, snížení tvorby protilátek (lymfopenie)(lymfopenie)

RA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantaceRA, SLE, RS, vaskulitidy, transplantace

Metotrexát Metotrexát - antagonista kys.listové, blok syntézy - antagonista kys.listové, blok syntézy DNA DNA →→ snížení tvorby protilátek, útlum působení IL- snížení tvorby protilátek, útlum působení IL-1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun 1, snížení tvorby IL-5, indukce IL-10 a 4 = přesun Th1 aktivity k Th2Th1 aktivity k Th2

RA, vaskulitida, systémové onemocnění pojivaRA, vaskulitida, systémové onemocnění pojiva

LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LÁTKY BLOKUJÍCÍ AKTIVACI LYMFOCYTŮLYMFOCYTŮ

Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající Vazba na imunofiliny blokuje signální cestu využívající kalcineurinkalcineurin (fosfatáza) (fosfatáza) →→ brání transkripci a brání transkripci a produkci IL-2produkci IL-2, který je hlavním cytokinem , který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. rejekční mechanizmy.

Alogenní transplantace orgánůAlogenní transplantace orgánů Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita, Nežádoucí účinky: nefrotoxicita, neurotoxicita,

hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitushypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus Cyklosporin A a tacrolimusCyklosporin A a tacrolimus - blok buněčné aktivace - blok buněčné aktivace

na přechodu z fáze Gna přechodu z fáze G00 do G do G11

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKYMONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY

Reagují se solubilními makromolekulami nebo Reagují se solubilními makromolekulami nebo membránovými proteinymembránovými proteiny

Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – Reakce vede k neutralizaci jejich biologického účinku – blok signální cesty, indukce apoptózyblok signální cesty, indukce apoptózy

Myší původ – tendence k nahrazení lidskými Myší původ – tendence k nahrazení lidskými imunoglobulinyimunoglobuliny

Humanizované – myší protein jen v oblasti přímo Humanizované – myší protein jen v oblasti přímo reagující s antigenemreagující s antigenem

Nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), Nádorová imunologie (lymfom z B řady anti-CD20), autoimunitní choroby (anti-TNFautoimunitní choroby (anti-TNFαα), transplantační ), transplantační imunologie (anti-CD3)imunologie (anti-CD3)

Nosiče cytostatik, radioizotopů k cílené léčbě nádorů Nosiče cytostatik, radioizotopů k cílené léčbě nádorů

Léčba autoimunitních onemocněníSystémové - nespecifická imunosuprese: kortikoidy

cytotoxické látky :• alkylační látky - cyklofosfamid • analoga purinů - azathioprin, mykofenolát,• antimetabolity - metotrexát • antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus• monoklonální protilátky

Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese

Endokrinopatie - substituční léčba produktem žlázy zničené autoimunitním procesem- inzulin, thyreoidální hormony

Imunosupresivní léčba po Imunosupresivní léčba po transplantacitransplantaci

Ideál: Ideál: navození specifické stabilní tolerancenavození specifické stabilní tolerance, umožní , umožní trvalé přežívání transplantátu bez nutnosti imunosuprese. trvalé přežívání transplantátu bez nutnosti imunosuprese.

trvalá IStrvalá IS - základní podmínka dlouhodobé funkce štěpu - základní podmínka dlouhodobé funkce štěpu

Cíl: zabránit imunitní reakci příjemce vůči aloštěpu a Cíl: zabránit imunitní reakci příjemce vůči aloštěpu a rejekci, současně co nejvíce zachovat rejekci, současně co nejvíce zachovat obranyschopnost příjemce k jiným Agg (infekci)obranyschopnost příjemce k jiným Agg (infekci)