české a slovenské vydání KAZUISTIKY - geum.org · doc. MUDr. Jan Vokurka, CSc. doc. MUDr....

české a slovenské vydání

www.geum.org/pneumo

ČÍSLO 3-4 ROČNÍK 11 2014

KAZUISTIKYV ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL

1KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014KAZUISTIKYV ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL

Editorial

Nový rok – nový grant

Vážení čtenáři, dovoluji si Vám sdělit, že i pro rok 2015 jsme získali edukační grant na předplatné časopisu. Pokud jste tedy lékařz praxe v oboru alergologie či pneumologie, máte doručovací adresu na území České republiky a máte zájem i v příštím roce zdarmaodebírat časopis Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL, vyplňte prosím přiložený letáček a odešlete jej na adresu redakce, nebose pro odběr registrujte online na adrese www.geum.org/pneumo

Místo obligátního hodnocení uplynulého roku si Vám v editorialu dovoluji si nabídnout zamyšlení ředitele Nakladatelství GEUM,Mgr. Víznera nad situací v našem zdravotnictví a našem svědomí.

Klára Krupičkovášéfredaktorka

Transparentní spolupráce

Přiznám se, že si nejsem zcela jist, co si mám myslet o celoevropské iniciativě Transparentní spolupráce, se kterou přicházíEvropská federace farmaceutického průmyslu a asociací (EFPIA), resp. její česká odnož Asociace inovativního farmaceutického průmyslu(AIFP). Deklarované cíle jsou vcelku jasné. Podstatou iniciativy je pravidelné zveřejňování informací o spolupráci mezi některými far-maceutickými firmami a lékaři. V České republice (po vzoru Evropské unie a USA) se 35 českých zastoupení zahraničních farmaceu-tických firem (sdružených v asociaci AIFP) zavázalo zveřejňovat jména všech lékařů a zdravotnických zařízení, které s nimi spolupracují(např. formou konzultačních služeb, účasti na kongresu, přednášek apod.) a výši plateb, které dotyční obdrželi. Od roku 2015 začnoutedy tyto údaje shromažďovat a nejpozději do června 2016 je poprvé zveřejní na internetu.

Motivace je zjevná. Asociace vcelku ani nezastírá, že image farmaceutických firem u veřejnosti vidí jako natolik pošramocenou,že je potřeba přijít s iniciativou, která ji začne v očích odborné i laické veřejnosti postupně opět vylepšovat.

Podstata iniciativy se zdá vcelku jednoduchá a čistá. Vždyť všeobecně se deklaruje, že tam, kde je veřejná kontrola, by neměl býtprostor pro korupci. Možná, že tomu tak bude. Osobně jsem ale spíše skeptický.

Systém zdravotnictví v současné Evropě je založen na zdravotní dani (které nepřesně říkáme zdravotní pojištění). Subjekty zdra-votní péče (pacient, lékař/zdravotnické zařízení, pojišťovna) mají každý jinou motivaci a ta se ne vždy potkává. Pacient, který péčispotřebovává, ji přímo neplatí (takže není motivován k úspornosti, ale jen k její kvantitě a kvalitě), pojišťovna ji nespotřebovává, aleproplácí (za cizí peníze tak „nakupuje“ služby pro někoho jiného, o motivaci se tak dá pouze spekulovat). Lékař je přesně uprostředtohoto mlýnského kamene. Do této „hry“ vstupuje farmaceutická firma s léky na předpis, tedy s léky, jejichž prodej je založen na tom,že jejich cena je skryta v systému úhrady zdravotní pojišťovny. Většinu ceny originálního léku netvoří výrobní náklady (ty jsou mnohdyzlomkem ceny léčiva), ale náklady na jeho vývoj a drahé a složité klinické zkoušení – které je třeba prodejem zpětně uhradit. Pokudse běžný pacient dozví skutečnou cenu užívaného léku (nikoliv pouhý doplatek, se kterým se setká nejčastěji), upadá spolehlivě domdlob.

Tento systém je nemocný. Není nemocný proto, že by jednotlivé subjekty (lékaři, pacienti či úředníci pojišťovny) byli zločinci, aleproto, že systém je nemocný sám o sobě. Nestojí na zdravých základech a principech a k nehospodárnosti a korupci přímo vede a vybízí.Můžeme zkoušet vymýšlet ještě složitější zákony, další iniciativy, apelovat na poctivost, šetrnost, hospodárnost, mohli bychom klidněvyhlásit i pětiletku poctivosti EU, ale jsem skeptický k tomu, že to pomůže. Dokud se nepotká zájem pacienta na tom, aby jeho péčebyla nejen kvalitní, ale i úsporná, pokud za péči bude platit někdo jiný, než ten, kdo ji spotřebovává, dokud o tom, co a jak hradit,bude rozhodovat stát a jeho úředník (lhostejno zda ve zdravotní pojišťovně, SÚKLu, evropském parlamentu či kdekoliv jinde), budese plýtvat a v systému bude prostor pro korupci na všech stranách.

Předpokládám, že to si velmi dobře uvědomují i vrcholní manažeři farmaceutických firem na celoevropské úrovni. Jsou to chytřía schopní lidé, kteří umějí se systémem pracovat. Jsem však skeptický i k tomu, že iniciativa naplní cíle, které si od ní primárně slibují– tedy zlepšení image farmaceutických firem u veřejnosti. Obávám se, že zůstane jen další novodobý evropský nesmysl, další z četnýchbyrokratických tanečků, který bude otravovat všechny zúčastněné, ale nikdo si nebude troufat říci, že je to vlastně jen hra, která veskutečnosti k ničemu není.

Karel Vízner

Zdroje:http://www.transparentnispoluprace.cz (cit. 25.11.2014)Tisková zpráva AIFP z 18. 11. 2014 – Transparentnost vytváří důvěru a rozptyluje pochyby.http://www.efpia.eu (cit. 25.11.2014)

KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014

Obsah

2

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Téma číslaKlinické zkušenosti s dávkovacím režimem SMART

Zdenka TomašeckáSymbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale u hůře spolupracujícího pacienta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Lenka PovýšilováPříběh milovníka Berotecu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Jaroslava BraunováMožnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými funkcemi nezánětlivé etiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Peter GajdošKazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory . . . . . . . . 13

Eva Kašáková, Viktor KašákNové inhalační systémy na českém trhu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Martina Šterclová, Martina VašákováNovinky v terapii intersticiálních plicních procesů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Barbora Kratochvílová, Karla Janoušková, Petra Fundová, Jaromír AstlTornwaldtova nemoc u patnáctileté adolescentky – popis klinického případu . . . 28

Jan JuřicaLéčiva v terapii kašle – současné možnosti a nové molekuly ve vývoji . . . . . . . . . . 30

Martin Svatoň, Gabriela Krákorová, Miloš PešekTolerance léčby afatinibem na našem souboru pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Pavel Bartoň, Zoltán Kerekes, Zdenka SvojanovskáZajímavé bronchologické (a morfologické) nálezy 20. díl – Neuroendokrinní nádory plic a mediastina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

II. Konference České pneumologické a ftizeologické společnosti . . . . . . . . . . . . . . 45

Josef ŠvejnohaAntoine Laurent de Lavoisier (26. 8. 1743 – 8. 5. 1794) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Časopis pro alergology, pneumology, lékařeORL, praktické lékaře a pediatry

Ročník 11.Číslo 3–4

ISSN 1802-0518registrační číslo MK E 15473

Vydává:Nakladatelství GEUM, s.r.o.

Redakční rada:prof. MUDr. Petr Brhel, CSc.

prim. MUDr. Jarmila Fišerováas. MUDr. Vladislav Hytych

MUDr. Pavel Jansaprim. MUDr. Viktor Kašák

doc. MUDr. Petr Panzner, CSc.MUDr. Jindřich Pohl

doc. MUDr. František Salajka, CSc.doc. MUDr. Milan Teřl, Ph.D.

prof. MUDr. Ružena Tkáčová, Ph.D.doc. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D.

doc. MUDr. Jan Vokurka, CSc.doc. MUDr. Robert Vyšehradský, Ph.D.

Šéfredaktorka:Klára Krupičková

e-mail: [email protected]

Vydavatel – poštovní kontakt:(autorské příspěvky a předplatné)

Nakladatelství GEUM, s.r.o.Nádražní 66, 513 01 Semilytel./fax: +420 481 312 858e-mail: [email protected]

Inzertní oddělení:Jitka Sluková

tel.: +420 606 734 722e-mail: [email protected]

Redakční zpracování, ilustrační fotografie:GEUM – Karel Vízner


Tisk:Tiskárna Glos Semily, s.r.o.



Fotografie na obálce – Vinné sklepy Plže v obci Petrov na Slovácku.© Mgr. Karel Vízner - GEUM

3KAZUISTIKYV ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014

ÚvodAsthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dý-

chacích cest, jeho klasickým obrazem je záchvat hvízdavé duš-nosti, nastupující rychle a z plného zdraví, způsobený genera-lizovaným zúžením průdušek. Zásadní pro pochopení podstatynemoci a tím i pro vedení léčby bylo právě zjištění přítomnostizánětu bronchiální stěny.

Zánětlivá složka sama o sobě způsobuje různý stupeň bron-chiální obstrukce. Pokud odstraníme bronchokonstrikčnísložku podáním bronchodilatancií, mnoho pacientů uvádí úpl-nou úlevu od dechových potíží. Přitom u většiny z nich stálepřetrvává určitý stupeň zánětlivé bronchiální obstrukce. Protoaž po podání protizánětlivé léčby tito lidé často zjistí, že stav,který původně považovali za normální, normální nebyl, jen sina zhoršení plicních funkcí zvykli.

Při pravidelné potřebě pacienta užít úlevové bronchodilatanspři nastavené dávce protizánětlivého léku je výhodné použítinhalační fixní kombinaci dvou synergicky působících léků.

Při aplikaci kombinovaného inhalačního léku se používajítři základní dávkovací režimy:

1. Fixní (konvenční) režim (nejčastěji 2x1 dávka denně,kombinace IKS/LABA + úlevová medikace SABA) –používaný v kombinaci flutikason + salmeterol;

2. Flexibilní režim (přechodné zvýšení dávky IKS/LABAna 7–14 dnů + úlevová medikace SABA) – používanýv kombinaci inhalační kortikosteroid + formoterol.

3. SMART režim (Symbicort Maintenance And RelieverTherapy – udržovací i úlevová léčba přípravkem Symbicort Tur-buhaler). Podstata spočívá v možnosti přidat k základní dennídávce léku Symbicort Turbuhaler nárazově další jeho dávkupodle akutní potřeby pacienta.

KazuistikaToho chlapíka jsem zaregistrovala ještě jako studentka gym-

názia na brigádě na interním oddělení nemocnice coby sani-tárka. Byl to štíhlý, pohledný pětatřicátník s brýlemi a plno-vousem, hospitalizovaný již po několikáté pro pneumothorax.

Znovu jsem ho potkala již jako lékařka ve své plicní ambu-lanci v roce 1996, kdy už jsem více vnímala jeho zdravotní stava zdravotní anamnézu. Přišel pro pomalu se zhoršující náma-hovou dušnost, celkové zhoršení tolerance fyzické zátěže –hlavně při aktivním sportu (orientační běh). Nekašlal, popíralpískavý dech, neměl současné bolesti na hrudi typu stenokardií.Bylo mu 54 let a nemohl se srovnat s vědomím, že při orien-tačním běhu nestačí o 20 let mladším spoluběžcům.

V osobní anamnéze: v rozmezí 26 let prodělal devětkrátspontánní pneumothorax při bulózním emfyzému na různýchstranách hrudníku, v 31. roce věku byl operován (dekortikace,sutura emfyzémové buly v levé plíci), měl stabilizovanou vře-dovou chorobu duodena, kožní exantém na trupu, končetinách,uváděl sennou rýmu od 12 do 42 let věku, několik sezón bylhyposenzibilizován na alergologii s následným zlepšením pří-

Symbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale u hůře spolupracujícího pacienta

Zdeňka TomašeckáPlicní ambulance, Ostrov

SouhrnKazuistika popisuje případ 72letého muže, v časovém úseku téměř dvaceti let, u kterého

diagnóza bronchiálního astmatu dlouho ustupovala do pozadí za opakovaným pneu-mothoraxem v minulosti a tuberkulózou v nedávné době. Pacient hůře spolupracoval,nepřipouštěl, že by byl nemocný, nevěřil lékům a podávané léky mu nepomáhaly. Teprvevyšetření dotažená do konce ho o onemocnění bronchiálním astmatem přesvědčilaa teprve kombinace budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler), nastavený v systémuSMART, mu ulevil.

SummarySymbicort Turbuhaler in system SMART – Dealing of bronchial asthma with nonco-operating patient

Casuistry describes a cause of 72-years-old man in a section of nearly twenty years,where the diagnosis of bronchial asthma receded into the background for a long timebecause of repeated pneumothorax in the past and recent tuberculosis. The patient wascooperating badly, he did not admit that he is ill, he did not believe the medicaments,which did not help him. Only the full examination convinced him about his bronchialasthma. Only at that time budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler) helped him.

Tomašecká, Z. Symbicort Turbuhaler v systému SMART – řešení asthma bronchiale u hůře spolupra-cujícího pacienta. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 3–5, 2014.

Klíčová slova asthma bronchiale Symbicort Turbuhaler systém SMART

Keywords asthma bronchiale Symbicort Turbuhaler SMART system


SYMBICORT TURBUHALER V SYSTÉMU SMART – ŘEŠENÍ ASTHMA BRONCHIALE U HŮŘE SPOLUPRACUJÍCÍHO PACIENTA

4

znaků. 30 let kouřil 25 cigaret denně, 5–6krát denně pil kávu.Pracoval jako technik, později úředník.

Fyzikální vyšetření: objektivní nález normální, spirometrie:FVC 152 %, FEV1 117 %, FEV1/FVC 84 %, PEF 99 %, MEF25

36 %. Na RTG hrudníku jen drobné stínky v obou plicních vr-cholech, EKG normální.

Diagnóza: stav po opakovaných pneumothoraxech bilate-rálně, možné asthma bronchiale. Na základě bronchodilatač-ních testů byl nasazen fenoterol (Berotec aer.) při potížích.Bronchodilatační test nesplňoval kritéria pozitivního výsledku,ale k určitému zlepšení spirometrických hodnot došlo (FVC+2 %, FEV1 +6 %). Při kontrole po šesti týdnech mi pacient Berotec aer. vrátil se slovy, že se mu po něm začalo při vytrva-lostním běhu, kdy si ho pro dušnost aplikoval, špatně dýchat.Jiný inhalační lék nechtěl.

Následně pacient přicházel nepravidelně, vždy v rozmezíjednoho a více roků, vždy uváděl různě intenzivní námahovoudušnost, nestačil ostatním běžcům při orientačním běhu, občasměl několikadenní ataky tlakové bolesti za sternem s vyzařo-váním pod dolní čelist. Nekašlal, pískavý dech nezaznamenal.Vždy při fyzikálním vyšetření byl interní nález normální, nor-mální RTG obraz srdce a plic, normální byly i hodnoty spiro-metrické. Postupně, i přes odmítavé stanovisko pacienta, žežádné léky nechce, protože mu nepomáhají, byla předepsánaalespoň pro pomoc při sportu krátkodobě účinkující inhalačníbronchodilatancia: ipratropium (Atrovent), salbutamol (Ventolin) – vše bez výraznějšího subjektivního úlevovéhoefektu.

V roce 2007 byl pacient kardiologicky vyšetřen s praktickynormálním výsledkem (EF 60 %, normální srdeční oddílyi nález na chlopních), byla provedena bicyklová ergometrie,která vyloučila anginu pectoris.

Pacient si stěžoval na větší zahlenění, občas v klidu večerpokašlával, expektorace bílého hlenu byla obtížnější, bez efektuinhalačních bronchodilatancií. Bez zhoršení dušnosti nebokašle při námaze oproti předchozímu vyšetření. V té době jsemzvažovala vedle diagnózy asthma bronchiale i možnost chro-nické bronchitis. Pacient navštívil alergologické pracoviště (propruritus, ekzém na trupu a končetinách). Nebyl testován protrvalé užívání antihistaminik v té době (nasazeno pro prurituspraktickým lékařem), specifické IgE aeroalergeny negativní,ECP 13,4 μg/l, IgE 27 IU/ml, alergie na potraviny negativní.Vyšetření bylo uzavřeno jako atopická dermatitis. Na plánova-nou alergologickou kontrolu pacient nepřišel, o tom, že absol-voval alergologické vyšetření, mě informoval s několikaměsíč-ním zpožděním. Na šest týdnů byl nasazen budesonid (GionaEasyhaler) 200 μg 2x2 dávky denně, výsledkem byl ústup ve-černího kašle, ráno suše pokašlával. Byl proveden čtrnáctidenníomeprazolový test, který měl negativní výsledek.

Po dalších třech letech, v lednu 2012, přišel pacient pro tr-vající námahovou dušnost, neudýchal běh (uběhne 100 m dokopce a pak musí odpočívat), od podzimu roku 2011 se dušnostzhoršila. Po ránu bývá zahleněný, obtížně vykašlává, při námazei v klidu pociťuje sevření za horní částí sterna, při odpočinkunastává ústup potíží až zhruba po dvou hodinách, bez teplot,bez nočních potů. Objektivní nález: zarudlé hrdlo, na plicích

drsné dýchání při bazích, akce srdeční pravidelná 78/min, TK126/74 mmHg, saturace O2 92 %, spirometrie: FVC 94 %, FEV1

76 %, FEV1/FVC 83 %. Oproti celkem chudému fyzikálnímunálezu byl ale zjištěn výrazný nález rentgenologický (několikstínků v pravém plicním vrcholu, v levém horním a střednímplicním poli rozsev drobných až středně velkých stínů s pro-jasněními). Mantoux II negativní; laboratorní vyšetření: sedi-mentace erytrocytů (FW) 15/22, leukocyty 3,44 x 109/l, eozi-nofily 0,093, monocyty 0,142. CT plic potvrdilo intersticiálnízánětlivou infiltraci v oblasti S1/2, S6 vlevo. Pacient zásadněodmítl, že by mohl mít plicní tuberkulózu a odmítl hospitali-zaci. Ta mu byla nařízena, když byla po třech dnech z epidemi-ologického oddělení nemocnice hlášena mikroskopická pozi-tivita acidorezistentních tyček z odebraných sput. Následně bylpacient čtyři měsíce hospitalizován pro tuberkulózu plic (kul-tivačně Mycobacterium tuberculosis) v plicní léčebně, léčen čtyř-kombinací antituberkulotik (HRZE – isoniazid, rifampicin, py-razinamid, ethambutol) – byla prokázána citlivost na podávanáantituberkulotika. Mikroskopická pozitivita v odebíraných spu-tech přetrvávala tři měsíce, RTG nález na plicích regredovalvelmi zvolna. Při hospitalizaci byla u pacienta pro pozátěžovédechové potíže provedena pozátěžová spirometrie, při kterébyla zjištěna progrese obstrukce v dýchacích cestách (FVC předzátěží 108 %, po zátěži 96 %, FEV1 před zátěží 93 %, po zátěži74 %, FEV1/FVC před zátěží 63 %, po zátěži 56 %, doplněnoFeNO 88 ppb) nález byl uzavřen jako asthma bronchiale, k na-stavenému formoterolu (Atimos 12 μg) v dávce 2x1 dávkadenně a fenoterolu (Berotec) aplikovanému podle potřeby bylpřidán budesonid (Miflonid) 400 μg v denní dávce 2x1 cps.Dále bylo pokračováno ambulantní léčbou antituberkulotikyv osmiměsíčním denním režimu (isoniazid – Nidrazid, rifampicin – Benemicin).

Po návratu z nemocnice uváděl pacient při kontrole v ordi-naci nulový efekt podávání formoterolu (Atimos aer 12 μg).Hodnoty spirometrie byly FVC 111 %, FEV1 78 %, FVC/FEV1

72 %. I přes mé výhrady odletěl pacient měsíc po propuštěníz nemocnice na tři týdny do Kanady.

Do Evropy a pak ke mně do ordinace se vrátil se zhoršenounámahovou dušností a slovy „Nic mi nezabírá!“. Záhy po ukon-čení ambulantní léčby antituberkulotiky jsem pacienta odeslalana bronchoprovokační test, který byl pozitivní (výsledek FeNO37 ppb), a trochu nátlakem k novému alergologickému vyšet-ření (výsledek: pozitivní trávy, bojínek, jílek, ambrozie, žito).Konečně jsem jasně uzavřela diagnózu: asthma bronchiale aler-gické eozinofilní.

Pacientovi byl místo budesonidu (Miflonid) 400 μg, nasazenflutikason/salmeterol (Seretide Diskus) 50/250 2x1 dávka

Mantoux Charles (1877–1947) – francouzský lékař. Student P. Broca napařížské univerzitě. Ze zdravotních důvodů pracoval v tuberkulózním sa-natoriu v Cannes. V roce 1908 představil (publikováno 1910) první prácio intradermálním tuberkulinovém testu, který se ukázal být senzitivnějšímnež doposud užívaný Pirquetův podkožní test. Většina jeho prací je věno-vána výzkumu tuberkulózy (radiologie, využití pneumotoraxu v léčbě aj.).

(zdroj informací: archiv redakce)

5KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3–4/2014

SYMBICORT TURBUHALER V SYSTÉMU SMART – ŘEŠENÍ ASTHMA BRONCHIALE U HŮŘE SPOLUPRACUJÍCÍHO PACIENTA


a antihistaminikum pro opět zhoršenou dušnost, chrapot a za-léhání uší. Při potížích si mohl pacient aplikovat formoterol(Atimos) 12 μg, který použil asi jednou denně. Pro podezřenína počínající orofaryngeální soor byl po měsíci Seretide Diskuszaměněn za ciklesonid (Alvesco) 2-0-0 dávky denně, jako zá-chranná léčba dále platil Atimos 12 μg podle potřeby.

Na začátku roku 2014 uvedl pacient opět zhoršení dráždi-vého kašle s minimální expektorací bílého sputa.

Měsíc užíval ACE inhibitor v léčbě arteriální hypertenzemísto původního málo účinného vazodilatancia. Fyzikálnínález: hrdlo klidné, bez známek sooru, poslechově při plicníchbazích drsné dýchání, vpravo bazolaterálně drobný inspiračníkrepitus, který se neměnil po zakašlání. Spirometrie: FVC 89 %,FEV1 68 %, FEV1/FVC 78 %, MEF25 33 %. Na RTG plic se náleznezměnil.

Byla doporučena změna ACE inhibitoru za antihypertenzi-vum z jiné skupiny, ciklesonid (Alvesco) byl vysazen a nasazenbudesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler) 200/6 v dennídávce 2x1, s možností přidávat si další dávky při potížích. Kon-trola byla naplánována za měsíc, pokud nebudou potíže.

Po měsíci pacient konstatoval zlepšení stran dušnosti, zadý-chá se sice při rychlé chůzi, ale podstatně méně než před nasa-zením Symbicort Turbuhaler. K denní dávce přípravku Symbi-cort Turbuhaler 200/6 2x1 dávka si pacient ojediněle přidávaldávky navíc. Stěžoval si na chrapot.

Při poslední kontrole před 14 dny byl u pacienta diagnosti-kován katar horních dýchacích cest. Subjektivně je pacient bezzhoršení dušnosti nebo kašle, Symbicort Turbuhaler 200/6v denní dávce 2x1, přidává minimálně. Poslechový nález naplicích je normální. Pacient je léčen symptomaticky, nedošloke zhoršení chronického bronchiálního onemocnění.

DiskuseUžití systému SMART je možné pro rychlý nástup účinku

formoterolu. Výhodou je, že má pacient jen jeden inhalační

systém, v každé dávce léku vdechuje i složku protizánětlivou,zvyšuje se compliance. Ve výsledku se snižují náklady na léčbu(ve srovnání s užitím dvou oddělených přípravků).

Léčba přípravkem Symbicort Turbuhaler po dobu mé lékař-ské praxe nevyhovovala jen několika pacientům. SystémSMART pak při použití tohoto léku preferuji.

ZávěrU zmiňovaného pacienta trvalo několik let, než byla jedno-

značně potvrzena diagnóza asthma bronchiale a onemocněníse začalo řádně a snad s efektem léčit.

Omluvou je snad to, že pacient nebyl poslušný, nikdy nebylomožné započaté vyšetření dokončit, odezvu na většinou nega-tivní efekt léku jsem od něho dostávala v řádu měsíců nebo let.V souvislosti s tímto pacientem si nyní vždy vzpomenu na slovadoc. Teřla, že při podezření na asthma bronchiale ale i CHOPNje potřeba odeslat pacienta na alergologické vyšetření a při ne-gativním alergologickém výsledku nebo pochybách doplnitbronchoprovokační test. Výsledek bronchoprovokačního testupacienta o onemocnění přesvědčil a mně letitou svízel vyřešil.

LiteraturaKolek, V., Kašák, V., Vašáková, M. et al. Pneumologie. Praha: Maxdorf, 2014.Teřl, M., Rybníček, O. Asthma bronchiale v příčinách a klinických obrazech.Praha: GEUM, 2008.

MUDr. Zdeňka TomašeckáPlicní ambulanceHroznětínská 350363 01 Ostrov


Upoutávka

Budete léčit nemocného s plicní rakovinou až při progresi?

A co pacienta s idiopatickou plicní fibrózou?

www.plicnifibroza.cz


Příběh milovníka Berotecu

Lenka PovýšilováPlicní ambulance, Poliklinika Pod Marjánkou, Praha 6

SouhrnV kazuistice je vylíčen případ léta nesprávně léčeného pacienta s alergickým astmatem,

který přišel poprvé do ambulance pneumologa po dlouhodobé léčbě praktickým lékařem.Byla mu zahájena léčba fixní kombinací inhalačním kortikosteroidem a dlouhodoběúčinkujícím beta-mimetikem nejprve ve fixním dávkování, kdy spotřeba krátkodobéhoúlevového léku příliš neklesla. Po zavedení režimu užívání jiné fixní kombinace ve SMARTrežimu u tohoto pacienta došlo k výraznému omezení nadužívání beta-mimetik. SMARTv překladu názvu studie znamená – udržovací a záchranná terapie.

SummaryThe story of Berotec’s lover

We are summarizing the case of a patient with allergic asthma who finally came toa pulmonary specialist after being improperly treated by a general practicioner for severalyears. Initially he started treatment with a fixed combination of inhaled corticosteroidand long-acting beta-agonists at a fixed dose, consumption of rescue inhaled medicationwas not decreased. After the introduction of the use of different fixed combinations ofthe SMART regime, there was a significant decrease in the overuse of beta-agonists.SMART stands for Symbicort Maintenance and Reliever Therapy.

Povýšilová, L. Příběh milovníka Berotecu. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4:6–9, 2014.

Klíčová slova asthma bronchiale kontrola astmatu SMART kvalita života

Keywords asthma asthma control SMART quality of life

Úvod

Astma, prevalence a kontrola astmatu

Definice astmatu praví, že jde o chronické zánětlivé one-mocnění dýchacích cest, kde mají roli mnohé buňky a buněčnéčástice. Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreakti-vitou s bronchiální obstrukcí a vede k opakujícím se epizodámpískavé dušnosti, tíhy na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časněráno. Dnes se hovoří nejen o genetické predispozici po rodičích,ale také o epigenetických a perinatálních faktorech daných prů-během těhotenství.

Ve světě se prevalence astmatu pohybuje v rozmezí 1–18 %,ve vyspělých zemích představuje astma s výskytem 10–15 %jednu z nejfrekventovanějších chronických nemocí. V naší re-publice je prevalence astmatu u dospělých 8 % populace, u dětívýskyt vzrůstá, t.č. až 15 % dětské populace trpí astmatem. Mor-talita na astma v ČR je nízká, i díky nástupu nových léků doastmatologie. Mám tím na mysli nejen inhalační kortikostero-idy (IKS), ale zejména fixní kombinace IKS s dlouhodobě účin-kujícími beta-mimetiky (LABA). Často se setkáváme s tím, žeastma není včas diagnostikováno a tudíž není správně léčeno.Tím pak klesá kvalita života pacienta a následně rostou nákladyna léčbu (návštěvy lékařských pohotovostí, výjezdy záchrannéslužby či hospitalizace).

Dnešní klasifikace astmatu jej člení např. podle tíže astmatu,kdy rozlišujeme astma intermitentní, lehké perzistující, středně

těžké perzistující, těžké perzistující a obtížně léčitelné astma,ale také např. dle doporučení Globální iniciativy pro astma(GINA) i podle úrovně léčby, tedy podle tzv. kontroly astmatuna astma dobře kontrolované, částečně kontrolované a nekon-

Obr. 1: Test kontroly astmatu

zdro

j obr

ázku

: ww

w.as

tmat

est.c

z


PŘÍBĚH MILOVNÍKA BEROTECU


trolované léčbou. K tomu nám pomůže jednoduchý nástroj,dotazník o pěti jednoduchých otázkách, tedy Test kontroly ast-matu. Je možné jej vyplnit elektronicky, kupř. na webu Českéiniciativy pro astma. Naučila jsem se tento dotazník používatk tomu, abych si kvantifikovala pacientovy potíže a také abychpacientům, zejména těm kortikofobním, vysvětlila nutnost pra-videlné antiastmatické medikace (viz obr. 1.)

Režim SMARTRáda bych se pozastavila i u léčebné strategie SMART. S in-

halačním lékem Symbicort (budesonid + formoterol) vdechujípacienti při každé inhalaci kortikosteroid (IKS) a dlouhodoběpůsobící beta-mimetikum (LABA). V režimu SMART pa -cientům doporučujeme při potřebě užití úlevového léku naakutní dušnost užít místo dříve používaného krátkodobéhobeta-mimetika (SABA), jakým je např. salbutamol (Ventolin),jako úlevový lék Symbicort. Je tak možné léčit základní záněts každou inhalací, a to právě v případě, že je Symbicort použitpro rychlou úlevu od příznaků. Tato léčebná strategie znamenáúčinnější způsob kontroly astmatu. Úlevový lék v inhalátoru seSABA již v takovém případě není třeba. Bylo prokázáno, že pří-pravek Symbicort při léčebné strategii SMART snižuje výrazněexacerbace astmatu.

Použití přípravku Symbicort v režimu SMART je možnépouze díky kombinaci dvou složek v jednom inhalátoru: bude-sonidu – inhalačního kortikosteroidu s protizánětlivým účin-kem v dýchacích cestách, a formoterolu, LABA s rychle nastu-pujícím účinkem. Zatím další LABA salmeterol, užívanýv preventivní léčbě astmatu jako úlevový lék, využívat nelze,

neboť nástup jeho účinku je pomalejší. Vyplývá z toho, že vý-hodou nové strategie SMART v léčbě astmatu je lepší kontrolaa (byť bychom to na první pohled neočekávali) i snížení celkovédávky podaného kortikoidu a snížení rizika vzniku dalšího ast-matického záchvatu. Zkratka SMART vychází z anglickéhonázvu režimu – Symbicort Maintenance And Reliever Therapy,tedy Symbicort v udržovací a záchranné terapii.

Naším cílem je spokojený pacient s minimem příznakůa s plným počtem bodů v testu kontroly astmatu.

Obr. 2: Výsledky spirometrického vyšetření z 30. 10. 2013

jednotka nál. LLN Pre %nál.čas testu 11:55VC I 5,04 4,12 4,23 84IC I 3,60 3,70 103TV I 0,78 1,42 182FVCmax I 5,24 4,14 4,24 81FEV1 I 4,17 3,29 3,36 81FEV1/FVC % 80 69 79 99FEV1/VC % 79 67 79 100PEF l/s 9,25 7,26 6,68 72MEF75 l/s 8,03 5,22 5,75 72MEF50 l/s 5,07 2,90 3,40 67MEF25 l/s 1,46 0,69 1,46 100MEF25-75 l/s 3,95 2,24 3,01 76AEx l*l/s 14tex s 3,20tPEF ms 88NO ppb 20 5

jednotka nál. LLN Pre %nál.

zdro

j obr

ázku

: arc

hiv

auto

rky

Prů

tok [l/s

]



8

KazuistikaPopisujeme případ 44letého muže, který neměl žádnou

zvláštní zátěž v rodinné anamnéze, ani astma a alergie se v ro-dině nevyskytovaly. V dětství prodělal běžné dětské nemoci,poněkud častěji v dětství trpěl na tonzilitidy, ale k tonzilektomiinedošlo. Od školního věku trpěl celoročními projevy alergickérýmy a převažující rhinoreou. Již v dětství mu byla prokázánaalergie na prach a pyly. V průběhu života prodělal alergickouanafylaktoidní reakci na Dolsin. Pracuje jako řidič osobníhovozu. Nikdy nekouřil, zvíře nechová.

V roce 1993 prodělal těžkou autonehodu, kdy při rychlosti160 km/h utrpěl čelní náraz s tramvají s následným 30minuto-vým bezvědomím. Měl tehdy roztříštěnou pánev, kotník, loket,prodělal četné operace s osteosyntézami kostí dolních končetin.Při reoperaci pravé kyčle v roce 2007 došlo k paréze nervus is-chiadicus, pacientovi byla přiznána invalidita II. stupně. Pod-statné je, že od roku 1993, tedy od data autonehody, pacientazačalo sužovat astma.

V únoru 2010 prodělal spontánní rupturu colon descendens,následně měl 20 měsíců kolostomii, která byla zanořenav březnu 2012. Následná koloskopie byla negativní.

Pacient od roku 1993 byl pro své astma pouze v péči prak-tického lékaře a užíval výhradně Berotec (fenoterol) a to až dva-cetkrát denně. Jiné léky ani z jiných indikací neužíval. Při pří-chodu do ambulance pneumologa v roce 2004 mu byl nasazenlék Seretide 50/250 mcg 2x1 inhalace (salmeterol + flutikasonpropionát). V té době měl lehkou obstrukční poruchu ventilace.Po roce užívání této fixní kombinace, tj. v roce 2005, se sice

zlepšily ventilační parametry na hraniční hodnoty, ale stáletrval abusus beta-mimetika fenoterolu (Berotec) cca osm aždesetkrát denně. Byla mu tedy změněna terapie (v roce 2006),byl vysazen Seretide a nově byl pacientovi nasazen lék Symbi-cort Turbuhaler 200/6 mcg 2x2 vdechy (budesonid + formote-rol). Po roce užívaní přípravku Symbicort, tj. v roce 2007, jsmepacientovi s nově zavedenou možností léčebného režimuSMART, doporučili místo fenoterolu (Berotec) užívat jako úle-vový lék Symbicort. Tím klesla spotřeba Berotecu a při každétříměsíční návštěvě v mé ambulanci místo dvou až tří balení

Obr. 3: Výsledky spirometrického vyšetření ze 7. 10. 2014

jednotka nál. LLN Pre %nál.čas testu 12:33VC I 5,07 4,15 3,89 77IC I 3,61 3,49 97TV I 0,78 1,44 185FVCmax I 5,27 4,17 3,89 74FEV1 I 4,20 3,32 2,66 63FEV1/FVC % 80 70 68 85FEV1/VC % 79 68 68 86PEF l/s 9,29 7,30 4,95 53MEF75 l/s 8,06 5,25 3,50 43MEF50 l/s 5,10 2,93 2,12 41MEF25 l/s 1,49 0,71 0,99 66MEF25-75 l/s 4,00 2,29 1,91 48AEx l*l/s 8,6tex s 5tPEF ms 56NO ppb 20 5

jednotka nál. LLN Pre %nál.

zdro

j obr

ázku

: arc

hiv

auto

rky

Prů

tok [l/s

]




Berotecu, pacient dostával čtyři balení inhalátoru SymbicortTurbuhaler a Berotec prakticky přestal užívat. Potvrdila se takúčinnost chytrého (SMART) režimu užívání přípravku Symbicort Turbuhaler a pacienta jsme tak „vyléčili“ ze závislostina fenoterolu. V následujících letech byl pak pacient již ve sta-bilizovaném stavu. Poslední lehkou exacerbaci astmatu měl pa-cient v říjnu 2013, kdy mu přechodně poklesly ventilační hod-noty na lehkou až středně těžkou obstrukci, a to proto, že muSymbicort na týden došel a vadil mu pach páleného listí z okol-ních zahrad. Viz obrázek 2 (spirometrie z 30. 10. 2013).

V dalších letech po znovuzahájení terapie přípravkem Symbicort došlo ke stabilizaci stavu a na kontrole pacienta 7. 10.2014 měl pacient hraniční hodnoty plicní ventilace s periferníobstrukcí a je nadále spokojen s terapií Symbicortem v chytrémtj. SMART režimu. Viz obrázek 3 (spirometrie ze 7. 10. 2014).

Diskuse a závěrU dospělých pacientů s nadužíváním inhalačních krátkodo-

bých beta-mimetik je výhodné využít možnosti užívání fixníkombinace inhalačního steroidu s dlouhodobým beta-mime-tikem v režimu úlevové medikace, tj. v režimu SMART. Zlepšujese tím kontrola a symptomové skóre astmatu a nedochází k za-tížení pacienta systémovou kortikoterapií. Často se tak pacient

vyhne i hospitalizaci. Nelze jistě doporučit nadužívání fixníkombinace dlouhodobě, i s takovými pacienty se lze ojedinělesetkat. Symbicort tak zlepšuje kvalitu života pacientů s astma-tem. Kvalitu života několik nezávislých studií dokonce označiloza nezávislý prediktor potřeby zdravotní péče. Zatímco tížebronchiální obstrukce potřebu zdravotní péče prakticky ne -ovlivňuje.

LiteraturaKašák, V. Asthma bronchiale. Praha: Maxdorf, 2013.Kolek, V., Kašák, V. et al. Pneumologie, vybrané kapitoly pro praxi. Praha: Max-dorf, 2010.Salajka, F. Hodnocení kvality života u nemocných s bronchiální obstrukcí.Praha: Grada, 2006.Test kontroly astmatu (Dostupné na: www.astmatest.cz)

MUDr. Lenka PovýšilováPlicní ambulancePoliklinika Pod MarjánkouPod Marjánkou 1906/12169 00 Praha 6

AnotacePetr Čáp, Alica Benčová, Miloš JeseňákVyšetřování vydechovaného oxidu dusnatého u asthma bronchiale

V roce 1987 byl identifikován oxid dusnatý jako endoteliální relaxační faktor a v roce 1998 byli Furchgott, Ignatttoa Murad oceněni za výzkum molekuly NO Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu. V roce 1991 Gustafsson ve Švédskuidentifikoval vydechovaný NO v lidském dechu a později byly potvrzeny hypotézy o tom, že astmatici mají vyšší hladinynež zdraví jedinci a že existuje vztah mezi FeNO a eozinofilním typem zánětu u astmatu. Od té doby prošla metoda vy-šetřování vydechovaného NO významným rozvojem.

Někteří lékaři si stěžují, že využití FeNO v praxi je mnohdy nejasné a interpretace výsledků se používá, „jak se komuhodí“. Autoři v knize tomuto tvrzení čelí praktickým rozborem možností, jak vyšetření vydechovaného oxidu dusnatéhovyužít v diagnostice a diferenciální diagnostice, hodnocení pacientova compliance, testování odpovědi na steroidníléčbu a k dalším diagnostickým účelům. Je zjevné, že je nutné mít dostatečné znalosti o problematice, aby vyšetřujícímohl čelit i relativizujícím faktorům tohoto ukazatele, jako je vliv kouření, cvičení, dieta, respirační infekce a farmako-logická léčba.

Praktický pohled na tuto problematiku, a to jak u dospělých, tak u dětí, nabízí kniha autorů, z nichž všichni v minulostipřispěli vlastními originálními pracemi na toto téma do impaktovaných odborných časopisů. Rozložení autorů navícreprezentuje různé odbornosti – alergologa, pneumologa i pediatra – a zajišťuje tak i různorodost pohledu na tuto pro-blematiku. Zjevně však jde o pohled klinický a měřítkem je klinická praxe. Autoři nezapomněli ani na závěrečná dopo-ručení a odkaz na doporučené postupy.

(kviz)Mladá fronta, Praha, 2014. ISBN 978-80-204-3363-31. vydání, 141 stran, doporučená cena 270 Kč


Možnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými funkcemi nezánětlivé etiologie

Jaroslava BraunováÚstav imunologie, LF Univerzity Palackého, OlomoucOddělení alergologie a klinické imunologie, FN Olomouc

SouhrnPředkládané kazuistiky demonstrují využití flexibilního systému SMART u fixní kom-

binace formoterol+budesonid u pacientů, u kterých došlo ke zhoršení astmatických de-chových obtíží ve spojitosti s operačním výkonem a úrazovým traumatem. V prvnímpřípadě bylo možné díky využití SMART systému omezit pooperační podávání systé-mových kortikosteroidů, které vede často k pomalejšímu a komplikovanějšímu hojeníoperační rány. Druhý případ ukazuje, že systém SMART je při dobré edukaci pacientapoužitelný bez věkového omezení.

SummaryThe options of the use of SMART systems in patients with impaired breathing func-tions of non-inflammatory etiology

Presented case reports demonstrate the use of the flexible SMART system in a fixedcombination of formoterol/budesonide in patients who experienced a worsening of asth-matic breathing problems associated with a surgery and trauma. In the first case the useof the SMART system after the surgery enabled the reduction of systemic corticosteroidtherapy that often leads to the slower and more complicated healing of the surgical wound.The second case shows that after a good education the SMART system may be used without age restrictions.

Braunová, J. Možnosti použití SMART systému u pacientů se zhoršenými dechovými funkcemi ne-zánětlivé etiologie. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 10–12, 2014.

Klíčová slova bronchiální astma SMART fixní kombinace

Keywords bronchial asthma SMART fixed combination

ÚvodK závažným problémům moderního zdravotnictví patří

beze sporu alergická onemocnění, která podle statistik postihujív České republice každého třetího člověka. K nejčastěji dia-gnostikovaným onemocněním s alergickou etiologií patří ze-jména alergická rýma, resp. rinokonjunktivitida, atopie, ekzémya bronchiální astma.

Bronchiální astma je chronické zánětlivé onemocnění dý-chacích cest, provázené bronchiální hyperreaktivitou, sekrecíhlenu a reverzibilními obstrukcemi. V současné době se v rámciČeské republiky objevuje astma u přibližně 8–10 % populacea jeho incidence v populaci postupně narůstá.

Cílem léčby bronchiálního astmatu je získání kontroly nadprobíhajícím zánětem. Tohoto cíle je dosahováno předevšímúčelnou farmakoterapií, ve které mají ústřední postavení inha-lační kortikosteroidy. U řady pacientů však použití samotnéhoinhalačního kortikosteroidu nevede k dosažení stabilizace astmatu. V takových případech je s velmi dobrými léčebnýmivýsledky používána kombinace inhalačního kortikosteroidus inhalačně podávaným dlouhodobě působícím beta2-sympa-tomimetikem a to buď odděleně, nebo v podobě fixní kombi-nace.

Podávání inhalačního kortikosteroidu a beta2-sympatomi-metika v podobě fixní kombinace vede velmi často k dosaženídlouhodobé kontroly astmatu. Přesto však může dojít, často

vlivem jiného onemocnění, k prudkému zhoršení stavu nemoci.Jednou z možností, jak tuto situaci medikamentózně zvládnout,je možnost využití flexibilního režimu dávkování fixní kombi-nace inhalačního kortikosteroidu s dlouhodobě působícímbeta2-sympatomimetikem, které však musí mít současně rychlýnástup účinku. V tomto případě je dosaženo rychlého bron-chodilatačního účinku a současně probíhá léčba protizánětlivá.

Jednou z fixních kombinací, kterou je možné ve výše uvede-ném režimu udržovací i úlevové terapie (Symbicort Mainte-nance and Reliever Therapy – SMART) využít, je kombinacebudesonid/formoterol, dostupná v České republice pod ob-chodním názvem Symbicort.

Kazuistika 1Pacientka narozená v roce 1948, v rodinné anamnéze

u matky asthma bronchiale alergické, kortikodependentní,dcera asthma bronchiale alergické, pollinosis. V anamnéze pa-cientka neměla atopický ekzém, běžná dětská onemocnění,v dětství pertusse, pro časté angíny byla v pěti letech provedenatonsilektomie. V roce 2000 prodělala pacientka boreliózu,s neurologickými komplikacemi bojuje dosud. Řadu let je pa-cientka léčena pro hypertenzi. Dlouhodobě vertebrogenní po-tíže, opakovaně infuzní léčba na neurologickém oddělení, ažv roce 2014 byl proveden operační neurochirurgický výkon nabederní páteři.


MOŽNOSTI POUŽITÍ SMART SYSTÉMU U PACIENTŮ SE ZHORŠENÝMI DECHOVÝMI FUNKCEMI NEZÁNĚTLIVÉ ETIOLOGIE


Astmatické potíže se vyskytovaly od roku 1982, ihned se při-dávaly i záchvaty dušnosti. Zprvu byla zjištěna přecitlivělost nainhalační prachové a pylové alergeny, v průběhu let se vysky-tovaly recidivující infekty dýchacích cest (od roku 1993), kterévedly vždy k exacerbaci astmatických potíží. Exacerbace bylynatolik závažné a doprovázené výrazným poklesem ventilač-ních funkcí plic, že pacientka byla opakovaně hospitalizovánana lůžkovém oddělení, vždy s nutností podávání systémovýchkortikoidů. Často byly podávány i depotní kortikoidy.

V prvních desetiletích onemocnění byla pacientka indiko-vána k opakované injekční alergenové imunoterapii prachovýma roztočovým alergenem, od roku 1993 byly opakovaně podá-vány perorální imunomodulátory.

Pacientka měla dlouhodobě ve své léčbě trvalou medikaciperorálními kortikoidy. Jako jedna z prvních pacientek bylanasazena na podávání inhalačních kortikoidů, zprvu podáváníseparátní, po objevení se fixních kombinací na našem trhu pře-šla na tuto medikaci. Kombinaci salmeterol + flutikason pro-pionát užívala asi 8 let, posléze byla nutná změna inhalačnífixní kombinace (soor v ústech). Od roku 2010 je pacientka nakombinaci formoterol + budesonid, bez potíží.

V září 2014 vzhledem k výrazně progredujícím vertebro-genním potížím a výraznému zhoršení mobility bylo přistou-peno k radikálnímu neurochirurgickému výkonu – rozšířenípáteřního kanálu a výměně dvou meziobratlových plotének.Doba trvání operačního výkonu byla pět hodin.

Operační výkon u této rizikové pacientky byl zajištěn podá-ním hydrocortisonu 200 mg i.v. dvě hodiny před zahájenímoperace. Od této iniciální dávky jsme podání hydrocortisonuzopakovali v šestihodinovém odstupu celkem dvakrát a s po-dáváním systémových kortikoidů jsme skončili. Hojení ope-rační rány bylo díky pouze krátkodobému podání kortikoste-roidů velmi dobré. Nemocná byla po celou dobu bez dechovýchpotíží díky flexibilnímu podávání fixní kombinace – pacientkapřed operací užívala fixní kombinaci formoterol + budesonid200/6 2-0-2 vdechy denně, po dobu hospitalizace si pacientkadávky zvýšila na 6–7 vdechů během 24 hodin (dle svých de-chových potíží). Toto řešení se ukázalo jako optimální. Umož-nilo totiž výrazně redukovat systémové kortikoidy (takže hojeníprobíhalo výborně při dostatečném zajištění ventilačních funkcíplic). Jde o velmi dobře edukovanou pacientku bez sklonu k na-dužívání medikace. Po propuštění se pacientka pozvolna vrátilak její pravidelné medikaci 2-0-2, dokonce – vzhledem k nyněj-šímu klidovému režimu po operaci – mohla dávku fixní kom-binace snížit až na 2 vdechy za 24 hodin!

Hodnoty ventilačních funkcí plic pacientkyPřed nasazením fixní kombinace formoterol + budesonid(2010):FEV1: 59,9 % náležité hodnoty, PEF: 23,6 %Po roce užívání této medikace v dávce 2-0-2 vdechy se FEV1

zlepšuje na 80,1 % n.h., PEF: 49,3 % o.n.h.Před operací (září 2014):FEV1: 77 % n.h., PEF: 63 % o.n.h. FeNO: 18 ppb (fixní kom-binace: 2-0-2 vdechy)Nyní po operaci (říjen 2014):FEV1: 75 % n.h., PEF: 60 % o.n.h. FeNO: 20 ppb (fixní kom-binace: 2-0-1 vdech)

FEV1 – objem vzduchu vydechnutý během 1 sekundy usilovného výdechu ná-sledujícího po maximálním nádechuPEF – maximální výdechový proud vzduchuFeNO – oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchun.h. – náležitá hodnotao.n.h. – osobní náležitá hodnota

Kazuistika 2Muž narozený v roce 1924, v rodinné anamnéze: matka

asthma bronchiale. Z pacientových čtyř dětí mají dvě bron-chiální astma, jedno sezonní alergickou rinitidu. V osobní ana-mnéze jsou recidivující infekty močových cest dlouhodobě,dlouhodobě vertebrogenní potíže – algický vertebrogenní syn-drom bederní páteře. Mezi lékové alergie pacienta patří pro-cain, trimekain+karbethopendecinium (Mesocain) a sulfona-midy.

Astmatické potíže byly u pacienta přítomny od roku 1948,v evidenci naší ambulance byl nemocný od roku 1963. Bylaprokázána přecitlivělost v oblasti inhalačních prachových aler-genů, v 60. a 70. letech minulého století opakovaně alergenováimunoterapie injekčním prachovým alergenem. Od 80. let mi-nulého století se navíc vyskytovaly i recidivující infekty dýcha-cích cest, vždy spojené s exacerbací astmatických potíží. Tytoexacerbace vedly k opakovaným hospitalizacím na lůžkovémoddělení, vždy s nutností podávání systémových kortikoidů.Pacient je dlouhodobě léčen i perorálními kortikoidy – ty bylypostupně vysazeny v období nástupu fixních kombinací. Pacientléčen téměř deset let fixní kombinací salmeterol + flutikasonpropionát v pravidelné medikaci 2x1 vdech (50/250 μg). V roce2009 byla změněna fixní kombinace – nasazena fixní kombi-nace formoterol+budesonid z důvodu možného flexibilníhodávkování (úmrtí manželky, zůstal sám, časté exacerbace prů-



MOŽNOSTI POUŽITÍ SMART SYSTÉMU U PACIENTŮ SE ZHORŠENÝMI DECHOVÝMI FUNKCEMI NEZÁNĚTLIVÉ ETIOLOGIE

12

duškových potíží při recidivujících infektech dýchacích cestspojených s opakovanou antibioterapií v místě bydliště).

Ukázalo se, že flexibilní fixní kombinace (formoterol+bu-desonid 200/6 μg) pacientovi velmi vyhovuje.

Ventilační funkce v dubnu 2014FEV1: 107 % n.h.PEF: 65 % o.n.h.Saturace O2: 97 %FeNO: 16 ppb

V květnu pacient upadl a utrpěl sériovou frakturu tří žeber.Následkem toho došlo k výraznému omezení ventilačníchfunkcí, oblenění expektorace a minimální dechové exkurzi. Pa-cient si zvýšil medikaci fixní kombinace ze dvou vdechů denněna 4–5 vdechů denně. Došlo k lehčímu odkašlávání hlenů, zlep-šení dechových funkcí – odezněly klidové dechové potíže.V současné době je pacient z hlediska astmatu ve velmi dobrémstavu, stabilizován.

Po kontrole u nás v září 2014FEV1: 109 % n.h.PEF: 67 % o.n.h.Saturace O2: 97 %FeNO: 19 ppb

Diskuse a závěrJak ukazuje první kazuistika, je možné efektivně využít

SMART režimu fixní kombinace formoterol+budesonid u pa-cientů s diagnostikovaným průduškovým astmatem, kteří jsou

nuceni z různých důvodů podstoupit chirurgický zákrok, vy-žadující si perioperační podání systémových kortikoidů. Tentorežim pružného dávkování fixní kombinace řízeného subjek-tivními dechovými obtížemi pacienta umožňuje zajištění do-brých dechových funkcí při současném významném zkrácenídoby nutného podávání systémových kortikosteroidů. Je takpři dodržení bezpečnostních kritérií dosaženo uspokojivéhostavu hojení pooperační rány.

Z druhé kazuistiky je zřejmé, že flexibilního dávkování fixníkombinace formoterol+budesonid je možné využít i u staršíchpacientů se zhoršenými ventilačními funkcemi. V tomto pří-padě k jejich zhoršení došlo z důvodu narušení mechanickéventilace vyvolaného sériovou zlomeninou žeber. Tato kazuis-tika rovněž dokládá, že při dobré edukaci je dávkování veSMART režimu schopen zvládnout pacient bez ohledu na ome-zení věkem.

LiteraturaKašák, V. Budesonid/formoterol SMART (Symbicort Maintenance And Reli-ever Therapy) – nový koncept v léčbě bronchiálního astmatu. Farmakoterapie3, 1: 41–53, 2007.

MUDr. Jaroslava Braunová, Ph.D.Oddělení alergologie a klinické imunologieFN OlomoucI. P. Pavlova 6, 775 20 Olomouce-mail: [email protected]

AnotaceJozef Rovenský, Peter Vítek, Július Vajó, Marián Bernadič, Pavel ČechČeskí lekári na Slovensku

Záslužné dílo profesora Jozefa Rovenského a jeho spoluautorů mapuje působení českých lékařů na Slovensku po roce1918. Tato historická hranice, daná vznikem společné republiky a pomoci nového státu k rozvoji slovenského zdravot-nictví, je logickým mezníkem, od kterého autoři datovali svůj přehled. Nicméně vznik státu a poválečný rozvoj je jenúvodem k bohaté výměně odborníků v medicíně, která, navzdory rozdělení bývalého Československa na dva nástupnickéstáty, pokračuje oboustranně dodnes.

Rozsahem zdánlivě nevelká publikace je důležitým příspěvkem historického bádání především v jeho faktografickérovině, coby zdroje informací ilustrujících ne snad velké dějinné zvraty, ale každodenní realitu společnosti a praktickéaspekty historie našich zemí. Velmi cenný je i syntetický článek Štefana Šutaje Českí lekáry na Slovensku a ich príspevokk rozvoju slovenskej spoločnosti po roku 1918, který je následován encyklopedicky uspořádaným přehledem téměř 130osobností českých lékařů, kteří působili a působí na Slovensku.

(kviz)Slovac Academic Press, 2014, 112 stran, A5, ISBN 978-80-89607-22-8


Kazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory

Peter GajdošOddělení alergologie a klinické imunologie, FN OlomoucAlergologická ambulance při interním oddělení SZZ, Krnov

SouhrnFixní kombinaci budesonid+formoterol lze podávat, vedle konvenčního fixního nebo

flexibilního režimu, také v režimu SMART, kdy je tato kombinace používána zejménak udržovací a současně i k úlevové léčbě. Klíčem k dosažení významné efektivity režimuSMART je „správná dávka ve správný čas”, což vede k zastavení vývoje, resp. vzniku exa-cerbace. Režim SMART přináší efekt zjednodušení léčby perzistujícího astmatu, a to jakpro pacienta, tak pro lékaře, zejména pak u pacienta s vyjádřenou výraznější variabilitoutíhy astmatu v závislosti na různých provokujících faktorech – jako v případě uvedenékazuistiky.

SummaryCase report – SMART regimen in asthma with frequent provoking factors

Fixed combination of budesonid and formoterol is possible to be used as standardfixed or flexible schema but also in schema called SMART, where it is used as maintenancetherapy and at the same time as therapy of relief. The key of efficiency of SMART schemais “the accurate dose in accurate time”, that causes termination of progress or developingof asthma exacerbation. SMART schema brings to the therapy of persistent asthma moresimplicity as to the patient as to the physician, especially in cases of large variability ofasthma presentation depending on various factors of provocation – as in our casuistry.

Gajdoš, P. Kazuistika – SMART režim u astmatu s četnými provokujícími faktory. Kazuistiky v aler-gologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 13–16, 2014.

Klíčová slova asthma bronchiale SMART režim

Keywords asthma bronchiale SMART schema

ÚvodAstma je různorodé onemocnění, obyčejně charakterizované

chronickým zánětem dýchacích cest. Je definované anamnézourespiračních symptomů, jako jsou pískoty, dušnost, tlak nahrudi a kašel. Tyto symptomy mohou být variabilní jak v prů-běhu času, tak v intenzitě, současně s variabilitou omezenéhovýdechu (GINA 2014).

Jak z předchozích tak i z nové GINA definice nám vyplývávýrazná heterogenita onemocnění, která může být buď na bázicharakteru zánětu – např. podle buněk, které se při něm uplat-ňují (viz předposlední definice astmatu) nebo se může proje-vovat jako velice variabilní onemocnění s popisovanou různo-rodostí symptomů, které probíhají interindividuálně neboi individuálně.

V životě každého astmatika dochází (minimálně občas) kezhoršení projevů astmatu až exacerbacím. Každý pacient má„své” provokující faktory, na které různou mírou reaguje.V obecné rovině se spouštěče exacerbace dělí na provokátory,které vyvolávají pouze bronchokonstrikci – například expozicesmogu, výraznější pachy, studený vzduch či tělesná zátěž, a natzv. induktory, které posilují zánět v dýchacích cestách – nej-častěji jsou to aeroalergeny, profesní alergeny, ozon či respiračnívirové infekce. Zhoršení astmatu je provázeno i dalšími faktory,okolnostmi – jako je psychický stav pacienta, compliance,správná forma aplikace atd.

Z těchto důvodů, jak to mimochodem poslední dobou téměřvšude a ve všech oblastech medicíny slýcháváme, musí být i zdeléčba včetně farmakoterapie individualizována, tj. „ušita namíru každého pacienta”.

Lékem první volby u léčby perzistujícího astmatu u všechpacientů jsou inhalační kortikosteroidy (IKS). Léčbu IKS jenutné zahájit včas, tedy bezodkladně po stanovení diagnózy.

Zvlášť po zahájení, ale i po celou dobu léčby je nutné moni-torovat klinický stav pacienta včetně jeho odpovědi na léčbu,a to formou eventuální úpravy dávky kortikoidů – ideálně s po-dáváním nejnižší možné dávky IKS, která umožňuje dostatastma pod kontrolu.

Inhalační kortikosteroidy představují revoluci ve farmako-terapii astmatu. Dalším zlomovým bodem ve farmakoterapii jepak kombinovaná léčba.

Klinickými studiemi bylo prokázáno, že v případě astmatu,které není stávající dávkou IKS plně pod kontrolou, je účinnějšípřidat k IKS jiné preventivní antiastmatikum než zvýšit samot-nou dávku IKS. To platí pro kombinaci IKS + inhalační beta2-mimetikum s dlouhodobým účinkem (LABA) (Greening et al.1994; Woolcock et al. 1996) – obecně nejsilnější kombinace,nebo IKS + antileukotrien (Nayak et al. 1998; Chlumský 2000)či IKS + teofylin (Evans et al. 19997).

Kombinace IKS + LABA, kdy jsou obě léčiva podávána in-halační cestou, byla zprvu podávána odděleně ve dvou inha-látorech. Po vyřešení ne zcela jednoduchých výrobních pro-


KAZUISTIKA – SMART REŽIM U ASTMATU S ČETNÝMI PROVOKUJÍCÍMI FAKTORY

14

blémů byla uvedena tzv. fixní kombinace, kdy je IKS + LABAaplikován současně z jednoho inhalátoru. První fixní kombi-nací byla kombinace flutikason propionát/salmeterol, uvedenáv ČR na trh v roce 2000, a toho času je na našem trhu již fixníchkombinací k dispozici několik (Seretide Diskus, Symbicort,Combair, Flutiform), další přípravky nejsou daleko od uvedenína trh.

Kortikosteroid budesonid (používaný v režimu SMART) mávysoký poměr mezi topickou aktivitou a systémovou aktivitou,a výhodný poměr mezi hydrofilitou a lipofilitou, což usnadňujetransport budesonidu přímo do zánětem postižených tkánía rychlou absorpci membránami (Kašák 1999). Navíc má bu-desonid proti ostatním inhalačním kortikosteroidům unikátnílokální farmakokinetiku v cílových buňkách, která spočívá v re-verzibilní esterifikaci budesonidu, a tím i prolongovaný účinek,což umožňuje dávkování budesonidu i jednou denně při použitíúčinného inhalačního systému při léčbě astmatu (Shaw et Jac-son 1998). Budesonid byl také určen jako referenční IKS proléčbu dětského astmatu (GINA 2014).

Formoterol je selektivní beta2-mimetikum s dlouhodobýmúčinkem, což ho řadí společně se salmeterolem do skupinyLABA. Formoterol je téměř plným agonistou beta2-receptorůa díky své intermediární lipofilitě má unikátní farmakologickýa klinický profil, kdy je kombinován rychlý nástup účinku srov-natelný s beta2-mimetiky s krátkodobým účinkem (SABA),avšak s dlouhodobým působením (Anderson 1993). Proto jemožné jej indikovat k záchranné léčbě, tj. léčbě podle potřeby,a k léčbě udržovací tj. dlouhodobé (Kašák et al. 2001).

Hlavním mechanismem působení IKS je jejich protizánět-livý účinek, který se u astmatu klinicky projeví většinou do jed-noho měsíce od počátku jejich podávání. Pozitivní účinek IKSna bronchiální hyperreaktivitu vyžaduje dlouhodobější podá-vání. Dominantním mechanismem účinku LABA u astmatu jebronchodilatace, která přetrvává 12 hodin. U formoterolu jebronchodilatační účinek navíc rychlý, nastupuje do tří minutpo inhalaci (Vondra 2000). Současná aplikace IKS a LABA při-náší navíc synergický účinek, prokázaný in vitro, in vivo i kli-nickými studiemi (McGavin et al. 2001).

Fixní kombinaci budesonid+formoterol lze podávat vedlekonvenčního fixního režimu také v režimu flexibilním (kdy jemožné přechodně, například na 7–14 dnů zvýšit zavedenoudávku) a nebo v režimu SMART (Symbicort Maintenance andReliever Therapy), kdy je tato kombinace používána k udržo-vací a současně i k úlevové léčbě. Fixní kombinacebudesonid+formoterol v dávkách 100/6 μg, 200/6 μg spojujefarmakologické i klinické přednosti a výhody formoterolua budesonidu. Tyto výhody spočívají v rychlém nástupuúčinku, v závislosti klinické odpovědi na zvyšování dávky,v dobré bezpečnosti a snášenlivosti i vyšších dávek kombinacea v možné okamžité variabilitě dávkování. Klíčem k efektivitěrežimu SMART je „správná dávka ve správný čas”, což vedek zastavení vývoje, resp. vzniku exacerbace. Režim SMART,který je zatím povolen u pacientů starších 18 let, navíc přinášíjednoznačné zjednodušení léčby perzistujícího astmatu, a tojak pro pacienta, tak pro lékaře, a v neposlední řade byl pro-kázán i jeho farmakoekonomický přínos (Marek et al. 2010).

Od doby zavedení léčby Symbicortem proběhlo již několikstudií, do kterých bylo zařazeno přes 14 000 pacientů. Tyto stu-die nesou název STEP, STAY, COSMOS, STEAM, SMILE,SINGLE, COMPASS a SOLO. Proti konkurenčním preparátůms fixním dávkováním výše zmíněné studie prokázaly u vybra-ných pacientů méně exacerbací, delší čas mezi exacerbacemi,nižší počet úlevových inhalací nebo celkově nižší spotřebu kor-tikoidů.

KazuistikaPacientka, narozená v roce 1973, přišla poprvé do naší am-

bulance v lednu roku 2007. Bylo u ní provedeno vstupní aler-gologické vyšetření. RA: dcera je alergička – má ekzém, aler-gickou rýmu, jinak negativní alergologickou anamnézu. OA:kopřivku ani atopický ekzém neměla, udává alergii na peni-cilín – ekzém, není alergická na bodnutí hmyzem, v dětstvíprodělala pneumonii, jinak se s ničím neléčí, operace neměla.V medikaci cetirizin (Zodac) 1x1, antazolin + tetryzolin(Spersallerg oph gtt), budesonid (Tafen Nasal spr) – běhempylové sezony.

Do naší péče byla předána z jiné alergologické ambulance,kde byla v evidenci od září 1999 pro alergickou rinitidu a kon-junktivitidu. Opakovaně absolvovala SIT, od roku 2000 depotPollinare mixtum – letní směs pylů do roku 2004, navazující2004–2006 SIT depot jarní směs časná. Po injekcích pozorovalazlepšení. Od dubna do září mívá vodnatou rýma, pálení a slzeníočí. S efektem užívá symptomatickou léčbu. V předchozím rocevzhledem k pozdnímu začátku zimy měla potíže i v prosinci.Aktuálně si stěžovala na rýmu a štípání očí, spotřebuje 4 bavl-něné kapesníky za den. Od uplynulého roku hlavně v zimě mápři přechodu z rozdílných teplot pocit zhoršeného dechu, kašel,potíže téměř denně (v práci chladicí boxy). Pískání na hrudníkuneměla. Pálí ji oči po jablkách, po banánech ji bolí břicho, poananasu mívá pálení v ústech, po žampionech červené flekyv dutině ústní.

Status somaticusV klidu bez dušnosti, normostenická, spojivky prokrvené,

mírná nosní sekrece, dýchání alveolární bez vedlejších feno-ménů, končetiny bez otoků, kůže čistá, bez exantému, další ob-jektivní nález bez pozoruhodností.

Prick testynegativní kontrola 0břízovité +++D. pteronyssimus +++D. farinae ++Alternaria +směs 4 obilovin 0směs 5 trav 0pelyněk 0pozitivní kontrola +++




Bronchodilatační testSpirometrie v klidu: FVC 114 %, FEV1 121 %, FEV%VC 111 %,MEF25–75 112 %Po aplikaci salbutamolu (Ventolin) – 4 dávky: FVC 116 %, FEV1

126 %, FEV%VC 114 %, MEF25–75 127 % – subjektivně i objek-tivně bez vývoje

Závěr našeho vyšetření byl následující: perzistující alergickárhinitis et conjunctivitis středně těžká, orální alergický syndrom– alergie na ananas, banány, jablka, žampiony, asthma bronchi-ale – lehké perzistující. Kožní testy jsou pozitivní na časné jarnípyly a roztoče.

Vzhledem k popisovaným dechovým potížím byla pacientcedoplněna farmakoterapie a nově zahrnovala tuto medikaci: in-halační budesonid (Pulmax 400 μg) 1 vdech ráno, salbutamol(Ecosal) – při dušnosti, cetirizin (Analergin) 1x1, flutikasonpropionát (Nasofan) 2x1 do nosu, antazolin + tetryzolin (Spersallerg) podle potřeby. Doporučili jsme kontrolu za měsíc.

Za měsíc (únor 2007) při kontrole udala pacientka, že přiochlazení počasí se jí o něco hůř dýchá, má záchvaty kašle. Sal-butamol (Ecosal) neužila – nevěděla, že ho může užít i při kašli,domnívala se, že ho může užít jenom při dušnosti. Cetirizinužije, když omylem sní jablko nebo jiné ovoce, které jí dělá aler-gické potíže. Doporučili jsme zvýšit dávku budesonidu (Pulmax400 μg) po dobu trvání kašle na 2x1 vdech a salbutamol (Ecosal)užít i při kašli.

V lednu 2008 pacientka uvedla, že nadále potřebuje salbu-tamol (Ecosal) asi 1x týdně, vždy navečer, nebo pokud je vestresu – po aplikaci se jí uleví do několika minut.

Při další kontrole, v dubnu 2008, již při začátku pylové se-zony, udala, že poslední měsíc se jí hůře dýchá, salbutamol (Eco-sal) užívá 2x denně, má vodnatou rýmu a začaly se jí tvořit flekyv obličeji. Spirometrie ukázala následující hodnoty: VC 110 %,FEV1 126 %, FEV1/VC 121 %, MEF25–75 132 % – normální ven-tilační hodnoty, ráno užila salbutamol (Ecosal). Závěrem našíkontroly bylo, že asthma bronchiale lehké perzistující se zhor-šilo na středně těžké perzistující v sezoně, trvá perzistující aler-gická rhinitis et conjunctivitis středně těžká, orální alergickýsyndrom, alergie na ananas, banány, jablka, žampiony a kožnítesty jsou pozitivní na časné jarní pyly a roztoče.

Doporučili jsme místo přípravku Pulmax kombinovaný pří-pravek Seretide 50/500 (flutikason propionát+salmeterol) 1x1,nazálně budesonid (Tinkair) 2x1, pravidelně brát cetirizin(Analergin) 1x1, a kontrolu za šest týdnů.

V červnu 2009 se stav nemocné zlepšil, ale i v dalším průběhunemoci pacientka udávala, že při stresu, námaze a před bouřkoupotřebuje salbutamol (Ecosal) – někdy ho však nepotřebujecelý týden, někdy ho užije i 3x denně. Klasický záchvat dušnostijiž neměla, spíš občas tlaky na hrudi. V medikaci jsme ponechaliSeretide 50/500 1x ráno, dále levocetirizin (Volnostin), podlepotřeby pak kromoglykát (Allergocrom oční kapky) a salbuta-mol (Ecosal).

V červnu 2011 byla pacientka subjektivně vcelku bez potíží,až poslední 2–3 týdny se objevily znovu záchvaty dušnosti, kterémívá nyní v noci s bolestmi na hrudníku, pocit pálení za hrudníkostí až do zad. Záchvaty nejsou časté a uleví se jí po užití dvou

dávek salbutamolu (Ecosal) – ten potřebuje užít asi třikráttýdně. Doporučili jsme navýšení dávky Seretide na 2x denně,do terapie přidali ipratropium bromid (Atrovent) 2x1.

Při příští kontrole v prosinci 2011, na medikaci Seretide50/500 2x1, levocetirizin (Volnostin) 1x1, ipratropium (Atro-vent) 2x1 vdech a podle potřeby kromoglykát (Allergocromoční kapky) a salbutamol (Ecosal), udávala potíže z klimatizace(kašel) a inverzního počasí, ale jinak byla bez výraznějších potížís dechem.

Přes léto 2012 se nemocné dýchalo špatně, po ránu mívalav případě podráždění rýmu. Udávala problémy s kašlem. Po-třeba salbutamolu (Ecosal) byla nárazová, někdy 2x denně,jindy byla třeba i týden bez potřeby aplikace. V následujícímobdobí zaznamenávala pacientka nepředvídatelné stavy duš-nosti – při námaze, sekání trávy, změně počasí, stresu se dechse horšil, střídala se období ztíženého dýchání s obdobím klidu.Při kontrole v červnu 2013, kdy byla pacientka po viróze, znovudošlo k zhoršení dušnosti, současně byla ve stresu z nové práce,což ji zatěžovalo.

V této situaci jsme změnili léčbu. Do terapie jsme zavedliSymbicort Turbuhaler 200/6 (budesonid+formoterol) v režimuSMART, tedy v pravidelné dávce 2x1 + podle potřeby při duš-nosti až do 6–8 dávek/den. Z ostatní medikace jsme zachovalilevocetirizin, ipratropium bromid a podle potřeby podávanýkromoglykát v očních kapkách (Allergocrom) a salbutamol(Ecosal).

Při následující kontrole pacientka uvedla, že ji astma již ne-obtěžuje a nebudí ji v noci. Při námaze se zadýchává. Při jízděna kole měla po 10 km bolesti na hrudi – Symbicort Turbuhaleružila s efektem. Stejně tak užívá dodatečnou dávku při pocitudušnosti.

S tímto režimem si pacientka již nadále na dušnost nestěžuje.Při infektu, fyzické námaze, v období pylové sezony, změnáchpočasí léčbu si dávku léku dokáže zavčasu navýšit, přitom zá-kladní dávka inhalačních kortikoidů zůstala nižší než před změ-nou dávkovacího režimu.

DiskuseJak již bylo v úvodu zmíněno – astma je rozmanité onemoc-

nění, což nám v současnosti nabízí také rozmanité možnostiléčby – je však třeba přihlédnout k typu a tíze astmatu, ale takécompliance, osobní preferenci a zručnosti pacienta. V tomtopřípadě byl prezentován případ astmatu s mnohočetnými vlivy,které způsobují jeho zhoršování. Tento případ byl zvládnutýléčbou současně umožňující operativně reagovat na mnoho-četné vlivy.

ZávěrVývoj v terapii astmatu změnil kvalitu péče o astmatické pa-

cienty jak z pohledu pacienta, tak i z pohledu ošetřujícího lé-kaře. Již velmi omezeně se setkáváme s pacienty, kteří vlivemběžné nutnosti užívají systémové kortikoidy se všemi vedlejšímiúčinky, nebo s pacienty, s hrozivě vypadajícími exacerbacemia jejich následnou nutnou hospitalizací. Orientujeme se v mož-



16

nostech s největší mírou dosažení plné kontroly nad astmatemsoučasně s nejmenšími vedlejšími účinky tak, aby byla dosaženávysoká kvalita života s minimálním omezením – to nám umož-ňuje široká škála léčiv a léčebných režimů u velké většiny paci-entů.

LiteraturaAnderson, G. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and me-chanism of long duration of highly potent and selective beta2-adrenoreceptoragonist bronchodilator. Life Sci 52, 26: 2145–2160, 1993.Evans, D. J., Taylor, D. A., Zatterstrőm, O. et al. A comparison of low-dose in-haled budesonide, plus theophylline and high-dose inhaled budesonide formoderate asthma. N Engl J Med 337, 20: 1412–1418, 1997.GINA Global strategy for asthma management and prevention, revised 2014.2014. (GINA 2014)Greening, A. P., Ind, P. W., Northfield, M., Shaw, G. Added salmeterol versushigher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms an existing in-haled corticosteroid. Lancet 344, 8917: 219–224, 1994.Chlumský, J. Kombinace zafirlukastu s nízkou dávkou steroidů poskytuje lepšíkontrolu astmatu než vysoká dávka steroidů. Respirace 6, 4: 93–97, 2000.Kašák, V. Budesonidum. Remedia 9, 3: 134–144, 1999.Kašák, V., Seberová, E., Pohunek, P. Oxis Turbuhaler (formoterol) – dlouhodobýbeta2-agonista s rychlým nástupem účinku – problém, nebo možnost? ControlThrough Synergy. Symposium, 5. and 6. April, Nice, 2001.

Marek, J. et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 4. vydání. Praha: Grada, 2010.McGavin, J. K., Goa, K. L., Jarvis, B. Inhaled budesonide/formoterol combina-tion. Drugs 61, 1: 71–78, 2001.Nayak, A. S., Anderson, P., Charous, B. L. et al. Equivalence of adding zafirlukastversus double dose inhaled corticosteroids in asthmatics patients symptomaticon low dose inhaled corticosteroids (abstr). J Allergy Clin Immunol 101: S233,1998.Shaw, M., Jacson, W. Pulmicort Turbuhaler once daily. Harvell, Clinical VisionLtd. and Astra Dracco AB, 1998.Vondra, V. Bronchodilatancia v terapii nemocí s bronchiální obstrukcí – II. část:selektivní beta2-sympatomimetika (historie, struktura, účinek). Remedia 10,1: 18–29, 2000.Woolcock, A., Lundback, B., Ringdal, A., Jacques, L. A. Comparison of additionof salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroids.Am J Respir Crit Care Med 153, 5: 1481–1488, 1996.

MUDr. Peter GajdošOddělení alergologie a klinické imunologie, FN OlomoucI. P. Pavlova 6775 20 Olomouce-mail: [email protected]

UpoutávkaVybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie8. 1. 2015, PrahaLéčíme laboratoř nebo pacienta? (pracovní schůze ČSAKI)15.–17. 1. 2015, Karlova StudánkaXX. Dny rinologie, alergologie, pneumologie, praktického lékařství a lázeňství (RAPPL)12. 2. 2015, PrahaImunopatologie zánětu (pracovní schůze ČSAKI)20.–21. 3. 2015, LuhačoviceXXII. Luhačovické dny9. 4. 2015, PrahaKazuistiky (pracovní schůze ČSAKI)10.–11. 4. 2015, Kouty nad DesnouXXIV. Šumperské dny alergologie a klinické imunologie24.–25. 4. 2015, Hradec KrálovéXIX. Hradecké pneumologické dny5. 5. 2015, PrahaSvětový den astmatu a alergie – konference v Národním domě na Vinohradech22.–23. 5. 2015, LuhačoviceIV. Konference o vyšetřování plic22.–23. 5. 2015, Rožnov p. RadhoštěmXX. Rožnovské alergologicko-imunologické dny

www.csaki.cz; www.pneumologie.cz


Nové inhalační systémy na českém trhu

Eva Kašáková, Viktor KašákOddělení respiračních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha

SouhrnInhalační cesta aplikace léků pro dlouhodobou i úlevovou léčbu by měla být léčbou

první volby pro pacienty s astmatem i s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).Inhalačně podané léky působí přímo v dýchacích cestách, kde ve srovnání s perorálnímpodáním dosahují vyšších koncentrací s významně nižším rizikem nežádoucích účinkůa s rychlejším nástupem účinku úlevových léků. Inhalační léky jsou k dispozici v různýchinhalačních systémech, které mají odlišné charakteristiky a vyžadují odlišnou inhalačnítechniku. Proto je velmi důležitá kontinuální edukace pacientů a nácvik i kontrola správnéinhalační techniky. V posledních několika letech přišly na trh do České republiky novéinhalační systémy Breezhaler a Genuair, dále je registrován a brzy přijde na trh inhalačnísystém Spiromax. Do alergologické praxe přichází inhalační systém Respimat, protožeindikace anticholinergika tiotropium bromid byla rozšířena i pro léčbu pacientů s ast-matem.

SummaryNew inhalation devices in the Czech market

The inhaled route is the first line administration method in the management of asthma,chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Inhaled administration drugs directlyinto the airways, produced higher local concentrations with significantly less risk of sys-temic side effects and rapid onset reliever medication, then oral route. Inhaled medicationsare available in different devices with differ characteristics and with differ inhaler tech-nique. Therefore continuing education of patients is very important, training and skillin correct inhalation technique and inhalation technique must be repeatedly checked.New inhalation devices Breezhaler and Genuair for dry powder forms of drugs appearedon the Czech market in the last three years and now is registered new dry powder inhalerSpiromax. Soft mist inhaler Respimat for application anticholinergic agent tiotropiumbromide is coming into the allergologies practices, because his indication was extendedfor treatment patients with asthma.

Kašáková, E., Kašák, V. Nové inhalační systémy na českém trhu. Kazuistiky v alergologii, pneumologiia ORL 11, 3–4: 17–22, 2014.

Klíčová slova inhalační systémy inhalační léčba správná inhalační technika

Keywords inhalation devices inhalation therapy correct inhalation

technique

ÚvodPři podávání antiastmatik, což je skupina léků určená k léčbě

astmatu, ale i chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN),je preferována inhalační cesta podání léku (GINA 2014a, b;GOLD 2014; Kašák 2014; Kašák 2013; Kašáková 2013), jak prokontrolující (preventivní, udržovací) tak i pro úlevové (zá-chranné) léky.

Hlavní výhodou inhalačního podání léků je dosažení účin-ných koncentrací v dýchacích cestách nebo až v plicních sklíp-cích, vyšší rychlost nástupu účinku bronchodilatancií proti po-dání per os (srovnatelná s podstatně rizikovější aplikacíintravenózní) a minimální nežádoucí systémové účinky, pro-tože inhalační léky jsou dávkovány v mikrogramech (μg, mcg),při jiném způsobu podání jsou dávky léků většinou v miligra-mech (mg).

Pro každého pacienta je třeba vybrat vhodný lék, vhodnoudávku i vhodný léčebný režim, ale vybrat i vhodný inhalační

systém, se kterým je nutno pacienta a často i jeho sociální okolínaučit zacházet a opakovaně kontrolovat správnou inhalačnítechniku. Nesprávná inhalační technika a nevhodně zvolenýinhalační systém, např. s ohledem na věk, kdy nejvíce problé-movou skupinou jsou malé děti do 5 let věku a na druhé straněsenioři, mohou být příčinou léčebných neúspěchů (GINA2014a; Kašák et Feketeová 2010; Laube et al. 2011; Price et al.2014). Proto je nutno při nedostatečné iniciální odpovědi naléčbu, vždy nejprve zkontrolovat inhalační techniku, compli-ance (tj. ochotu přijmout rady lékaře) a adherenci (tj. přilnutí)k léčbě pacienta a eventuelně potom změnit skladbu léků nebojejich dávkování. Další variantou při neúspěchu léčby je pone-chání léčivé látky, ale změna stávajícího inhalačního systémuza inhalační systém, který bude nemocnému po všech strán-kách lépe vyhovovat.

Inhalačních systémů (obr. č. 1) je na světovém i našem trhuněkolik, jejich portfolio se v čase mění. Inhalační systémy mů-žeme rozdělit do tří skupin:


NOVÉ INHALAČNÍ SYSTÉMY NA ČESKÉM TRHU

18

● aerosolové dávkovače – MDI (metered dose inhalers)● inhalátory pro práškovou formu léku – DPI (dry powder

inhalers)● nebulizované neboli „vlhké“ aerosoly

MDI jsou souhrnně označovány, jako pasivní inha-lační systémy, které ke své činnosti využívají a potřebují energiihnacího propelentu nebo stlačené pružiny, kdežto DPI jsouoznačovány, jako aktivní inhalační systémy, které ke své činnostipotřebují aktivní respirační úsilí.

Aerosolové dávkovačeAerosolový dávkovač byl vyvinut v roce 1956 a je stále nej-

užívanějším inhalačním systémem.Do skupiny aerosolových dávkovačů řadíme i MDI se za-

budovaným inhalačním nástavcem – Syncroner Inhaler, de-chem aktivovaný aerosolový dávkovač BAI (breath-actuatedinhalers) – Easi-Breathe a aerosolový dávkovač produkujícíjemnou mlžinu SMI (soft mist inhaler) – Respimat.

MDI využívají ke své činnosti jako propelent tj. hnací plynjiž výhradně nefreonové hydrofluoroalkany (HFA). Ve farma-ceutickém průmyslu jsou v současné době používány dvě mo-lekuly HFA (norfluran – HFA-134a a apafluran – HFA-227),většina nových MDI používá norfluran.

MDI mají největší nároky na správnou inhalační technikua jsou také tradičně zatíženy největší chybovostí v inhalačnítechnice zejména pro obtížnou koordinaci „ruka-mozek“ tj.zmáčknutí kontejneru s lékem na počátku nádechu (Kašák etFeketeová 2010; Laube et al. 2011; Price et al. 2013). Tato ne-výhoda je eliminována používáním inhalačních nástavců, kterése objevily v roce 1985, anebo vývojem dechem aktivovanýchMDI (tj. BAI – breath-actuated inhaler).

Z dechem aktivovaných aerosolových dávkovačů (BAI) jena našem trhu k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému můžebýt připojen maloobjemový inhalační nástavec Optimiser.

Na českém trhu je v současné době k dispozici jen jeden in-halační systém MDI-HFA se zabudovaným inhalačním nástav-cem, jedná se o Syncroner Inhaler k inhalaci nedokromilu.

Použití inhalačního nástavce (spacer) usnadňuje a zlepšujeaplikaci léku z MDI. Inhalační nástavec umožňuje uvolnění

léku do komory, kde jsou částice léku drženy v suspenzi podobu 10–30 sekund. Pacient může během této doby lék poho-dlně inhalovat díky jednocestnému ventilu, který umožňujenadechovat z nástavce a zamezuje vdechování do nástavce.

Do skupiny aerosolových dávkovačů patří ještě aerosolovýdávkovač produkující jemnou mlžinu (SMI – soft mist inhaler)– Respimat, který byl uveden na český trh v roce 2010 pro in-halaci tiotropium bromidu, což je anticholinergikum s ultra-dlouhodobým účinkem (U-LAMA) určeným k léčbě CHOPN,ale v roce 2014 byla jeho indikace rozšířena i na léčbu astmatua tím se tento inhalační systém dostává nově do alergologicképraxe.

Inhalační systémy pro práškovou formu lékuEkologicky inertními, ale na dechovém úsilí pacienta závis-

lými, jsou inhalační systémy pro práškové formy léku – DPI(dry powder inhaler). Tato skupina léků zároveň patří mezi de-chem aktivované inhalační systémy. Jako první DPI byl již v roce1969 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu.Devadesátá léta dvacátého století a pozdější léta přinesla vývojdalších jednodávkových a především mnohodávkových inha-lačních systémů pro práškovou formu léku.

V současné době jsou na trhu v ČR z jednodávkových DPI– Aerolizer, HandiHaler a Breezhaler, z mnohodávkovýchDPI – Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus, Twisthalera Genuair. Diskhaler je využíván jen k inhalaci antivirotika za-namiviru. Staronový inhalační systém Spiromax pro inhalacifixní kombinace budesonid/formoterol je znovu uváděn načeský trh.

Mnohodávkové inhalační systémy pro práškové formy lékůmají zabudovaná počítadla, která dávají nemocnému i zdra-votníkovi přehled, kolik dávek v inhalátoru zbývá a částečněvypovídají i o compliance a adherenci k léčbě.

Přehled léků v aerosolových dávkovačích dostupných v ČRv roce 2014 je uveden v tabulce č. 1. Přehled léků v inhalačníchsystémech pro práškové formy léku dostupných v ČR v roce2014 je uveden v tabulce č. 2.

NebulizátoryTřetí skupinou inhalačních systémů jsou nebulizátory, které

generují tzv. vlhký aerosol. Dělí se na ultrazvukové a na kom-presorové resp. tryskové. Na trhu v ČR jsou k dispozici také ka-pesní nebulizátory, které jsou určeny pro individuální použitínapř. u pacientů s cystickou fibrózou, plicní hypertenzí a u imu-nokompromitovaných pacientů včetně pacientů s infekcí HIV.

Mnoho našich pacientů s těžšími formami astmatu neboCHOPN využívá nebulizátorů v domácí péči, a proto jsouschopni sami včasnou intenzivní bronchodilatační léčbou za-bránit rozvoji exacerbace a nutnosti urgentního vyhledání lé-kařské pomoci.

Nové inhalační systémyRespimat

Inhalační systém Respimat (obr. č. 2) je na trhu v ČR odroku 2010, ale byl určen pro léčbu pacientů s CHOPN a odroku 2014 má rozšířenou indikaci i pro pacienty s astmatem,

Obr. č. 1: Inhalační systémyzd

roj o

bráz

ku: J

iří S

láde

ček




dostane se tedy do alergologické praxe, proto je uváděn jakonový.

Respimat je aerosolový dávkovač produkující jemnou ml-žinu (soft mist inhaler – SMI) pro aplikaci tiotropium bromidu,což je anticholinergikum s ultra dlouhodobým účinkem (U-LAMA). Je to unikátní inhalační systém nové generace využí-vající energie napjaté pružiny namísto hnacího plynu. Jedná seo multidávkový inhalační rezervoárový systém s vyměnitelnoukartridží pro 60 dávek. Ve srovnání s MDI-HFA má Respimatvýhodu ve snadnější inhalační technice a v ekologické inert-nosti, ve srovnání s DPI je Respimat inhalačním systémem,jehož optimální účinnost není závislá na inspiračním úsilí resp.na hodnotě PIF a inspirační manévr je velmi jednoduchý. Ml-žina z Respimatu je generována po dobu 1,2 s a pohybuje serychlostí menší než 1 m/s, proto odpadá nutnost koordinacenádechu a spuštění mlžiny. Mlžina MDI-HFA se pohybujerychlostí 3 m/s a trvá 0,2 s.

Určitou nevýhodou u tohoto inhalačního systému je, že ba-lení léku obsahuje inhalační systém a kartridž, kterou musí pa-cient sám vložit do inhalačního systému a potom připravit Res-pimat k prvnímu použití.

V tomto inhalačním systému je již v ČR zaregistrován léčivýpřípravek obsahující olodaterol, což je inhalační beta2-agonistas ultra-dlouhodobým účinkem (U-LABA) indikovaný pro léčbupacientů s CHOPN.

BreezhalerBreezhaler (obr. č. 3) je jednodávkový DPI pro inhalaci in-

dakaterolu, což je beta2-agonista s ultra dlouhodobým účinkem(U-LABA), glykopyrronia (U-LAMA) a fixní kombinace inda-katerol/glykopyrronium (U-LABA/U-LAMA) s indikací propacienty s CHOPN. Výhodou tohoto inhalačního systému resp.všech jednodávkových DPI je, že pacient má sluchovou, chu-ťovou a zrakovou kontrolu správné inhalace, protože slyší vířeníkapsle při inhalaci, cítí chuť laktózy a po inhalaci vidí prázdnoukapsli, která je navíc u Breezhaleru průhledná. Naopak pro ně-které pacienty může být problém manipulace s kapslí. V ČRneexistuje uniformní přístup pro vyjmutí kapsle z blistru, protoje třeba pacienty upozornit, aby postupovali podle návodu.

jednotka nál. LLN PreAerolizer jednodávkový – kapsle formoterol

budesonidBreezhaler jednodávkový – kapsle indakaterol

glykopyrroniumindakaterol/glykopyrronium

HandiHaler jednodávkový – kapsle tiotropium bromidDiskus mnohodávkový salmeterol

flutikasonsalmeterol/flutikason

Easyhaler mnohodávkový – salbutamolrezervoár dávek beklomethason

budesonidformoterolbudesonid/formoterol

Genuair mnohodávkový – aclidinium bromidrezervoár dávek

Spiromax mnohodávkový – budesonid/formoterolrezervoár dávek

Turbuhaler mnohodávkový – budesonidrezervoár dávek budesonid/formoterol

Twisthaler mnohodávkový – mometasonrezervoár dávek

inhalační systém typ účinná látka

jednotka nál. LLN PreAerosolový aerosolový dávkovač salbutamoldávkovač MDI fenoterol

fenoterol/ipratropium bromidipratropium bromidbudesonidflutikasonformoterolsalmeterol/flutikasonflutikason/formoterolbeklomethasonciclesonid

Easi-Breathe dechem aktivovaný beklomethasonaerosolový dávkovačs možností použití inhalačního nástavce – Optimiser

Syncroner Inhaler aerosolový dávkovač nedokromils nástavcem

Respimat SMI aerosolový dávkovač tiotropium bromidprodukující jemnou olodaterolmlžinu

inhalační systém typ účinná látka

Tab. č. 1: Aerosolové dávkovače (MDI) dostupné a registro-vané v České republice v roce 2014

Tab. č. 2: Inhalační systémy pro práškovou formu léku (DPI)dostupné a registrované v České republice v roce 2014

jednotka nál. LLN Preroztok pro nebulizaci salbutamolroztok pro nebulizaci ipratropiumroztok pro nebulizaci fenoterol/ipratropiumsuspenze pro nebulizaci budesonid

galenická forma účinná látka

Tab. č. 3: Přehled léků určených pro nebulizaci v České re-publice v roce 2014

Obr. č. 2: Respimat

zdro

j obr

ázku

: Jiří

Slá

deče

k




GenuairV roce 2014 byl uveden na trh v ČR inhalační systém Ge-

nuair (obr. č. 4) pro inhalaci aclidinium bromidu, což je inha-lační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (LAMA) indikované pro léčbu pacientů s CHOPN. Genuair je mnoho-dávkový DPI, kde je nutno oddělit dávku léku bezprostředněpřed inhalací zmáčknutím a uvolněním zeleného tlačítka. Májednoduchou inhalační techniku, jeho součástí je počítadlodávek a barevný ukazatel správně provedeného inhalačníhomanévru, kdy se indikační zelené políčko mění na červené.

SpiromaxV současné době přichází opět na trh do ČR inhalační

systém Spiromax (obr. č. 5), který byl na trhu do roku 2008 proinhalaci budesonidu (IKS) a nyní je pro inhalaci fixní kombi-nace budesonid/formoterol (IKS/LABA). Je indikován pro dospělé pacienty s astmatem nebo s CHOPN. Spiromax je mno-hodávkový DPI, má jednoduchou inhalační techniku, mini-mální chybovost v inhalační technice (Kašák et al. 2008) a jehosoučástí je počítadlo dávek.

Manipulace s inhalačním systémemÚčinná inhalační léčba spočívá v úspěšném dopravení léku

na místo určení tj. do průduškového stromu, případně až doplicních sklípků. Efektivita inhalace je ovlivněna mimo jinéi manipulací s inhalačním systémem.

Manipulace s inhalačním systémem může přinášet různétěžkosti a i různé chyby, jak prokázaly i v českém prostředí pro-vedené studie chybovosti v používání různých inhalačníchsystémů (Kašák et Feketeová 2008; Laube et al. 2011; Price etal. 2013). MDI mají obecně větší chybovost než DPI. Pacientibez rozdílu věku či vzdělání jsou schopni vyprodukovat jednakpředpokládané chyby ve správné inhalační technice, které sou-visejí s obecnými nevýhodami jednotlivých inhalačníchsystémů, ale i zcela raritní chyby, mezi něž patří např. neod-stranění krytu náustku při inhalaci. Obecně platí, že čím jenutno provést při manipulaci s inhalačním systémem vícekroků, tím je možnost provést i více chyb. Nejčastější obecněse vyskytující chybou v inhalační technice je neprovedení hlu-bokého výdechu před nádechem z inhalačního systému neboneobemknutí náustku rty.

Pro správnou inhalační techniku je důležitá efektivnía opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jiných po-skytovatelů péče, jako jsou např. vychovatelé či učitelé, a pra-videlná a opakovaná kontrola správné inhalační techniky. Přiedukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancíchspecialistů, pneumologů či alergologů (PNE, ALG), kterým přinácviku a kontrole správné inhalační techniky pomáhají i tre-nažéry pro různé inhalační systémy a jejich placeba. Je jen těžkopochopitelné, že sesterský kód výkonu „Edukace pacienta v in-halační léčbě, včetně nácviku a kontroly správné inhalační tech-niky“, který byl po několika letech jednání příslušnou komisíMinisterstva zdravotnictví ČR schválen již před dvěma roky(nositelem je všeobecná sestra ve specializovaných ambulan-cích, četnost vykazování by byla jednou za rok a při změně in-halačního systému), nebyl dosud v platném seznamu zdravot-ních výkonů uveden. Správnou inhalační techniku by však mělpředvést pacientovi na inhalačním systému s placebem každýlékař, který inhalační systém předepisuje a rovněž i každý lé-kárník, který inhalační systém resp. lék určený k inhalaci vy-dává. Česká iniciativa pro astma (ČIPA) vydala v roce 2014 jižsedmé upravené vydání příručky pro pacienty, kde je uvedenainhalační technika pro všechny inhalační systémy používanév ČR v léčbě astmatu i CHOPN, nejčastější chyby spojené s jed-notlivými inhalačními systémy a i jejich čistění (Špičák et al.2014).

Obr. č. 3: Breezhaler Obr. č. 4: Genuair

Obr. č. 5: Spiromax

zdro

j obr

ázku

: Jiří

Slá

deče

k

zdro

j obr

ázku

: Jiří

Slá

deče

k

zdro

j obr

ázku

: Jiří

Slá

deče

k



ZávěrDalší nové nebo inovované inhalační systémy pro nové léky

jsou stále vyvíjeny a rovněž mnohé ze stávajících inhalačníchsystémů budou obsahovat originální či generické léky, anebojejich kombinace. Správná inhalační technika je základním ka-menem efektivní léčby pacientů s astmatem i s CHOPN. Aniúčinný lék v moderním inhalačním systému bez správné inha-lační techniky nezaručí dosažení optimální plicní depozice,proto klíčovou roli hraje opakovaná edukace pacientů a kon-trola správné inhalační techniky.

LiteraturaGlobal strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. GINA2014. Dostupné na www.ginasthma.org (GINA 2014a)Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2014. Onlineappendix. GINA 2014. Dostupné na www.ginasthma.org (GINA 2014b)Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstruc-tive pulmonary disease. GOLD Report, Revised 2014. Dostupné na: www.gold-copd.org (GOLD 2014)Kašák, V., Feketeová, E. Vliv nesprávné inhalační techniky na úroveň kontrolynad astmatem. Alergie 12, 4: 244–257, 2010.Kašák, V. Asthma bronchiale. (2. vydání) Praha: Maxdorf, 2013.

Kašák, V. Inhalační systémy v terapii astmatu a chronické obstrukční plicní ne-moci. Remedia 4: 315–320, 2014.Kašák, V., Feketeová, E., Macháčková, M., Blažková, M. Chybovost v užíváníinhalačních systémů v léčbě perzistujícího astmatu. Alergie 10, Supl. 1: 31–44,2008.Kašáková, E. Inhalační systémy. Pomocník alergologa a klinického imunologa.Semily: Geum, 2014. (s. 253–255)Laube, B. L., Janssens, H. M., de Jongh, F. H. et al. What the pulmonary specialistshould know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 37, 6: 1308–1331, 2011.Price, D., Bosnic-Anticevich, S., Briggs, A. et al.; Inhaler Error Steering Com-mittee. Inhaler competence in asthma: common errors, barriers to use and re-commended solutions. Respir Med 107, 1: 37–46, 2013.Špičák, V., Kašák, V., Kašáková, E. Jak udržet své astma pod kontrolou? Praha:ČIPA, Maxdorf, 2014.

Eva KašákováLerymed spol. s r.o.Mašovická 479/17142 00 Praha

UpoutávkaVybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie29. 5. 2015, Máchovo jezeroXX. Českolipský den astmatu a alergie4. 6. 2015, Praha-EmauzyXX. setkání pneumologů a pneumochirurgů11. 6. 2015, PrahaImunogenetika a HLA v klinické praxi (pracovní schůze ČSAKI)17.–19. 6. 2015, BrnoXIX. kongres ČPFS a SPFS10. 9. 2015, PrahaImunoterapie nádorů (pracovní schůze ČSAKI)18.–19. 9. 2015, Ústí nad LabemXXIII. Severočeská imunologická konference3. 10. 2015, Ratboř u KolínaI. Kolínský den lékové alergie9.–10. 10. 2015, OstravaXIX. Moravskoslezské dny pneumologie24. 10. 2015, ŽilinaXXXII. Sjezd SSAKI a ČSAKI5.–6. 11. 2015, DarováXXIII. Pneumoonkologické dny



KAZUISTIKY V ALERGOLOGII, PNEUMOLOGII A ORL 3-4/2014

24

Novinky v terapii intersticiálních plicních procesů

Martina Šterclová, Martina VašákováPneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha

SouhrnIntersticiální plicní procesy (IPP) zahrnují široké spektrum procesů různé etiologie

postihujících buď izolovaně plicní parenchym, nebo i další orgány (systémové chorobypojiva). Protože znalost místa a mechanismu působení léku může pomoci zvolit racionálníléčebnou kombinaci, jsou v předkládaném sdělení diskutovány potenciální léčebné cílez pohledu buněčné biologie. Potenciální léčebný přínos představuje i aplikace kmenovýchbuněk. Lze předpokládat, že zatímco blokování buněčných pochodů může vést ke stabi-lizaci onemocnění, léčba kmenovými buňkami může mít i kurativní efekt. Genovou léčbulze zvážit u nemocných s IPF na podkladě genového polymorfismu (např. pacienti s po-lymorfismem genu pro mucin či pro telomerázu). Výsledky léčby lze ovlivnit pravděpo-dobně i dobou jejího podání. Multidisciplinární přístup k nemocným, který nám můževýhledově pomoci se sestavením „léčby na míru“, zajišťující optimální efekt.

SummaryNews in the therapy of interstitial processes

The processes of lung fibrogenesis and fibrotic healing are common to a number ofconditions with different etiologies. The lungs are the only affected organ in some cases,whereas in others, several organ systems are involved. Therapeutic options can be dis-cussed from various perspectives. Complex approach using stem cell therapy is also dis-cussed. As the prognosis of patients with these disorders remains grim, treatment com-binations targeting different molecules within the cell should sometimes be considered.It is reasonable to assume that blocking specific pathways will more likely lead to diseasestabilization, while stem cell-based treatments could potentially restore lung architecture.Gene therapy could be a candidate for preventive care in families with proven specificgene polymorphisms and documented familial lung fibrosis. Chronobiology, which takesinto account effect of circadian rhythm on cell biology, has demonstrated that timeddrug administration can improve treatment outcomes. However, the specific recommen-dations for optimal approaches are still under debate. A multifaceted approach to inter-stitial lung disorders, including cooperation between those doing basic research and cli-nical doctors as well as tailoring research and treatment strategies toward (until now)unmet medical needs, could improve our understanding of the diseases and, above all,provide benefits for our patients.

Šterclová, M., Vašáková, M. Novinky v terapii intersticiálních plicních procesů. Kazuistiky v alergologii,pneumologii a ORL 11, 3–4: 24–27, 2014.

Klíčová slova intersticiální plicní procesy léčba idiopatická plicní fibróza systémové choroby pojiva buněčné kompartmenty signální molekuly přenašeče signálu transkripční faktory

Keywords interstitial lung disease treatment idiopathic pulmonary

fibrosis connective tissue disease cell compartments signaling molecules signal transducers transcription factors

ÚvodIntersticiální plicní procesy (IPP) zahrnují široké spektrum

procesů různé etiologie postihujících buď izolovaně plicní pa-renchym, nebo i další orgány (systémové choroby pojiva). Proněkteré procesy je typická převažující zánětlivá složka, zdev léčbě zvažujeme obvykle kortikosteroidy nebo další imuno-supresiva. Pro nemocné s převažujícími fibrotickými změnamije dostupná antifibrotická léčba (Behr et Richeldi 2013).

Řada sdělení se zabývá léčebnými doporučeními u jednot-livých intersticiálních plicních procesů dle diagnózy nebo dlemechanismu účinku léku. Podívejme se však na terapeutickémožnosti prizmatem buněčné biologie, znalost místa a mecha-nismu působení léku může pomoci zvolit racionální léčebnoukombinaci (tabulka 1).

jednotka nál. LLN Presignály od okolních cytokiny, chemokiny, hormony, transmitery,buněk růstové faktory, složky extracelulární matrix, autokrinní signály Wnt, Hedgehog, signály smrti a přežití,

proteiny akutní fázebuněčný povrch receptory pro cytokiny, proteinkinázové receptory,

receptory sdružené s G proteiny, integriny, galektiny, Frizzled, Patched, Fas receptory, iontové kanály

rozhraní plasmatická kinázy, miRNAmembrána – cytosolcytosol proteiny spojené s apoptózoujádro transkripční faktory, epigenetické modifikace,

antisense oligonukleotidy

Lokalizace v buňce Potenciální cíle

Tab. 1: Potenciální cíle léčby u nemocných s fibrotizujícímiplicními procesy s přihlédnutím k biologii buňky


NOVINKY V TERAPII INTERSTICIÁLNÍCH PLICNÍCH PROCESŮ


1. Signály přicházející do buňky z vnějšku (od okolníchbuněk nebo autokrinní signály)Studií zaměřených na problematiku cytokinů, chemokinů,

růstových faktorů a jejich receptorů proběhla a probíhá řada(Wynn 2011). Zdá se však, že minimálně u těchto molekulslibné výsledky in vitro studií a studií na myších modelech ne-musí zaručovat stejný efekt u nemocných s IPP. Jako příkladuveďme alespoň tumor nekorzující faktor alfa (TNF-α), jehožinhibitory lze zvážit v léčbě nemocných se sarkoidózou nebosystémovou chorobou pojiva, u pacientů s fibrotizujícími plic-ními procesy včetně idiopatické plicní fibrózy (IPF) však nebylefekt podávání prokázán (Korsten et al. 2013; Raghu et al. 2008).V současné době probíhají studie s inhibitory interleukinu 13(QAX576), interleukinu 4 (SAR156597), inhibitory CCL2 (car-lumab), inhibitory růstového faktoru pro pojivové tkáně(CTGF) (FG3019), inhibitory transformujícího růstového fak-toru beta (TGF-β) (fresolimumab) a inhibitory lysyl oxidázy(LOXL2) (simtuzumab).

Protože oxidační stres a reaktivní kyslíkové radikály hrajídůležitou úlohu v patogenezi např. IPF, zaměřila se řada autorůna úlohu NADPH oxidázy (NOX). Tento enzym je exprimovánalveolárními epiteliálními buňkami, endoteliemi, makrofágy,neutrofily, mezenchymálními buňkami a buňkami hladké sva-loviny. Specifické inhibitory izoforem NOX-1, NOX-2 neboNOX-4 přinášejí další léčebnou možnost pro nemocné s IPF(Hecker et al. 2012).

Zatímco většina zkoumaných léčebných postupů spočíváv inhibici působení konkrétního faktoru, podání rekombinant-ního lidského pentraxinu-2 (PRM-151) potencuje efekt vlast-ních imunitních mechanismů. Pentraxin 2 patří mezi cirkulujícívzorec rozpoznávající receptory (pattern recognition receptorsPRR) a inhibuje diferenciaci monocytů ve fibrocyty. Předpo-kládá se, že může ovlivňovat mechanismy vedoucí k fibroge-nezi.

2. Buněčný povrchMezi látky, které pravděpodobně působí na molekuly expri-

mované na povrchu buněk patří i pirfenidon. Předpokládá se,že inhibuje syntézu TGF-β a TNF-α, i když přesný mechanis-mus působení pirfenidonu nebyl zcela objasněn. Pirfenidonzpomaluje progresi a snižuje mortalitu nemocných s IPF a kli-nické studie s touto molekulou jsou zvažovány i u nemocnýchs fibrotizujícími procesy jiné etiologie (King et al. 2014).

Hyperplastické alveolární epiteliální buňky nemocnýchs fibrotizujícími plicními procesy jsou zdrojem prokoagulač-ních faktorů. Tyto molekuly hrají úlohu i při zánětu a fibropro-liferaci. Prvním lékem testovaným z této skupiny byl warfarin,výsledky studií ale jeho užití u nemocných s IPF nepodpořily.Koagulace je ale velice složitý děj, kterého se účastní řada fak-torů a warfarin působí jen na některé z nich. Zajímavou mole-kulou z tohoto pohledu je proteinázou aktivovaný receptor(PAR)-1, receptor trombinu, který hraje úlohu i v dějích ve-doucích k proliferaci fibroblastů a jejich diferenciaci v myofib-roblasty. Inhibitory PAR-1 atopaxar a vorapaxar mohou najítuplatnění i v léčbě fibrotizujících plicních procesů (Chatterjeeet al. 2013).

Pro procesy spojené s excesivní tvorbou vaziva je společnájednak aktivace fibroblastů a jednak zvýšená produkce extra-celulární matrix. Fibroblasty nemocných s IPF vykazují v po-rovnání s fibroblasty izolovanými ze zdravé plicní tkáně zvýše-nou motilitu, jejímž podkladem je pravděpodobně vazbaurokinázy na urokinázový receptor (uPAR). Inhibitory uPARmohou ovlivňovat fenotyp hypermobilních fibroblastů a zpo-malovat progresi fibrotizujících plicních procesů (Grove et al.2014).

TGF-β je považován za hlavní mediátor fibrotických pro-cesů. Podílí se ale i na hojení ran, tvorbě extracelulární matrixnebo angiogenezi. Úloha TGF-β v některých procesech závisíi na působení dalších faktorů – cytokin může mít úlohu pro-zánětlivou, i protizánětlivou, zatímco v některých případechpotlačuje růst nádorových buněk, byly dokumentovány i jehoproonkogenní účinky. Profibrotický efekt TGF-β1 je mediovánCa2+ aktivovaným K+ kanálem (KCa3.1). Selektivní blok tohotokanálu vede specificky k poklesu proliferace myofibroblastů,ovlivnění ostatních buněk je minimální. Blokátor tohoto kanálubyl úspěšně použit u pacientů se srpkovou anemií (Roach et al.2013).

Fibrotizující plicní procesy jsou spojeny i s vyšší expresí ky-seliny lysofosfatidové a jejich receptorů, proto jsou testoványi antagonisté těchto receptorů (BMS986202/AM152).

V etiopatogenezi některých non-IPF fibrotizujících plicníchprocesů se uplatňují B-lymfocyty, proto se v léčbě těchto nemocípoužívá monoklonální protilátka proti molekule CD20 (ritu-ximab). CD20 je aktivovaný glykosylovaný fosfoprotein na po-vrchu B lymfocytů. Tato molekula ovlivňuje odpověď na imu-nitní odpověď zprostředkovanou B lymfocyty na podkladusignálu od T lymfocytů. Pravděpodobně působí jako vápníkovýkanál.

U nemocných se systémovým lupusem se zkouší podánímonoklonálních protilátek proti cirkulujícímu stimulátoru Blymfocytů (belimumab) nebo proti interferonu (sifalimumab).Zda jejich podání ovlivňuje u nemocných i případné plicní po-stižení není známo.

Protilátka STX-100 blokuje integrin αvβ6, který exprimujíve zvýšené míře alveolární epitelie nemocných s fibrotizujícímiplicními procesy. Brání aktivaci TGF-β, čímž specificky zasa-huje do fibrogeneze. Obdobné působení lze očekávat od inhi-bitorů galektinů 1 a 3.

3. Rozhraní plasmatická membrána-cytosolV této lokalizaci jsou velmi zajímavými molekulami prote-

inkinázy, zkoumané především v kontextu nádorových one-mocnění. Práce některých autorů poukazují na to, že biologieIPF a bronchogenního karcinomu může být velmi podobná,včetně úlohy tyrozinkináz. Mutace genů pro tyrozikinázy můževést k nekontrolované aktivaci buněk s dysregulací buněčnéhocyklu. Mezi inhibitory tyrozinkináz patří imatinib, jeho efektse ale u nemocných s IPF v rámci klinických studií neprokázal.Naopak inhibitor tyrozinkinázových receptorů nintedanibpravděpodobně průběh IPF zpomaluje (Richeldi et al. 2014).Tato látka ovlivňuje receptory pro destičkový růstový faktor(PDGF), vaskulární a endoteliální růstový faktor (VEGF) a rů-



stový faktor pro fibroblasty (FGF). Do rodiny proteinkináz patříi serin-threonin kinázy včetně Rho-kinázy (ROCK), které sepodílejí na mechanismech buněčného pohybu a změny tvarubuněk. Ovlivňují i tumor supresorový gen PTEN a apoptózu.Inhibitor Rho-kinázy fasudil je testován u nemocných se systé-movou sklerodermií a je zvažován i jako možnost pro nemocnés IPF (Sheppard 2013).

Dalším inhibitorem serin-threoninových kináz je tanziser-tib, inhibitor c-JUN terminální kinázy (člen rodiny MAPkináz). Tato látka zasahuje do fibrotických procesů hned na ně-kolika místech: ovlivňuje mechanismy poškození epiteliálníchbuněk a zasahuje do apoptózy, snižuje produkci profibrogen-ních cytokinů, extracelulární matrix a snižuje aktivaci a kon-traktilitu fibroblastů.

Pro fibrotizující plicní procesy je charakteristická remode-lace extracelulární matrix, na které se podílejí především fib-roblasty. Dle některých hypotéz může být fibrogeneze udržo-vána pozitivní smyčkou na podkladě interakce mezi fibroblastya produkty štěpení extracelulární matrix. Expresi genů pro ex-tracelulární matrix tlumí miR-29 (mikroRNA), jedna z nekó-dujících malých RNA ovlivňující genovou expresi na posttran-skripční úrovni. Z rodiny mikroRNA se v patogenezi a možnái v léčbě uplatňují miR-21, miR-155 a miR-200 (Angulo et al.2012).

4. JádroPotenciální cíle pro léčbu fibrotizujících plicních procesů

jsou lokalizovány i v buněčném jádru. Transkripční faktorytvoří další spojný bod mezi fibrogenezí a nádorovým bujením.Egr-1 se podílí na mitogenezi a diferenciaci a pravděpodobněpůsobí i jako tumor supresorový gen. Ovlivňuje expresi genůpro tvorbu extracelulární matrix, matrix remodelující enzymy,fibrogenní cytokiny a diferenciaci myofibroblastů. Mezi inhi-bitory Egr-1 patří mimo jiné mykofenolát mofetilu, cyklosporina imatinib mesylát, jejich benefit byl prokázán pouze u skupinynemocných s intersticiálními plicními procesy na podkladěsystémové choroby pojiva (Bhattacharyya et al. 2012; Maher2013). U nemocných s IPF není jejich užití rutinně doporučo-váno. Transkripční faktory ovlivňuje i simvastatin a rosiglita-zon.

Další možností, jak ovlivnit výsledek genové exprese, je pou-žití antisense oligonucleotidů. Vazbou na mRNA, která vznikápo přepisu genu, jeho expresi efektivně snižují. U fibrotizujícíchprocesů konkrétně je zkoumáno využití antisense oligonucleo-tidů proti CTGF mRNA (EXC001).

Mezi terapeutické postupy ovlivňující cíle uložené v jádřebuněk patří i genová terapie. U nemocných s plicními choro-bami se zkoumá především intranazální podání – počítá se pře-devším s velkou absorpční plochou a s dobrou perfuzí plicnítkáně. Protože nejlepších výsledků je možno dosáhnout u mo-nogenních chorob, cílovou skupinou mohou být nemocní s fa-miliární IPF na podkladě polymorfismu genu pro mucin či sesyndromem krátkých telomér (Podolska et al. 2012).

Lze předpokládat, že ovlivněním výše uvedených cílů můžedojít ke zpomalení progrese onemocnění, což lze v případě ne-mocných s IPF považovat jistě za terapeutický přínos. Existuje

však způsob, jakým poškozenou plicní tkáň reparovat ad inte-grum? Tento efekt byl očekáván především od léčby s využitímkmenových buněk. Předpokládalo se, že kmenové buňky do-kážou svými imunomodulačními účinky ovlivnit architekto-niku plicní tkáně. V dosavadních výzkumech byly využity en-dogenní progenitorové buňky, endoteliální kmenové buňky,indukované pluripotentní buňky, mezenchymální kmenovébuňky a epiteliální kmenové buňky. V rámci klinických studiíbylo testováno intravenózní a intratracheální podání epiteliál-ních alveolárních buněk. Mesenchymální kmenové buňky majíspíše imunosupresivní účinky a po systémovém podání osidlujípředevším místa se zánětlivou aktivitou, v reparaci chronickýchfibroproliferativních procesů se neuplatňují. Výsledky in vitrostudií a výzkumu na myším modelu naznačovaly, že efekt léčbyby mohl spočívat v diferenciaci mezenchymálních buněk na al-veolární epitelie II. typu a v potlačení exprese prozánětlivýcha profibrotických genů. Výsledky studií u pacientů s IPF všakzůstávají poněkud kontroverzní (Mora et Rojas 2013; Weiss etal. 2011). Možné řešení přináší genová manipulace mezenchy-málních kmenových buněk.

Dalším důležitým aspektem v léčbě nemocných s fibrotizu-jícími plicními procesy může být doba, kdy je léčivo podáváno.Řada fyziologických a pravděpodobně i patologických procesůsouvisí s cirkadiálními rytmy. Např. některé hormony se vícetvoří ráno (glukokortikoidy), jiné zase ve večerních a nočníchhodinách (melatonin). S cirkadiálními rytmy koreluje mimojiné také exprese transkripčního faktoru Nrf2, který zodpovídáza odpověď organismu na oxidační stres. Další výzkum na polichronobiologie může ukázat, zda správným načasováním léčbymůžeme ovlivnit efekt léčby nemocných (Pekovic-Vaughan etal. 2014).

ZávěrNavzdory nepochybným pokrokům na poli výzkumu pato-

geneze fibrotizujících plicních procesů, které se promítají i doléčebných možností, stojíme na začátku éry efektivní léčby (ta-bulka 2). Stále chybí odpověď na řadu otázek:1. Jak definovat léčebný úspěch? Můžeme se spokojit se zpo-

malením progrese onemocnění nebo „konzervací“ stupněpoškození? Je léčebným úspěchem zlepšení kvality životanemocného, aniž by byl léčbou prodloužen? Nebo lze za lé-čebný úspěch považovat obnovení architektoniky plicnítkáně?

2. Radiologický a histopatologický obraz běžné intersticiálnípneumonie (UIP) můžeme najít i u nemocných s plicním

daho

Obdélník




postižením na podkladě systémových chorob pojiva nebos anamnézou expozice organickým/anorganickým inhalač-ním antigenům. Výše uvedené léčebné modality jsou vevalné většině zkoušeny na modelech/pacientech s IPF, můžebýt tato léčba ale přínosná i pro jiné intersticiální plicní pro-cesy se vzorcem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP)?

3. Jaké místo v léčbě nemocných má kombinovaná antifibro-tická léčba?

4. V literatuře je často diskutována paralela mezi IPF a nádo-rovými onemocněními. Budeme v budoucnosti schopni na-bídnout nemocným s různými genetickými predispozicemirůzné léčebné přístupy? Bylo by přínosné zavést staging fib-rotizujících plicních procesů, který by se uplatňoval i v roz-hodování o terapii?

Odpovědi může přinést jen multidisciplinární přístup k ne-mocným, který nám může výhledově pomoci se sestavením„léčby na míru“, zajišťující optimální efekt.

LiteraturaAngulo, M., Lecuona, E., Sznajder, J. I. Role of MicroRNAs in lung disease.Arch Bronconeumol 48, 9: 325–330, 2012.Behr, J., Richeldi, L. Recommendations on treatment for IPF. Respir Res 14,Suppl. 1: S6, 2013.Bhattacharyya, S., Wu, M., Fang, F. et al. Early growth response transcriptionfactors: key mediators of fibrosis and novel targets for anti-fibrotic therapy.Matrix Biol 30, 4: 235–242, 2012.Grove, L. M., Southern, B. D., Jin, T. H. et al. Urokinase receptor (uPAR) ligationinduces a raft-localized integrin signaling switch that mediates the hypermotilephenotype of fibrotic fibroblasts. J Biol Chem 289, 18: 12791–12804, 2014.Hecker, L., Cheng, J., Thannickal, V. J. Targeting NOX enzymes in pulmonaryfibrosis. Cell Mol Life Sci 69, 14: 2365–2371, 2012.Chatterjee, S., Sharma, A., Mukherjee, D. PAR-1 antagonists: Current state ofevidence. J Thromb Thrombolysis 35, 1: 1–9, 2013.King, T. E. Jr., Bradford, W. Z., Castro-Bernardini, S. et al.; ASCEND Study

Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonaryfibrosis. N Engl J Med 370, 22: 2083–2092, 2014.Korsten, P., Mirsaeidi, M., Sweiss, N. J. Nonsteroidal therapy of sarcoidosis.Curr Opin Pulm Med 19, 5: 516–523, 2013.Maher, T. M. Immunosuppression for connective tissue disease-related pul-monary disease. Semin Respir Crit Care Med 35, 2: 265–273, 2013.Mora, A. L., Rojas, M. Adult stem cells for chronic lung diseases. Respirology18, 7: 1041–1046, 2013.Pekovic-Vaughan, V., Gibbs, J., Yoshitane, H. et al. The circadian clock regulatesrhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defensepathway to modulate pulmonary fibrosis. Genes Dev 28, 6: 548–560, 2014.Podolska, K., Stachurska, A., Hajdukiewicz, K. Małecki, M. Gene therapy pro-spects – intranasal delivery of therapeutic genes. Adv Clin Exp Med 21, 4: 525–534, 2012.Raghu, G., Brown, K. K., Costabel, U. et al. Treatment of idiopathic pulmonaryfibrosis with etanercept: an exploratory, placebo-controlled trial. Am J RespirCrit Care Med 178, 9: 948–955, 2008.Richeldi, L., du Bois, R. M., Raghu, G. et al.; INPULSIS Trial Investigators. Effi-cacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med370, 22: 2071–2082, 2014.Roach, K. M., Duffy, S. M., Coward, W. et al. The K+ channel KCa3.1 as a noveltarget for idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One 8, 12: e85244, 2013.Sheppard, D. ROCKing pulmonary fibrosis. J Clin Invest 123, 3: 1005–1006,2013.Weiss, D. J., Bertoncello, I., Borok, Z. et al. Stem cells and cell therapies in lungbiology and lung diseases. Proc Am Thorac Soc 8, 3: 223–272, 2011.Wynn, T. A. Integrating mechanisms of pulmonary fibrosis. J Exp Med 208, 7:1339–1350, 2011.

MUDr. Martina Šterclová, Ph.D.Pneumologická klinika, Thomayerova nemocniceVídeňská 800140 00 Prahae-mail: [email protected]

signály od okolních buněk interleukin 13 lebrikizumab NCT01872689autokrinní signály růstový faktor pro pojivové tkáně (CTGF) tralokinumab NCT02036580

FG-3019 NCT01890265buněčný povrch receptor pro kyselinu lysofosfatidovou antagonista receptoru pro kyselinu lysofosfatidovou NCT01766817

lysyl oxidáza LOXL2 simtuzumab NCT01769196CD20 rituximab NCT01969409androgenní receptor nandrolon dekanoát NCT02055456ontegrin αvβ6 SXT-100 NCT01371305

rozhraní plasmatická fosfoinositol kináza PI3K inhibitor fosfoinositol kinázy PI3K NCT01725139membrána – cytosolkmenové buňky autologní kmenové buňky získané z tukové tkáně NCT02135380

autologní mezenchymální kmenové buňky z kostní dřeně NCT01919827alogenní lidské mezenchymální kmenové buňky NCT02013700

lokalizace v buňce potenciální cíle probíhající klinická studie

Tab. 2: Probíhající klinické studie u nemocných s IPF



28

Tornwaldtova nemoc u patnáctileté adolescentky –popis klinického případu

Barbora Kratochvílová, Karla Janoušková, Petra Fundová, Jaromír AstlORL klinika, Ústřední vojenská nemocnice, Vojenská fakultní nemocnice 3. LF UK, Praha

SouhrnTornwaldtova cysta je kongenitální benigní léze klenby nosohltanu. Vzniká na pod-

kladě faryngeální (neboli Tornwaldtovy) bursy. Jedná se o perzistující komunikaci mezinotochordem a endodermem primitivního faryngu v průběhu embryogeneze (Baisakhiyaet al. 2011). Protože je cysta vystlána respiračním epitelem může v ní docházet k akumulacihlenu, hraje pak roli v patologii nosohltanu. Tornwaldtovou nemocí nazýváme sympto-matickou Tornwaldtovu cystu nebo bursu.

SummaryThe fifteen-years old teenager with Tornwaldt disease – a description of the clinicalcase

Tornwaldt cyst is a congenital benign lesion of the nasopharyngeal vault. It originatesfrom pharyngeal (or so called Tornwaldts) bursa. It represents a persistent communicationbetween notochord and endoderm of primitive pharynx from the embryogenesis. As thecyst is lined by respiratory epithelium there could be an aggregation of the mucous, thusplaying a role in patology of the nasopharynx. The term Tornwaldts disease is used forsymptomatic Tornwaldts cyst or bursa.

Kratochvílová, B., Janoušková, K., Fundová, P., Astl, J. Tornwaldtova nemoc u patnáctileté adolescentky– popis klinického případu. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 28–29, 2014.

Klíčová slova Tornwaldtova bursa Tornwaldtova cysta Tornwaldtova nemoc

Keywords Tornwaldt bursa Tornwaldt cyst Tornwaldt disease

ÚvodPatogeneze

Tornwaldtova bursa (bursa pharyngea, nasopharyngeálníbursa, bursa Luschkae) vzniká v místě komunikace mezi chordadorsalis a primitivním faryngem v průběhu embryogeneze.Toto spojení obvykle vymizí v druhém měsíci intrauterinníhovývoje. Pokud nedojde k obliteraci, přetrvává v tomto místě, tj.ve střední čáře nosohltanu nad úrovní m. constrictor pharyngissuperior, jamka vystlaná respiračním epitelem (Komínek et al.2005; Šlapák et al. 2013). Tornwaldtova cysta pak vzniká v sou-vislosti s produkcí hlenu respiračním epitelem stěny bursy.

EpidemiologiePřesná incidence Tornwaldtovy cysty či bursy, vzhledem

k častému asymptomatickému průběhu, nebyla doposud sta-novena. Nejčastěji je udávaná okolo 3 %. Postiženi jsou stejněmuži i ženy (Anvekar 2012; Schlosser 2007; Wiessman 1992).

PříznakyJe-li cysta nebo bursa příčinnou obtíží, jedná se Tornwald-

tovu nemoc (Schlosser 2007). Mezi místní příznaky patří pocitcizího tělesa, bolesti hltanu, zahleňování, dysfagie, foetor exore, pachuť v ústech, nosní obstrukce. Dalšími příznaky mohoubýt chronická nebo recidivující otitis media, laryngitis chronica,kašel, bolesti hlavy a šíje (Komínek et al. 2005). Typicky se ob-jevuje tupá nebo pulzující bolest hlavy okcipitálně. Většinou

mají pacienti více příznaků najednou, někdy však může být je-diným příznakem např. bolest hlavy.

DiagnostikaV diagnostice je využita na prvním místě epifaryngoskopie.

Zobrazovací metody, které diagnózu potvrdí, jsou CT (HRCT)a ev. MRI. V diferenciální diagnostice u dětí je třeba odlišit ade-noidní vegetace a vzácněji pak meningokélu. U dospělých jetřeba myslet i na nádory nosohltanu (Schlosser 2007; Wessman1992).

Je-li jediným příznakem bolest hlavy, může dojít k diagnos-tickým rozpakům. V případě přítomnosti cefaley a absenciostatních příznaků, bývá diagnostika většinou vedena neuro-logem. V diferenciální diagnostice je zvažována jak primární(migréna, tenzní bolest), tak sekundární bolest hlavy. Příčinousekundárních bolestí může být syndrom nitrolební hypertenze,kde je nutné pomýšlet i na nádory mozku, další možnou příči-nou sekundární cefaley jsou poúrazové stavy, arteriální hyper-tenze, cévní onemocnění mozku a horečnatá a infekční one-mocnění.

Thornawaldt Gustav Ludwig (1843–1910) – německý lékař. Studovalv Greifswaldu, Berlíně a v Halle, kde získal i svůj lékařský titul. Později na-bíral odborné zkušenosti, během svého pobytu ve Vídni. Je po něm pojme-nována Thornwaldtova cysta – kongenitální benigní léze klenby nosohltanu.



TORNWALDTOVA NEMOC U PATNÁCTILETÉ ADOLESCENTKY – POPIS KLINICKÉHO PŘÍPADU


TerapieTerapie je chirurgická, spočívá v kyretáži nosohltanu nebo

marsupializaci cysty (Komínek et al. 2005).

KazuistikaPatnáctiletá dívka trpěla dva roky bolestmi hlavy, jiné obtíže

neměla. Byla vyšetřena neurologem. Po vyloučení meningoen-cefalitidy, byla zvažována migréna. V rámci diagnostiky k vy-loučení nádorového onemocnění mozku nebo cévní malfor-mace bylo provedeno MRI, kde byl zjištěn hypersignální útvarv nosohltanu (velikosti 10 milimetrů).

Byla odeslána na ORL vyšetření, kde byl zvažován nádorv nosohltanu. S touto diagnózou byla pacientka znovu vyšetřenana našem ORL pracovišti, kde bylo v rámci diferenciální dia-gnostiky pomýšleno na Tornwaldtovu nemoc.

Pacientku jsme indikovali k odstranění cysty pod endosko-pickou kontrolou v celkové anestezii. Při výkonu byla totálněsnesena sliznice přední stěny cysty, sliznice zadní stěny cystybyla částečně ponechána s chráněním listu hluboké krční facie,aby nebyl obnažen nebezpečný prostor.

Obr. 1: Magnetická rezonance: vlevo transversální řez –Thornwaldtova cysta; vpravo – sagitální řez – Thornwaldtovacysta; dole uprostřed – sagitální řez – obraz normální ade-noidní vegetace

Získaná tkáň byla odeslána na histologické vyšetření, kterépotvrdilo nález stěny cystické afekce s pravidelným epitelemrespiračního typu. Bolesti hlavy vymizely již od třetího poope-račního dne. Při kontrolním endoskopickém vyšetření noso-hltanu za dva měsíce od výkonu byla patrná klidná jizva. Paci-entka byla nadále bez subjektivních obtíží.

DiskuseVzhledem ke své nízké incidenci Tornwaldtova cysta může

být někdy opomíjena v diferenciální diagnostice a to hlavněu pacientů s recidivujícími nebo chronickými bolestmi hlavy,kdy nejsou přítomny další příznaky. V těchto případech většinapacientů podstupuje nejprve komplexní neurologické vyšetření,které je negativní a neumožňuje objasnění příčiny. Zásadní rolizde pak hraje magnetická rezonance. Pokud neurolog však vesvé diferenciální diagnostice pomýšlí i na Tornwaldtovu nemoca odešle pacienta na otorinolaryngologii k epifaryngoskopii,lze diagnostiku výrazně urychlit. Tento postup je výhodný jakz časového, tak z ekonomického hlediska.

ZávěrTornwaldtova cysta je benigní léze v oblasti nosohltanu re-

lativně snadno chirurgicky řešitelná. Pro svou nízkou incidencimůže být někdy opomíjena v diferenciální diagnostice u paci-entů s obtížemi v oblasti horních cest dýchacích nebo u pacientůs recidivujícími bolestmi hlavy.

LiteraturaAnvekar, B. Neuroradiology case, Thonwaldt‘s cyst MRI. Dr. Balaji Anvekar´sneuroradiology cases. S P Institute of neurosiences, Solapur, Maharastra, India.Dostupné z: www.neuroradiologycases.com [cit. březen 2012]Baisakhiya, N., Deshmukh, P., Pawar ,V. Tornwaldt Cyst: a cause of neck painand stiffness. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 63, Suppl. 1: 147–148, 2011.Komínek, P., Chrobok, V., Astl, J. et al. Záněty hltanu. Pardubice: NakladatelstvíTobiáš, 2005. (s. 104–105)Schlosser, R. J. Tornwaldt's cyst: incidence and a case report. Ear Nose ThroatJ 1, 2007. (dostupné z: www.thefreelibrary.com)Šlapák, I. et al. Dětská otolaryngologie. Praha: Mladá fronta, 2013. (s. 148)Weissman, J. L.Thornwaldt cysts. Am J Otolaryngol 13 6: 381–385, 1992.

Podpořeno grantem MO 10 12.

MUDr. Barbora KratochvílováORL klinika, ÚVN a VFNU Vojenské nemocnice 120016902 Praha 6e-mail: [email protected]

Luschka von Hubert (1820–1875) – německý anatom. Studoval na univer-zitách ve Freiburgu a Heidelbergu. V roce 1845 se stal asistentem LouiseStromeyera, později se stal mimořádným a řádným profesorem anatomie(1855) na univerzitě v Tübingenu. Šlechtický titul získal v roce 1865. Snažilse o důsledné propojení anatomie a praktické chirurgie, napsal celou řaduknih věnovaných jednotlivým aspektům anatomie (nervy mozku, cévymozku atd.). Jeho jméno nese celá řada anatomických pojmů, např.L. bursa, L. ducts, L. foramen, L. gland ad.


Obr. 2: Cysta – barvení hematoxylin-eosin (HE), zvětšení 100x

Obr. 3. Stěna cysty – barveníhematoxylin-eosin (HE), zvětšení 400x

S laskavým svolením Radiodiagnostického oddělení ÚVN

S laskavým svolením Oddělení patologie ÚVN



30

Léčiva v terapii kašle – současné možnosti a nové molekuly ve vývoji

Jan JuřicaFarmakologický ústav LF MU a CEITEC, Brno

Juřica, J. Léčiva v terapii kašle – současné možnosti a nové molekuly ve vývoji. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 30–34, 2014.

V současné době je v České republice registrováno šest účin-ných látek pro terapii produktivního kašle a jen pět antitusik.Některé látky byly v nedávné minulosti staženy z oběhu z bez-pečnostních důvodů (klobutinol), u jiných právě probíhá pře-hodnocení bezpečnosti (bromhexin, ambroxol).

V „pipelines“ originálních farmaceutických firem je všakmnoho nadějných látek, z nichž jsou mnohé již lékařům známév jiných indikacích. Cílem tohoto článku je podat informativnípřehled o současně registrovaných látkách v terapii kašle po-hledem farmakologa a představit nadějné molekuly v právěprobíhajících klinických studiích.

Současně používaná antitusikaATC klasifikace zná 35 antitusik, z nichž je ovšem pouze

pět na trhu v České republice: kodein, butamirát, dextrome-torfan, dropropizin a levodropropizin.

KodeinKodein je opiový alkaloid, jehož mechanismem působení je

agonismus na μ opioidních receptorech (OP3). Předpokládáse existence centrálního „vrátkového“ mechanismu v prodlou-žené míše, který řídí převod stimulů a tím motorickou odpověďna tyto stimuly (Bolser 2006). Dnes je kodein častěji než jakoantitusikum užíván jako analgetikum (spolu s paracetamolem,popř. některými NSAIDs). Jelikož je kodein opioidem, tlumínejen kašel ale i dechové centrum a je celkově sedativní. V po-sledních asi 15 letech je přehodnocována jeho antitusická a nej-nověji (2013) dokonce analgetická účinnost u pacientů pod 18let věku (Eccles et al. 1992; Micromedex 2013).

DextrometorfanDextrometorfan je strukturně blízce příbuzný kodeinu, je

agonistou δ opioidních receptorů a antagonistou NMDA (N-methyl D-aspartátových) receptorů. Zvyšuje práh pro kašelv prodloužené míše a nucleus tractus solaris (Micromedex 2012;InfoPharm 2012). Použití centrálních antitusik je však považo-váno za diskutabilní, pod 6 let věku by se neměla používat vůbec(Micromedex 2012; Berlin et al. 1997). V porovnání s kodeinemje však přece jen dextrometorfan méně sedativní a celkově bez-pečnější, dokonce jej lze v odůvodněných případech podati v těhotenství (1. a 2. trimestr), nikoli však při kojení.

DropropizinDropropizin blokuje periferní část oblouku kašle, senzitivní

percepční místa v laryngotracheální oblasti, netlumí dechové

centrum. Vedle toho vykazuje i mírný antihistaminový účineka může tedy mírně snižovat otok a produkci sputa, předevšímpři kašli alergického původu (InfoPharm 2012). Přestože účinekje periferní, nežádoucí účinky zahrnují somnolenci, nauzeu,vomitus, dále cefalgii a palpitace. Pro své mírně sedativní pů-sobení by neměl být kombinován s dalšími sedativními látkami– opioidy, benzodiazepiny, H1 antihistaminiky 1. generace (InfoPharm 2012).

LevodropropizinLevodropropizin je levotočivým izomerem dropropizinu.

Ve srovnání s racemickým dropropizinem vykazuje ještě nižšísedativní efekt a je lépe tolerován (Melillo et al. 1988). DatabázeMicromedex (Micromedex 2012) uvádí překvapivě mnoho stu-dií zaměřených na srovnání účinnosti levodropropizinu s dal-šími antitusiky. Z tohoto srovnání vychází levodropropizin jakosrovnatelně účinný s ostatními antitusiky, a to jak kodeinovéhotak i nekodeinového typu (Pontiroli et Daffonchio 1997). Při-tom má však příznivější poměr risk/benefit a to jak u dospělých,tak u dětí (Banderali et al. 1995). Levodropropizin je v současnédobě patrně nejlépe tolerovaným antitusikem na trhu (De Bla-sio et al. 2014).

ButamirátPřesný mechanismus účinku butamirátu není znám, před-

pokládá se centrální mechanismus působení (Micromedex2012; InfoPharm 2012). Svým anticholinergním a broncho-spasmolytickým účinkem přispívá ke zlepšení dechovýchfunkcí.

Současná léčiva vlhkého kašleAmbroxol

Ambroxol zvyšuje produkci surfaktantu v plicích i hlenuv bronších a tím snižuje jeho viskozitu, zvyšuje tedy mukocili-ární clearance. Dále zlepšuje průnik antibiotik do tkáně, mámírný antioxidační, protizánětlivý a dokonce i lokálně aneste-tický efekt (InfoPharm 2012; Balsamo et al. 2010). Nevýhodouje možnost nadprodukce hlenu – postrádá tedy mukoregulačníefekt. Přechází přes placentární bariéru i do mateřského mléka,nicméně nebyly dokumentovány žádné nepříznivé účinky naplod, přesto se zvláště v 1. trimestru nedoporučuje ambroxolpodávat. Ambroxol je v rámci této skupiny léčiv považován zalátku s nejlépe prověřenou bezpečností, spodní věková hranicenení v SPC uvedena a v odůvodněných případech se tedy po-dává od narození. V dubnu 2014 však na popud belgické lékové


LÉČIVA V TERAPII KAŠLE – SOUČASNÉ MOŽNOSTI A NOVÉ MOLEKULY VE VÝVOJI


agentury (AFMPS) započala Evropská agentura pro léčiva (Eu-ropean Medicines Agency, EMA) přehodnocovat risk/benefitambroxolu a bromhexinu z důvodu častějších alergických reakcí(vč. anafylaxí) (EMA 2014).

BromhexinBromhexin je polosyntetický analog přírodní látky vasicinu

– chinolinového alkaloidu obsaženého v keři rostoucím v Indii,nesměny cévnaté (Grange et Snell 1996). Je proléčivem amb-roxolu (Micromedex 2012; InfoPharm 2012), aktivuje nespe-cifické hydrolázy, rozkládá mukopolysacharidy bronchiálníhosekretu, zvyšuje produkci řídkého bronchiálního sekretu (hrozíaž hypersekrece) a podporuje činnost cilií (InfoPharm 2012).Inhalační podání může vést k bronchokonstrikci. Stejně jakou ambroxolu EMA na popud belgické lékové agentury přezkou-mává jeho bezpečnost.

ErdosteinErdostein je nejnovějším zástupcem skupiny, jedná se o de-

rivát cysteinu. Narušuje disulfidické vazby glykoproteinů bron-chiálního sekretu a tím snižuje elasticitu a viskozitu hlenu.Stejně jako ambroxol vykazuje synergii s antibiotickou terapií– konkrétně zvyšuje průnik amoxicilinu do sputa a snižuje ad-hezi grampozitivních i gramnegativních bakterií, dále snižujeprodukci cytokinů IL-6 a IL-8 a zháší kyslíkové radikály (Mic-romedex 2012; InfoPharm 2012). Jeho výhodou oproti ostatnímlátkám je mukoregulační účinek – normalizuje množství pro-dukovaného hlenu (Balsamo et al. 2010; Procházková et Doležal2004). V těhotenství není podání erdosteinu pro nedostatekvalidních informací doporučeno, dětem se podává od 15 kg tě-lesné hmotnosti.

GuaifenesinGuaifenesin zrychluje eliminaci kyselých glykoproteinů a je-

jich inkorporaci do struktury hlenu, aktivuje cholinergní re-ceptory, čímž snižuje viskozitu hlenu (a zvyšuje jeho celkovouprodukci) (Micromedex 2012; InfoPharm 2012; Balsamo et al.2010). Kromě expektoračního účinku vykazuje i anxiolytickéa myorelaxační působení. Přestože bývá občas mylně řazenmezi antitusika, nepotlačuje reflex kašle ani nezlepšuje respi-rační parametry (Balsamo et al. 2010). Negativem je sedativnípůsobení, jeho myorelaxační účinky zase mohou působit po-ruchy hybnosti (u predisponovaných pacientů). Podání guai-fenesinu v těhotenství není doporučeno, protože v 1. trimestrugravidity zvyšuje četnost tříselné kýly u novorozenců (InfoP-harm 2012).

KarbocysteinPodobně jako erdostein je to derivát cysteinu. Karbocystein

štěpí disulfidické můstky hlenu a narušuje iontové interakce,tím snižuje viskozitu hlenu a snižuje i jeho objem. Podobnějako v případě erdosteinu vykazuje v preklinických testech protizánětlivý účinek (snižuje IL6, IL8), antioxidační účineki snížení adheze bakterií (Balsamo 2010). Pro nedostatečnouevidenci bezpečnosti v období gravidity není podání karbo-cysteinu doporučeno.

N-acetylcysteinAcetylcystein je dalším derivátem cysteinu, štěpí disulfidické

můstky hlenu a depolymerizuje řetězce DNA v hlenohnisu. Propodání těhotným není dostatečná evidence bezpečnosti, stejnějako u dětí pod dva roky věku. Vzácné, někdy však velmi vážnénežádoucí účinky zahrnují bronchospasmus, plicní edém a nad-produkci hlenu (Mallet et al. 2011).

Salinická expektoranciaSalinická expektorancia jako magistraliter přípravky jsou

obsolentní a zřídka používanou alternativou HVLP přípravků,nicméně jsou u některých lékařů stále oblíbena. Mezi salinickáexpektorancia se řadí jodid draselný, chlorid a bromid amonnýa jodid sodný. Salinická expektorancia snižují viskozitu sputazvýšením jeho celkové sekrece. V případě přípravků s jodem jetřeba mít na zřeteli možnou thyreosupresi vysokými dávkamijodidů, v případě chloridu nebo bromidu amonného pak jehovliv na acidobazickou rovnováhu. Chlorid amonný také dráždížaludeční sliznici a může vést až ke zvracení.

Rostlinné extraktyNěkterými praktickými lékaři nebo pediatry jsou používány

u rizikových skupin pacientů (děti, těhotné, starší pacienti) projejich relativně lepší bezpečnostní profil (definovaný zejménadlouholetou empirií) a také všeobecnou oblibu rostlinných ex-traktů. Z rostlinných přípravků pro léčbu vlhkého kašle jsouregistrovány jako léčivé přípravky čaje a sirupy s obsahem jit-rocele kopinatého a sirup s obsahem extraktu břečťanu popí-navého, který má také ze všech dostupných rostlinných extraktůnejlepší evidenci účinnosti. Statut registrovaného léčivého pří-pravku mají také sirupy a kapky s obsahem extraktu tymiánu,oblíbené jsou i přípravky s extrakty mateřídoušky.

Oblíbenou slizovitou drogou je také sléz (lesní nebo maur-ský), popřípadě topolovka růžová. Žádná z uvedených všaknení lékopisnou drogou, ani nejsou obsaženy v registrovanýchléčivých přípravcích, nicméně droga (sušený květ slézu lesního)je v ČR dostupná.

Nové molekuly v léčbě kašleV říjnu 2014 bylo na webu clinicaltrials.gov uveřejněno 303

klinických studií testujících látky k terapii kašle – jedná seo všechny registrované studie, vč. přerušených z různých příčin(nedostatek pacientů, neúčinnost, neznámé důvody), ukonče-ných (vyhodnocených), chystaných i nabírajících pacienty. Mezinimi bylo 158 studií ve fázích 2, 3 a 4 a 55 studií ve fázi 4; vevšech případech výrazně převažují antitusika. Nové molekulys novými mechanismy účinku cílí především na fenomén hy-persenzitivity nervových vláken C a Aδ u akutního i chronic-kého kašle vlivem prozánětlivých faktorů (cytokiny, prostag-landiny, interleukiny, bradykinin, substance P, neurotrofiny,kyselé prostředí, ATP), popř. na ovlivnění purinergních recep-torů (Barnes 2007; North et Jarvis 2013).

ThalidomidThalidomid je nechvalně známou látkou již od 60. let 20.



století. V posledních letech je ale také ceněným léčivem mno-hočetného myelomu. Již od roku 2008 se objevují informaceo jeho antitusické účinnosti u idiopatické plicní fibrózy (IPF)(Horton et al. 2008), ovšem ohledně přesného mechanismujeho působení není dosud nic známo. 3. fáze klinického zkou-šení thalidomidu jako antitusika u idiopatické plicní fibrózybyla ukončena a probíhá její vyhodnocení. Ve stejné indikaci(IPF) je zkoušen i 3-aminothalidomid, známý také pod názvempomalidomid, který je ovšem teprve ve 2. fázi klinického zkou-šení.

IndantadolAntagonista NMDA receptorů indantadol byl ve 2. a 3. fázi

klinického hodnocení. Pro nedostatečnou účinnost došlok předčasnému ukončení studií. K zahájení těchto studií vedlahypotéza, že chronický kašel je výsledkem senzitizace vedoucík hyperexcitabilitě senzorických aferentních nervových vláken.N-methyl, D-aspartátové glutamátové receptory by mohly tutosenzitizaci zprostředkovat a proto byl indantadol považován zamožné nové centrálně účinkující antitusikum. Indantadol jevedle toho i nespecifický inhibitor monoaminoooxidázy a bylzkoušen v léčbě diabetické neuropatie, kde však ve fázi 2a selhal(Mattia et Coluzzi 2007).

Cyklodextrin2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin je látkou, která v prek-

linickém modelu in vitro i ve zvířecím modelu in vivo na mor-čatech prokázala schopnost blokovat přenos na senzorickýchnervových vláknech. Autoři studie předpokládají, že látka budeschopna blokovat přenos ze senzorických nervových vláken nareflexním oblouku kašle. Tento modifikovaný cyklodextrin jeve 4. fázi klinického hodnocení, studie má začít v prosinci 2014.Zajímavostí je, že se jedná o akademické KHL (sponzorem jeImperial College London).

SCH 486757Agonista NOP receptorů se v preklinickém modelu ukázal

jako nové potenciální antitusikum s centrálním mechanismemúčinku. NOP receptory (Nociceptin-orphanin receptor) jsoutzv. orphan receptory rodiny receptorů spřažených s G-prote-inem (G-protein coupled receptors – GPCRs). Jsou genetickypříbuzné klasickým opioidním receptorům, avšak ligandya funkce mají do jisté míry odlišné (McLeod et al. 2010; Thom-pson et al. 2012). Látka SCH 486757 je chemicky složitou sub-stituovanou pentacyklickou strukturou obsahující pyrimidin,nejedná se tedy o peptid.

Dvě studie ve 2. fázi klinického hodnocení byly ukončeny,výsledky zatím nejsou k dispozici. V těchto (dvojitě zaslepe-ných, randomizovaných) studiích se hodnotila účinnost SCH486757 oproti placebu a ve druhé studii oproti kodeinu a oprotiplacebu (3 větve).

MontelukastTento antileukotrien, antagonista leukotrienových recep-

torů, se již před časem etabloval coby antiastmatikum. Vedletéto hlavní indikace byl zkoušen s variabilní úspěšností i v jiných

indikacích, jako např. v léčbě bronchiolitidy, cystické fibrózy,urtikarie, ekzému, graft vs. host disease po HPST (hematopo-ietic stem cell transplantation) a mastocytóze (Lexicomp 2014).Leukotrieny se však velmi pravděpodobně účastní spouštěníperzistentního kašle po virové infekci nebo při pertusi a protoje montelukast právě v těchto indikacích zkoušen v rozsáhlej-ších klinických studiích fáze 4. Některé studie byly již dokon-čeny, výsledky však nejsou veřejně k dispozici.

TheobrominTento metylxanthinový derivát je strukturně i farmakolo-

gicky velmi blízký teofylinu – dalšímu alkaloidu obsaženémuv kakaových bobech. Účinky jsou známy již dlouho (antago-nismus na adenosinových receptorech, blokáda fosfodiesterázya s tím spojený bronchodilatační a centrálně stimulující účinek),nicméně účinky theobrominu jsou slabší v porovnání s účin-kem teofylinu a proto nebyl používán klinicky (jako léčivý pří-pravek). Proběhly tři klinické studie (fáze 3), jichž se účastnilocelkem 677 pacientů. V těchto studiích byl theobromin zkoušencoby antitusikum, ať už oproti placebu nebo proti levodropro-pizinu. Výsledky nejsou prozatím k dispozici.

LidokainLidokain je amidové lokální anestetikum, je indikován

k léčbě ventrikulárních arytmií (antiarytmikum třídy Ib podleklasifikace Vaughan-William) a také je používán k celé řaděrůzných typů topické anestezie, epidurální anstezie nebo ner-vové blokády. Mechanismem jeho účinku je blokáda sodíko-vého kanálu v membráně aferentních neuronů. Není tedy pře-kvapivé, že v nebulizované formě dokáže blokovat přenosvzruchů z periferních senzitivních percepčních míst v reflexnímoblouku kašle.

Lidokain je aktuálně zkoušen v několika studiích ve fázi 1–4 jako 10% roztok v nebulizované formě nebo jako běžný sprejdo krku oproti 0,9% NaCl při léčbě chronického kašle.

Antagonisté TRPV1TRPV (transient receptor potential cation channel subfamily

V member 1) je neselektivní iontový kanál, který po aktivacipropouští ionty kalcia a sodíku do buňky a vyvolává depolari-zaci dané buňky. Tento typ iontového kanálu je aktivován celouřadou agonistů nebo situací (kapsaicin, produkty LOX – endo-kanabinoidy a eikosanoidy, olvanil, resiniferatoxin, H+ ionty,teplo). Fosforylace aminokyselin proteinkinázou A a C zasesnižuje práh pro stimulaci agonisty. TRPV1 je naopak inakti-vován vazbou PIP2 (fosfatidylinositol difosfátu). Tento ligan-dem řízený iontový kanál hraje roli v rozvoji neuropatické bo-lesti, bolesti vyvolané teplem a snad i v regulaci reflexu kašle(Rosenbaum et Simon 2007). Molekuly SB-705498 a XEN-D0501 jsou antagonisty TRPV1 receptorů testované v 2. fáziklinického hodnocení léčiv oproti placebu v léčbě chronickéhokašle, právě probíhá nábor pacientů (podzim 2014).

Antagonisté P2X3 receptorůIonotropní purinergní receptory, označované jako P2X, jsou

zodpovědné za signalizaci ATP na C nervových vláknech. Jejich




antagonizace v různých preklinických zvířecích modelech do-káže blokovat ATP-zprostředkovanou senzitizaci nervovýchvláken ke kašli (Kamei et al. 2005). Antagonisté receptorovérodiny P2X jsou zkoumány v klinických studiích v léčbě bolesti,revmatoidní artritidy a v případě receptoru P2X3 právě v léčběkašle (Barnes 2007; North et Jarvis 2013). Látka AF-219 je an-tagonistou P2X3 receptorů a je ve 2. fázi klinického hodnoceníantitusického účinku u pacientů s chronickým kašlem.

RolapitantRolapitant je podobně jako morfolinový derivát aprepitant

antagonistou neurokininových receptorů. Aprepitant je již delšídobu registrovaným antiemetikem. Receptory pro neurokinin1 (NK-1) jsou exprimovány v mozkovém kmeni v area postremana spodině IV. komory mozkové a n. tractus solitarii v prodlou-žené míše. Právě neurony vedoucí do ncl. tractus solarii tvoříjedno z důležitých center reflexního oblouku kašle. AgonistyNK1 receptorů jsou tzv. tachykininy nebo bradykinin (Ricci-ardolo 2001). Antitusický účinek antagonistů NK1 receptorůbyl popsán již v roce 2004; rolapitant je tedy logickým dalšímkrokem ve vývoji antitusik s novým mechanismem účinku.Právě probíhá 2. fáze klinického zkoušení rolapitantu jako an-titusika u kašle s neznámou příčinou a dalších pět studií hod-notících rolapitant jako antiemetikum.

MedMed je oblíbeným prostředkem léčby kašle již přinejmenším

po staletí. Účinky medu byly v několika studiích (především nadětech) již v minulosti potvrzeny (Ashkin et al. 2013; Cohen etal. 2012; Raeessi et al. 2014a,b; Wagner et Pine 2013). Problé-mem řady klinických studií antitusik bývá i zřetelná odpověďu kontrolní skupiny, dostávající placebo ve stejném vehikulujako léčená skupina (Wise et al. 2014). Postupem času se začalyobjevovat názory, že odpověď kontrolní placebové skupinymůže být do jisté míry způsobena i „inaktivními“ složkami ve-hikula/lékové formy. Vzhledem k tomu, že antitusické sirupy(i placebo v klinických studiích) jsou velmi často doslazovány,spekuluje se o tom, že ovlivnění chuti může zatím neznámýmzpůsobem ovlivňovat reflex kašle. Tomu dávají za pravdu závěrynejnovějších studií, ve kterých se prokázalo, že i výplach ústroztokem sacharózy zvyšuje práh pro kašel (indukovaný kap-saicinem), kdežto výplach úst hořkým roztokem nemá žádnýefekt (Wise et al. 2014). V současné době probíhá několik kli-nických studií s medem, ať už samotným nebo s jinými přírod-ními produkty, jako např. extraktem ananasu, nebo jitrocelev léčbě akutního kašle infekčního původu.

BenzonatátBenzonatát je strukturně blízký esterovému lokálnímu ane-

stetiku tetrakainu. Má znecitlivující účinek v submukóze v la-ryngotracheální oblasti a potlačuje tak periferně reflex kašle.Benzonatát již byl v minulosti registrován a t.č. je registrovánv USA, Kanadě, Mexiku a Indii. V současnosti opět probíhá 1.fáze klinického hodnocení tolerability dávky. Zároveň je takéhodnocen jeho efekt na QT interval (rovněž 1. fáze KHL). Da-tabáze Lexicomp uvádí aktuální dávkování: podává se pouze

starším 10 let 3x denně mezi 100 a 150 mg, do maximální dávky600 mg/den (Lexicomp 2014).

Vedle výše uvedených „nových“ molekul v léčbě kašle je tes-tována i řada dalších, známých látek jako erdostein, dropropizinnebo guaifenesin, někdy také v kombinacích s dalšími látkami.Vedle toho se objevují studie se známými látkami, avšak v te-rapii kašle na pohled překvapivými. Testovány jsou ovšemv konkrétních indikacích, kde je použití těchto látek vlastně lo-gické. V klinických studiích je takto např. sledován antitusickýúčinek esomeprazolu při GERD (gastroesophageal reflux dise-ase), účinek azitromycinu při chronickém produktivním kašli,účinek fenothiazinového antihistaminika oxomemazinu v kom-binaci s guaifenesinem a jodidem draselným nebo účinek INFαna kašel při chronické obstrukční plicní nemoci nebo idiopa-tické plicní fibróze. Dále se v literatuře objevují i jiné směry vý-zkumu, zatím však nejsou v klinickém hodnocení (alespoň nev terapii kašle), jako např. agonisté kanabinoidních CB2 recep-torů, facilitace otevírání draslíkových kanálů nebo inhibitoryneurotrofinů.

Pozn. V zahraničí se jako antitusika používají a označují i H1antihistaminika 1. generace (cloperastin), dále amitryptilin, mo-guistein nebo dokonce beta2-sympatomimetika. Klasifikace látekna antitusika a léčiva vlhkého produktivního kašle je v meziná-rodním kontextu velmi nejednotná a tak se mezi antitusiky ob-jevuje i guaifenezin, u nás běžně řazený mezi expektoranciaa např. beta2-sympatomimetika bývají některými autory řazenamezi antitusika, jinými mezi expektorancia/mukokinetika.

LiteraturaAshkin, E., Mounsey, A., Stevermer, J. J. PURLs: a spoonful of honey helpsa coughing child sleep. J Fam Pract 62, 3: 145–147, 2013.Balsamo, R., Lanata, L., Egan, C. G. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev 19, 116:127–133, 2010.Banderali, G., Riva, E., Fiocchi, A. et al. Efficacy and tolerability of levodropro-pizine and dropropizine in children with nonproductive cough. J Int Med Res23, 3: 175–183, 1995.Barnes, P. J. The problem of cough and development of novel antitussives. PulmPharmacol Ther 20: 416–422, 2007.Berlin, C. M., McCarverMay, D. G., Notterman, D. A. et al. Use of codeine-and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics 99,6: 918–920, 1997.Bolser, D. C. Current and future centrally acting antitussives. Respir PhysiolNeurobiol 152, 3: 349–355, 2006.Cohen, H. A., Rozen, J., Kristal, H. et al. Effect of honey on nocturnal coughand sleep quality: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Pe-diatrics 130, 3: 465–471, 2012.De Blasio, F., Lanata, L., Dicpinigaitis, P. V. et al. A Meta-analysis on the efficacyof levodropropizina in adults and children with cough. Lung 192, 1: 1–7, 2014.Dicpiniqaitis, P. V. Currently available antitussives. Pulm Pharmacol Ther 22,2: 148–151, 2009.Eccles, R., Morris, S., Jawad, M. Lack of effect of codeine in the treatment ofcough associated with acute upper respiratory tract infection. J Clin PharmTher 17, 3: 175–180, 1992.EMA. Start of review of ambroxol and bromhexine. In: edEMA: EMA: 1–2,2014.Grange, J. M., Snell, N. J. C. Activity of bromhexine and ambroxol, semi-synt-hetic derivatives of vasicine from the Indian shrub Adhatoda vasica, againstMycobacterium tuberculosis in vitro. J Ethnopharmacol 50, 1: 49–53, 1996.



Horton, M. R., Danoff, S. K., Lechtzin, N. Thalidomide inhibits the intractablecough of idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 63, 8: 749–749, 2008.InfoPharm. (2012) Available at: http://www.aislp.cz [cit. 15. 1. 2012]Kamei, J., Takahashi, Y., Yoshikawa, Y., Saitoh, A. Involvement of P2X receptorsubtypes in ATP-induced enhancement of the cough reflex sensitivity. Eur JPharmacol 528, 1–3: 158–161, 2005.Lexicomp online. Available at: www.lexi.com [cit. 28. 7. 2014]Mallet, P., Mourdi, N., Dubus, J. C. et al. Respiratory paradoxical adverse drugreactions associated with acetylcysteine and carbocysteine systemic use in pa-ediatric patients: a national survey. PLoS One 6, 7: e22792, 2011.Mattia, C., Coluzzi, F. Indantadol, a novel NMDA antagonist and nonselectiveMAO inhibitor for the potential treatment of neuropathic pain. Idrugs 10, 9:636–644, 2007.McLeod, R. L., Tulshian, D. B., Bolser, D. C. et al. Pharmacological profile ofthe NOP agonist and cough suppressing agent SCH 486757 (8-[Bis(2-Chlo-rophenyl)Methyl]-3-(2-Pyrimidinyl)-8-Azabicyclo[3.2.1]Octan-3-Ol) in prec-linical models. Eur J Pharmacol 630, 1–3: 112–120, 2010.Melillo, G., Malandrino, S., Rossoni, G. General pharmacology of the new an-titussive levodropropizine. Arzneimittelforschung 38, 8: 1144–1150, 1988.Micromedex Healthcare series (2012) Available at: http:// http://www.micro-medexsolutions.com [cit. 2. 1. 2012]Micromedex Healthcare series (2013) Available at: http:// http://www.micro-medexsolutions.com [cit. 2. 1. 2012]North, R. A., Jarvis, M. F. P2X receptors as drug targets. Mol Pharmacol 83, 4:759–769, 2013.Pontiroli, A. E., Daffonchio, L. Efficacy and tolerability of levodropropizineand clobutinol in elderly patients with nonproductive cough. Clin Drug Invest14, 3: 175–182, 1997.Procházková, M., Doležal, T. Erdosteinum. Remedia 14, 4: 297–304, 2004.Raeessi, M. A., Aslani, J., Raeessi, N. et al. "Persistent post-infectious cough" isbetter treated by which one? Prednisolone, honey, coffee, or honey plus coffee:

A meta-analysis. Ind J Traditional Knowledge 13, 3: 453–460, 2014. (Raeessiet al. 2014a)Raeessi, M. A., Raeessi, N., Panahi, Y. et al. "Coffee plus honey" versus "topicalsteroid" in the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a randomi-sed controlled trial. BMC Complement Altern Med 14: 293, 2014. (Raeessi etal. 2014b)Ricciardolo, F. L. Mechanisms of citric acid-induced bronchoconstriction. AmJ Med 111, Suppl. 8A: 18S–24S, 2001.Rogers, D. F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases. Re-spir Care 52, 9: 1176–1197, 2007.Rosenbaum, T., Simon, S. A.TRPV1 Receptors and Signal Transduction. In:Liedtke, W. B., Heller, S. (eds.) TRP Ion Channel Function in Sensory Trans-duction and Cellular Signaling Cascades. Boca Raton: CRC Press, 2007.Thompson, A. A., Liu, W., Chun, E. et al. Structure of the nociceptin/orphaninFQ receptor in complex with a peptide mimetic. Nature 485, 7398: 395–399,2012.Wagner, J. B., Pine, H. S. Chronic Cough in Children. Pediatr Clin North Am60, 4: 951–967, 2013.Wise, P. M., Breslin, P. A., Dalton, P. Effect of taste sensation on cough reflexsensitivity. Lung 192, 1: 9–13, 2014.

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.Farmakologický ústav LF MU a CEITECKamenice 5625 00 Brnoe-mail: [email protected]

UpoutávkaVybrané odborné akce 2015 – alergologie, pneumologie6.–7. 11. 2015, ŠtiřínV. Fórum alergenové imunoterapie12. 11. 2015Opakovaně nemocné dítě (pracovní schůze ČSAKI)13. 11. 2015, PrahaXII. Tradiční setkání v Tyršově domě (funkční vyšetření plic)20.–21. 11. 2015, MalenoviceXVI. Beskydské alergologické a imunologické dny4. 12. 2015, PrahaKazuistiky z pneumologie a ftizeologie (pracovní schůze ČPFS)10. 12. 2015, PrahaPředvánoční setkání alergologů a klinických imunologů






Tolerance léčby afatinibem na našem souboru pacientů

Martin Svatoň, Gabriela Krákorová, Miloš PešekKlinika pneumologie a ftizeologie, LF UK a FN Plzeň

SouhrnV souboru našich šesti pacientů ve studii s afatinibem jsme pozorovali typicky se vy-

skytující nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou tyrozin-kinázovými inhibitory. Jdeo průjmovité stolice, rash a paronychia. Díky edukaci pacientů stran režimových opatřenía důsledné podpůrné léčbě tyto komplikace vážněji nenarušují komfort nemocných.Z dalších nežádoucích účinků, které mohly mít souvislost s léčbou, jsme zaznamenalipřechodné otoky, epistaxe a konjunktivitidu. Nežádoucí účinky gradu III nebo IV, lite-raturou popisované u menšího počtu pacientů, jsme prozatím nepozorovali, rovněž ne-bylo doposud nutné snižovat denní dávku léku. Recentně byla zaznamenána jedna zá-važná nežádoucí příhoda při úmrtí pacienta v důsledku progrese pokročiléhoonemocnění. Léčba pomocí afatinibu u našeho souboru pacientů je při dodržení reži-mových preventivních opatření a nasazení podpůrné medikace velice dobře tolerována.

SummaryTolerance of the treatment with afatinib in our group of patients

In the group of our six patients in the study with afatinib we observed typically adverseevents associated with treatment by tyrosine kinase inhibitors. It is a diarrhoea, rash andparonychia. Thanks to the education of patients about regime measures and consistentsupportive treatment, these complications do not affect the comfort of the patients seri-ously. Other side effects that could be associated with the treatment were transients wel-ling, epistaxis and conjunctivitis. We have not yet observed in a literature described ad-verse events grade III or IV. Dose reduction was not also required. There was recentlyrecorded SAE of one patient – he died due to progression of advanced disease. Treatmentwith afatinib in our group of patients is very well tolerated.

Svatoň, M., Krákorová, G., Pešek, M. Tolerance léčby afatinibem na našem souboru pacientů. Kazuistikyv alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 35–37, 2014.

Klíčová slova afatinib NSCLC EGFR-TKI nežádoucí účinky

Keywords afatinib NSCLC EGFR-TKI adverse events

ÚvodPlicní karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí v sou-

vislosti s malignitou po celém světě (Jemal et al. 2009). Nema-lobuněčný plicní karcinom (NSCLC) představuje jeho nejčas-tější typ (Capelleto et Novello 2012). Prognóza pětiletého přežitípokročilých onemocnění, které stále bohužel patří k dominant-ním nálezům v době diagnózy, je nadále nízká (Singhal et al.2008; Mountain 2000). Proto je snaha zacílit léčbu na konkrét-ního pacienta a jeho individuální charakteristiky tumoru. Prvníz takto objevených cílů – mutace epidermálního růstového fak-toru (EGFR) – našla již široké uplatnění v klinické praxi.

EGFR je jeden ze skupiny transmembránových receptorůpatřících k tzv. ErbB rodině. Patří k ní čtyři obdobné receptoryoznačované jako EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 a ErbB4(Wang et Hung 2009). Tyto receptory se skládají ze tří základ-ních částí – domény vázající ligand (mimo ErbB2), transmem-bránového úseku a tyrozinkinázové domény (mimo ErbB3)(Hynes et Lane 2005).

Po navázání ligandu vytvářejí receptory mezi sebou hetero-dimery, což vede k fosforylaci molekul asociovaných k tyro-zinkinázové doméně a následně k aktivaci celé řady drah ve-doucích souhrnně k tumorogenezi (Hynes et Lane 2005).

První dvě léčiva účinná při průkazu EGFR mutací (EGFRM+) u plicního karcinomu – erlotinib a gefitinib – představujítzv. první generaci EGFR-TKI. To je dáno jednak jejich blokacípouze samotné molekuly EGFR a dále jejich reverzibilním účin-kem (Wieduwilt et Moasser 2008; Rudloff et Samuels 2010). Je-jich účinnost u EGFR M+ nemocných v první linii léčby bylaprokázána randomizovanými klinickými studiemi (Ohashi etal. 2013), které dokládají zlepšení času do progrese onemocnění(PFS). Avšak data ohledně celkového přežití (OS) nebyla vůčichemoterapeutickým režimům signifikantní, což se přikládápředevším bohatému cross-overu v daných studiích (Trials2014a;b). Nicméně i přesto byl, při jejich výrazně nižší celkovétoxicitě (Trials 2014a;b), perorálnímu podávání a zlepšení PFS,jejich klinický přínos jednoznačný. Hlavní problém pak před-stavuje postupný vznik rezistence k této léčbě, kde hraje domi-


TOLERANCE LÉČBY AFATINIBEM NA NAŠEM SOUBORU PACIENTŮ

nantní roli vznik sekundární EGFR mutace T790M (Ohashi etal. 2013). Proto byly hledány cesty, jak danou situaci zlepšit.Mezi ně patří i vznik druhé generace EGFR-TKI, do níž patříafatinib.

Afatinib je první perorální, vysoce selektivní, ireverzibilníblokátor ErbB rodiny. Preklinické studie prokázaly jeho účin-nost při běžných EGFR mutacích a naznačily i možné využitíu sporadických mutací a též (do té doby na první generaciEGFR-TKI rezistentní) mutaci T790M.

V registračních studiích LUX-LUNG 3 a 6 bylo prokázánozlepšení PFS u EGFR M+ pacientů a též zlepšení OS pro pod-skupinu nemocných s delecí v exonu 19 (i přes rovněž vysokýcross-over v užití EGFR-TKIs) (Trial 2014c;d).

Soubor našich pacientů k 1. 8. 2014 ve studii1) 76letá pacientka, léčená afatinibem již 10 měsíců, nevy-

kazuje výraznější obtíže. Během doby studie jsme zaznamenaliměnlivý rash a průjem gradu 1. Dále byly pozorovány kompli-kace pravděpodobně nesouvisející s léčbou (močový infekt a ri-nitida s konjunktivitidou).

2) 59letá nemocná, na léčbě afatinibem 8,5 měsíce, mělaopět typické nežádoucí účinky spojené s EGFR-TKI. Na průjemproměnlivě gradu 1–2 postačilo podávání loperamidu (Imo-dium). Rash (grade 2) byl léčen ve spolupráci s kožní klinikou(terapie metronidazol ambiderman mast 2x denně, betameta-son – Beloderm, Cutilan s postupnou deeskalací). Dále se objevilo paronychium na prstu pravé ruky, které bylo ošetřenolaserem, rovněž lokálně pomocí Betadine, mupirocinu (Bacto-bran) a Cytealu. Jako neobvyklý nežádoucí účinek jsme pozo-rovali přechodný otok dolních končetin, který spontánněustoupil. Z dalších obtíží (patrně nesouvisejících s léčbou afa-tinibem, vyjma epistaxe) jsme při léčbě zaznamenali konjunk-tivitidu, rinitidu spojenou s epistaxí, dále nemocná prodělalatonsilitidu a otitis externa.

3) 78letý muž, ve studii 4 měsíce, netrpěl významnými ob-tížemi. Vyjma lehkého občasného průjmu (grade 1) byl pře-chodně přeléčen kožním lékařem pro rash (terapie Jarisch krém,klotrimazol – Imazol krém na den, na noc Imacort, DT HeliosXL na den).

4) 80letá nemocná, ve studii 3,5 měsíce, vykazovala opěttypické nežádoucí účinky. Občasné průjmy dosáhly maxi-málně gradu 2 (terapie: loperamid – Imodium). Rash, též gradu2, byl řešen lokální léčbou – nejprve cetirizin (Analergin) +fluocinolon (Gelargin gel) + betametason (Beloderm), ná-sledně metronidazol gel + ambiderman, nyní jen betametason(Beloderm) při výrazném zlepšení. Paronychia byla ošetřenarovněž laserem, lokálně přípravkem Betadine a bylo nutné pře-chodně podávat celkově doxycyklin, což vedlo k ústupu paro-nychií.

5) 70letý muž, na léčbě afatinibem 3,5 měsíce, z nežádoucíchúčinků měl triádu průjem (terapie: loperamid – Imodium), pa-ronychia (ošetřením kombinací Betadine + kyselina fucidová– Fucidin mast zlepšeno) a rash (terapie solutio Jarisch, pře-chodně), metronidazol, bisulepin (Dithiaden), RS šamponk mytí kštice + Diprosalic do kštice, Belogent krém; nyní proinfekční komplikaci doxycklin – Doxybene).

6) 64letý muž, náš naposledy zařazený pacient, byl ve studiipouze 10 dní, neboť došlo k brzké rychlé progresi pokročiléhoonemocnění a pacient zemřel při symptomatickém postupu vespádovém lůžkovém zařízení. Úmrtí nebylo přičítáno případ-nému nežádoucímu účinku léčby. Při velmi krátké době podá-vání je též obtížné vyhodnocovat samotný efekt léčby afatini-bem.

DiskusePorovnání s nežádoucími účinky ve studiích LUX-LUNG 3 a 6(Trial 2014c;d; SPC2014b)

Rash a průjem byly pozorovány alespoň přechodně prak-ticky u všech pacientů stejně jako v registračních studiích. Narozdíl od nich však naši pacienti dosahovali maximálně gradu2, těžké nežádoucí účinky jsme nepozorovali.

Z dalších častých nežádoucích účinků se u třech našich ne-mocných objevila paronychia a u jedné nemocné epistaxe (otáz-kou však zůstává, zda v souvislosti s léčbou afatinibem či pro-trahovanou rhinitis). Opět jsme pozorovali maximálně grade2 těchto obtíží.

Stomatitidy/mukositidy, změny jaterních enzymů, pruritusani změny chuti k jídlu, které byly ve studiích LUX-LUNG 3 a 6pozorovány u více než 10 % pacientů, jsme v našem souborunemocných nezaznamenali.

Z nežádoucích účinků, neuváděných v souhrnných infor-macích o přípravku ani ve zmíněných studiích, které by mohlymít souvislost s léčbou, je třeba zmínit přechodné otoky u jednénemocné. Na druhou stranu jejich dobrá reakce na Detralex byspíše napovídala pro první manifestaci chronické žilní insufi-cience.

Ostatní nežádoucí účinky pravděpodobně nesouvisely s léč-bou afatinibem. Vyšší výskyt infekcí bychom spíše přisuzovalicelkově zhoršené imunitní reakci při pokročilém nádorovémonemocnění. Nicméně konjunktivitidy byly popsány i jako ne-žádoucí účinek léčby afatinibem.

Též jedno zaznamenané úmrtí nemocného mělo vztahk progresi plicního karcinomu, nikoliv k jeho léčbě samotné.

Porovnání s nežádoucími účinky u ostatních EGFR-TKI (SPC2014a)Erlotinib

Rash a průjmy se vyskytují, byť v menší míře, též u značnéčásti nemocných léčených erlotinibem. Naopak paronychia jsouspíše vzácná. Z ostatních častých nežádoucích účinků byl po-zorován též pruritus, další gastrointestinální poruchy včetněanorexie (zde častěji než u afatinibu). Změny jaterních enzymůnejsou popisovány, naopak jsou uváděny častější kerato/kon-junktivitidy. Stejně jako u našich pacientů s tímto problémemvšak zůstává otázkou, nakolik byly tyto nežádoucí účinky spo-jeny přímo s léčbou samotnou.

GefitinibGefitinib vykazuje obdobné spektrum nežádoucích účinků

jako ostatní EGFR-TKI. Stejně jako u našich nemocných se můžeobjevit především rash a průjem, popsány byly i konjunktivitidy,


TOLERANCE LÉČBY AFATINIBEM NA NAŠEM SOUBORU PACIENTŮ


paronychia a epistaxe. Rovněž se může objevit elevace jaterníchenzymů, další gastrointestinální obtíže či pruritus.

Management častých nežádoucích účinků (SPC 2014b)Nežádoucí účinky grade 0/1 se obvykle podaří vyřešit bez

přerušení léčby/redukce dávky. U těžších nežádoucích účinkůje třeba zvážit redukci dávky o 10 mg a pokud pacient netolerujeani dávku 20 mg afatinibu, pak přerušení/ukončení léčby.

Management nejčastějších nežádoucích účinků:1) průjmy

Důležitou prevencí je dostatečná hydratace nemocného,úprava dietních návyků a pochopitelně i vysazení všech laxativ.Při prvních příznacích průjmu je nezbytné promptně (do 12hodin) nasadit do medikace loperamid, což vyžaduje, aby mělnemocný tento lék u sebe. To obvykle umožní pokračovatv léčbě. Při vážnějším průběhu je nutné přechodné vysazení/de-eskalace dávky afatinibu a případně též i.v. hrazení tekutin.Pokud příznaky neustoupí alespoň na grade 1 při přerušeníléčby a maximální podporující léčbě, je nutné afatinib vysadit. 2) rash/akné

Podobně jako u jiných EGFR-TKI patří akneiformní vyrážkak častým nežádoucím účinkům afatinibu. Její průběh se horšípři expozici slunečním paprskům, a proto by pacienti užívajícíafatinib měli užívat ochranný oděv, sluneční brýle a efektivnísluneční krémy. Při vytvoření kožních projevů je opět nejdůle-žitější včasná reakce (za použití zvláčňujících kožních pří-pravků, místních kortikosteroidů a antibiotik), která častoumožní pokračovat v zavedené terapii afatinibem. Vážnější (přináležitých opatřeních vzácněji viděný) průběh je opět spojens nutností deeskalace/přerušení léčby.3) paronychia

K terapii paronychií je doporučován např. roztok dusičnanustříbrného a v případě infekce přidání antibiotické léčby dlecitlivosti ze stěrů. Těžší případy opět vedou k přerušení léčby.

4) stomatitidyStomatitidy mohou být léčeny solnými výplachy, lokálními

anestetiky či analgetiky v závislosti na preferencích pacienta.Těžší průběh vyžaduje redukci/přerušení terapie afatinibem.

ZávěrLéčba pomocí afatinibu u našeho souboru pacientů je při

dodržení režimových preventivních opatření a nasazení pod-půrné medikace velice dobře tolerována. Těžké nežádoucíúčinky, zmiňované literaturou u části nemocných, jsme proza-tím nepozorovali.

LiteraturaBIBW 2992 (afatinib) versus chemotherapy as firt line treatment in NSCLCwith EGFR mutation. Online: http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00949650[cit. 2014] (Trials 2014c)BIBW 2992 (afatinib) vs gemcitabine-cisplatin in 1st line non-small lung cancer(NSCLC). Online: http://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01121393 [cit. 2014](Trials 2014d)Capelletto, E., Novello, S. Emerging new agents for the management of patientswith non-small cell lung cancer. Drugs 72, Suppl 1: 37–52, 2012.First line IRESSA versus carboplatin/paclitaxel in Asia (IPASS). Online:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00322452? term=IPASS&rank=1 [cit.2014] (Trials 2014a)GIOTRIF (afatinib) Summary of product characteristics. Boehringer Ingel-heim, 2013. (SPC 2014b)Hynes, N. E., Lane, H. A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targetedinhibitors. Nat Rev Cancer 5, 5: 341–354, 2005.Iressa – souhrn údajů o přípravku. Tarceva – souhrn údajů o přípravku. Do-stupné na: http://www.sukl.cz [cit. 2014] (SPC 2014a)Jemal, A., Siegel, R., Ward, E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin59, 4: 225–249, 2009.Mountain, C. F.The international systém for staging lung cancer. Semin SurgOncol 18, 2: 106–115, 2000.Ohashi, K., Maruvka, Y. E., Michor, F., Pao, W. Epidermal growth factor re-ceptor tyrosine kinase inhibitor-resistant disease. J Clin Oncol 31, 8: 1070–1080, 2013.Phase III study (Tarceva) vs chemotherapy to treat advanced non-small celllung cancer (NSCLS) in patients with mutations in the TK domain of EGFR.Online: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00446225?term=eurtac&rank=1 [cit. 2014] (Trials 2014b)Rudloff, U., Samuels, Y. A growing family: adding mutated Erbb4 as a novelcancer target. Cell Cycle 9, 8: 1487–1503, 2010.Singhal, S., Miller, D., Ramalingan, S., Sun, S. Y. Gene expression profiling ofnon-small cell lung cancer. Lung Cancer 60, 3: 313–324, 2008.Wang, S. C., Hung, M. C. Nuclear translocation of the epidermal growth factorreceptor family membrane tyrosine kinase receptors. Clin Cancer Res 15, 21:6484–6489, 2009.Wieduwilt, M. J., Moasser, M. M. The epidermal growth factor receptor family:biology driving targeted therapeutics. Cell Mol Life Sci 65, 10: 1566–1584,2008.

MUDr. Martin SvatoňKlinika pneumologie a ftizeologie, LF UK a FN PlzeňDr. Edvarda Beneše 13305 99 Plzeň-Borye-mail: [email protected]



38

celkem z toho neuroendo-krinní nádory

celkem průměrně za rok

ňt BvelP 1

2kesn Ktál, Z

jaa Skd, Z

2ák

ureN20. dí

ňotra BvelaavPyš

rinní nádkondeourl 20. dí

moti., L.oie s.rlogotaP2kočíve JÚOL1

1

l

asdic a meliy prorinní nád

yš

, Z2keseren Ktálo, Z

v

inatas

nojaova Skned, Z

očlíK

(FOefl

orbneur

lip

2áksv

va: olvá so

B)(FOe ipokhosncorlní bibxi

zelký nácipokkohosncoy rorinní nádkondeoneur

c ali tinaasdime

K,PP.,ňotraBc a mily prryodán

doenoeurN

roumh tcevšenoeurnh cevš

r béé vamíjaaj Z. Z,áksvonajoojv S,. Z,sekerreeKKey vkkyitsiazua. KKanitasidec a m ioglgoerrgla

intsadielic a my prádoinní nrkdo

y ninpukkuenní sogereto hétů trěji tsačejnů roumth innícrkdoen

a ((aéé kcigooglohcnorro 2.yy.zzyelá n)éé)kcigooglofforrfomi aioglomeuni, p RL 11, 3–4: 33–39, 2014.O

jí ze uytkkyyse va sinÚ JLv O

. 1: P. čbaTTa

um rtktep. Sůrádoy n% 60 až í řovta ěji

ínnirkodneorroue NNe –lí d.0RL 11, 3–4: 33–39, 2014.

p

y weKeflrb

mef the lo

neur

ch 1999–2013etečko v líveÚ Jbuch zhoýnětě zjišvt noečo. 1: P

ds: roy wB)y (FOpcohosncore blbxi

c findigsipcohosnco

umtinasdimend g aunf the l

s maslpocrine nendeoneur

c liů proch nádýnb

í ařovů trádony ninpukkuo séttz

ee jů jmocinose nízká. V j

inní karkdoeny vkkyiclogiob

h ninnícrkdoen% vš1–2 v e jut

pid s ocinrkarkdoenoeurnroumh tcevš

doenoeurzi ne% a msi 15–20 í au btčoo phévvokkolceější – z tsačejy n

unbloa%. Ml 3,5 až 4 díoo pheráimrh pcýýcnvaokkoeesh rcerobuoěunbokkolece vcidennm. Iocinrinní kaý a mčněunbokkolení vvesirgce aoysy vukkuo sétle do tálic. Dů prádoh ní zhrřova tt niligamh licních pce% všním, kváohm cýkkýiclogiom bývízniřpe tjunhrlic zaů prádoh ninnícr

y ninpukkuenní sogereto hétů tr

y rádoinními nrkdoh ennícoghcnoru be m jocinrý kačněun-rh kalicních pnícu mocinro kahéčněý čněunbloaý a mí řtaů prádoy ninpu-oeur% na 6 buí zhr-ykkyyse vý sertm, kktý kkýicyptý a akkýicype t

um rtktep. Sůrádoy n

emklecrkaoaden

oghcnorbbaždicold

idocinrka

oghcnorbunboklev

oghcnorběunbloam

em

63961 (9,5 %)mocinr

393 (61,5 %)mocinrenní kaogý čněunb

14 (2,2 %)id

10 (1,6 %)mocinrenní kaogý čně

161 (25 %)mocinrenní kaogý čně

klec

y

185

14 (7,5 %)

10 (5,5 %)

161 (87 %)

rorinní nádk-ondeourho neoz t

o vytli tdevorplicní lopomim

h zhcýýckkýictatsvadolee sVVe

k bočet za ropýěntšě zjivon

ertukaortkktleeli (ritsě zjivon

1999–2013, h celetV otsá zalic mpí ařovů trádon

ka č. 2.lubaiz ty – vnnyokoýo vh 1999–2013 jsmcelett – v oslnpo úr. Plizacekalicní lo

ůcesorh pcývorádoh ncýnbuoh zhli cevaokifiere ví jsmbdobém onva

.ůadpířl 42,6 pyk bbalic (tů prádoh ncýýcnbuoh zhcý

vto, půadpířh pcýýcnaldesem oerertinh, k cýnvaokifierve. u npesli (r

jsmlet, 15 em hěby det1999–2013, ení až 90 %.puo

doenoeurzi ne% a msi 15–20 í a

e h 1999–2013 jsmé – ě jinnráimr, p

-aetem 95 mkkelli ce

ý něrůmr. č. 1). Pbem 639 klli) cedirv

em či ersaci lenverokkoíčveJÚ LOv e jsm

y rádoinními nrkdo

čko v líveeJ. 2: V. čbaTTa

tšě zjivon

ční benvertin

ční benvertin

skhoncorb

skhoncorb

ch 1999–2013etečko v l

ho pckéigolchnoort bnnoskoýýk2: VVý

cesyoro peé něnt

emertukaortkleie epokoshcnorční b

emersaie lpokoshcnorční b

nětnalubm aeiposk

ěvokel ceiposk

Ú Lě Otišvoacrho p

55

k

828

46502

1531989

3965 946

77211 586oza r

rně ůměrpemklec

ytp

y – vý

k pliokoěnaV n

o kahlicníu pzoóngaů s diadpířk pukkuvvěpsířém pkictsem kazuiša

.uidocinro kat kázali uěthm cohcyu b

Zajímavé bronchologické (a morfologické)nálezy

Bartoň, P., Kerekes, Z., Svojanovská, Z. Zajímavé bronchologické (a morfologické) nálezy. 20. díl – Neuro-endokrinní nádory plic a mediastina. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 11, 3–4: 38–44, 2014.



ZAJÍMAVÉ BRONCHOLOGICKÉ (A MORFOLOGICKÉ) NÁLEZY


1/1 1/2 1/3 1/4

2/1 2/2 2/3 2/4

3/1 3/2 3/3 3/4

4/1 4/2 4/3 4/4

I.

ní dborata, sženě hbdoV

e, nlnicee děvví, dřěnykkydohůcní dřo (bkkoíčveÚ JLOlizace v atiposě h

ní bráblorz, bleán

ka.uřačkkueá zen 2003) 59leteř

ě hinvaokkoapo – ovvles vuhcnorní bý úlnváěn otšl zjiyylií bpokkooshcnor

. nívitegay nkkyiclogotsě hilní jící douurtbr ovatý ú

or. 1: B. črr.Ob

yC. Bodo 38 y pbdoé d to–

í 2002 přzáV

vy ní z 26. 3. 2003eřetešycké vipkonchoso

kitiobitna ačeně lénvaokkoapa olyeškaý v, dráždiýý,hhýucsl vaváretřy p

u 2022 zájníř, v zuóira vlalděorí 2002 py

ní z 26. 3. 2003

o.kčíveJka btacienP

G Tl Rvaváretř, pyy,kkyy tloeptt, osšnud, leo vlelic vvlět pnu 2022 zá

da 24. 3. 2003 k náldesa olyylka bp

Ú Lení do Oešu řšímladegay nlog

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

or. 2: B. črr.Ob

emní hrálipkaacké vigolotyC

ign rváourtboblní looD

vy

vy

ní z 28. 3. 2003eřetešycké vipkonchoso

.liznicelní sáhicnorm biognaemžsoém mnjnoh v ní:eřetešycké vumlním tigram, ffrýtaloidním, hrbig

d ooe po jvles vvluhcnorní bráb

ní z 28. 3. 2003

mlolní gátisH

r – álipsy karí tvtžsem.roum

a l zce6em Bputsdd o

vyy nerkerazní móroumm. TTuiognam

ní hrálipkaapní:eřtešycké vigolot

k: 4

x a

ráze

bO

.nívitegay n-hicnorm, biognaemní h

or. 3: B. črr.Ob


ní z 8. 4. 2003

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

ůro

á lnvaokkoapOdoena nváokko

enigbo rP

or. 4: B. črr.Ob

vy

o infira pldevece nenvertvá inoersaá lNce envertinlní áhicnorbdoýkkýiclogotshia ý kkýiclogoytcní enig


blní lodo, zvuroumt

t sůní rvitratlo infiem. ersalG Ad:YYAN

-dia inlyběr vzáávý

ní z 25. 3. 2004

.ovlemie vvlotkkteb, plizaciankaer, k iieriffeerp. v l, zvvl

a nváokkodia inlyylo btor, p

tuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

otisH. miiotkkt

oshcnorB

enere diffeřb dou:tákáeese reigoloé donnratosvo lez pleáý nkkýicpokos

, enížítbo

oi řP-enoeurý nnvacoen-eblicní lolní pé do

vyie a hilogoytč. cy vkkyicpokodos, en

řetyšvh lnícortnokkoh cýýcnvaokoapo

k emáz zneie blogotsie a hiz ebka tacienpe jh enícř

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

otpaapnE, syNSrinní karkdo

. 5-HInívitzionin praogmohrysin, cffyomIr). oumidní tocinrm (kaocin yvcidier

.ěmronK v O. 5-HIe:micheothisunom .yy.



trabekulárně uspořádané nádorové buňky vazivová tkáň stromatu

kapilára

7/1 7/2 7/3 7/4

8/1 8/2 8/3 8/4

9/1 9/2 9/3 9/4

. 5,6: H. črr.Ob

ulárabektr

vy níeřtešycké vigolotis. 5,6: H

é buňkvoádané nádorně uspořulár yé buňk áň strá tkvoazivv tuomaáň str

ůrotuv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

kl

II.

er tsaa lnváokkolokle vznihán

ce 2000 – 65letorV

.okkoíčveÚ JLie v Operaer tlicní ema pením nzřdeopt s osšnuu dlozemk v nívracouž, pý mce 2000 – 65let

kázaorení přetyš. CT vliioblicní eml 20 cigaiuřo, 38 let kkoívtslděězem

hnívalo hhévraavuraci ptblo okázaem. Hkuřáp kkuote s, 7 let jěet dennrl 20 ciga

aapilárk

-dia inlyyl. Buhhcnoro bho rn pválizoatiposem. H

or. 7: B. črr.Ob

br ooumTTu


uhcnorní bvaavlý hvrající puurtb

ní z 28. 2. 2000

lní srzádodioea mjící naajdesas, nu jnopo/shnívaavlo hhévrau pěntlní s -ovra, puhhcnoro bhéjn

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

iferá pnnratsbr ooumTTu

or. 8: B. črr.Ob vy

á.lnoě vletaoo te pie jerffeuhcnorní bvaavlý hvrající puurtb


lní srzádodioea mjící naajdesas, nu

ní z 28. 2. 2000

jnopo/shnívaavlo hhévrau pěntlní s ovra, puhhcnoro bhéjn

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

r snoumTTu

or. 9: B. črr.Ob vy

logohcnoro bhodneem jhěen besr sn


u (28. 2. 2000) – vnokkoýo vhékkéiclog

ní z 28. 2. 2000

t 15x12x18 mm.oskkolieu (28. 2. 2000) – v

ůrotuv

ahicr

k: 4

x a

ráze

ráze

bO




trámce nádorových buněk

vazivová tkáň s kapilárou

trámce nádorových buněk

vazivová tkáň

10/1 10/2 10/3 10/4

nahodile uspořádané nádorové buňky

vazivová tkáň

. 10: B. črr.Ob vy ní z 6. 3. 2000eřetešycké vipkonchosor ní z 6. 3. 2000

ýdnlesáN

. 11, 12, 13: HčrrOb

yp kaní trálukkueb

vy

ení reso sndenevory pnokkoýýkmi vý

níeřtešycké vigolotis. 11, 12, 13: H

n do pádeřl pyylt bacien. Puidocinryp kalogotsi. Hacílunrah glnícáuzideení r

šivracoo phjícíaajldesíče oén do ptersad leřu pěrbdoěr z vý zákkýiclog

.ielogokkoné ovádopě a stšraní a tráloevlií: aperaapt -

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

. 11, 12, 13: H. črr.Ob níeřtešycké vvyigolotis. 11, 12, 13: H

ch buněkývoe nádorámctr ch buněk ch buněkývoe nádorámctr

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

ch buněk

nahodile uspoř

ouapiláráň s ká tkvoazivv

é buňkvoádané nádornahodile uspoř

ou

yé buňk

áňá tkvoazivv

áňá tkvoazivv



shluky nádorových buněk shluky nádorových buněk

trsy nádorových buněk karcinoid – adenoidní shluk

14/1 14/2 14/3 14/4

oersaěm k ltšce 2000 43letorV

III.

.cienverté invobem oroumtt s aciený pce 2000 43let udiemerts inuhhcnorjícím buujurtb n ováokdil inyt bacien. Povraavs vpu -ivracojícím paajldesín o


ůrotuv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

. 15–18: H. črr.Ob

denevort. Pšihcnorbo hníer voumTTu

vy níeřetešycké vigolotis. 15–18: H

ch buněkývoy nádorshluk

u a hiémkkéiclogoytcy k ěrbdy odenybenp utsdož ohe, jovrau vphh

l ze satsůryě vnbdooděpvralmi peidocinrka

enířetyšv

u émkiclogotsu a hi-zlioo ržnolo my-rábo lohdníeřtl ze s

ch buněkývoy nádorshluk

ebloilní ba donváokkodia inly. Bidunpz ení řetyšvékéiclogoytC. ení

ch buněk

.ovramie vpotkktelo kázaorpu roumtce kun

trsy nádor ch buněkývotrsy nádor cinoid – adenoidní shlukarkůrotu

v a

hicrk:

4x

ará

zeb

O




20/1 20/2 20/3 20/4

21/1 21/2 21/3 21/4

22/1 22/2 22/3 22/4

19/1 19/2 19/3 19/4

.cienvertince 2002 69letorV

V.Ivka, s uřačkkuea, ná žence 2002 69let .vv.idem, eocinrm kaýnvaokkoifierv a k nváokkodinem. Imocinr. mix. ka u ovoersau o lsukkuopa k


ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

. 20: B. črr.Ob

bloertá inčeno a phníráblo

. č. 19/2: erbOuhcon brohín

. č. 19/1: lorbO

vy ní z 24. 7. 2002eřetešycké vipkonchosor

ainrní karáb, širuhcnoro bhéjnopo shévvrao a p

u pputsdace omroá deffotivopsli. č. 19/2: eu

jícíuujěření smslní řaáudintign. č. 19/1: lo

ní z 24. 7. 2002

. č. 19/4: prbOcize a snex

. č. 19/3: srbO

-alztoá – rlbce ooo hníroo hhévrau p

-valo hhévrající do p

ráblní lodní a doeřtý svra. č. 19/4: pemersaení lescize a sn

ém bjnoojpe sl vlizniční va. č. 19/3: s

ůrotuutv

a

dx.6s + Buhcnorní br

A + Nu – zde TBhcnorém b

. č. 20/1: prbO

ráblní loa do20/4: č. . rbO

enverté invor. č. 20/2, 3: prbO

vý rý bjnopní a srábní loroý hvra. č. 20/1: p

ovras vpuhcnorní beiffeerp, yy,nálbapení essno pvaavts

cienká pictorkeě-nvolenká hictsal. č. 20/2, 3: p

suhcnor

vádopa ska tacienP

u bidonhátorps oytC

dní eřtsý lnově ner

-esao la pnálbaká pvy

.ielogokkoné ovoče épdo ět zpa nádeřpa lyylbka kiclogotsi. Hliznicelní sáhicnoru boé mert, ktyy,ádrvšími jaavmmi týlh

A: drNTBz ení řetyšé vkiclogo

ě tšivracopo hjícíaajldesío. nívitegaení nřetyšé vkké-cirkaázet z hcou pohok ěuny bkkyulhé snboA: dr

v a

hicrk:

4x

ará

zeb

O

. 21: B. črr.Ob

oré bkkénicohrcce 2001 orV

V.


osšnující duderogry s pidthicno32 rukkuělet vdo 50 a, á žen67letce 2001

ní z 29. 11. 2001

.ítosědennet r20 cigaka uřačkkuůkkůo32 r óngadis lizaci atiposha k tajiř. Pě ace exacerbní tukkuau zoó

ůrotuutv

ahic

. 22: B. črr.Ob vy e 7. 12. 2001ní zeřetešycké vipkonchosor e 7. 12. 2001

crk:

4x

ará

zeb

Oůrotuut

v a

hicrk:

4x

ak:

4x

ará

zeb

O



24/1 24/2 24/3 24/4

trabekularní uspořádání nádorových buněk

zvětšení 10xzvětšení 20x

23/1 23/2 23/3 23/4

. 23: B. črr.Ob

vy e 17. 12. 2001ní zeřetešycké vipkonchosor

e 17. 12. 2001

m snýnnýputoss pýví řtem hěboyta ch ncerbr ooumTTu

rolní páhicnorbdoením enesm snal12.) 17. 12., 7. 11., (29. ů nokkoýýk

ení břetyšé vkkiclogotsé a h ikkéiclogorý bjnopní/svaavlý hvraavjící puujurtb

oo inkkoajepem nrtapo šrP

.yy.mron

.uroumce trce envertinvá oersaa denevora plyylení b-ěbdo os. Puhcnor

ní ava zedenevora plyyl. Blníiberaabpolii a.a.) sobo em.s. plíce (vv.é pižentosep

uze ffueru phhucroci a pkunu ffuontca k nváokdia inlyka btacien. P

ie (28. 1. – peratointkktní acen odnov haavtlii a.a.) s

-oum, tévvším ledeeřuze p. unokoýu vémkicgurhir

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

. 24: B. črr.Ob

nvacoenerdiffeiclogotsiH


K bOa 5-HIadin. Hlidocinrý kannýl vyy bkkyemichcotshiouny a imkkyic

ní z 18. 7. 2002

8. 3. 2002) – 56 Gh zícema v lyK be řbn dováokkoifierl v

o thníráimrt psalba oy n8. 3. 2002) – 56 G

ůrotuutv

ahicr

k: 4

x a

ráze

bO

a.intsadieu a mroumo t

. č. 24/1: hrbO

enívětv. č. 24/3: prbO. č. 24/2: prbO

. 25, 26: H. črr.Ob

ní uspořularabektr

vý

vy

yhhycnorní bvala a hinrní kaval. č. 24/1: h

s a juhhcnorní brábní loroý hvra. č. 24/3: pnvs – jizeuhcnorý bjnnýopý svra. č. 24/2: p

níeřtešycké vigolotis. 25, 26: H

ch buněkývoádání nádorní uspoř

v jatejí sjacienP

. č. 24/4: prbO

lní átenmego shes a jyěné zmtan

ch buněk

.ýý.rblmi doe, výý,nvalizoibate sv jleě snrenzápsud diospe doka jtacien

ní bráblní lo, dodníeřtý svra. č. 24/4: p

, onrÚ BOMa v nvádole

dx.6s a Buhhcnorní b

.) Bd. (e. Bh, UU.skaraPosere Shf ts oroumTTu

, Plega, A., CgurhC, 20ff,rdoaxa: MhraP

Č.,PP.,ýý,kkývsražďooHeumn. Pka, JlomoH

rautraetiL

s, 1994.esren Pvak: Rrow YYoe. Nyy.pcooshcnor.) Bs, 2006.esrR Pg: APinrper Svlies. Snrabeml Maosumf TTus oalts.) AFIP AAtd. I. (e, VV.ligog., R. TT.PP.

, 2014.ádoninní rkdoenoeurN. laet M. ká, vsonerČ

a: Gahrak III. Pvaze. Sívtsřkaní léřtni. VVnielogoeum

s, 1994.s, 2006.

ies 4: er. Syy.logohtaatr Poum

a. intsadiema lic py rádoum, 2001.linoralén-Ka: Ga

ětšení 10xvz

MUDr

569 43 JLO

ňotral Bevaav. PMUDrr.

okkočíve569 43 JÚ 510L

ětšení 20xvz

2012.leo., Kvá, JokičřkS

oknooeumnní pderoy madlká. Zl. et ak, VV.le

,ff,rdoaxa: Mhra. Pielogo





II. Kongres české pneumologické a ftizeologické společnostiOlomouc, 18.–20. září 2014

Obr. 1: Primář Pavel Bartoň, doktor Mamadou Dia, Mgr. Karel Víznera primářka Helena Blažková na recepci během slavnostního zahájenív Trůnním sále Arcibiskupského paláce

Obr. 2: Odborný garant konference, profesor Vítězslav Kolek za předsednickým stolem

Obr. 3: Předsedající při zahájení odborné části konferenceObr. 4: Výstava firem ve foyer hlavního přednáškového sálu

Obr. 5: Bohaté občerstvení na rautu následujícím po slavnostnímzahájení

Obr. 6: Prezentace časopisu Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL na stánkuNakladatelství GEUM

zdro

j obr

ázků

: arc

hiv

reda

kce


Antoine Laurent de Lavoisier26. 8. 1743 – 8. 5. 1794

Slavný francouzský přírodovědec, fyzik a chemik AntoineLaurent de Lavoisier, zakladatel vědecké chemie, patří do dějinmedicíny nepochybně proto, že významně přispěl k objevenípodstaty dýchání.

Narodil se v Paříži v rodině advokáta (jeho otec se stal v roce1741 prokurátorem Pařížského parlamentu). Studoval v Pařížinejprve práva (i když jej více zajímala literatura a napsal do-konce jedno drama) a poté přírodní vědy. Stále více jej přita-hovala matematika, astronomie, ale i botanika, mineralogie,geologie a anatomie.

Milan Codr ve svém medailonu Antoine Laurenta de La-voisiera v Přemožitelích času č. 12 připomíná sblížení dvaceti-letého Lavoisiera se známým francouzským lékařem a příro-dovědcem Jeanem-Étiennem Guettardem (1715–1786),s nímž putoval tři roky po francouzském venkově s cílem se-stavení mineralogické mapy Francie. Při té příležitosti zkoumalrůzné druhy sádrovce a byl jedním z prvních, kteří vysvětlilipostup při pálení sádry. Později navštívil i Alsasko a Lotrinskoa švýcarskou Basilej.

V roce 1771 se oženil s dcerou generála Paulze (ženichovibylo 28 let a nevěstě pouhých 14 let). Svatba mu přinesla nejenhmotné zabezpečení (z něhož následně značnou část věnovalna rozvoj vědy, přičemž financoval nejen své pokusy, ale štědřepodporoval i mladé vědce), ale i skvělou životní družku. Man-želka se stala Lavoisierovi velkou pomocnicí – naučila se latin-sky a anglicky, byla dovednou kreslířkou, dokázala zhotovovatmědirytiny a seznámila se i s tehdejšími chemickými vědo-mostmi.

Již v jeho 23 letech, v roce 1766 mu Francouzská akademievěd udělila zlatou medaili za nejlepší návrh osvětlení pařížskýchulic. O dva roky později již byl členem Francouzské akademievěd a v roce 1785 se stal jejím ředitelem. Zasadil se o její vý-znamnou reorganizaci (mj. zvýšil počet akademiků na 48, pro-sazoval udělování odměn vynálezcům a zřídil nová oddělení –fyziky a historie). Později se stal i členem uznávané Královské

společnosti v Londýně. Byl také členem komise pro zavedenínového systému mír a vah.

Rakouský historik medicíny Hugo Glaser ve své knize Ob-jevitelé člověka píše, že velmi brzy získal pověst výborného od-borníka v chemii a stal se vedoucím státních továren na střelnýprach (v této funkci se mj. zasadil o zrušení tíživé daně, kteráspočívala v dodávání ledku). Později, krátce před Francouzskourevolucí, se stal administrátorem diskontní banky. Byl jmeno-ván mocným generálním výběrčím daní a měl od státu jejichvybírání propachtováno. To samozřejmě vyvolávalo nenávista závist jeho okolí. Vytýkalo se mu mj., že jako nájemce tabákovérežie přidával do tabáku vodu, aby tím zvýšil jeho váhu.

Jeho „hříchů“ přibývalo a i když přestal být členem společ-nosti hlavního nájmu již v roce 1791, nakonec byl spolu s ostat-ními generálními výběrčími daní zatčen a nespravedlivě obža-lován z vydírání. Jeho jmění bylo zkonfiskováno a 8. května1794 byl spolu s dalšími 27 vězni popraven gilotinou. Prezidentsoudního dvora prý na výtku, že jeho rozsudkem ztratila zeměvýznamného vědce, prohlásil: „Francie potřebuje spravedlnost,nikoliv vědu.“ Dodejme, že koncem roku 1794 rozhodl Konvent,aby zabavené jmění bylo paní Lavoisierové vráceno. O dva rokypozději dostala zpět i jejich panství Frechines. Velmi se pak za-sadila o souborné vydání manželových spisů, jež vyšlo ve dvousvazcích v roce 1805.

Nezávisle na ruském vědci Michailu Vasiljeviči Lomono-sovovi (1711–1765) v roce 1774 přesně formuloval zákon o za-

Kapitoly z historie

Antoine Laurent de Lavoisier

Lavoisier se svou manželkou při pokusech v laboratoři

zdro

j: W

ellco

me L

ibra

ry, L

ondo

n

zdroj: University of Texas


KAPITOLY Z HISTORIEANTOINE LAURENT DE LAVOISIER (26. 8. 1743 – 8. 5. 1794)

chování hmoty (podle tohoto zákona hmotnost látek vstupují-cích do reakce se rovná hmotnosti látek získaných reakcí). Zvá-žil předmět na váze před spálením a po něm. Po řadě pokusůdošel k závěru, že při spalování se látky slučují s částí vzduchu,přičemž jejich hmotnost vzrůstá a objem vzduchu se zmenšuje,vzduch je nedýchatelný a nepodporuje již proces hoření. Taktopotvrdil existenci kyslíku ve vzduchu, který v roce 1774 iden-tifikoval anglický přírodovědec Joseph Priestley (1733–1804).Lavoisier vysvětlil podstatu hoření jako slučování látky s kys-líkem – okysličování. Svou teorii hoření publikoval v díle na-zvaném Fyzikálně chemické studie.

Známý český urolog MUDr. Jiří Švejnoha (publikující podliterárním pseudonymem Jiří Noha) ve své pozoruhodné knizeLékař léčí, příroda uzdravuje uvádí, že si všiml, že jím označenoulátku, obsaženou ve vzduchu, jako „oxygenium“ („látku vytvá-řející kyseliny“, zkráceně „kyslík“), spotřebovává člověk i dalšíživočichové při dýchání. (Šlo o látku, která působí na kovy a jeobsažena ve všech kyselinách). Plíce odebírají část kyslíku z vde-chovaného vzduchu a vydechují jinou, již nepotřebnou plynnoulátku, nějaký „fixní“ plyn, vznikající rovněž na vápně politémkyselinou. Zjistil, že tento unikající plyn je možné jímat a zkou-mat, a že se chová jako kyselina. Nazval jej proto nejprve váp-níkovou kyselinou. A protože stejný plyn vznikal i při spalovánídřevěného uhlí, nazval jej Lavoisier později „kyselinou uhliči-tou“ (v dnešní terminologii – oxid uhličitý). Následně pak pro-váděl pokusy s dýcháním na zvířatech v uzavřeném prostorua zjišťoval u nich, kolik spotřebovala v určité době kyslíkua kolik vydala oxidu uhličitého.

Použil k tomu téže jednoduché metody jako při svých prv-ních pokusech – metody měření a vážení. Zjistil, že zvířata spo-třebovala více kyslíku, než vydala oxidu uhličitého. Objevila setak diference v bilanci kyslíku. Tento rozdíl připadal na spálenímalého množství rovněž v těle přítomného vodíku. A aby z vo-díku v těle vznikala voda, je nutná přítomnost kyslíku. Lavoisierdošel k těmto svým přesným závěrům za pomoci relativně jed-noduché aparatury, popsané v roce 1790. Se svým spolupra-covníkem Armandem Séguinem se dopustili jediného omylu,když si představovali, že oxidace a tvorba tepla probíhá pouzev plicích.

Položil rovněž základy termochemie a kalorimetrie. Tzv.„iatrochemici“ tvrdili, že průtokem krve v cévách vzniká třenía následkem toho teplo. Švýcarský lékař, fyziolog, anatom a bo-tanik Albrecht von Haller (1708–1777) se s tímto tvrzením

sice nespokojil, ale nenalezl lepší vysvětlení. Cestu k poznánípřipravil až velký francouzský matematik, astronom a fyzik Pi-erre Simon Laplace (1749–1827), který právě částečně ve spo-lupráci s Lavoisierem stanovil základy nauky o teple. Pak již seLavoisier mohl věnovat problému živočišného tepla a zajímatse o jeho příčinu z fyziologického hlediska. Výsledkem jehozkoumání bylo zjištění, že se v těle odehrává v podstatě stejnýproces jako při hoření – a to oxidace uhlíku, s tím rozdílem, žetento proces v těle probíhá bez ohně a plamenů. Lavoisier protomluvil o tzv. „pomalém spalování“.

Důkladně revidoval celou flogistonovou teorii a dokázal, ženeexistuje zvláštní složka „flogiston“, jíž se v období alchymievysvětlovalo hoření, oxidace a redukce, ale že kyslík se slučujes hořící látkou. Experimentálně také potvrdil vznik vody okys-ličením vodíku. Svými pokusy zasahoval do mnoha oborů –např. do tkalcovské výroby, ale třeba i do zemědělství (pěstováníobilí a chovu ovcí). O svých výsledcích přednášel v pařížské ze-mědělské společnosti, která jej brzy nato zvolila svým předse-dou. V jednom svém spisu pak Lavoisier porovnával výsledkyanglického a francouzského zemědělství. Vedle vlastních objevůnapsal Lavoisier dalších asi 200 zpráv o nejrůznějších záleži-tostech (jedna z nich se např. zabývala výrobou jablečnéhomoštu). Proslavil se i tím, že naznačil, jakým směrem by se mělaubírat veřejná výchova ve Francii. Ve svém návrhu prosazovalpředevším předměty potřebné pro praktický život, jako jsoučtení, psaní, rostlinopis, hospodářství, dějepis a praktická geo-metrie.

Lavoisierovy objevy se staly naprostým převratem v teore-tických názorech na chemické děje. Vypracoval přesnou, raci-onálně vědeckou chemickou terminologii bez alchymistickýchpojmů a představ. Jeho kvantitativní metody umožnily objevenízákladních chemických zákonů, jimiž se začalo nové obdobív rozvoji chemie a biochemie. Díky jeho výzkumům také mohlafyziologie začít vysvětlovat a studovat životní úkazy a pochodyz čistě přírodovědeckého hlediska.

Mgr. Josef ŠvejnohaU Kombinátu 39100 00 Praha 10

Date post:	06-May-2018
Category:	Documents
Upload:	nguyennhi
View:	260 times
Download:	8 times

české a slovenské vydání KAZUISTIKY - geum.org · doc. MUDr. Jan Vokurka, CSc. doc. MUDr....

Documents