Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní

látky II

• metabolická inaktivace nejčastěji probíhá tvorbou glukuronidů

• planární látky schopné interkalace - vmezeření mezi vodíkové můstky spojující obě vlákna dvoušroubovice (antrachynon a jeho deriváty)

• metabolická aktivace nejčastěji katalyzována enzymy ze skupiny CYP- 450, vznik elektrofilního produktu schopného reagovat s DNA

• jako nukleofilní receptory slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích nukleotidů

Metabolická aktivace, Iniciace• s DNA reaguje pouze látka (metabolit), která je nositelem kladného náboje

(elektrofil) - kovalentní vazba

• jako nukleofilní receptory pro elektrofilní karcinogen v DNA a RNA slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích

Přímé karcinogeny

• silně reaktivní látky schopné vytvořit kovalentní vazbu s DNA bez předchozí metabolické aktivace (alkylační a acylační činidla)

Nepřímé karcinogeny

• vyžadují enzymaticky katalyzovanou metabolickou aktivaci

Nukleofilní centra v dusíkatých bázích DNAPřímé karcinogeny

Epoxidy ButadienoxidCH2 - CH - CH - CH2

O O

Halogenované ethery ClCH2 - O - CH2Cl Bischlormethylether

Laktony H2C - CH2

O - C = O

- propiolakton

Alkylestery sulfonových kyselin R1- SO2 - O - R2

Terciální aminy CH3 - N - CH2 - CH2Cl

CH2 - CH2Cl

Metabolická aktivace benzo-a-pyrenu (vznik arenoxidu schopného vazby na dusíkatou bázi v DNA)

Antrachinon

Interkalace

• reaktivní sloučeniny kyslíku (volné radikály) a jejich prekurzory (formaldehyd, ethylenoxid)

• kovy - Ni, Cr, Cd, As

• přírodní látky

• halogenované uhlovodíky

• azobarviva

• aromatické aminy a N- nitrosaminy - málo specifické, často však rakovina jater

Nepřímé karcinogeny

• PAU (viz. přednáška 12) - zejména plicní karcinogen

PAU

CYP - cytochrom P 450EH - epoxidhydroláza

(Polycyklické aromatické uhlovodíky)

N - Nitrosaminy

Dimethylnitrosamin

N - nitroso - N

- methylmočovina

Aromatické aminy

o- toluidin

4- aminobifenyl

benzidin

- naftylamin

Azobarviva

Triazeny

Ar - N = N - NR2

máslová žluť

Metabolická aktivace, IniciaceNeřímé karcinogeny

• po navázání elektrofilu na dusíkatou bázi dochází k chybám při replikaci DNA (na určitém místě nového DNA řetězce jiná/jiné báze) • může dojít i k poškození makrostruktury DNA - chromozomové aberace• většina chyb je opravena reparačními buněčnými mechanismy, případně vznikne mutace vedoucí k zániku buňky, jen malé procento chyb je předáváno dalším generacím buněk

Geny, jejichž mutace může vézt ke vzniku nádoru• onkogeny, tumor supresorové geny - kódují proteiny řídící buněčné dělení

• výsledek iniciace - ztráta kontroly dělení (poruchy v cyklu dospívání buněk -zpomalené stárnutí, vysoká odolnost proti cytotoxickým látkám, zvýšená citlivost na růstové faktory)

• imunitní systém může zahubit poškozené buňky

• selektivní množení iniciovaných buněk, vznik papilonů a polypů, benigní nádory (ohraničené, netvoří metastázy)

Promoce

• krotonový olej, dafne toxin, D-limonen

• halogenované uhlovodíky - DDT, PCB, dioxiny (induktory enzymů)

Promotory karcinogeneze

• fenobarbital - promotor jaterních karcinogenů

• sacharin - promotor karcinogenů močového měchýře

• pyrokatechyn

Úplné karcinogeny• látky, které působí jako vlastní promotory • benzen

Přírodní promotory karcinogeneze

Ladel počistivý

Krotonový olej

Lýkovec obecný

Dafne - toxin

FenobarbitalPromotor karcinogenezepodporuje vznik novotvarů pokud byla buňka předtím iniciována

podstatný vliv načasování

Promotor karcinogeneze

sám nezpůsobuje vznik novotvarů

Progrese

• další kvalitativní změna genetické informace buněk • zvyšuje se rychlost množení, nezávislost na tkáňové kontrole a schopnost

tvořit metastázy• zrychlené množení buněk je nezávislé na přítomnosti karcinogenů,

kokarcinogenů a promotorů

• klinicky zjistitelné projevy, metastázy

Maligní konverze

Rakovinná onemocnění

Tumor

• obecný název pro zduření (zvětšení) určité části těla (nádor i zánět)

Nádor (neoplazie)

• patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se vymkl kontrole organismu

Benigní tumor

• roste ohraničeně, netvoří metastázy, vzniká v oblastech, kde dochází ke značnému množení buněk (trávící ústrojí, průdušky, prostata, vaječníky)

Maligní tumor

• tvoří metastázy

Rakovinná onemocnění

Metastáza

• tvorba dceřinného ložiska nádoru; ve vzdálené tkáni

Karcinom

• maligní tumor vznikající ve tkáni epitelu

• běžně se šíří do lymfatického systému

Sarkom

• maligní tumor pojivových tkání a svalů• běžně se šíří do krve • tvoří metastázy v plicích

• mykotoxiny (aflatoxiny, patulin, luteoskyrin, kyselina penicilová, kyselina cycloiazonová,sterigmatocystin)

Přírodní karcinogeny

• Safrol - vonná látka obsažená v celé řadě vyšších rostlin (vavřín, mateřídouška vonná, máta peprná)

• Pyrolyzidin a trachelanthamidin - alkaloidy starčeku obecného

• Hydraziny - v některých houbách

• Allyisothiokyanát - obsažen v hořčici

• Psoralen - karc. pesticid obsažený v celeru, vysoké koncentrace při napadení hmyzem nebo plísněmi

plíseň aspergillus flavus

Aflatoxiny

jaterní karcinogenysilná akutní hepatotoxicity

Vavřín ušlechtilý

Mateřídouška obecná

Máta peprná

SafrolStarček obecný

trachelanthamidin

Mutageny

• v tomto případě myšleny látky vyvolávající změny v genetickém materiálu gametické buňky změna genotypu

• minerální oleje, akrylonitril, PCB, vinylchlorid, styren, epoxidy, benzen, dimethylformamid, ethylenglykol, dehty, saze, halothan

• PAU, NOx, dusičnany

• As, Be, Cr, Cd, Ni, Hg a Pb

Chemické teratogeny• látky poškozující embryo, případně plod v těle matky • 3 – 7 % dětí se rodí s malformacemi (znetvoření, vrozená úchylka tvaru vzniklá za nitroděložního vývoje – rozštěp rtu, polydaktilie apod)• v 65 % případů neznámá příčina

• změna fenotypu, ne genotypu

• Infekce - HIV, syfilis, zarděnky, toxopplazmóza, herpes

• Fyzikální faktory - radiace, elektromagnetické záření, MW

• Léky - Thalidomid, Diazepam, Warfarin, chemoterapeutika

• Drogy - alkohol, kofein, kokain, nikotin, toluen

• Průmyslové chemikálie - aromatické uhlovodíky (zejména halogenované), CS2 chloroform, ethylenoxid, pesticidy

Teratogenní faktory

• Mechanické poškození plodu – onemocnění dělohy

Thalidomide• lék proti ranním nevolnostem v počátečním stádiu těhotenství

• na trh uveden v Německu v roce 1957

• 10 000 dětí po celém světě se narodilo s vrozenými malformacemi

• zakázán v roce 1961

• problém s přenosem údajů z pokusů na zvířatech

Aplikační období 21-22 den: chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24-27 den: fokomelie (zejména ruce) 27-28 den: fokomelie (zejména nohy) 34-36 den: hypoplastické prsty, zúžení konečníku

Chemické teratogeny

• Genové mutace

• Chromozomové aberace

• Mitotické interference

• Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin

Mechanismus účinku

• Ovlivnění energetického metabolismu buněk – zánik určitých buněk

• Poškození biomembrán – zánik určitých buněk