HUBUNGAN POLIMORFISME GEN HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN … · DRUG INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN...

library.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

viii

HUBUNGAN POLIMORFISME GENHUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN DQB1*0503, DQB1*0201,

DAN INTERLEUKIN-10 1082 TERHADAP POTENSI KEJADIANDRUG INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN TB-MDR

TESIS

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Biomedik

Oleh:Ari Kuncoro Widodo, dr.

S501208045

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2017


ix

HUBUNGAN POLIMORFISME GENHUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN DQB1*0503, DQB1*0201,

DAN INTERLEUKIN-10 1082 TERHADAP POTENSI KEJADIANDRUG INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN TB-MDR

TESIS

Disusun oleh:

Ari Kuncoro WidodoS501208045

Dewan Pembimbing:

Jabatan Nama TandaTangan

Tanggal

Pembimbing I Dr. dr. Reviono, Sp.P(K), FISR

NIP. 196510302003121001

Pembimbing II Dr. dr. Harsini Sp.P(K), FISR

NIP. 197002052001122002

Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal..................

Mengetahui,

Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Biomedik

Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr., MSNIP.194811071973101003


x

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ............. ....................................................................................i

HALAMAN PENGESAHAN...................................................................................ii

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI TESIS............................iii

KATA PENGANTAR .......................................................................................... ..iv

RINGKASAN .................... ....................................................................................viii

ABSTRACT......................... ....................................................................................ix

DAFTAR ISI..............................................................................................................x

DAFTAR GAMBAR................................................................................................ v

DAFTAR SINGKATAN......................................................................................... vi

BAB I. PENDAHULUAN.........................................................................................1

A. LATAR BELAKANG MASALAH .............................................................. 1

B. RUMUSAN MASALAH............................................................................... 3

C. TUJUAN PENELITIAN................................................................................ 3

1. Tujuan umum ........................................................................................ 3

2. Tujuan khusus........................................................................................ 3

D. MANFAAT PENELITIAN ........................................................................... 3

1. Manfaat keilmuan................................................................................. 3

2. Manfaat praktis..................................................................................... 4

BAB II LANDASAN TEORI .................................................................................. 5

A. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................ 5

Respons Imun Alamiah Terhadap Mikobakterium Tuberkulosis................ . .6

Respons Imun Adaptif Terhadap Mikobakterium Tuberkulosis ................... 9

Pengobatan TB-MDR .................................................................................. 13

DRUG INDUCE LIVER INJURY PADA TERAPI OBAT ANTI

TUBERKULOSIS RESISTEN OBAT ........................................................ 15

Anatomi Dan Fisiologi Hati......................................................................... 16

Patogenesis Drug Induce Liver Injury ......................................................... 18

Faktor Risiko Drug Induce Liver Injury ...................................................... 21

Manifestasi Klinis Drug Induce Liver Injury............................................... 23

Diagnosis Drug Induce Liver Injury ............................................................ 23

POLIMORFISME GEN HLA ..................................................................... 25

Hubungan polimorfisme HLA dengan kejadian DILI pada kasus


xi

TB-MDR...................................................................................................... 27

Hubungan Polimorfisme Gen Interleukin-10 1082 terhadap potensi

Kejadian DILI Kasus TB-MDR.................................................................. 29

B. KERANGKA TEORI.................................................................................. 34

C. KERANGKA KONSEPTUAL ................................................................... 39

D. HIPOTESIS.................................................................................................. 42

BAB III. METODE PENELITIAN ...................................................................... 43

A. RANCANGAN PENELITIAN.................................................................... 43

B. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN.................................................... 43

C. POPULASI PENELITIAN .......................................................................... 43

D. PEMILIHAN SAMPEL............................................................................... 43

E. BESAR SAMPEL........................................................................................ 43

F. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI .................................................... 44

Kriteria Inklusi ........................................................................................ 44

Kriteria Ekslusi ....................................................................................... 44

G. VARIABEL PENELITIAN ......................................................................... 44

H. DEFINISI OPERASIONAL VARIABEL PENELITIAN........................... 45

I. PROSEDUR PENGUMPULAN DATA ..................................................... 45

J. INSTRUMEN DAN TEKNIK PENELITIAN............................................. 45

K. ETIKA PENELITIAN ................................................................................. 49

L. ANALISIS DATA ....................................................................................... 49

M. ALUR PENELITIAN................................................................................... 49

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN .............................................................. 51

A. HASIL.......................................................................................................... 51

KARATERISTIK DASAR SUBJEK PENELITIAN.................................. 51

ANALISIS BIVARIAT ............................................................................... 53

ANALISIS MULTIVARIAT....................................................................... 56

B. PEMBAHASAN .......................................................................................... 57

KARATERISTIK SUBJEK PENELITIAN ................................................ 57

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN

DQB1*0503 DAN DQB1*0201TERHADAP POTENSI KEJADIAN DRUG

INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN TB-MDR................................. 58


xii

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERLEUKIN-10 1082

TERHADAP POTENSI KEJADIAN DRUG INDUCE LIVER INJURY

PADA PASIEN TB-MDR ........................................................................... 60

KETERBATASAN PENELITIAN ............................................................. 61

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN...................................................................... 62

A. SIMPULAN ................................................................................................. 62

B. SARAN ........................................................................................................ 62

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................. 63

LAMPIRAN............................................................................................................. 70


xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Patogenesis infeksi mikobakterium tuberkulosis ...................................7

Gambar 2. Sistem imun alamiah terhadap Mtb. ......................................................9

Gambar 3. Respon imun adaptif terhadap infeksi tuberkulosis .............................11

Gambar 4. Inflamasi steril......................................................................................20

Gambar 5. Mekanisme inisisasi dan progresifitas DILI. .......................................21

Gambar 6. Alur diagnosis drug-induced liver injury (DILI).. ...............................26

Gambar 7. Susunan HLA di kromosom 6.............................................................28

Gambar 8. Interaksi antara obat dan molekul yang memicu respon imun adaptif ....

................................................................................................................................29

Gambar 9. Hipotesis hapten dan danger hypotheses .............................................31

Gambar 10. Peran interleukin-10 pada hepatosit. ..................................................34

Gambar 11. Kerangka Teori ..................................................................................37

Gambar 12. Kerangka Konseptual .........................................................................40

Gambar 13. Alur penelitian....................................................................................49


xiv

DAFTAR SINGKATAN

WHO : world health organization

MTb : Mycobacterium tuberculosis

INH : isoniazid

OAT : obat antituberkulosis

DILI : drug induce liver injury

(CD)-4+ : cluster differentiation

APC : antigen-presenting cells

BTA : basil tahan asam

Cm : kapreomisin

Cs : sikloserin

DNA : deoxyribonucleic acid

DOTS : Directly Observed Treatment Short Course

E : etambutol

EBV : Epsteinn-Barr Virus

Eto : etionamid

H : isoniazid

HIV : human immunodefisiency virus

HLA : human leukocyte antigen

IFN-γ : interferon-gamma

Ig : imunoglobulin

IGRA :interferon-gamma release assay

IL : interleukin

IL-10R : reseptor IL10

inhA : inhibin alpha subunit

katG : catalaseperoxidase

Km : kanamisin

LAM : lipoarabinomannan

Lfx : levofloxacin

LM : lipomannan

LPS : lipopolisakarida

Man-LAM : mannose-capped lipoarabinomannan


xv

Mfx : moxifloxacin

mg/kgBB : miligram per kilogram berat badan

MHC : major histocompatibility complex

mRNA : mesengger ribonucleic acid

MTb : Mycobacterium tuberculosis

NFκβ : nuclear factor κβ

NK : natural killer

NRF2 : nuclear derived factor eritroid 2

NTHi : intratympanic injection of live NTHi

OAT : obat anti TB

oxyR : oxidative stress regulator

PAS : asam para-amino salisilat

PCR : polymerase chain reaction

PIM : phosphalidylmyo-inositol mannosided

PMN : poli morfonuklear

R : rifampisin

RFLP : restriction fragment length polymorphism

RNA : ribonucleic acid

RNS : reactive nitrogen species

RO : resiten obat

ROS : reactive oxygen species

RT PCR : real time polimerase chain reaction

RW : round window

S : streptomisin

SD : standar deviasi

TB : Tuberkulosis

MDR-TB TB : multi drug resistant

TB-XDR : extensively drug resistant TB

TCD : sel T cluster differentiation

Th1 : T helper-1

Th2 : T helper 2

TLR : toll like receptor

TNF-α : tumor necrosis factor-alpha

Treg : sel T regulator


xvi

TST : tuberculin skin test

WHO : World Health Organization

WT : wild-type

Z : pirazinamid

α/β : alpha/beta





iv

KATA PENGANTAR

Penulis memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala

limpahan anugerah-Nya sehingga tesis yang berjudul “Hubungan Polimorfisme Gen

Human Leukocyte Antigen DDQB1*0503, DQB1*0201, dan Interleukin-10 1082

Terhadap Potensi Kejadian Drug Induce Liver Injury pada Pasien TB-MDR” ini

dapat diselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir Program Pendidikan Dokter

Spesialis Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret Surakarta. Keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini

selain dari berkat anugerah Tuhan Yang Maha Esa, tentunya tidak lepas dari bimbingan,

pengarahan, dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru,

karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani pendidikan.

Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan

kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs. MS

Selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta

2. Prof. Dr. Furqon Hidayatullah, MPd

Selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta

3. Prof. Dr. A.A. Subiyanto, dr., MS

Selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas

Maret Surakarta.

4. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS, FISR

Guru besar program studi PPDS Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta sekaligus sebagai penguji tesis.

Penulis mengucapkan terima kasih telah memberikan bimbingan, memberikan ilmu

dan pengetahuan selama menjalani pendidikan dan sebagai penguji telah

memberikan petunjuk, bimbingan, saran, kemudahan, dukungan, dan kritik yang

membangun dalam menyelesaikan penelitian ini.

5. Brian Wasita, Dr. Ph.D, SpPA

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai penguji yang telah


membangun dalam menyelesaikan penelitian ini.


v

6. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), FISR

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pembimbing I yang telah

dengan penuh kesabaran dalam memberikan petunjuk, bimbingan, saran,

kemudahan, dukungan, dan kritik yang membangun dalam menyelesaikan

penelitian ini. Terima kasih atas ilmu dan pengetahuan yang telah beliau berikan

kepada penulis dalam menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

7. Dr. Harsini, dr., Sp.P(K), FISR

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pembimbing II yang telah


membangun dalam menyelesaikan penelitian ini. Terima kasih atas ilmu dan

pengetahuan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam menjalani pendidikan

di bagian Pulmonologi.

5. Dr. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K), FISR

Kepala Bagian Pulmonologi RSU Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan

bimbingan, dorongan, dan saran yang baik selama menjalani pendidikan.

8. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P(K), FISR

Ketua Program Studi Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan motivasi dan

kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terima kasih atas bimbingan dan

motivasi kepada penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

9. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K) FISR

Penulis mengucapkan terima kasih telah memberikan bimbingan dengan penuh

kesabaran serta memberikan ilmu dan pengetahuan selama menjalani pendidikan.

10. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS

Penulis mengucapkan terima kasih atas nasihat dan saran beliau terhadap kemajuan

ilmu Pulmonologi dan telah memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan.

11. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P(K), FISR

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang selalu memberikan ilmu-ilmu terbaru dan membimbing selama

menjalani pendidikan


vi

12. Farih Raharjo, dr., Sp.P, M.Kes


Pulmonologi yang telah membimbing selama menjalani pendidikan.

13. Dewi Nurul Makhabah, dr., Sp.P, M.Kes


Pulmonologi yang telah membimbing selama menjalani pendidikan.

Penulis juga menyampaikan ucapan terima kasih kepada:

1. Direktur RSUD Dr. Moewardi

2. Direktur Pasca Sarjana UNS Surakarta

3. Dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta

4. Kepala Bagian Bedah RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

5. Kepala Bagian Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

6. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

7. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

9. Kepala Bagian Anestesi RSU Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta

10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi

11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga

12. Direktur Rumah Sakit Umum Daerah Sragen

13. Kepala BALKESMAS Semarang

14. Kepala BALKESMAS Pati

15. Kepala BALKESMAS Ambarawa

16. Kepala BALKESMAS Magelang

Beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama

penulis mengikuti tugas pendidikan.

Penghargaan, penghormatan, dan rasa terima kasih yang setinggi-tingginya

penulis sampaikan kepada ayahanda tercinta Sukaryoto dan ibunda tercinta Sri Puji

Astutik yang tidak henti-hentinya mendukung dalam doa, dan pengorbanan yang tiada

tara dan tak terhingga kepada ananda, sehingga membawa ananda sampai pada titik ini.

Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada istri tercinta Wita

Marlina yang dengan penuh cinta, kesabaran, dukungan, dan doa kepada ananda hingga

dapat menyelesaikan pendidikan. Dukungan yang sangat besar juga diberikan oleh putri


vii

kami Annabel Putri Ellysia yang selama menempuh pendidikan bersedia tinggal

bersama Oma dan Opa, selalu menjadi penyemangat saat merasa lelah dan sedih.

Rasa hormat dan terimakasih penulis sampaikan kepada senior yang telah lebih

dulu menyelesaikan pendidikan dan seluruh rekan PPDS Pulmonologi dan Kedokteran

Respirasi FK UNS/RS Dr. Moewardi Surakarta tanpa kecuali yang tidak dapat saya

sebutkan satu per satu. Terima kasih atas perjuangan bersama jatuh bangun dalam upaya

mencapai cita-cita demi masa depan yang lebih baik. Rasa syukur dan terima kasih juga

penulis sampaikan atas kebersamaan “Unthulers of July 2012” selama ini, atas suka-

duka, tawa-tangis yang kita telah lewati.

Penghargaan dan terimakasih penulis sampaikan kepada seluruh pasien, semua

rekan perawat poli paru (Bu Krisni, Pak Ranto, Mas Sigit), poli paru MDR (Mas Andre,

Pak Tri), poli TB-DOTS (Mas Kuswanto), rekan kerja KNCV (dr. Ratna, dr. Devi, Mba

Monita, Mas Dinding), serta rekan kerja di SMF paru (Mas Waluyo, Mas Arif, Mbak

Yamti, Mbak Anita, Mbak Nanda, Mba Dea), juga kepada Mas Harnoko atas bantuan

dan kerjasamanya selama ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat

kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik

dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan dengan rahmat dan

anugerah yang diberikan Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang penulis

miliki dapat bermanfaat bagi sesama.

Surakarta, 14 september 2017

Penulis


viii

Ari Kuncoro, 2017. Tesis. Hubungan polimorfisme gen human leukocyte antigenDQB1*0503, DQB1*0201, dan interleukin-10 1082 terhadap potensi kejadian druginduce liver injury pada pasien TB-MDR. Supervisor I: Dr. Reviono, dr., Sp.P(K), FISR, II:Dr. Harsini, dr., Sp.P(K), FISR. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, ProgramPascasarjanana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

RINGKASANHUBUNGAN POLIMORFISME GEN HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN DQB1*0503,

DQB1*0201, DAN INTERLEUKIN-10 1082 TERHADAP POTENSI KEJADIANDRUG INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN TB-MDR

Ari Kuncoro

Tuberkulosis merupakan penyakit dengan angka kematian yang tinggi pada pasiendewasa. Morbiditas dan mortalitas semakin meningkat pada TB-MDR. Pengobatan TB-MDRlebih kompleks dan memerlukan OAT lini kedua yang diberikan dalam waktu yang lamadengan risiko terjadi DILI. Polimorfisme gen HLA kelas II dan IL-10 1082 pada beberapapenelitian berperan dalam kejadian DILI.

Studi analitik observasional dengan desain cross sectional study pada penderita TB-MDR yang berobat di RSUD Dr. Moewardi Surakarta tahun 2011-2015.

Subjek penelitian 89 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dengan 47(52,8%) laki-laki dan 42 (47,2%) pasien perempuan. Prevalensi potensi kejadian DILI padapasien TB-MDR dengan polimorfisme HLA-DQB1*0503 (20,0%) lebih besar dibandingkanyang tidak memiliki polimorfisme HLA-DQB1*0503 (11,4%). Meskipun demikian perbedaanprevalensi secara statistik tidak signifikan (p = 0,263). Prevalensi kejadian DILI pada pasienTB-MDR yang memiliki polimorfisme HLA-DQB1*0201 (23,5%) juga lebih besardibandingkan pada pasien TB-MDR yang tidak memiliki polimorfisme HLA-DQB1*0201(13,9%), namun uji statistik perbedaan tersebut tidak signifikan (p = 0,326). Prevalensipotensi kejadian DILI pada pasien dengan polimorfisme IL-10 1082 genotip GG adalah 2 dari4 pasien (50,0%), pasien genotip AA adalah 4 dari 12 pasien (33,3%), dan pasien genotip GAadalah 8 dari 73 pasien (11,0%). Pengujian statistik menyatakan bahwa perbedaan prevalensiketiga kelompok pasien tersebut signifikan (p = 0,022).

Polimorfisme gen HLA-DQB1*0503 dan HLA-DQB1*0201 tidak berhubungansignifikan dengan potensi kejadian DILI. Didapatkan hubungan signifikan antarapolimorfisme gen interleukin-10 1082 terhadap potensi kejadian DILI pada pasien TB-MDR.Polimorfisme gen IL-10 1082 genotip GA mempunyai efek protektif yang lebih tinggidibandingkan AA dan GG.

Kata kunci: TB-MDR, polimorfisme gen HLA-DQB1, IL-10, DILI.


ix

Ari Kuncoro, 2017. Thesis. The association of gen human leukocyte antigenpolymorphisms DQB1 *0503, DQB1 * 0201, and interleukin-10 1082 with potentialevents of drug induced liver injury in MDR-TB patients. 1st Supervisor: DR. Dr.Reviono, Sp.P(K), FISR. 2nd Supervisor: DR. Dr. Harsini, Sp.P(K), FISR. Master Program inFamily Medicine, Postgraduate Program, Sebelas Maret University, Surakarta.

ABSTRACTTHE ASSOCIATION OF GEN HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN

POLYMORPHISMS DQB1 *0503, DQB1 * 0201, AND INTERLEUKIN-10 1082WITH POTENTIAL EVENTS OF DRUG INDUCED LIVER INJURY IN MDR-TB

PATIENTS

Ari Kuncoro

Tuberculosis is a disease with high mortality in adult patients. Morbidity and

mortality are increasing in MDR-TB. MDR-TB treatment is more complex and requires

a second-line ATD given in a long time with a risk of DILI. Gene polymorphism of class

II HLA and IL-10 1082 has been known play a role in DILI events.

Analytics observational with cross sectional study design in MDR-TB patientswho treated at hospital Dr. Moewardi hospital Surakarta in 2011-2015.

Subjects research 89 samples that met the inclusion criteria and oak sklusi premises n

47 (52.8%) men and 42 (47.2%) patients were female. Prevalensi potential incidence of DILI

in MDR-TB patients withpolymorphisms of HLA-DQB1 * 0503 (20.0%) was higher than

that do not have the polymorphism of HLA-DQB1 * 0503 (11.4%). However, the prevalence

difference was not statistically significant (p = 0.263). DILI on the prevalence of MDR-

TB patients who have polymorphisms of HLA-DQB1 *0201 (23.5%) is also greater than in

MDR-TB patients who do not have the polymorphism of HLA-DQB1 *0201 (13.9%), but

the statisticaltest the difference is not significant (p = 0.326). The prevalence of potentialDILI incidence in patients with IL-10 1082 genotype GG polymorphism was 2 of 4 patients(50.0%), AA genotypic patients were 4 of 12 patients (33.3%), and GA genotype patients

were 8 of 73 patients (11.0%). Statistical testing states that differences in the prevalence

of the n pasie three groups was significant (p = 0.022).Polymorphisms of HLA-DQB1 *0503 and HLA-DQB1*0201 was not significantly

associated with the potential incidence of DILI. There was a significant association betweeninterleukin-10 1082 gene polymorphisms against potential DILI incidence in MDR-TBpatients. Gene polymorphisms IL-10 1082 GA genotype have a higher protective effect thanAA and GG.

Keywords: multidrug-resistant TB, HLA-DQB1 gene polymorphism, IL-10, DILI.

Date post:	21-Aug-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	1 times
Download:	0 times

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN … · DRUG INDUCE LIVER INJURY PADA PASIEN...

Documents