HypolipidemikaHypolipidemika

Definice AS podle WHODefinice AS podle WHO

AterosklerózaAteroskleróza = změna = změna intimy arteriíintimy arterií spojená s spojená s ukládáním ukládáním lipidůlipidů (cholesterolu), (cholesterolu), polysacharidůpolysacharidů a a krevních elementůkrevních elementů a následně tvorbou a následně tvorbou fibrózní tkáněfibrózní tkáně provázenou ukládáním provázenou ukládáním vápenatých sloučeninvápenatých sloučenin, se , se změnami v změnami v medii arteriímedii arterií..

EpidemiologieEpidemiologie – nejčastější příčina úmrtí ve – nejčastější příčina úmrtí ve

vyspělých zemích – vyspělých zemích – více než 50% úmrtí více než 50% úmrtí Ateroskleróza je stará přinejmenším několik tisíciletí, Ateroskleróza je stará přinejmenším několik tisíciletí,

jak prokázalo zkoumání mumií egyptských faraonů. jak prokázalo zkoumání mumií egyptských faraonů.

Hypotézy vznikuHypotézy vzniku aterosklerózyaterosklerózy

Lipidová teorieLipidová teorie ( (VirchowVirchow)) – zvýšená konc. – zvýšená konc. plazmat. lipidů vede k plazmat. lipidů vede k penetraci LDLpenetraci LDL do stěny arterií do stěny arterií s akumulací lipidů v buňkách hladké svaloviny a s akumulací lipidů v buňkách hladké svaloviny a makrofázích (tzv. makrofázích (tzv. pěnových buňkáchpěnových buňkách).).

RossovaRossova hypotéza endotelového hypotéza endotelového poškozenípoškození – (hypertenze, diabetes mellitus, – (hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, kouření aj.) vede k hyperlipidemie, kouření aj.) vede k poruše fce poruše fce endoteluendotelu, adhezi destiček na subendotel. povrch, , adhezi destiček na subendotel. povrch, agregaci, chemotaxi, zvýšení PDGF (Platelet agregaci, chemotaxi, zvýšení PDGF (Platelet Derived Growth Factor) a Derived Growth Factor) a tvorbu fibrózního plátutvorbu fibrózního plátu..

Jednotná hypotézaJednotná hypotéza – shrnuje obě předchozí– shrnuje obě předchozí..

Formy aterosklerózyFormy aterosklerózy

Tukové proužkyTukové proužky (fatty streaks) (fatty streaks) – již v dětském – již v dětském věku v intimě velkých cév, žluté barvy, typické pěnové věku v intimě velkých cév, žluté barvy, typické pěnové buňkybuňky;; neprominují do lumina neprominují do lumina neomezují průtok neomezují průtok krvekrve, může dojít k regresi nebo přechod v jinou formu, může dojít k regresi nebo přechod v jinou formu

Fibrózní plátyFibrózní pláty ( (ateromyateromy) ) – větší, tužší, ostře – větší, tužší, ostře ohraničená ložiska šedé barvy, typické proliferující bb. ohraničená ložiska šedé barvy, typické proliferující bb. hl. svalů, makrofágy, lymfocytyhl. svalů, makrofágy, lymfocyty;; prominují do lumina prominují do lumina arterií arterií částečná nebo úplná obstrukcečástečná nebo úplná obstrukce

Komplikované lézeKomplikované léze – vznikají z předchozích – vznikají z předchozích kalcifikací a degenerativními změnami (ulcerace, kalcifikací a degenerativními změnami (ulcerace, ruptura) ruptura) agregace, trombóza agregace, trombóza cévní uzávěr cévní uzávěr

Aterosklerotické plátyAterosklerotické pláty

Stabilní plátStabilní plát má nízký obsah tuků a má nízký obsah tuků a nemá sklon k prasknutínemá sklon k prasknutí

Nestabilní plátNestabilní plát je bohatý na lipidy a je bohatý na lipidy a často „praská“. Dává tak vzniknout často „praská“. Dává tak vzniknout trombóze, která se projeví trombóze, která se projeví akutní akutní cévní příhodoucévní příhodou. .

Ateroskleróza je plíživý proces, který začíná již v Ateroskleróza je plíživý proces, který začíná již v mládímládí

Rizikové faktory Rizikové faktory ATEROSKLERÓZYATEROSKLERÓZY

Ovlivnitelné:Ovlivnitelné:KOUŘENÍKOUŘENÍ – i pasivní je závažný rizikový – i pasivní je závažný rizikový

faktor všech forem aterosklerózy faktor všech forem aterosklerózy (nikotin, CO)(nikotin, CO)

HYPERTENZEHYPERTENZE – urychlení procesu – urychlení procesu aterosklerózy aterosklerózy

HYPERLIPOPROTEINEMIE HYPERLIPOPROTEINEMIE –patří k –patří k hlavním příčinám aterosklerózy a ICHS hlavním příčinám aterosklerózy a ICHS

STRES STRES – chronický stres zvyšuje krevní tlak – chronický stres zvyšuje krevní tlak a zhoršuje i další rizikové faktorya zhoršuje i další rizikové faktory

DIABETES MELLITUS DIABETES MELLITUS

OBEZITAOBEZITA (centrálního typu) (centrálního typu)

NEDOSTATEK TĚLESNÉ AKTIVITYNEDOSTATEK TĚLESNÉ AKTIVITY

Neovlivnitelné:Neovlivnitelné:VĚKVĚK – s přibývajícím věkem roste i – s přibývajícím věkem roste i

riziko onemocnění srdce a cév riziko onemocnění srdce a cév

RODINNÁ ANAMNÉZARODINNÁ ANAMNÉZA – výskyt – výskyt onemocnění srdce nebo cév u onemocnění srdce nebo cév u rodičů nebo kteréhokoli z rodičů nebo kteréhokoli z přímých příbuzných ===> přímých příbuzných ===>

GENETICKÁ PREDISPOZICEGENETICKÁ PREDISPOZICE

MUŽSKÉ POHLAVÍMUŽSKÉ POHLAVÍ –ženy po –ženy po menopauze však muže rychle menopauze však muže rychle dohánějí ===>dohánějí ===>

OCHRANNÁ FUNKCE ŽENSKÝCH OCHRANNÁ FUNKCE ŽENSKÝCH POHL. HORMONŮPOHL. HORMONŮ (estrogenů) (estrogenů)

HYPERLIPOPROTEINÉMIEHYPERLIPOPROTEINÉMIE

CholesterolCholesterol je transportován krví v lipoproteinech je transportován krví v lipoproteinech (triglyceridy, fosfolipidy, cholesterol a protein jako nosič)(triglyceridy, fosfolipidy, cholesterol a protein jako nosič)

ChylomikronyChylomikrony – tvořeny ve střevě, odbourávány játry– tvořeny ve střevě, odbourávány játry

VLDLVLDL – tvořeny v játrech, transport TAG do tkání – tvořeny v játrech, transport TAG do tkání IDLIDL LDLLDL – – cholesterol; v játrech a ve tkáních LDL-receptorcholesterol; v játrech a ve tkáních LDL-receptor

HDLHDL – vážou cholesterol z periferních tkání a přenáší do jater– vážou cholesterol z periferních tkání a přenáší do jater

LDL/HDLLDL/HDL – aterogenní index – aterogenní index << 3,5 3,5

HodnotyHodnoty: Celkový cholesterol 3,9 – 5,2 mmol/l: Celkový cholesterol 3,9 – 5,2 mmol/l

HDL-cholesterol HDL-cholesterol >>1,2 nejlépe nad 1,6 mmol/l1,2 nejlépe nad 1,6 mmol/l

LDL-cholesterol LDL-cholesterol <<3,4 mmol/l3,4 mmol/l

Triglyceridy Triglyceridy <<1,8 mmol/l1,8 mmol/l

Kardiovaskulární onemocněníKardiovaskulární onemocnění IIschemická schemická ChChoroba oroba SSrdeční rdeční ++ Ischemická Ischemická CCévníévní M Mozková ozková PPříhodaříhoda

== hlavní příčiny morbidity a mortality v ČR hlavní příčiny morbidity a mortality v ČR

Hlavní cesty ke zlepšeníHlavní cesty ke zlepšení (ČSAT) (ČSAT)

1.1. Léčba dyslipidemiíLéčba dyslipidemií 2.2. Léčba hypertenzeLéčba hypertenze3.3. Léčba diabetuLéčba diabetu4.4. Prevence obezityPrevence obezity5.5. Zanechání kouřeníZanechání kouření

LRP rec.

CH

TAG

CH

chylomikron

MKLPL

remnant

Dieta

Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů

CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, LPL= lipoproteinová lipáza

LDL rec.LRP rec.

SR B1 rec.

CH

TAG VLDL

CH

TAGIDL

MK

CH

MK

extrahepatální tkáně

LDL rec.

CH

CH CH HDL3

HDL2

HL

CH

TAG

CH

chylomikron

MKLPL

remnant

Dieta

Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů

LPL

HL

LDL

CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, SR B1= Scavenger receptor B1,

LPL= lipoproteinová lipáza, HL= hepatální lipáza, IDL= intermediate density lipoprotein

LDL rec.LRP rec.

SR B1 rec.

CH

TAG VLDL

CH

TAGIDL

MK

CH

MK

extrahepatální tkáně

LDL rec.

CH

CH CH HDL3

HDL2

HL

CH

TAG

CH

chylomikron

MKLPL

remnant

Dieta

Zjednodušené schéma metabolizmu plazmatických lipoproteinů

LPL

HL

CETPCETP

LDL

TAGTAG

CHCH

CH= cholesterol, TAG= triacylglyceroly, LRP= LDL Related Protein, SR B1= Scavenger receptor B1,

LPL= lipoproteinová lipáza, HL= hepatální lipáza, CETP= cholesterol ester transfer protein

Proč je žádoucí zvýšení hladiny Proč je žádoucí zvýšení hladiny HDL?HDL?

reverzní transport cholesterolureverzní transport cholesterolu antioxidační působení antioxidační působení blokáda exprese vazoadhezivních molekulblokáda exprese vazoadhezivních molekul zvýšení nabídky vazodilatačních a zvýšení nabídky vazodilatačních a

antitrombotických působků (NO, prostacyklin)antitrombotických působků (NO, prostacyklin) zvýšení nízkých hladin HDL-cholesterolu vede k zvýšení nízkých hladin HDL-cholesterolu vede k

významnému poklesu výskytu koronárních významnému poklesu výskytu koronárních příhod i cévních mozkových příhod příhod i cévních mozkových příhod

HDL= High density lipoprotein

Klasifikace hyperlipoproteinémiíKlasifikace hyperlipoproteinémií

I.I. HypercholesterolémieHypercholesterolémie (isolované (isolované zvýšení celkového cholesterolu, zvýšení celkového cholesterolu, převážně na vrub LDL)převážně na vrub LDL)

II.II. Kombinovaná hyperlipidémieKombinovaná hyperlipidémie (současné zvýšení cholesterolu i (současné zvýšení cholesterolu i triglyceridů)triglyceridů)

III.III. HypertriglyceridémieHypertriglyceridémie (isolované (isolované zvýšení triglyceridů v kombinaci s zvýšení triglyceridů v kombinaci s normálním cholesterolem)normálním cholesterolem)

TerapieTerapie

Komplexní Komplexní

– – režimová opatřenírežimová opatření (zákaz kouření, fyzická aktivita) (zákaz kouření, fyzická aktivita)

– – dietní opatřenídietní opatření ( ( obsah tuků v potravě – pod 30%, obsah tuků v potravě – pod 30%, polynenasycené MK, polynenasycené MK, cholesterol, cholesterol, vlákniny, zeleniny vlákniny, zeleniny a ovoce, omezení soli u hypertoniků, a ovoce, omezení soli u hypertoniků, alkoholu)alkoholu)

– – farmakoterapiefarmakoterapie – hypolipidemika (– hypolipidemika (statinystatiny - blok. - blok. syntézu CH v buňkách, syntézu CH v buňkách, pryskyřicepryskyřice - přerušují - přerušují enterohepat. cyklus žluč. kys., enterohepat. cyklus žluč. kys., fibrátyfibráty - - aktivity LPL)aktivity LPL)

a dalšía další..

cholesterolcholesterol

STATINYSTATINY

XHMG-CoAHMG-CoA

dietadietaŽKŽKcholesterolcholesterol

exkrece

Xinhibitory inhibitory reabsorpce reabsorpce žlučových kyselinžlučových kyselin

inhibitoryinhibitoryabsorpce absorpce cholesterolucholesterolu

EZETIMIBEZETIMIB PRYSKYŘICEPRYSKYŘICE

X

inhibitory inhibitory reduktázyreduktázy

Hypolipidemika snižující především cholesterolHypolipidemika snižující především cholesterol

OH

OH

R

O

OC

Statin

OH

OHO

O

CH3

C

Mevalonát

Acetyl-CoA

O

OHO

O

CH3

SCoA

C

HMG-CoA

HMG-CoA-reduktasa

Cholesterol

Mechanismus inhibice syntézy cholesterolu statiny

ROSUVASTATIN maximální farmakodynamická aktivita v játrech minimální

mimo játra minimální metabolismus prostřednictvím cytochromu P-

45O je vylučován v nezměněné podobě, omezeně

metabolizován prostřednictvím CYP2C9

nízké riziko interakce s dalšími podávanými léčivy

minimum interakcí s digoxinem, fenofibrátem, současné podání warfarinu, s cyklosporinem zvýšení koncentrace rosuvastatinu

PITAVASTATINPITAVASTATIN

plně syntetický statin obvyklá dávka 1-4mg snižuje hladinu LDL-CH stejně účinně jako

atorvastatin výborný bezpečnostní profil – nemá inhibiční vliv na CYP3A4 zatím není registrován v ČR zkoušen u pacientů s primární hypercholesterolémií, heterozygotní

familární hypercholesterolémií, u hypertriglyceridémie a u diabetické dyslipidémie

Nelipidové účinky statinůNelipidové účinky statinů

Antiagregační působení (Antiagregační působení (pravastatinpravastatin))

Inhibice proliferace bb. hladkého svalstva Inhibice proliferace bb. hladkého svalstva cév (cév (fluvastatin, simvastatin, lovastatinfluvastatin, simvastatin, lovastatin))

Zlepšení koronární vazodilataceZlepšení koronární vazodilatace

Stabilizace aterosklerotických plátůStabilizace aterosklerotických plátů

Hypolipidemika snižující především triacylglycerolyHypolipidemika snižující především triacylglyceroly

FIBRÁTYFIBRÁTY

aktivátory aktivátory PPARPPAR

DERIVÁTY DERIVÁTY KYSELINY KYSELINY NIKOTINOVÉNIKOTINOVÉ

snížení přísunu snížení přísunu mastných kyselinmastných kyselin

X

Snížená sekrece Snížená sekrece triacylglycerolůtriacylglycerolů

PPAR= Peroxisome Proliferator-Activated Receptor

KYSELINA NIKOTINOVÁKYSELINA NIKOTINOVÁ

jedno z nejstarších hypolipidemik, u kterého jsou i mortalitní studie, prokazující snížení celkové úmrtnosti

NIACIN ER – tablety s extendovaným uvolňováním účinné látky – méně nežádoucích účinků

kožní flush a GIT potíže až 70% pacientů, ale mírná forma, pouze u 6% pacientů nutné ukončení léčby

pokles LDL-CH o 20%, apo B o 19%, Tag o 28%, Lp(a) o 40%, vzestup HDL o 20%

Nové skupiny hypolipidemikNové skupiny hypolipidemik

INHIBITORY CETPINHIBITORY CETP TorcetrapibTorcetrapib HDL-C až o 106% (2x denně 120 mg)HDL-C až o 106% (2x denně 120 mg)

TorcetrapibTorcetrapib (1x 120 mg) + (1x 120 mg) + atorvastatinatorvastatin (1x 20 mg): (1x 20 mg): - - HDL-C o 61% HDL-C o 61% - mírný vzestupu apoAI a apoAII- mírný vzestupu apoAI a apoAII - - LDL-C o 59% LDL-C o 59% N.Ú.:N.Ú.: bolesti hlavy, nevolnost, pocení bolesti hlavy, nevolnost, pocení nebyly hlášeny žádné toxické projevynebyly hlášeny žádné toxické projevy POZOR!POZOR! - již ve II. fázi klinického zkoušení byl - již ve II. fázi klinického zkoušení byl

pozorován mírný nárůst systolického tlakupozorován mírný nárůst systolického tlaku

INHIBITORY CETPINHIBITORY CETP

Studie Studie ILLUMINATE - ILLUMINATE - TorcetrapibTorcetrapib

Atorvastatin (20mg)

n=7500

Torcetrapib (60 mg) + Atorvastatin (20mg)

n=7500

Počet úmrtí

n = 82

Počet úmrtí

n = 51

= 60% nárůst úmrtí ve skupině s Torcetrapibem !!!

INHIBITORY CETPINHIBITORY CETPZávěrečný pohledZávěrečný pohled

neúspěch Torcetrapibu:neúspěch Torcetrapibu:

problém problém molekuly molekuly

Torcetrapibu ?Torcetrapibu ?

jaká je budoucnost jaká je budoucnost této skupiny této skupiny

hypolipidemik?hypolipidemik?

jedná se tedy o jedná se tedy o

„„class effect“ ? class effect“ ?

otázka otázka mechanismu mechanismu

účinku ?účinku ?

INHIBITORY CETPINHIBITORY CETP

AnacetrapibAnacetrapib DalcetrapibDalcetrapib

Jsou v klinickém fázi testováníJsou v klinickém fázi testování

Uvádí se, že nemají negativní vliv na Uvádí se, že nemají negativní vliv na zvýšení TKzvýšení TK

RIMONABANTRIMONABANT

antagonista kanabinoidních receptorů 1 (CB 1) vhodné pro pacienty s metabolickým syndromem inzulinové

rezistence studie RIO-LIPIDS – podávání 20mg rimonabantu - ve srovnání s

placebem signifikantně snižuje - hmotnost o 6,8kg, objem pasu o 9cm, hladiny TAG o 15% a zvyšuje HDL-CH o 23%

- počet pacientů s metabolickým syndromem poklesl na konci studie

o 50% studie STRATUS – rimonabant pomáhá kuřákům v zanechání

kouření Stažen z trhu –zvýšený počet psychických poruch

Látky snižující LDL cholestrolLátky snižující LDL cholestrol

rostlinné steroly a stanoly – snižují absorpci dietního CH kompeticí s jeho inkorporací do micel ve střevním lumenu. Lze jimi snížit LDL-CH o 10%

inhibice enzymu ACAT – (acylCoA- cholesterol-acyl-transferáza) avasimib, skončil ve III.fáze klinického zkoušení – katalyzuje nitrobuněčnou tvorbu esterů CH, která brání ukládání CH v makrofázích

MTP inhibitory (microsomal triglyceride transfer protein) – blokují tvorbu apo B obsahujících lipoproteinů, což významně snižuje LDL a postprandiální lipémii

REGISTROVANÁ HYPOLIPIDEMIKA V ČRREGISTROVANÁ HYPOLIPIDEMIKA V ČRStatinyStatiny SIMVASTATINSIMVASTATIN (Apo-Simva, Corsim, Egilipid, Sim Galmed, Simbela, Simgal, Simirex, (Apo-Simva, Corsim, Egilipid, Sim Galmed, Simbela, Simgal, Simirex, Simlip, Simva Sandoz, Simvacard, Simvax, Simvor, Vasilip, Zocor)Simlip, Simva Sandoz, Simvacard, Simvax, Simvor, Vasilip, Zocor) LOVASTATINLOVASTATIN (Holetar, Medostatin, Mevacor, Rancor) (Holetar, Medostatin, Mevacor, Rancor) PRAVASTATINPRAVASTATIN (Pravastatin-Pliva) (Pravastatin-Pliva) FLUVASTATIN FLUVASTATIN (Lescol) (Lescol) ATORVASTATINATORVASTATIN (Atogal, Atoris, Sortis, Torvacard, Triglyx, Tulip, (Atogal, Atoris, Sortis, Torvacard, Triglyx, Tulip, Caduet- s Caduet- s AMLODIPINEMAMLODIPINEM)) ROSUVASTATINROSUVASTATIN (Crestor) (Crestor)FibrátyFibráty BEZAFIBRÁTBEZAFIBRÁT (Regadrin B) (Regadrin B) FENOFIBRÁTFENOFIBRÁT (Febira, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal, Suprelip) (Febira, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal, Suprelip) CIPROFIBRÁTCIPROFIBRÁT (Lipanor) (Lipanor)Inhibitory vstřebávání cholesteroluInhibitory vstřebávání cholesterolu EZETIMIBEZETIMIB (Ezetrol, Zient, Inegy- se (Ezetrol, Zient, Inegy- se SIMVASTATINEMSIMVASTATINEM))Inhibitory vstřebávání žlučových kyselinInhibitory vstřebávání žlučových kyselin CHOLESTYRAMINCHOLESTYRAMIN (Questran) (Questran) COLESEVELAM COLESEVELAM (Cholestagel)(Cholestagel)

KLINICKÉ STUDIEKLINICKÉ STUDIE

STATINYSTATINY Rosuvastatin Rosuvastatin ((ASTEROIDASTEROID- regrese koronární AS)- regrese koronární AS) AtorvastatinAtorvastatin ( (CARDSCARDS)) SimvastatinSimvastatin ( (Heart Protection StudyHeart Protection Study)) LovastatinLovastatin ( (MARSMARS)) FIBRÁTYFIBRÁTY GemfibrozilGemfibrozil ( (VA-HITVA-HIT)) BezafibrátBezafibrát ( (BIPBIP)) FenofibrátFenofibrát ( (FIELDFIELD)) STATIN+FIBRÁTSTATIN+FIBRÁT Simvastatin+fenofibrátSimvastatin+fenofibrát ( (ACCORDACCORD))

Diagnóza metabolického syndromu Diagnóza metabolického syndromu (NCEP III)(NCEP III)

obvod pasu: muži obvod pasu: muži 102 cm102 cm

ženy ženy 88 cm 88 cm TAGTAG 1,7 mmol/l 1,7 mmol/l HDL-CH muži HDL-CH muži 1,0 1,0

ženy ženy 1,3 mmol/l 1,3 mmol/l TK TK 130 / 130 / 85 mmHg85 mmHg glykemie nalačno > 6 (5,6) mmol/lglykemie nalačno > 6 (5,6) mmol/l

JAMA 2001 285:2486JAMA 2001 285:2486