Inovace vzdělávání v chemii a biologii s ohledem na ... · • Atrakurium – svalový relaxans...

OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184

Základní principy vývoje nových léčiv

OCH/ZPVNL

Mgr. Radim Nencka, Ph.D.

ZS 2012/2013

Fyzikálněchemické vlastnosti

Proléčiva


•Lipinski’s rule of five – Lipinského pravidlo pěti –pravidla

pro orální dostupnost

• MW méně než 500

• né více než 5 HBD

• né více než 10 HBA

• clogP menší než +5

• Nevztahuje se na substráty biologických

transportérů



ADME parametry

Plazmatický poločas (t1/2)

• Doba, za kterou klesne plazmatická koncentrace léčiva

na polovinu

• Je určen distribučním objemem a clearence

• Závislé na schopnosti léčiva distribuovat se v organismu

a na eliminaci léčiva z organismu

ADME parametry

ADME parametry

ADME parametry

Distribuční objem (Vd)

• Velký Vd – Hydrofobní a

kladně nabité látky –

rozpustnost v tukové

tkáni nebo vazba na

negativně nabité buňečné

povrchy (fosfolipidy) – malá

plazmatická koncentrace

• Některé látky mnohem větší

Vd než skutečný tělesný

objem - digoxin (člověk

70kg – Vd cca 700l) – silně

hydrofobní

Surgery, 2008, 26 (3) , 81-85

ADME parametry

Distribuční objem (Vd)

• Ideální distribuční objem?

• Záleží na požadováném t1/2 a farmakologické aktivitě

• Antibiotika a antivirotika – požadována vysoká celulární

koncentrace – vysoký Vd

• Nízky Vd - anestetika, antiarytmika – lepší kontrola

Surgery, 2008, 26 (3) , 81-85

ADME parametry

Surgery, 2008, 26 (3) , 81-85

ADME parametry

Vazba na plazmatické proteiny (pd)

• Důležitý farmakokinetický parametr

• Udávaná v procentech

• Nejdůležitější albumin, pak b-

globulin a kyselé glykoproteiny

• Albumin – vysoká vazebná afinita

http://www.sciencebasedmedicine.org

Optimalizace AMDE vlastností látek

Optimalizace absorpce

1) Změna polarity pomocí změny alkylových nebo

acylových substituentů

• Snížení polarity – maskování methylovou nebo

acylovou skupinou

• Alkoholy a fenoly – změněny na ethery a estery

• Primární sekundární aminy – amidy a terciární aminy

• Dávat pozor jestli není nutná polární interakce –

přechodná změna struktury – odmaskování in vivo

• Zvýšení polarity – opačný postup

• Methylene shuffle – odstranění methylu na jednom

místě a přidání na druhém


• Methylene shuffle – odstranění methylu na jednom

místě a přidání na druhém

• Přidání objemného substituentu – zvýšení selektivity

• Methylene shuffle – snížení lipofilicity a zlepšení in vivo

aktivity


2) Změna polarity pomocí změny polárních funkčních

skupin

•Polarita sloučenin se zvýší zavedením polarních molekul

do sloučeniny

•Tiokonazol – používá se pouze externě – není

dostatečně polární a nemá dostatečnou rozpustnost v

krevní plazmě – zavedení hydroxylu a polárnějšího

heterocyklu



skupin

• Začlenění dusíkatých heterocyklů do struktury –

morfolin, pyridin

• Vede ke zvýšení bazicity – možná tvorba solí

• Přidávání polárních skupin – nejlépe tak aby byly i po

navázaní na molekulární cíl hydratované



skupin

• Odstranění polárních skupin – často používáno u

přírodních produktů

• Možné odstranit pouze skupiny, které nejsou zásadní

pro molekulární interakci

• Některá antibiotika – příliš mnoho polárních skupin

esenciálních pro účinek – nepoužitelné v klinice


3) Změna pKa pomocí změny N-alkyl substituentů

• Léčiva s pKa mimo 6-9 můžou být silně ionizována –

špatná absorpce přes buněčné membrány

• pKa je většinou možné změnit – změnou N-alkyl

substituentů v molekule – někdy je těžké odhadnout jak

se tato změna projeví

• Alkyly a EDG – zvyšování bazicity – ale docházi k

zvyšování sférického bránění a voda nemůže

dostatečně solvatovat ionizovanou formu

• Snížení bazicity začleněním dusíku do kruhu


3) Změna pKa pomocí změny N-alkyl substituentů

Př. Antitrombotické látky –

struktura 1 – příliš bazická pro

efektivní absorpci

Snížení bazicity začleněním do

kruhu


4) Změna pKa pomocí změny substituentů na

aromátech

• EWG a EDG značně ovlivňují

bazicitu/aciditu aromatických

aminů a karboxylových

kyselin

• Ovlivnění prostřednictvím

rezonance

• Oxamnichin –anthelmintikum

proti schistosomóze –

parazitální onemocnění


5) Změna pKa pomocí bioisosterů

• Zejména u karboxylových kyselin – nejoblíbenější

bioisoster – tetrazol

• Ionizován při pH = 7.4

• Anion je 10krát více lipofilní – zvýšená absorpce

• Odolný vůči metabolickým reakcím

Optimalizace metabolizace

1) Zvyšování rezistence vůči chemické a metabolické

degradaci

• Zvýšení rezistence vůči metabolismu (např. hydrolýze)

– prodloužení poločasu

A) Sterický štít

• Estery a amidy – sklon podléhat hydrolýze

• Sterická zábrana přístupu nukleofilu nebo enzymu k

takovému centru

• Zavedení objemného alkylového substituentu –

antirevmatikum D 1927


B) Elektronový efekt bioisosterů

• Elektronový efekt skupiny v bioisosterech může

významným způsobem přispět ke stabilitě molekuly

• Např. záměna metylové skupiny v acetátu za

uretanovou skupinu

• NH2 dodává elektrony na karbonyl a tím zvyšuje

rezistenci vůči hydrolýze

• Podobně záměna esteru za amid – vyšší stabilita –

méně elektrofilní carbonyl


C) Kombinace sterické štítu a elektronového efektu

bioisosterů

• Často používány v kombinaci – stabilizace labilních

skupin

• Lokální anestetikum prokain – rychlá hydrolýza

esterové funkce

• Lidokain – záměna za méně labilní amidovou funkci

• Sterická ochrana dvěma ortho-methyly


D) Blokátory metabolismu

• Léčiva metabolizovaná enzymy

na specifickém místě –

zavedením polární skupiny

• Megestrol – kontraceptívum

• Oxidováno v pozici 6 – OH

• Prolongovaný účinek

methylovaného derivátu –

zábrana metabolizace

• Oblíbená zábrana metabolizace

benzenových jader v poloze para

zavedením fluorového atomu


D) Blokátory metabolismu

• Léčiva metabolizovaná enzymy

na specifickém místě –

zavedením polární skupiny

• Megestrol – kontraceptívum

• Oxidováno v pozici 6 – OH

• Prolongovaný účinek

methylovaného derivátu –

zábrana metabolizace

• Oblíbená zábrana metabolizace

benzenových jader v poloze para

zavedením fluorového atomu


E) Odstranění nebo náhrada metabolicky nestálé

skupiny

• Některé skupiny významně metabolizovány – methyl na

aromátech na karboxylové kyseliny

• Ale i další skupiny

• Někdy mohou být nahrazeny stabilními skupinami

odolnými proti oxidaci

• Tolbutamid – antidiabetikum –

záměna methylu za chlor

• Možné také zaměnit za CF3,

CHF2,CH2F


F) Posun skupiny

•Někdy má skupina podíl na interakci a nemůže být

zaměněna – dvě řešení – proléčivo (viz dále) nebo posun

labilní skupiny na skeletu

•Salbutamol – antiastmatikum – derivát noradrenalinu

•Struktura katechol – metabolizováno selektivní

methylaci katechol-O-transferasou

•Odstranění nebo náhrada zabrání metabolismu, ale

dochází k významnému poklesu aktivity

• Umístění labilní skupiny na methylenový

můstek – nerozeznáno metabolickými

enzymy, ale rozeznáno receptorem

• Určitě není obecné


F) Posun skupiny


G) Obměna kruhů

•Některé aromatické kruhy mohou lehce podléhat

metabolismu – tomu lze předejít snížením elektronové

hustoty na kruhu – např. zavedením dusíkového

atomu do kruhu, EWG skupina


G) Obměna kruhů

•Podobná stratregie i pro metabolickou stabilizaci

methylových substituentů na aromatických a

heteroaromatických kruzích

•Snížení elektronové hustoty na kruzích vede také ke

snížení metabolické přístupnosti methylů


2) Snižování rezistence vůči metabolické degradaci

• Látky extrémě odolné vůči metabolismu nemusí být

přínosem

• Chceme aby pusobily jen po urcitou dobu – delší doba

může vést k toxickému účinku

• Někdy může být žadoucí snaha o urychlení metabolické

degradace


2) Snižování rezistence vůči metabolické degradaci

A)Zavádění metabolicky labilních skupin

• Dobrý způsob zkrácení poločasu

• L 787257 – antiarthritikum – zavedení methylu na kruh

vede k usnadnění metabolizace


A) Zavádění metabolicky labilních skupin

• Anti-astmatika – většinou podávaná inhalačně aby se

zamezilo systémovým vedlejším účinkům – stejně část

polknuta

• Měly by být účinné a stabilní v plicích, ale

metabolizovat se rychle v plazmě

• Cromkalim – kardiovaskulární vedlejší účinky


B) Sebedestruktivní léčiva (Self-destructing drugs)

• Stabilní za určitých podmínek, ale labilní za jiných

• Nepotřebují enzymatickou inaktivaci

• Atrakurium – svalový relaxans – stabilní v kyselém pH,

ale rozkládá se za slabě alkalického (7.4 – dochází k

Hofmannově eliminaci)– dobrá kontrola v pruběhu

anestezie (učinkuje asi 30 min.)

Směrovaná léčiva

1) Protinádorová léčiva – S&D

• Navázání aktivní látky na „stavební bloky“ –

aminokyseliny nebo nukleobáze

• Rostou rychle potřebují jich hodně – uptake do

nádorových buňekje rychlejší

• Modernější – navázání na monoklonální protilátky,

které rozeznávají antigeny

2) Léčiva pro gastrointestinální infekce

• Silně ionizované látky – neprostupují přes střevní stěnu

• Silně ionizované sulfonamidové deriváty

3) Léčiva neprocházející přes hematoencefalickou

bariéru

• Zvýšením polarity – nemůže prostupova BBB

Snížení toxicity léčiv

• Toxicita často způsobená toxickými metabolity

• Zvýšení rezistence vůči metabolismu

• Identifikace metabolitů poskytujících toxické metabolity

• Aromatické nitrosloučeniny

• Aromatické aminy

• Bromoareny

• Hydraziny

• Hydroxylaminy

• Polyhalogenované skupiny

• Odstranění substituentů spojených s toxicitou

• Změna polohy substituentu může někdy mít pozitivní

efekt

Snížení toxicity léčiv

• Antifungální látky – problémy s hepatotoxicitou

• Dopaminový antagonista – inhibice CYP

Proléčiva (prodrugs)

Proléčiva

• Jsou látky, které jsou samyosobě neaktivní, ale jsou

aktivovány v těle

• Řešení problému:

• Labilita v kyselinách

• Špatná prostupnost membránami

• Toxicita

• Nepříjemná chuť

• Krátký poločas

• Často zahrnuje metabolické enzymy

• Štěpení esterů

• N-demetylace

• Dekarboxylace

• Hydrolýza amidu a fosfátů


Proléčiva

• Proléčiva pro fotodynamickou terapii – aktivována

světlem

• Musí se zajistit účinný rozklad proléčiva na aktivní

léčivo

• Skupiny, které jsou odštěpeny nesmí způsobovat

toxicitu


1) Proléčiva zlepšující prostup membránami

A)Estery jako proléčiva

• Karboxylové kyseliny – často důležité pro vazbu s

bilogickým cílem (iontová, vodíková)

• Špatný prostup přes stěnu střev – použití esterů jako

proléčiv

• Ester projde stěnou střeva do krve kde je rozštěpen

esterázami na vlastní léčivo

• Enalaril - enalaprilát



A)Estery jako proléčiva

• Někdy je důležité najít nejvhodnější ester – EWG na

alkoholové části usnadňuje hydrolýzu

• OCH2CF3, OCH2COOR, OCONR2, OAr

• Ale nesmí být moc nestabilní



A)Estery jako proléčiva – proteazový inhibitor



B) N-Methylované proléčiva

• N-demethylace - klasická metabolická reakce v játrech



C) Léčiva působící jako trojské koně pro transporní

proteiny

• Využívají transportní proteiny v buněčné membráně

• Např. transportní proteiny pro aminokyseliny -

levodopa – hodně polární, ale je to aminokyselina,

kterou rozeznávají transportní proteiny



2) Proléčiva prodlužující účinek léčiv

• Designovány tak aby se štěpily dlouho a prodlužovaly

tak poločas léčiva

• Imunosupresivum 6-merkaptopurin – krátký poločas –

azathioprin – pomalé odbourávání atakem glutathionu

na 6-merkaptopurin – rychlost může byt ovlivněna

EWG na heterocyklu (čím víc EW tím rychlejší rozpad)


2) Proléčiva prodlužující účinek léčiv

• Dalším možným způsobem je navázat dlouhý lipofilní

řetězec na léčivo – vychytání tukovou tkání – pomalé

štěpení a kontinuální uvolňování do krevního řečiště

• Flufenazin – antipsychotikum - toto lečivo je

podáváno intramuskulárně – pomalu se uvolňuje z

tukové tkáně, kde se rychle rozkládá


3) Proléčiva maskující lékovou toxicitu

• Mohou pomoci u léčiv, které jsou příliš toxické aby byly

podávány přímo

• Např. nevhodné fenolové uskupení u salicilové

kyseliny žaludeční krvácení – acetyl salicilová

• Pargylen – jaterními enzymy přeměněn na

propiolaldehyd – averzní terapie alkoholismu



• LDZ jako proléčivo diazepamu – zmírňuje únavu při

podávání



• Aciklovir, penciklovir – nejsou toxické, protože jsou

selektivně aktivovány virovými enzymy


4) Proléčiva snižující rozpustnost ve vodě

• Používáno zejména při nepříjemné chuti – méně

rozpustné látky – menší kontakt s chuťovými pohárky

• Příkladem je chloramfenikol – hořký – jeho lipofilní

estery tuto chuť potlačují


5) Proléčiva zvyšující rozpustnost ve vodě

• Pro intravenózní aplikace – možné podat větší

množství v menší dávce

• Sukcinát chloramfenikolu


5) Proléčiva zvyšující rozpustnost ve vodě

• Prokázateně snižují bolest po injekčním podání

• Klindamycin phosphate – znatelně snižuje bolest při

injekční aplikaci


6) Proléčiva používaná pro směrování léčiv

• Urotropin - Methenamine – stabilní při pH nad 5

• Pod 5 – rozpad na formaldehyd - antibakteriální účinek

• Používá se pro infekce močových cest

• Některé bakteriální infekce jsou provázeny zvýšenou

kyselostí moče


6) Proléčiva zvyšující chemickou stabilitu

• Ampicilin – ve vodných roztocích se rozkládá

• Hetacilin - zabraňuje nukleofilnímu ataku aminoskupiny

postranního řetězce - uzavřen v kruhu

• Po podání se pomalu rozkládá a uvolňuje ampicilin


6) Proléčiva aktivována externími vlivy (sleeping

agents)

• Aktivovány pouze na zakladě externího impulzu – např.

světla

• Fotodynamická terapie – porfyriny v chemoterapii

• Intravenozní podání – akumulace v nádorových

buňkách (mají pro ně určitou selektivitu)

• Produkce singletového kyslíku při ozáření

Díky za pozornost

Date post:	11-Mar-2019
Category:	Documents
Upload:	votuong
View:	218 times
Download:	0 times

Inovace vzdělávání v chemii a biologii s ohledem na ... · • Atrakurium – svalový relaxans...

Documents