DIC a poporodní krvácení DIC a poporodní krvácení

Jan KvasničkaVFN Praha

.

NITROCÉVNÍ HEMOSTÁZA PO AKTIVACI TKÁŇOVÉHO FAKTORU

(TF)

buňka

Stimul

TF

TF

VIIa

IX

IXa VIIIa

XaVa

X

protrombintrombin

Aktivovanádestička

destička

VIIa

Xa Va

Fibrinogen FIBRIN

protrombin

1) iniciace - „odkrytí“ TF na povrchu monocytů ( po traumatu na fibroblastech ) a vazba s FVII, který aktivuje

2) amplifikace - po kontaktu s destičkami dochází na jejich povrchu k aktivaci FV , FVIII a za účasti plasmatických FX a FIX faktorů k tvorbě trombinu ( II a )

3) propagace - trombin aktivuje další destičky a urychluje koagulaci ( FXI ), již bez potřeby TF.

3 fáze hemostázy in vivo -“cell based model of hemostasis“

3 fáze hemostázy in vivo -“cell based model of hemostasis“

AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY

XIa Agregace trombocytů   GP IIb IIIa

Fibrinogen  IXa + VIIIa APC + Protein S destičky GP IIb IIIa

GP V Trombomodulin    Plasmin TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa    F XIIIa

  Antitrombin TFPI TAFI    Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).

Trombotické stavy v těhotenství

fyziologická „hyperkoagulace“ v 2. a 3.trimestru způsobená těhotenskými hormony: a) s nadbytkem koagulačních faktorů: fibrinogenu,F V, VII, VIII,vWF a inhibitorů fibrinolýzy-PAI-1,PAI-2,TAFI, c) snížení aktivity inhibitoru Proteinu S a sekundární syndrom APC rezistence ( zvýšení A1AT a aktivity protrombinu )

těhotenská hyperkoagulace

je při fysiologické graviditě kompenzována : • hemodilucí, • zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI a alfa-2 makroglobulinu ,• útlumem nespecifické (transplantační) imunitní

reakce - snížení exprese adhezivních molekul E-selektin a ICAM-1.

• inhibitory koagulace - annexiny

těhotenská hyperkoagulace

• Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie však přestává platit při porodu a poté v šestinedělí.

• Hemostatické equilibrium se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru (TF)

PORODPOROD

aktivace endotelu v kapilárách a drobných cévách znamená jeho

změnu z „antitrombotického“ na „protrombotický“ stav

.

Endotel

Mechanismus „hyperkoagulace“

a) Systémová aktivace TF„blood born“

b) Lokální aktivace TF

Krev+ FVIIa →FXa

PAR-2

P- selectin

FIIaTrombin

PAR-1

P- selectinvWF, endotelin

IL- 6( ↑Fbg, PAI-1, FVIII)

PAR-1

MonocytGranulocyt

TF, mikropartikule

+

FXI→IX, VIII, V

+

+

destičkyADP, TXA2

agregace

TAFI(inhibice fibrinolýzy)

Vliv dědičných trombofilií

A) Dědičné :

• žilní trombózy: FV Leiden, F II G 20210A, PC, AT III, PS, TM, FVIII, FIX, FXI, MTHFR C677T a j.,

• arteriální :GP I b alfa C/B, GP Ia/IIa 807 T, GP IIIa ( Pl A2 ), beta fibrinogen 455A,

PAI-1 (4G) ,

• kombinace risiko trombózy zvyšuje

antifosfolipidový sy

• V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT)• v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo

trombocytopenie • autoimunní onemocnění ( Ab -IgG )• výskyt u nemocných s reumatickými

chorobami pojiva ( SLE ).• v těhotenství se AF sy většinou poprvé

manifestuje ( příčina potratu)

trombóza v těhotenství

• U těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných žen. • U gravidních , které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování .• Po císařském řezu má 3% operovaných  ŽT, (po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ).• Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií . Ginsberg J.(Chest,2001)

profylaxe žilní trombózy v

graviditě

Je doporučeno provést vyšetření FV Leiden, mutace FII, ATIII, PC , PS a AF syu všech těhotných :• které před graviditou prodělaly žilní trombózu, • opakovaně potrácely,• při preeklampsii.Důvodem je volba způsobu profylaxe ŽT během gravidity a v šestinedělí (ACCP 2008 )

profylaxe žilní trombózy

v graviditě.

1.) Pokud těhotná :

• měla dříve 1x žilní trombózu,

• nebo má dědičnou trombofilii

( mimo deficitu AT III ),

a do doby otěhotnění nebyla léčena

antikoagulancii (ACCP 2008 )

Doporučení k profylaxi žilní

trombózy v graviditě

ad 1.)

•Je doporučena dispensarizace po dobu gravidity,

•při vyšším risiku (deficit antitrombinu III, LA,věk,

obesita, nehybnost aj. ) jsou doporučeny s.c.

profylaktické dávky LMWH l x denně po celou

graviditu ( monitorovat anti FXa 0,2-0,4 IU/ml).

(ACCP 2008)

Doporučená profylaktická dávka Clexane 0,4 ml s.c. Výsledky kontroly účinnosti u 68 gravidních žen. Správné

profylaktické rozmezí anti Xa je mezi 0,2 - 0,4 IU/ml.

I. trimestr n = 68

10%

74%

16%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4

II. trimestr n = 61*

11%

83%

6%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4

III. trimestr n = 55**

15%

78%

7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4

*u 7 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml**u celkem 13 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml, Clexane 0,8 ml

Vliv vzrůstají hmotnosti na účinnost LMWH

Negativní korelace mezi hmotností a koncentrací anti Xa

anti XA IU/ml0,0 0,2 0,4 0,6 0,8

Hm

otn

ost

kg

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,348p<0,001

Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH

Fibrinogen

Fibrinogen(N=2-4 g/l)

1 2 3 4

g/l

1

2

3

4

5

6

7

Non pregnantPregnant (7-19)Pregnant (21-29)Pregnant (31-39)

Negativní korelace mezi Fbg a anti Xa

anti XA

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8

F

BG

2

3

4

5

6

7

Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,219p<0,05

Negativní korelace mezi koncentrací D-dimerů a anti Xa

Negativní korelace D-dimery a anti Xa

anti XA

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8

D-d

im

ery u

g/l

-400

-200

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,233p<0,005

Doporučení k profylaxi žilní

trombózy v graviditě

2) při anamnéze :• 1x žilní trombóza při deficitu AT III,• nebo opakované žilní trombózy ,• nebo antikoagulační léčba do doby otěhotnění,

jsou po celou dobu gravidity indikovány

profylaktické / adjustované dávky (200 j/kg)

LMWH s.c.

(ACCP , 2008)

profylaxe žilní trombózy v šestinedělí

1.den po porodu se u všech ad 1- 2 ) nasazuje:

heparin (LMWH) v profylaktické dávce s.c.

(ACCP 2008)

profylaxe ŽT po císařském řezu

• před každým císařským řezem, zejména u žen starších 30 let, volíme profylaxi heparinem (nebo LMWH) s.c., pokud není kontraindikace( pozn.při epidurální anestezii LMWH za 2 hodiny po odstranění katetru ),• pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty, jedná se o akutní fetální kompromis!

léčba TEN v graviditě

• Perorální antikoagulancia, jako warfarin nebo pelentan, nebo hirudin a jeho deriváty u těhotných žen zpravidla nepoužíváme.

• Prostupují barierou placenty a mohou vyvolat krvácení plodu.

• Indikován je heparin v infúzi 20 000 j/24 h po stabilizaci LMWH 200 j/kg 1 x denně s.c. do konce gravidity, před porodem opět heparin i.v. ( monitorace anti FXa 0,4-1,0 IU/ml )

preeklampsie

• Při preeklampsii je doporučena profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. )

Definice DIC syndromu

Druhotný rozvrat primární a sekundární hemostázy,

dysregulace fibrinolytické aktivity

a dysfunkce endotelu

• s hemoragickými

• nebo trombotickými projevy,

• které vedou k multiorgánovému selhání

Stadia rozvoje DIC sy

• TF = hyperkoagulace s dysfunkcí regulace inhibitory koagulace

• Spotřební fáze – konsumpce destiček, koagulačních faktorů a inhibitorů koagulace

• Spolu s tím mikro i makrotrombotisace = = ( iniciace MOF) s reaktivní aktivací plazminu• Krvácení při afibrinogenemii a trombocytopenii -- fibrinogen je současně štěpen trombinem i

plazminem

DIC- různé projevy

DIC- různé projevy

Autoagresivní systémový zánět (SIRS)

Radio-chemoterapie při hemoblastózách

Sytémové autoimunní onemocnění

Onkologická onemocnění

Chronická rejekce transplantátu

Gynekol. porodnické příčiny

Expozice toxiny (sepse)

Hypoxicko reperfuzní poškození (SIRS)

CHRONICKÝ

AKUTNÍ

PŘÍČINY DICPŘÍČINY DIC

Solidní tumory

Krevní malignity

Aneurysma aorty

Infekce

Postoperační komplikace

Jaterní choroby

PORODNICKÉ PŘÍČINY

Okajama K. :Am.J.Hematol,65,2000:215-222

33,8

12,7

10,8

6,4

4,4

2,9

2,5

%

PRŮBĚH DIC PODLE PŘÍČINYPRŮBĚH DIC PODLE PŘÍČINY

DIC při porodu :

v 100% krvácení, ve 20% MOF - th. krvácení - substituce

DIC při sepsi:

v 15% krvácení, v 75% MODS - th.mikrotrombotisace - antitrombin III, heparin

DIC V PORODNICTVÍDIC V PORODNICTVÍ

Abruptio placentae, placenta praevia, accreta

Embolie plodovou vodou

Atonie dělohy, rpt. dělohy, opakované manuální a instrumentální revize d. děložní

Manuální lýze placenty

Mrtvý plod

Preeklampsie, HELLP sy, intraovulární infekce

OBECNÁ STRATEGIE TERAPIE DIC

Restituce a udržení homeostázy

Regulace generalizované

trombinové aktivity

Odstraněnívyvolávající příčiny

DIC při porodu - průběh a klinické projevy.

prodromy manifestace DIC (krvácení)

1 2 3 4

hyperkoagulace ak. krvácení při porodu přechodné období stabilizace koagulace mikrotrombotizace: krvácení 2 – 4 hod. 0.5 – 2 hod. 8 – 24 hod. 48-72 hod

……………. …………… ………….. koagul. testy …………. koagul. testy,KO ………. ……

ak. hemoragický šok (afibrinogenemie)

léčba: 1 odstranění příčiny (s.C.), AT ( heparin)

2 substituce Fbg, plasma, EM + bolus heparinu 5 000j.

3 heparin, AT, heparin 10 000j./24 hod. i.v.AT, substituce krevními přípravky dle laboratoře a ztrát

LÉČBA AKUTNÍ DIC– restaurace hemostázy

LÉČBA AKUTNÍ DIC– restaurace hemostázy

Nefrakcionovaný heparin bolus 2500 - 5000 j., dále v infuzi až po zástavě krvácení

(APTT 40 - 60 s.)

Antitrombin III 1000 j. i. v. +(1000j v infuzi)

3-5 TU čerstvé mražené plazmy

Fibrinogen 3-5 g i. v. při hodnotě (0,5-1g/l)

Erymasa dle odhadu ztrát , pak dle Hct

Trombocytární náplav (trombo < 30000/mm3)

Antifibrinolytika dle doporučení hematologa

ORIENTAČNÍ TEST SRÁŽENÍ KRVE S TROMBINEM

lyofilizovaný lyofilizovaný trombintrombin

+ 2 ml krve

Trombin + fibrinogenTrombin + fibrinogen

krev se srazíkrev se srazí

Trombin + 0Trombin + 0

krev se nesrazíkrev se nesrazí

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC

LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC

Trombocyty

etanolový test

fibrinogen

D-diméry

FDP

APTT

antitrombin

+

Další řešení krvácení při atonii dělohy po substituční léčbě

• 1.krok – uterotonika• 2.krok – odstranění koagul a poševní tamponáda • 3.krok – možnosti :• a) selektivní katetrizační embolizace uterinních

arterií• b) chirurgická intervence s devaskularizací dělohy

( podvaz arterií dělohy a ovarií),• c) NovoSeven 100-140 µg/kg (! Fbg≥ 1 gr/l, Tr≥ 50x109/l)• 4.krok - při záchraně života rodičky hysterektomie

Krvácení po stabilizaci hemostázy při DIC sy řešené v dalším průběhu

hysterektomií hypotonické dělohy

Pacientka

č.

Hct

průměr + SD

Tr x 10/l

průměr + SD

Fibrinogen g/l

průměr + SD

AT III

průměr + SD

1 0,23 + 0,09 77,18 + 40,47 1,86 + 1,09 81,11 + 20,88

2 0,29 + 0,01 191,14 + 53,67 3,87 + 0,99 90,33 + 17,41

3 0,21 + 0,06 105,71 + 55,06 1,61 + 0,24 75,63 + 16,60

4 0,35 + 0,30 119,25 + 70,53 1,42 + 1,14 67,33 + 14,01

5 0,30 + 0,25 101,00 + 68,51 0,94 + 0,65 59,30 + 12,03

VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH

VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH

Předčasné odlučování lůžka

Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace, ukončení těhotenství

Mrtvý plod Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace + ATB, ukončení těhotenství

Intraov. infekceDg.: biochem markery, UZ, CTG, Prevence: ATB + ukončení těhotenství

Těžká preeklampsie, incip. HELP syDg.: vzestup Tk, JT, biochem. testů, Prevence: miniheparinizace, AT III,

ukončení těhotenství

Pooperační porodnické stavy (S.C., HY, paravag. hematomy) Dg.: UZ (volná tekutina v d. břišní), Prevence: rozsáhlá drenáž, včasná

revize, zástava krvácení