Jaroslav Rybka - prolekare.cz · osobnostmi z djin eské interny. ... Praha, pednosta doc. MUDr....

Obsah

www.vnitrnilekarstvi.cz 3

Jaroslav Rybka dictus Pisciculushoc anno quinque et septuagenarius

Sborník prací k �ivotnímu jubileu prof. MUDr. Jaroslava Rybky, DrSc.�ivotnímu jubileu profesora MUDr. Jaroslava Rybky, DrSc., s radostí dedikovali své pøíspìvkyv tomto sešitì èasopisu Vnitøní lékaøství ní�e uvedení autoøi: Z. Adam, Z. Boleloucký, Z. Coufal, L. Dole�alová, Z. Fojtík, I. Galandáková, M. Haluzík, M. Honka, L. Kalvodová, M. Kvapil,M. Matouš, M. Obrovská, J. Olšovský, P. Pelíšková, O. Sláma, M. Souèek, P. Svaèina, Š. Svaèina, M. Szabó, P. Ševèík, J. Škrha,A. Šmahelová, J. Vorlíèek, R. Vyzula

Personalia | Personal NewsProf. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc. – 75 let 5Š. Svačina

Pùvodní práce | Original ContributionsKlinický význam vyu�ití inzulinového aplikátoru pro zlepšení kompenzace diabetes mellitus 2. typu 7Clinical significance of insulin pen for better control of type 2 diabetes mellitusM. Kvapil

Mo�nosti moderní farmakoterapie diabetu 2. typu – pøevod z inzulinu na perorální antidiabetika 10Modern pharmacotherapy options in type 2 diabetes patients – transition from insulin to peroral antidiabetics M. Szabó, P. Pelíšková, M. Kvapil, M. Matouš

Pøehledné referáty | ReviewsPokroèilé produkty glykace: nová opatøení v prevenci a léèbì diabetických komplikací? 14Advanced glycation end products – the new preventative goal of vascular complications in diabetes?J. Škrha

Antihypertenziva a diabetes mellitus 21Antihypertensives and diabetes mellitusM. Souček

Obsah

Obsah

4 Vnitø Lék 2006; 52(Suppl 3)

Premixované inzuliny (stabilizované smìsi) v klinické praxi 27Premix insulins (stabilised mixtures) in clinical practiceA. Šmahelová

Souèasné mo�nosti terapie dyslipoproteinemií u diabetikù 33Current options for dyslipoproteinemia therapy in diabetic patientsJ. Olšovský

Souèasné postavení glitazonù v léèbì diabetes mellitus 2. typu 39Current status of glitazones in the treatment of type 2 diabetes mellitusM. Haluzík, Š. Svačina

Souèasná problematika PCI u diabetikù 45Current issues of PCI in diabetic patientsZ. Coufal

Kombinaèní terapie perorálními antidiabetiky – kombinace derivátù sulfonylurey a metforminu 50Combined therapy with peroral antidiabetics – sulphonylurea derivates – and metforminM. Honka

Odlišnosti diabetické nohy 58Different manifestations of diabetic footL. Doležalová, M. Kvapil, I. Galandáková

Souèasnost a budoucnost farmakoterapie v onkologii 61Current status and prospects of pharmacotherapy in oncologyR. Vyzula

Léèba bolesti – neurofyziologické základy vjemu bolesti a základní pravidla léèby bolesti 65Treatment of pain – neurophysiological basis of pain and principles of pain therapyZ. Adam, P. Ševčík, Z. Boleloucký, L. Kalvodová, J. Vorlíček

Farmakologické informace o opioidních analgeticích pro praxi 82Pharmacologic information on opioid analgesics for practiceZ. Adam, P. Ševčík, P. Svačina

Farmakologie neopioidních analgetik: informace pro praxi 98Pharmacology of non−opioid analgesics – information for practiceZ. Adam, Z. Fojtík, P. Svačina, M. Obrovská, P. Ševčík

Doplòující medikace pøi nádorových bolestech: informace pro praxi 113Additional medication for cancer pain: information for practiceZ. Adam, Z. Boleloucký, P. Svačina, O. Sláma

Toto suplementum vychází za laskavé podpory níže uvedených společností

Personalia


Prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc. – 75 let

společnosti J.E. Purkyně, Českéinternistické společnosti J.E. Purkyně,Slovenské internistické společnosti,České kardiologické společnosti,Spolku lékařů Zlín-Kroměříž-Uher-ské Hradiště, držitelem MedaileJ.E. Purkyně, medaile 1. lékařské fa-kulty Univerzity Karlovy a Lékařskéfakulty Masarykovy univerzity, me-daile Slovenské geriatrické společ-nosti a čestným členem New YorkAcademy of Science. Dále je čestnýmčlenem Rotary Club Praha Staréměsto a nositelem rytířského řádu„Pro Merito Melitensi“ Suverénníhořádu maltézských rytířů.

Bohatá je i jeho přednáškováa publikační činnost. Profesor Rybkapřednesl více než 500 sdělení, publi-koval více než 400 odborných statív našich i zahraničních časopisecha je autorem 14 monografií. Připo-meňme alespoň tu poslední, krásnoua praktickou Diabetologii pro sestry,vydanou nakladatelstvím Grada Pu-blishing v roce 2006. Organizoval ta-ké řadu národních a mezinárodníchlékařských kongresů. Připomeňmei zálibu v cestování a to, že se o své zá-žitky podělil nejen s kolegy v pouta-vých knihách Americká zastavení ne-bo Cesty po Japonsku a Číně.

Velký přítel psů – vzpomeňme sou-časné pánovy miláčky Barnabáše,Mikuláše, Goliáše a Jeremiáše – žijese svou paní Vlastou, lékařkouneuroložkou bohatý život v krásnémdomě na okraji Zlína. Mezi návštěv-níky této harmonické domácnostipatří i takové osobnosti, jako je na-příklad Tomáš Baťa se svou paní.Profesor Jaroslav Rybka zůstává stálemimořádně aktivní, hraje mimo jinétenis, organizuje stále slavné zlín-ské turnaje, ale jako uznávaný odbor-ník v diabetologii i dále publikujei přednáší.

jsem ho měl možnost poznat při pří-ležitosti jeho skvělé obhajoby dok-torské disertační práce v knihovněnaší kliniky. V 80. letech 20. stoletíbyl Jaroslav Rybka jmenován profe-sorem vnitřního lékařství. Po roce1989 dostal podobně jako řada dal-ších vysokoškolských profesorů z mi-nisterstva školství dopis s informacío odnětí tohoto titulu pro nesprávněproběhlé profesorské řízení. I kdyžse v jeho případě jednalo o nespra-vedlnost, absolvoval celé jmenovacířízení na Masarykově univerzitě zno-vu, a to i přesto, že mezitím obdrželz ministerstva přípis, v němž bylomylné rozhodnutí opraveno. Je tedyvlastně dvojnásobným vysokoškol-ským profesorem.

V roce 1988 bylo na zlínském pra-covišti zřízeno WHO CollaboratingCenter for diabetes a profesor Rybkabyl jmenován ředitelem centra. Odroku 1992 je koordinátorem WHOa IDF pro realizaci Saintvincentskédeklarace v České republice a od ro-ku 1995 je předsedou Koordinační-ho centra pro realizaci Saintvincent-ské deklarace v České republice sesídlem ve Zlíně. Kromě toho je ve-doucím spolupracujícího centra Svě-tové zdravotnické organizace prostudium diabetu. Dále je členemAmerické diabetologické asociace(ADA), Evropské asociace pro studi-um diabetu (EASD), Mezinárodnídiabetologické federace (IDF), čle-nem redakční rady řady mezinárod-ních a českých odborných časopisů.Tyto hlavní vyjmenované aktivityukazují, že profesor Rybka je přede-vším diabetologem. Řada dalších vý-znamných ocenění však ukazuje, žesi jeho činnosti váží nejen diabetolo-gie a interna, ale i další medicínskéobory. Jaroslav Rybka je čestnýmčlenem České lékařské společnostiJ.E. Purkyně, České diabetologické

V listopadu roku 2006 oslaví neuvěři-telné již 75. narozeniny jeden z nej-významnějších českých internistů,prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.Profesor Jaroslav Rybka je dobře

znám mezi všemičeskými internis-ty již po několikgenerací. Ti nej-mladší ho po-znali zejména ja-ko pořadateletradičních akcíve Zlíně, zaměře-

ných na farmakologii. Jaroslav Rybkabyl možná nejdéle sloužícím před-nostou v historii českého vnitřníholékařství. Již v roce 1970 se stal před-nostou interního oddělení nemocni-ce ve Zlíně, posléze Interní klinikyILF (později IPVZ), etablované v roce1983. I po předání funkce přednostykliniky zůstává vedoucím Diabetolo-gického centra IK IPVZ Baťovy kraj-ské nemocnice ve Zlíně.

Jaroslav Rybka se narodil 21. listo-padu 1931 v Prievidzi. Promoval 2. čer-vence 1957 na lékařské fakultě Palac-kého Univerzity v Olomouci, atestacez vnitřního lékařství 1. a 2. stupněsložil v 60. letech 20. století. Jako ex-terní aspirant Lékařské fakulty Uni-verzity Karlovy v Praze obhájil v roce1967 kandidátskou disertační prácina téma Diabetes mellitus a plicnítuberkulóza. V roce 1979 byl po ob-hajobě habilitační práce Metabolic-ká situace operovaného nemocnéhos diabetes mellitus jmenován vědec-kou radou Masarykovy univerzityv Brně docentem vnitřního lékařství.V roce 1986 získává po obhajobědoktorské disertační práce ve vědec-ké radě Univerzity Karlovy v Praze ti-tul doktor lékařských věd. Vzpomí-nám si, jak jsem vídával profesoraRybku z dálky na internistickýcha diabetologických sjezdech. Osobně

Mo�nosti moderní farmakoterapie diabetu 2. typu – pøevod z inzulinu na perorální antidiabetika


bo při svých přednáškách a publika-cích, ale i na dálku oponenturamia pečlivými recenzemi prací, poděko-val a popřál do dalších let hodnězdraví a stále tak aktivní život jakodosud.

prof. MUDr. Štěpán Svačina DrSc.III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cze-mail: [email protected]

Doručeno do redakce: 18. 10. 2006

Profesor Rybka byl oponentema recenzentem řady prací, členem ha-bilitačních a jmenovacích řízenímnoha internistů. Milé je vždy i jehozajímavé a vtipné vzpomínání naosobní příhody s dnes proslulýmiosobnostmi z dějin české interny.Připomeňme například úkol mladé-ho doktora Jaroslava Rybky provéstprofesora Charváta po Luhačovicích.Prohlídka Luhačovic musela ustou-pit několika šachovým partiím, vekterých výborný šachista Rybka

k nelibosti pana profesora vítězil.Bylo pro mne velkou osobní ctí, žejsem mohl v roce 2001 udělit panuprofesorovi během svého funkčníhoobdobí děkana 1. lékařské fakultyUK fakultní medaili a v roce 2005 hopozvat i na besedu Křeslo pro Faus-ta. Pro ty, kteří ho tenkrát nemohliosobně slyšet, je zaznamenán jehorozhovor ve stejnojmenné publikaci.

Dovolte, abych za všechny, kterépan profesor učil internu, diabetolo-gii i další obory osobně ve Zlíně ne-

www.vnitrnilekarstvi.cz

Pùvodní práce


Klinický význam vyu�ití inzulinového aplikátoru pro zlepšení kompenzace diabetes mellitus 2. typu

M. KvapilInterní klinika 2.lékařské fakulty UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.

Souhrn: Předkládaná analýza retrospektivně získaných dat z běžných diabetologických ambulancí podporuje tvrzení, že zave-dení inzulinových aplikátorů má význam pro zlepšení kompenzace pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčených inzulinem. Da-ta byla sebrána retrospektivně v diabetologických ambulancích z chorobopisů 1 042 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteříbyli léčeni jednou či dvěma dávkami NPH inzulinu a pro neuspokojivou kompenzaci převedeni v průběhu roku 2001 napremixovaný inzulin 70/30 (70 % NPH, 30 % regular). V celém souboru se podle očekávání zlepšila statisticky významně prů-měrná hodnota HbA1c. Inzulinový aplikátor zlepšil průměrnou hodnotu HbA1c v 6. měsíci o klinicky významných 0,447 %(p = 0,0001) proti prosté aplikaci inzulinu z lahviček.

Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu – inzulinový aplikátor

Clinical significance of insulin pen for better control of type 2 diabetes mellitusSummary: The provided analysis of retrospectively gathered data from standard diabetes outpatient centres corroborates theaffirmation that the introduction of insulin pens can improve compensation in type 2 diabetes mellitus patients treated withinsulin. The data was gathered retrospectively in outpatient diabetes centres using clinical notes of 1,042 type 2 diabetes patientswho had been treated with one or two doses of NPH insulin and who changed to premix insulin 80/30 (70% NPH, 30 % regu-lar) in the course of 2001, due to unsatisfactory compensation. A statistically significant improvement of average HbA1c wasrecorded for the whole set, which was in line with the expectations. The rate of improvement of average HbA1c recorded a cli-nically significant value of 0.447 % in the sixth month, as compared with vial insulin application.

Key words: type 2 diabetes mellitus – insulin pen

telnosti podnětů přicházejících z kli-nických studií.

V předkládané analýze retrospek-tivně získaných dat z běžných diabe-tologických ambulancí můžeme na-jít podporu pro tvrzení, že zavedeníinzulinových aplikátorů je nejen pří-nosem z hlediska komfortu a kvalityživota, ale má také význam pro zlep-šení kompenzace pacientů s diabetesmellitus 2. typu léčených inzulinem.

Soubor a metodikaData byla sebrána retrospektivněv diabetologických ambulancích

inzulinová analoga, ale také využítmožnosti zlepšení, které nabízí vy-užití pokrokové aplikační techniky.

Výsledky prospektivních klinickýchstudií koncipovaných podle přesnýchpravidel, které testují nové postupy,farmakologickou i nefarmakolo-gickou intervenci na přesně defino-vaných souborech, udávají směr, ku-dy se dále ubírá klinická medicína.Retrospektivně získané údaje z běž-né praxe nejsou sice z hlediska přís-ně vědeckého bezchybným zdrojeminformací, nicméně, a o tom jsempřesvědčen, jsou jistým sítem využi-

ÚvodCílem léčby diabetes mellitus je do-sažení těsné kompenzace jako základ-ního předpokladu prevence pozdníchkomplikací. Přestože neexistují objek-tivně nepřekonatelné překážky, kterémohou bránit dosažení normogly-kemie při terapii inzulinem u pacien-tů s diabetem 2. typu, nejen v Českérepublice, ale i v ostatních zemíchnení průměrná kompenzace pacien-tů v rozmezí požadovaném stan-dardy. Je třeba proto využít veške-rých možností (účinnosti a bezpeč-nosti), které skýtají nejen současná



znamně průměrná hodnota HbA1c.Za mnohem významnější výsledekvšak považuji statisticky významnýrozdíl v dosaženém HbA1c již ve3. měsíci léčby a stejně tak v 6. měsí-ci mezi skupinami pacientů, kteříaplikovali inzulin z lahviček proti pa-cientům využívajících inzulinové apli-kátory. Inzulinový aplikátor zlepšilprůměrnou hodnotu HbA1c v 6. mě-síci o klinicky významných 0,447 %v absolutním vyjádření (p = 0,0001,platí pro analýzu variance i analýzukovariance, přitom byla vstupní pe-rioda vzata jako kovariát) proti pros-té aplikaci inzulinu z lahviček. Inter-akce mezi periodou a aplikační for-mou byla nevýznamná (rozdíl HbA1c

mezi aplikačními formami byl po-dobný v 3. i 6. měsíci).

DiskuseInzulinové aplikátory zjednodušujíaplikaci inzulinu, zpřesňují ji a vý-znamně zvyšují komfort obsluhy propacienta [3]. Vše vyúsťuje ve zlepšeníkvality života [2]. Za přímý důsledekvýše uvedeného pak můžeme pova-žovat zlepšení kompenzace, které jedosaženo pouhým převedením pa-cienta z inzulinu podávaného z lah-viček na inzulinové aplikátory [1,4].

Výsledky získané retrospektivněz dokumentace a uvedené v naší ana-lýze jsou ve shodě se světovou litera-turou [1,4]. Mohou být tedy přijatajako praktické ověření dat získanýchv prospektivních studiích. O to víceje podnětem k zamyšlení skutečnost,že v České republice ještě v současnédobě 30–25 % pacientů (data z růz-ných zdrojů, odvozená ze spotřebyjednotlivých druhů inzulinů) nevy-užívá k injekci inzulinu inzulinovéaplikátory. Přitom již přede dvěmaroky byla na popud výboru ČDSČLS JEP konsenzuálně přijata léčbahumánními inzuliny v aplikátorechjako základní standard léčby diabetuzástupci MZ a VZP.

Celkové zlepšení kompenzace do-kladované poklesem HbA1c v našemsouboru je jistě způsobeno lepším

z chorobopisů 1 042 pacientů s dia-betes mellitus 2. typu, kteří byli lé-čeni 1 či 2 dávkami NPH inzulinua pro neuspokojivou kompenzaci(HbA1c 8 % a více, kalibrace DCCT)převedeni v průběhu roku 2001 napremixovaný inzulin 70/30 (70 %NPH, 30 % regular). Cílem léčby bylodosažení těsné kompenzace.

Byla sledována hodnota HbA1c nazačátku, po 3 a 6 měsících od počát-ku léčby premixovaným inzulinem.Posléze byl soubor rozdělen podle

aplikační formy a vyhodnoceny změ-ny HbA1c v podsouborech aplikují-cích inzulin z lahviček popřípaděinzulinovým aplikátorem (Novopen3, Novo Nordisk).

Ke statistickému hodnocení bylypoužity párový T-test, analýza va-riance a analýza kovariance.

VýsledkySouhrnné výsledky jsou v tab. 1 a 2a grafu. V celém souboru se podleočekávání zlepšila statisticky vý-

Tab. 1. Průměrné hodnoty HbA1c (± SEM) v % (kalibrace DCCT)před převedením, za 3 a 6 měsíců po převedení na premixovanéinzuliny.

měsíc 0 3. 6.

n 1 042 1 022 783průměr HbA1c 9,79 8,80 8,32SEM 0,06 0,05 0,05

Tab. 2. Průměrné hodnoty HbA1c (± SEM) v % (kalibrace DCCT)za 3 a 6 měsíců po převedení na premixované inzuliny podle apli-kační formy.

měsíc 3. 3. 6. 6.lahvičky aplikátor lahvičky aplikátor

n 653 369 431 352průměr HbA1c 8,95 8,53 8,48 8,04SEM 0,07 0,07 0,08 0,07

Graf. Změna HbA1c v čase podle aplikační formy.

začátek

lahvičky

0

–0,86

–1,32

–1,75

–1,25

penfill

3. měsíc 6. měsíc

0

–0,2

–0,4

–0,6

–0,8

–1

–1,2

–1,4

–1,6

–1,8

–2

HbA

1c

vykrytím postprandiální glykemiepoužitím premixovaných inzulinů.Lze spekulovat o dalším zlepšení přivyužití potenciálu premixovanýchanalog, což však nic nemění na zjiš-tění významného efektu, jímž se po-dílí na zlepšení kompenzace samot-ná forma aplikace.

Průměrná hodnota HbA1c u pacien-tů s diabetem 2. typu byla v epide-miologické studii České diabetolo-gické společnosti 7,79 % (kalibraceDCCT). Tato hodnota není uspoko-jivá. Plné zavedení inzulinových apli-kátorů i pro léčbu pacientů s diabe-tem 2. typu by mělo podle našich datalespoň zčásti napomoci jejímu zlep-šení. Další pokles průměrné hodno-ty HbA1c lze očekávat od maximální-



ho využití vlastností inzulinovýchanalog. Zejména snížení rizika hy-poglykemie otevírá prostor k dosaže-ní těsné kompenzace u většího pro-centa pacientů.

Práce byla podporována grantem Porad-ní skupiny pro regulaci postprandiálníglykemie.

Literatura1. Corsi A et al. Pre-filled insulin pen innewly insulin-treated diabetic patientsover 60 years old. Diab Nutr Metab 1997;10: 78–81.2. Kadiri A et al. Comparison of Novo-pen 3 and syringes/vials in the accept-ance of insulin therapy in NIDDM pa-tients with secondary failure to oral hy-poglycemic agents. Diabet Re 1998; 41:15–23.

3. Krahulec B et al. Porovnanie strátinzulínu pri liečbe diabetikov klasickoustriekačkou alebo inzulínovým perom(NOVOPEN II). Vnitř Lék 1996; 42:640–645.4. Lacigová S et al. Klinické zkušenostiz převodu diabetiků 1. typu ze zvířecíchinzulinů na humánní inzuliny podávanéaplikátory NovoPen 3. Vnitř Lék 1997;43: 137–141.5. Škrha J. Diabetes mellitus 2002 v Čes-ké republice – epidemiologická studie.DMEV 2005; 8: 5–12.

doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.www.fnmotol.cz

e-mail: [email protected]


www.kardiologickarevue.cz

Pùvodní práce


Mo�nosti moderní farmakoterapie diabetu2. typu – pøevod z inzulinu na perorální antidiabetika

M. Szabó1, P. Pelíšková1, M. Kvapil1, M. Matouš2

1 Diabetologické centrum Interní kliniky 2. lékařské fakulty UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.2 Klinika tělovýchovného lékařství 2. lékařské fakulty UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Jiří Radvanský, CSc.

Souhrn: Obézní diabetik 2. typu je pacientem s vysoce rizikovým kardiovaskulárním profilem. Ten je dán nejen častou přítom-ností ostatních součástí metabolického syndromu u těchto pacientů (dyslipidemie, hypertenze, hyperkoagulační stav), ale takévysokou inzulinovou rezistencí. Vysoká inzulinová rezistence a kompenzatorní hyperinzulinemie vedou k rozvoji inzulinore-zistentní dyslipidemie a společně s působením zvýšené aktivity sympatiku také k rozvoji hypertenze. Představují tak závažné ri-zikové faktory rozvoje předčasné aterosklerózy a riziko zvýšení četnosti klinických kardiovaskulárních příhod. V jejich prevencije nutno inzulinovou rezistenci a hyperinzulinemii snižovat. Mnoho obézních diabetiků 2. typu je léčeno inzulinem, který inzu-linemii zvyšuje. V naší práci se podařilo několika desítkám obézních diabetiků 2. typu se zachovalou vnitřní sekrecí inzulinu na-hradit inzulinoterapii perorálními antidiabetiky, většinou v kombinaci několika preparátů.

Klíčová slova: obézní diabetik 2. typu – inzulinová rezistence – vysazení inzulinoterapie – perorální antidiabetika – pohybováterapie

Modern pharmacotherapy options in type 2 diabetes patients – transition from insulin to peroral antidiabetics Summary: An obese type 2 diabetes patient is a high cardiovascular risk profile patient. Not only is it due to frequent occur-rence of additional elements of metabolic syndrome in such patients (dyslipidemia, hypertension, hypercoagulation state), butalso to high insulin resistance. High insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia lead to insulin resistance-dyslipi-demia and, jointly with the effect of increased sympathicus activity, to the development of hypertension. As a result, they areserious risk factors of precocious atherosclerosis and of increased incidence of clinical cardiovascular events. Their preventionrequires reduction of insulin resistance and hyperinsulinemia. Many obese type 2 diabetes patients are treated with insulinwhich increases insulinemia. In our work, we managed to replace insulin therapy for peroral antidiabetics, mostly a combina-tion of several preparations, in several tenths of obese type 2 diabetes patients with preserved insulin secretion.

Key words: obese type 2 diabetic patient – insulin resistance – withdrawal of insulin therapy – peroral antidiabetics – physicalactivity therapy

preparátu ze skupiny inzulinovýchsenzitizérů s preparátem ze skupinyinzulinových sekretagog – derivátemsulfonylurey či glinidem.

Mimo možnosti náhrady inzulino-terapie perorálními antidiabetiky jev našem projektu sledován takédlouhodobý efekt pravidelné fyzickéaktivity na kompenzaci diabetesmellitus. Fyzická aktivita je základnísložkou terapie diabetes mellitus2. typu, zejména u obézních osob. Pří-znivě ovlivňuje kompenzaci diabetu,

a nahrazován perorálními antidiabe-tiky. Druh použitého perorálníhoantidiabetika je volen podle aktuálníinzulinové sekrece pacienta v dobězařazení do projektu. Pacienti s vyso-kou hodnotou lačného a stimulova-ného C-peptidu jsou léčeni některýmpreparátem ze skupiny inzulinovýchsenzitizérů – metforminem či thia-zolidindionem, případně jejich kom-binací. Pacienti se zpomalenou 1. fázísekrece inzulinu β-buňkou pankrea-tu jsou léčeni většinou kombinací

Pøedstavení výzkumného projektuRoku 2006 byl na Interní klinice vespolupráci s Klinikou tělovýchovné-ho lékařství FN Motol Praha zahájengrantový projekt č. NR/8975-3/2006udělený Interní grantovou agenturouMinisterstva zdravotnictví České re-publiky. V něm je obézním diabeti-kům (BMI:30–45) 2. typu obou po-hlaví ve věku 18–70 let s dostatečnousekrecí vlastního inzulinu (stanove-nou vyšetřením lačného a stimulova-ného C–peptidu) vysazován inzulin



zérů ze skupiny thiazolidindionů lzeočekávat za několik týdnů až měsíců,nicméně u většiny zařazených pa-cientů lze již po několika dnech odzáměny léčby pozorovat podstatnézlepšení kompenzace diabetu. U pa-cientů s přítomnou mírnou elevacíjaterních transamináz pozorujeme ponáhradě inzulinu perorálními anti-diabetiky jejich pokles či normalizaci– předpokládáme, že dochází ke zmír-nění steatózy jater po redukci nitro-břišně uloženého tuku. Tento výsle-dek považujeme za velmi důležitý, je-likož jsou u lékařů neustálé rozpakypři nasazování PAD pacientům s ele-vací jaterních testů, která se u obéz-ních diabetiků 2. typu vzhledemk přítomné steatóze jater vyskytuječasto.

RozpravaVětšina diabetiků 2. typu umírá nanásledky makrovaskulárních kom-plikací diabetu, či je těmito kardio-vaskulárními příhodami předčasněinvalidizována. Pokroky v léčbě kar-diovaskulárních chorob vedly k po-klesu mortality, který je však výraz-nější v populaci jedinců bez diabetunež u diabetiků. Ovlivnění tradič-ních rizikových faktorů – hyperten-ze, obezity, dyslipidemie a kouření seu populace diabetiků v prevencikomplikací předčasné aterosklerózynejeví dostatečné, jelikož tyto úplněnevysvětlují zvýšené riziko kardio-vaskulárních onemocnění. Stejně takdosažení výborné kompenzace dia-betes mellitus u diabetiků 2. typu sejeví důležité v prevenci vzniku speci-fických mikrovaskulárních kompli-kací diabetes mellitus (diabetická re-tinopatie, nefropatie, neuropatie),zatímco k významnějšímu snížení vý-skytu makrovaskulárních komplikacídiabetu výborná kompenzace diabe-tu nevedla. Foncesca et al došli ve svépráci ke zjištění, že v prevenci před-časné aterosklerózy diabetiků 2. typuse jeví druh použité farmakoterapiediabetu (inzulin, inzulinové senziti-zéry, inzulinová sekretagoga) význa-

kardiovaskulární systém a pohybovýaparát. Pohybová aktivita má takévýrazně motivační účinek v léčbědiabetu a velmi dobrý efekt na psy-chiku pacienta. Diabetes mellitus jepsychosomatická choroba a pozitiv-ní ovlivnění psychického stavu paci-enta vede nejen ke zlepšení kompen-zace diabetu, ale také ke zlepšeníkvality života těchto nemocných.

Metodika práceZařazení pacienti, jimž je vysazen in-zulin, jsou po zátěžové spiroergomet-rii randomizováni do 2 skupin. Jed-na skupina je mimo diety a PADléčena individuálně stanovenou po-hybovou terapií – 3krát týdně 1 hodi-nu kombinace veslařského trenažérua bicyklového ergometru pod dozo-rem zkušených fyzioterapeutek. Dru-há skupina pokračuje v dosud běžněvykonávaném pohybovém režimu.Sledována a po roce srovnávána mezioběma skupinami bude úroveň kom-penzace diabetu, nutnost ev. znovu-navrácení inzulinoterapie, hmotnostpacienta, antropometrické parametry,lipidové spektrum, inzulinová senzi-tivita (stanovená pomocí HOMA in-dexu), hodnoty krevního tlaku, tepovéfrekvence, posouzení autonomníchfunkcí; dále četnost kardiovasku-lárních příhod – infarktů myokardu,nestabilní anginy pectoris, nově ma-nifestované ischemické choroby sr-deční, náhlé smrti, cévních mozko-vých příhod, manifestní ischemickéchoroby dolních končetin a počtuhospitalizací pro tyto příhody. Mezioběma skupinami bude srovnánaekonomická náročnost zvolené léčby.

Při návrhu studie jsme vyšli z před-pokladu, že nová perorální antidia-betika, která přišla v posledních le-tech na český trh, mohou být u ně-kterých obézních diabetiků 2. typualternativou k inzulinoterapii. Zvláš-tě stále častěji používané různé kom-binace perorálních antidiabetik (ze-jména kombinace metforminu s thia-zolidindionem) a také ověřenějšípoužívání léků ve vyšších dávkách

než dříve nasvědčuje pro možnostúspěchu této změny léčby. Předpoklá-dáme rovněž, že vzhledem k pozitiv-ním zdravotním a psychologickýmefektům pohybové terapie na léčbudiabetes mellitus 2. typu lze očeká-vat lepší úroveň kompenzace diabe-tes mellitus u pacientů léčených mi-mo diety a perorálních antidiabetikdlouhodobou individuálně stanove-nou pohybovou terapií. Lze také oče-kávat výraznější snížení hmotnostia zmenšení obvodu břicha v pase,delší udržení dosaženého váhovéhoúbytku a zmenšeného obvodu pasu,pozitivní ovlivnění spektra krevníchlipidů, inzulinové senzitivity, pokleshodnot krevního tlaku, pokles tepo-vé frekvence, zlepšení autonomníchfunkcí a nižší četnost kardiovasku-lárních příhod ve skupině léčené mi-mo jiné pohybovou terapií ve srovná-ní se skupinou kontrolní.

Každý pacient vstupující do pro-jektu poskytl před zařazením písem-ný informovaný souhlas.

Dosavadní výsledkyCílem je zařadit do projektu celkem100 pacientů – 50 do každé skupiny.K dnešnímu dni jsme již převedliz inzulinu na perorální antidiabetika30 pacientů. Sledování bylo předčas-ně ukončeno u 1 pacientky, u níž do-šlo k selhání kompliance (vzhledemk závažným rodinným problémůmpřestala do našich kontrol po 2 mě-sících docházet). 26 ze 30 zařazenýchpacientů po vysazení inzulinu vyka-zuje různý stupeň váhového úbytkua snížení obvodu břicha v pase, tedyzmírnění abdominální obezity. Ten-to efekt je sice v průměru výraznějšíu pacientů praktikujících pohybo-vou aktivitu, nicméně je jednoznač-ně patrný také u pacientů necvičí-cích. 27 pacientů shodně uvedlo, žepo vysazení inzulinu pociťuje pod-statně menší hlad, což jim umožňujelépe dodržovat redukční diabetickoudietu. Plně rozvinutý antihypergly-kemický efekt inzulinových senziti-



mnější než dosažená kompenzacediabetes mellitus sama o sobě [1].Tento účinek se vysvětluje zejménanaprosto odlišným ovlivněním inzu-linové senzitivity těmito různýmipreparáty. Je to právě vysoká inzuli-nová rezistence a její následek – kom-penzatorní hyperinzulinemie, kteréjsou významným rizikovým faktorempředčasné aterosklerózy u diabetiků.Inzulinová rezistence také významněsouvisí s poruchami fibrinolýzy, zá-nětem a oxidačním stresem. U inzu-linových senzitizérů ze skupiny thia-zolidindionů byly mimo antihyper-glykemického efektu prokázány taképrotizánětlivé a antioxidační účinky[1]. Význam snižování hmotnosti a in-zulinové rezistence u obézních diabe-tiků 2. typu v prevenci kardiovasku-lárních chorob ještě zvýraznila práceWanga et al, v níž byl prokázán odlišnývliv jednotlivých složek sdruženýchv metabolickém syndromu na rozvojpředčasné aterosklerózy u osob s dia-betem 2. typu a bez něj. Zatímcou jedinců bez diabetu se jako nejvícevýznamná v rozvoji kardiovaskulár-ních chorob jevila arteriální hyper-tenze a dyslipidemie, u diabetiků2. typu to byla inzulinová rezistencea abdominální obezita [7]. Jejich prá-ce však sledovala čínskou populaci.

ZávìrDosavadní sledování pacientů zařa-zených do našeho výzkumného pro-jektu nasvědčuje, že v indikovanýchpřípadech lze obézním diabetikům2. typu s dostatečnou sekrecí endo-genního inzulinu vysadit inzulinote-rapii a nahradit ji perorálními anti-diabetiky. Většina pacientů po tétozáměně vykazuje váhový úbytek,zlepšení kompenzace diabetes melli-tus, pokles jaterních transamináz.Tyto efekty lze pozorovat nejen u pa-cientů praktikujících pohybovou ak-tivitu (u nichž je v průměru výraz-nější), ale také u jedinců v kontrolnískupině – předpokládáme, že jsouzejména následkem zmírnění pocituhladu, k němuž po vysazení inzulinuu většiny pacientů dochází. Terapieobézního diabetika, u něhož inzuli-nová rezistence převažuje nad inzuli-novou deficiencí, pomocí inzulino-vých senzitizérů by mohla být fy-ziologičtější léčbou takové poruchymetabolizmu než aplikace inzulinua vést u těchto pacientů také k lepšíkompenzaci diabetu.

Práce vznikla za podpory grantuč. NR/8975-3/2006 Interní grantovéagentury Ministerstva zdravotnictví České republiky.

Literatura1. Fonseca VA, Theuma P, Mudaliar S etal. Diabetes treatments have differentialeffects on nontraditional cardiovascularrisk factors. J Diabetes Complications2006; 20: 14–20.2. Radvanský J, Tošnarová P, Máček M etal. Má metabolický syndrom odpočívatv pokoji? Nemá – je to nejlepší cestak pochopení benefitu tělesné zátěže provětšinu jeho nositelů. Medicina Sportiva2006; 15: 130–137.3. Rybka J. Hrozba světové pandemieobezity. Vnitř Lék 2005; 51: 644–646.4. Sarti C, Gallagher J. The metabolic syn-drome Prevalence, CHD risk and treat-ment. J Diabetes Complications 2006;20: 121–132.5. Svačinová H. Role pohybové léčby a tě-lesné zdatnosti v prevenci a léčbě meta-bolického syndromu. Vnitř Lék 2005; 51:87–92.6. Tkáč I. Možnosti prevencie ateroskle-rózy při diabetes mellitus 2. typu. VnitřLék 2005; 51: 718–724.7. Wang JJ, Qiao Q, Miettinen ME et al.The metabolic syndrome defined by fac-tor analysis and incipient type 2 diabetesin Chinese population with high post-prandial glucose. Diabetes Care 2006; 27:2429–2437.

MUDr. Marcela Szabówww.fnmotol.cz



www.kardiologickeforum.cz

Pøehledný referát


Pokroèilé produkty glykace: nová opatøenív prevenci a léèbì diabetických komplikací?

J. ŠkrhaIII. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

Souhrn: Pokročilé glykační produkty (AGE) se významně podílejí na patogenezi cévních komplikací diabetu stimulací zánětli-vé reakce cévní stěny a oxidačního stresu. Jejich plazmatická koncentrace je v přímém vztahu k angiopatii a pro prognózu pa-cienta je žádoucí, aby byla dlouhodobě nízká. AGE vznikají jednak endogenně, jednak se do organizmu dostávají s potravou(exogenní zdroj). Cílem preventivních opatření je proto snižovat obsah AGE, k čemu mohou posloužit jednak různé látky ovliv-ňující mechanizmus tvorby nebo působení AGE a jednak dietní opatření vedoucí ke snížení přívodu AGE do organizmu. Pře-hledné sdělení přináší základní klinické poznatky o AGE a o terapeutických možnostech.

Klíčová slova: pokročilé glykační produkty (AGE) – diabetická angiopatie – dieta s nízkým obsahem AGE

Advanced glycation end products – the new preventative goal of vascular complications in diabetes?Summary: Advanced glycation end products (AGEs) play a significant role in the pathogenesis of vascular complications in dia-betes by stimulating inflammatory reactions of the vessel wall and oxidative stress. Their plasma concentration is directly rela-ted to angiopathy and it is desirable for the patient's prognosis to keep it low in the long term. AGEs are formed both endoge-nously and exogenously because they are also consumed with the foods. The preventative goal therefore is to decrease AGE con-tent. Different substances influencing the mechanisms of their formation or their action and proper low-AGE diet may decreaseAGE content in the organism. This review brings some new clinical data on AGE and on therapeutic options.

Key words: advanced glycation end products (AGE) – diabetic angiopathy – low-AGE diet

se do organizmu i zvenčí, zejménastravou [3] a v tabákovém kouři [4](tab. 1).

Endogenní AGE a jeho pùsobeníGlukóza reaguje s proteiny bez enzy-mové katalýzy a přitom vzniká gly-kovaný protein. Nestabilní Schiffovabaze (aldimin) se mění na stabilnějšíAmadoriho produkt a z něho po-stupně vznikají pokročilé glykačníprodukty (AGE), schéma 1. Výsled-kem této reakce, která byla poprvépopsána v roce 1912 a nazvána Mail-lardovou reakcí, je žlutohnědě zbar-vená pojivová tkáň [5]. Glukóza jetak zdrojem endogenních AGE, je-jichž tvorba stoupá při zvyšující seprůměrné glykemii [6].

cí, neboť ovlivňují patogenezi mikro-vaskulárních i makrovaskulárníchkomplikací [1]. Glykační či glykoxi-dační reakce podmiňují tvorbu po-kročilých produktů glykace (AGEs –advanced glycation endproducts), je-jichž samotná existence vyvoláváv organizmu změny nezávislé na glu-kóze [2]. Zvýšená koncentrace AGEbyla zjištěna v séru diabetiků, a to ze-jména s komplikacemi, zvýšená de-pozita AGE byla nalezena přímov chronicky změněných tkáních.

AGE se nejen v těle vytvářejí endo-genně především vlivem hyperglyke-mie, kdežto při renální insuficiencivázne jejich výdej a při stárnutí orga-nizmu jsou sníženy antioxidačníschopnosti organizmu, ale dostávají

ÚvodNarůstající morbidita i mortalita dia-betiků, zčásti způsobená stále rostou-cí prevalencí diabetu, je alarmujícímsignálem. Podněcuje proto i inten-zivní studium mechanizmů podílejí-cích se na chronických komplikacích,které nakonec přispívají k orgánové-mu selhání. Hyperglykemie předsta-vuje u diabetu základní metabolic-kou změnu, s níž se organizmus ob-tížně vyrovnává. Glukóza je přitomaktivní molekulou, která se účastníjednak glykačních a jednak autooxi-dačních reakcí. Oba děje vedou kevzniku reaktivních látek zvyšujícíchoxidační stres a zasahujících do me-chanizmů zánětlivé reakce. Jejich pů-sobení není pro organizmus žádou-

Pokroèilé produkty glykace: nová opatøení v prevenci a léèbì diabetických komplikací?


(EGF) [11]. Výsledné působení AGEzávisí na poměru pozitivně (AGE-R1) a negativně (RAGE) fungujícíchreceptorů. Zvýšení RAGE v nepro-spěch AGE-R1 pak vede k potenciacizánětlivé reakce a rozvoji komplikací.

Receptory RAGE patří do skupinyimunoglobulinů lokalizovaných nabuněčných membránách, např. mo-nocytů, makrofágů ale i endotelovýcha dalších buněk [12]. Vazba AGE i ji-ných ligandů (např. S100B, HMHB1a amyloidu β) na tyto receptory vedeke zvýšené tvorbě reaktivních foremkyslíku a následně k endotelové dys-funkci projevující se zvýšenou vazo-konstrikcí a sníženou vazodilatací[13,14].

Úloha AGE v mikrovaskulárnícha makrovaskulárních komplikacíchPostižení krevních kapilár s typický-mi morfologickými i funkčními změ-nami (ztluštění bazální membrány,zvýšení její permeability či protrom-botický stav) vedoucími k poruchámprůtoku krve a k ischemii tkání citli-vých na přísun kyslíku (retina, me-sangium, nervová tkáň) je provázenozvýšenou akumulací AGE. Přímo vestěně retinálních cév byl prokázánzvýšený obsah karboxymetyllyzinu(CML) jako jednoho z AGE [15]. Po-dobně zvýšená akumulace AGE bylaopakovaně prokázána v pojivu kůže,přičemž jejich obsah koreloval s vý-skytem dalších komplikací (neuropa-tií, mikroalbuminurií aj). Použití léč-by aminoguanidinem v experimentuvedlo k poklesu AGE a též tkáňovýchzměn [16].

AGE přispívají k rozvoji ateroskle-rotických změn, a tedy postižení stě-ny tepen. Aktivace proteinkinázy Ca nukleárního faktoru NF-κB je pro-vázena zvýšenou expresí endotelinu-1,adhezivních molekul (ICAM, VCAM,selektinů), zánětlivých cytokinůa PAI-1, kdežto dostupnost prosta-cyklinu a oxidu dusnatého klesá [17].Snížená vazodilatační schopnost cévje tudíž jedním z projevů endotelovédysfunkce. Vedle toho se však stup-

Vedle této klasické cesty existujeještě alternativní způsob vznikuAGE, a to přes tzv. karbonylový stres(schéma). Autooxidací vznikající di-karbonyly se váží s aminokyselinamia vytvářejí tak AGE [7]. Dále se mo-hou tvořit AGE též nezávisle na glu-kóze. V monocytech, neutrofilech čimakrofázích se vlivem zánětu akti-vuje myeloperoxidáza a NADPH-oxi-dáza, které oxidací aminokyselin in-dukují tvorbu AGE [8].

Některé molekuly AGE mohoupodmiňovat vznik vazeb mezi řetězciproteinů, a tím mění jejich fyzikálně--chemické vlastnosti. Dochází k seře-tězení vláken kolagenu, ale i jinýchproteinů pojiva, mění se jejich odol-nost vůči proteázám. Bazální mem-brána ztlušťuje, její permeabilita sezvyšuje, nebo je zároveň postiženaarchitektonika i vzájemné vztahy me-zi buněčnou a mimobuněčnou slož-kou. Současně se na změnách podí-lejí i abnormality v rozložení elek-trického náboje v důsledku sníženésulfatace proteoglykanů.

Produkty glykace (AGE) jsou roz-poznávány skupinou receptorů loka-lizovaných na různých buňkách.

Vazba AGE pak vyvolá pozitivní, alei negativní odezvu. Některé receptoryzvýší vychytáním AGE jejich clea-rance z plazmy, a tím snižují jejichprooxidativní působení (např. AGE-R1nebo lyzozym). Ukázalo se, že sníže-ná exprese receptorů AGE-R1 v ledvi-nách nebo na monocytech vede kezvýšené koncentraci cirkulujícíchmolekul AGE v plazmě a k vystupňo-vanému nežádoucímu působení, cožje typické při nefropatii nebo jinýchkomplikacích [9]. Naopak zvýšenáexprese AGE-R1 způsobí vzestupendocytózy a následné degradaceAGE uvnitř buňky, tím se sníží kon-centrace cirkulujících AGE a klesnejejich vychytávání prostřednictvímreceptorů RAGE. Stimulace těchtoreceptorů vazbou AGE se projevujenegativním efektem, totiž zvýšenouexpresí cytokinů a spuštěním zá-nětlivé reakce aktivací proteinkinázyC a nukleárního faktoru NF-κB [10].Je tedy patrné, že AGE-R1 snižují to-xicitu AGE, a to prostřednictvíminhibice tvorby reaktivních forem kys-líku uvnitř buňky, která je zprostřed-kovaná signalizační kaskádou recep-toru pro epidermální růstový faktor

Schéma. Mechanizmus tvorby a působení pokročilých glykačníchproduktů (AGE) v organizmu (vysvětlivky zkratek v textu).

Aminokyseliny Lipidy

Dikarbonyly

Schiffova base

Exogenní AGE

Renální clearance AGE Vázané AGEAktivace RAGE

ZánětMorfologie tkáněAGE-R1

Amadoriho produkt

AGEsérum + tkáň

NADPH oxidáza

+ Cukry

Polyolovácesta



ňuje mitogenní aktivita hladkýchsvalových buněk cévní stěny, kdežtoblokáda AGE tuto aktivitu snižuje[18,19].

K progresi aterosklerózy přispívajítaké změny LDL lipoproteinu B způ-sobené vazbou AGE. Takto modifi-kované molekuly lipoproteinu B sehůře vychytávají na receptorech he-patocytů, zůstávají v cirkulaci ve zvý-šené koncentraci a následně se uklá-dají v subendoteliální vrstvě cévníctěny. Samotná glykace zvyšuje schop-nost LDL lipoproteinů se oxidovat.Tak vznikají glykoxidované lipopro-teiny, které se vychytávají makrofágy,a tím vznikají transformací pěnovébuňky jako základ ateromovýchplátů [20].

Exogenní zdroje AGEVedle endogenní tvorby a hromaděníAGE získává organizmus AGE pře-devším v potravě, která se tak stávázdrojem toxického účinku AGE [2].V potravě byly prokázány jednak re-aktivní prekurzory AGE jako deoxy-glukoson, metylglyoxal a pentosidin,jednak přímo AGE jako pyraline a kar-boxymetyllyzin [21]. Tyto AGE mole-kuly v potravě mají obdobné složenía stejné prooxidační působení jakonativní AGE molekuly, takže po po-žití stimulují tvorbu reaktivních fo-rem kyslíku a zesilují tak oxidačnía karbonylový stres [22]. Tím se takévystavují lipidy zvýšené peroxidaci.

Potrava s vysokým obsahem AGEtak přináší do organizmu mnohemvíce glykotoxinů s nízkým obsahemAGE a zvyšuje koncentraci AGE lá-tek v cirkulující plazmě [23]. Asi 10 %požitých AGE se vstřebává do oběhua z toho asi dvě třetiny v těle zůstávají.Střevem se dostávají do organizmujednak prekurzory AGE, jednak ho-tové produkty [24]. Množství AGEv potravě závisí na tepelném zpraco-vání. Potrava připravovaná za vyso-kých teplot (grilování, smažení, pečeníap) má zvýšený obsah AGE, kdežtove vodě vařená potrava a zpracovanápři nižší teplotě obsahuje méně AGE

[3,21]. V experimentálních pracíchna diabetických zvířatech se ukázalo,že vyšší obsah AGE v dietě vedek urychlení aterosklerózy, nefropatiea zhoršenému hojení rány [25,26].Naopak snížený obsah AGE v potra-vě podstatně snižuje orgánové změ-ny, a to u diabetických zvířat i přihorší kompenzaci diabetu [27]. AGEpožité v potravě navíc zhoršují půso-bení inzulinu a zvyšují tak inzulino-vou rezistenci [28]. Snížený přívodAGE potravou doprovázelo zvýšení in-zulinové senzitivity [29]. AGE v po-travě se tudíž významně podílejí nacévních změnách, neboť zesilují zá-nětlivou reakci stimulací mediátorůzánětu [30]. Snížený obsah AGEv potravě má také preventivní účinekna rozvoj diabetu 1. typu u experi-mentálních zvířat, neboť tlumí auto-imunitní reakci [31].

Dosavadní poznatky svědčí o vý-znamné úloze AGE v potravě na roz-voj komplikací diabetu. Omezenáschopnost eliminace, resp. detoxika-ce AGE u diabetiků v porovnání s ne-diabetiky může proto vysvětlovatsnadnější rozvoj komplikací.

Terapeutické mo�nosti ovlivnìní AGEÚčinky AGE v organizmu jsou ne-žádoucí, neboť zvýšením zánětlivéreakce, oxidačního a karbonylovéhostresu podporují rozvoj tkáňovýchzměn, urychlují a zesilují vývoj chro-nických komplikací diabetu, zhoršují

působení inzulinu a zvyšují i mož-nost rozvoje obou typů diabetu. Pro-to se hledají možnosti, jak zamezitjejich nežádoucím účinkům.

Snížení příjmu AGE v potravěmá preventivní charakter a můžepodstatně snižovat riziko nežádou-cích efektů AGE. Volba „lehké“ stra-vy upravované za nižších teplot vaře-ním ve vodě a současná kombinaces ochrannými přirozenými látkamiobsaženými např. v zelenině je jed-noduchým a přirozeným opatřením.Dieta s nízkým obsahem AGE podá-vaná diabetikům 6 týdnů vedla k po-klesu sérových koncentrací AGEa k poklesu C-reaktivního proteinu[30]. Také experimentální studie do-kládají, že restrikce AGE v dietě mů-že významně snížit zánětlivou reakcicévní stěny, a tudíž aterosklerózu.

Tab. 1. Hlavní endogennía exogenní příčiny vznikupozdních produktů glykace(AGE).

A. Endogenní zdroj• hyperglykemie• oxidační stres (indukovaný

různými mechanizmy)• selhání ledvin• stárnutí organizmu (snížené

antioxidační mechanizmy)

B. Exogenní zdroj• potrava• kouření

Tab. 2. Látky snižující obsahAGE v organizmu podlemechanizmu účinku.

A. Snížení tvorby AGE • aminoguanidin• benfotiamin• inhibitory aldózoreduktázy• pyridoxamin• ALT-946• OPB 9195 • LR-90

B. Rozpojení příčných vazeb• ALT-711 (alagebrium)

C. Vyvázání AGE • solubilní RAGE• lyzozym

D. Antidiabetika • metformin• pioglitazon

E. Blokátory angiotenzinovéhosystému• ACE inhibitory• AT1 blokátory• F. Antioxidanty • kyselina α-lipoová• kyselina askorbová (?)• tokoferoly (?)

G. Dietní opatření • dieta s nízkým obsahem AGE



Použití blokátorů tvorby AGE,mezi něž patří aminoguanidin a pyri-doxamin, se v klinické praxi zatímnerozšířilo, především se zřetelemk toxicitě aminoguanidinu a nejisté-mu účinku pyridoxaminu, přestožeexperimentální studie na zvířatechbyly slibné [32] (tab. 2). Vedle toho sezkouší řada nových látek s pozitivní-mi efekty (ALT-946). Sem patří takéagonisté receptorů aktivovaných pero-xisomálními proliferátory (OPB 9195),které vedly v experimentu ke sníženíoxidačního stresu, krevního tlakua rozvoje nefropatie [33].

Další skupina zahrnuje látky ště-pící příčné vazby, jimiž se AGE vážína struktury tkání [34]. Látka ALT-711 vedla ke snížení pulzového tlakua zlepšení funkce levé komory srdeč-ní. V experimentu byly popsány ně-kolikeré efekty zahrnující pokleskrevního tlaku, cholesterolu a rozvo-je aterosklerózy [35].

Jinou možnost představují látkyvyvazující AGE. Patří sem jednaksolubilní RAGE [36], jednak lyzozym[37]. Jejich využití je zatím jen expe-rimentální, klinické studie dosud ne-proběhly. Vazba AGE na tyto látkyvede ke snížení jejich plazmatickékoncentrace, a tím se tlumí kaskádadějů stimulujících zánětlivou reakcia vznik komplikací. Solubilní RAGEvedly k významnému zpomalení te-penné restenózy u myší a k inhibiciprogrese aterosklerózy [38]. V jinémexperimentu podávání solubilníchRAGE navrátilo vnímání bolestiu neuropatických myší [39]. Také ly-zozym je velmi perspektivní, neboťvazbou na AGE zvyšuje jejich vylučo-vání ledvinami [37], a tím zabraňujeaktivaci buněk a zvýšení oxidačníhostresu. Příznivý efekt lyzozymu seprojevil poklesem apoptózy a rozvo-jem nefropatie [37,40].

Dále se zkoušejí látky s kombino-vaným mechanizmem působení. Mezity patří i některé vitaminy, např. ben-fotiamin, který inhibuje tvorbu AGE,tlumí hexosaminovou cestu, snižu-je aktivitu proteinkinázy C a tlumí

oxidační stres. Tímto kombinovanýmmechanizmem může pozitivně ovliv-nit rozvoj komplikací [41]. Dosavadnívýsledky svědčí o příznivém efektubenfotiaminu na diabetickou retino-patii a neuropatii [41,42]. Inhibitoryaldózoreduktázy také blokují tvorbuAGE (inhibicí meziproduktů) a v ex-perimentu měly příznivé efekty ze-jména na projevy neuropatie [43,44],ale u člověka tak přesvědčivé účinkyzatím pozorovány nebyly. LR-90inhibuje tvorbu AGE chelatací pře-chodných kovů a „úklidem“ me-ziproduktu dikarbonylu.

Vliv u�ívaných lékù na AGELéčba diabetu vedoucí k poklesu gly-kemie snižuje tvorbu AGE, což vyplý-vá ze základního mechanizmu tvorbyendogenních AGE. Určitý pozitivníefekt byl pozorován již v minulostiu salicylátů (kyseliny acetylsalicylo-vé), studie „in vitro“ prokázaly téžinhibiční efekt na glykaci u metfor-minu a pioglitazonu [45], ale jiné de-tailnější studie provedeny zatím ne-byly. Snížení tvorby AGE bylo popsá-no také po inhibitorech angiotenzinkonvertujícího enzymu (ACEI) i poblokátorech AT receptoru [46], aleznalost přesného mechanizmu zatímchybí. První výsledky studií dokláda-jí pozitivní efekt např. irbesartanua perindoprilu, definitivní zhodno-cení je však předčasné [47,48]. Použi-tí antioxidačně působících látek za-tím přináší rozporné výsledky, ze-jména v případě vitaminů C a E.

ZávìrPokročilé glykační produkty (AGE)se významně podílejí na rozvoji pozd-ních cévních komplikací zahrnují-cích jak diabetickou mikroangiopa-tii, tak makroangiopatii. Vedle jejichendogenní tvorby má mnohem většívýznam, než se dříve předpokládalo,i jejich přísun v potravě. Znamenáto, že diabetik se vystavuje vysokémuriziku rozvoje cévních změn nejenv závislosti na kompenzaci samotné-ho diabetu a v případě tepenného

postižení i na lipidovém profilu, alei pouhý přísun potravy s vysokýmobsahem AGE může značně urychlitprůběh rozvoje aterosklerózy. Tatoskutečnost jednoznačně dokládá, žei vhodně volená léčba využívající lé-ky, které mají inhibiční vliv na AGEv organizmu a měly by působit pří-znivě, se může pak zcela míjet účin-kem v případě, že se nerealizujísprávné dietní návyky. Pro klinickoupraxi je tudíž třeba zdůraznit, že dů-ležitým opatřením v prevenci ate-rosklerózy, a to nejen u diabetiků, jekonzumace potravy s nízkým obsa-hem AGE. Upřednostnění pokrmů,které nejsou zpracovány za vysokýchteplot (zejména grilováním a smaže-ním), pak může dále zlepšit výsledkyterapie účinnými farmaky. Nové po-znatky z oblasti patogeneze cévníchzměn u diabetu tak podtrhují vý-znam režimových opatření, v nichžje volba vhodných potravin včetně je-jich úpravy nezbytnou podmínkoupříznivých výsledků.

Literatura1. Brownlee M. Biochemistry and mole-cular cell biology of diabetic complica-tions. Nature 2001; 414: 813–820.2. Vlassara H, Uribarri J. Glycoxidationand diabetic complications: modern les-son and a warning? Rev Endocrinol Me-tab Disord 2004; 5: 181–188.3. Uribarri J, Cai W, Sandu O et al. Diet-derived advanced glycation end productsare major contributors to the body’sAGE pool and induce inflammation inhealthy subjects. Ann N J Acad Sci 2005;1043: 461–466.4. Cerami C, Founds H, Nicholl I et al.Tobacco smoke is a source of toxic reacti-ve glycation products. Proc Natl Acad SciUSA 1997; 94: 13915–13920.5. Maillard IC. Action des acids aminessur les sucres: formation des maladioni-nespar voie methodique. Compte Rendude l’Academie des Sciences 1912; 154:66–68.6. Ahmed N. Advanced glycation end-products: role in pathology of diabeticcomplications. Diabetes Res Clin Pract2005; 67: 3–21.7. Miyata T, Ueda Y, Yamada Y et al.Accumulation of carbonyls accelerates



the formation of pentosidine, an advan-ced glycation end product: carbonylstress in uremia. J Am Soc Nephrol 1998;9: 2349–2356.8. Anderson MM, Heinecke JW. Produc-tion of Nε-(carboxymethyl)lysine isimpaired in mice deficient in NADPHoxidase: a role for phagocyte–derived oxi-dants in the formation of advanced gly-cation end products during inflamma-tion. Diabetes 2003; 52: 2137–2143.9. He CJ, Koschinsky T, Buenting C et al.Presence of diabetic complications in ty-pe 1 diabetic patients correlates with lowexpression of mononuclear cell AGE-re-ceptor–1 and elevated serum AGE. MolMed 2001; 7: 159–168.10. Lu C, He JC, Cai W et al. Advancedglycation endproduct (AGE) receptor 1 isa negative regulator of the inflammatoryresponse to AGE in mesangial cells.Proc Natl Acad Sci USA 2004; 93:11767–11772.11. Cai W, He JC, Zhu L et al. AGE–re-ceptor–1 suppresses cell reactive oxygenspecies and inhibits activation inducedby AGE via EGFR signaling pathway.Proc Natl Acad Sci USA 2006; 95:1125–1130.12. Schmidt AM, Vianna M, Gerlach Met al. Isolation and characterization oftwo binding proteins for advanced glyco-sylation end products from bovine lungwhich are present on the endothelialcell surface. J Biol Chem 1992; 267:14987–14997.13. Yan SF, Ramasamy R, Naka Y et al.Glycation, inflammation, and RAGE:a scaffold for the macrovascular compli-cations of diabetes and beyond. Circ Res2003; 93: 1159–1169.14. Rojas A, Morales MA. Advanced gly-cation and endothelial function: a linktowards vascular complications in diabe-tes. Life Sci 2004; 76: 715–730.15. Murata T, Nagai R, Ishibashi T et al.The relationship between accumulationof advanced glycation end products andexpression of vascular endothelial growthfactor in human diabetic retinas. Diabe-tologia 1997; 40: 764–769.16. Chen AS, Taguchi T, Sugiura M et al.Pyridoxal-aminoguanidin adduct is mo-re effective than aminoguanidine in pre-venting neuropathy and cataract in dia-betic rats. Horm Metab Res 2004; 36:183–187.17. Schmidt AM, Stern D. Atherosclero-sis and diabetes: the RAGE connection.Curr Atheroscl Rep 2000; 2: 430–436.

18. Zhou Z, Wang K, Penn MS et al. Re-ceptor for AGE (RAGE) mediates neo-intimal formation in response to arterialinjury. Circulation 2003; 107: 2238–2243.19. Ballinger ML, Thomas MC, Nigro J etal. Glycated and carboxymethylated pro-teins do not directly activate humanvascular smooth muscle cells. Kindey Int2005; 68: 2756–2765.20. Sobenin IA, Terton VV, KoschinskyT et al. Modified low density lipoproteinfrom diabetic patients causes cholesterolaccumulation in human intimal aorticcells. Atherosclerosis 1993; 100: 41–54.21. Goldberg T, Cai W, Peppa M et al.Advanced glycoxidation end products incommonly consumed foods. J Am DietAssoc 2004; 104: 1287–1291.22. Cai W, Gao QD, Zhu L et al. Oxidati-ve stress-inducing carbonyl compoundsfrom common foods: novel mediators ofcellular dysfunction. Mol Med 2002; 8:337–346.23. Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T etal. Orally absorbed reactive glycationproducts (glycotoxins): an environmenalrisk factor in diabetic nephropathy. ProcNatl Acad Sci USA 1997; 94: 6474–6479.24. Finot PA. Historical perspective ofthe Maillard reaction in food science.Ann NY Acad Sci 2005; 1043: 1–8.25. Li RY, Choudhury RP, Cai W et al.Dietary glycotoxins promote diabeticatherosclerosis in apolipoprotein E-defi-cient mice. Atherosclerosis 2003; 168:213–220.26. Peppa M, Brem H, Ehrlich P et al.Adverse effects of dietary glycotoxins onwound healing in genetically diabeticmice. Diabetes 2003; 52: 2805–2813.27. Zheng F, He C, Cai W et al. Pre-vention of diabetic nephropathy in miceby a diet low in glycoxidation products.Diabetes Metab Res Rev 2002; 18:224–237.28. Sandu O, Song K, Cai W et al. Insu-lin resistance and Type 2 diabetes inhigh-fat-fed mice are linked to high gly-cotoxin intake. Diabetes 2005; 54:2314–2319.29. Hofman SM, Dong HJ, Li Z et al.Improved insulin sensitivity is associatedwith restricted intake of dietary glycoxi-dation products in the db/db mouse.Diabetes 2002; 51: 2082–2090.30. Vlassara H, Cai W, Crandall J et al.Inflammatory mediators are induced bydietary glycotoxins, a major risk factorfor diabetic angiopathy. Proc Natl AcadSci USA 2002; 99: 15596–15601.

31. Peppa M, He C, Hattori M et al. Fetalor neonatal low-glycotoxin environmentprevents autoimmune diabetes in NODmice. Diabetes 2003; 52: 1441–1448.32. Huebschmann AG, Regensteiner JG,Vlassara H et al. Diabetes and advancedglycoxidation end products. DiabetesCare 2006; 29: 1420–1432.33. Mizutani K, Ikeda K, Tsuda K et al.Inhibitor for advanced glycation endproducts formation attenuates hy-pertension and oxidative damage in ge-netic hypertensive rats. J Hypertens 2002;20: 1607–1614.34. Vasan S, Foiles P, Founds H. Thera-peutic potential of breakers of advancedglycation end product-protein cross-links. Arch Biochem Biophys 2003; 419:89–96.35. Forbes JM, Yee LT, Thallas V etal. Advanced glycation end product in-terventions reduce diabetes-accelera-ted atherosclerosis. Diabetes 2004; 53:1813–1823.36. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L et al.RAGE modulates vascular inflammationand atherosclerosis in a murine model oftype 2 diabetes. Atherosclerosis 2005;185: 70–77.37. Zheng F, Cai W, Mitsuhashi T et al.Lysozyme enhances renal excretion ofadvanced glycation endproducts in vivoand suppresses adverse age–mediatedcellular effects in vitro: a potential AGEsequestration therapy for diabeticnephropathy? Mol Med 2001; 7: 737–747.38. Sakaguchi T, Yan SF, Yan SD et al.Central role of RAGE-dependent neoin-timal expansion in arterial restenosis.J Clin Invest 2003; 111: 959–972.39. Bierhaus A, Haslbeck KM, HumpertPM et al. Loss of pain perception in dia-betes is dependent on a receptor of theimmunoglobulin superfamily. J ClinInvest 2004; 114: 1741–1751.40. Liu H, Zheng F, Cao Q et al. Amelio-ration of oxidant stress by the defensinlysozyme. Am J Physiol Endocrinol Me-tab 2006; 290: E824–E832.41. Hammes HP, Du X, Edelstein D et al.Benfotiamine blocks three major path-ways of hyperglycemic damage and pre-vents diabetic retinopathy. Nat Med2003; 9: 294–299.42. Haupt E, Ledermann H, Kopcke W.Benfotiamine in the treatment of diabe-tic polyneuropathy: a three-week rando-mized, controlled pilot study (BEDIPstudy). Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43: 71–77.



43. Brown MJ, Bird SJ, Watling S et al.Natural progression of diabetic periphe-ral neuropathy in the Zenarestat studypopulation. Diabetes Care 2004; 27:1153–1159.44. Kinekawa F, Kubo F, Matsuda K et al.Effect of an aldose reductase inhibitoron esophageal dysfunction in diabeticpatients. Hepatogastroenterology 2005;52: 471–474.45. Rahbar S, Natarajan R, Yerneni K etal. Evidence that pioglitazone, met-formin and pentoxiphylline are inhibi-

tors of glycation. Clin Chim Acta 2000;301: 65–77.46. Miyata T, van Ypersele S, Ueda Y et al.Angiotensin II receptor antagonists andangiotensin-converting enzyme inhibi-tors lower in vitro the formation of ad-vanced glycation end products: bioche-mical mechanisms. J Am Soc Nephrol2002; 13: 2478–2487.47. Cipollone F, Fazia M, Iezzi A et al.Blockade of the angiotensin II type I re-ceptor stabilized atherosclerotic placquein humans by inhibiting prostaglandin

E2-dependent matrix metalloproteinaseactivity. Circulation 2004; 109: 1482–1488.48. Forbes JM, Cooper ME, ThallasV et al. Reduction of the accumulation ofadvanced glycation end products by ACEinhibition in experimental diabetic ne-phropathy. Diabetes 2002; 51: 3274–3282.

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.www.vfn.cz



www.urologickelisty.cz



Antihypertenziva a diabetes mellitus

M. SoučekII. interní klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny, Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Souhrn: Pacienti s vysokým krevním tlakem mají vysokou prevalenci inzulinové rezistence a vysoké riziko vývoje diabetes melli-tus 2. typu. Z novějších studií vyplývá, že léčiva zasahující do osy renin-angiotenzin v porovnání s jinými skupinami antihy-pertenziv snižují riziko vzniku vývoje diabetu. Multicentrické studie naznačují, že diuretika i betablokátory urychlují u pacien-tů s hypertenzí rozvoj diabetu 2. typu. Léčba hypertenze by měla ovlivnit kardiovaskulární riziko spojené s nově vzniklým diabe-tem. Souvisí to s růstem počtu hypertoniků trpících inzulinovou rezistencí, jenž odráží trvalý vzestup počtu obézních a staršíchosob v naší populaci.

Klíčová slova: hypertenzní choroba – diabetes mellitus 2. typu – renin–angiotenzinová osa – antihypertenzní léčba

Antihypertensives and diabetes mellitusSummary: Patients with high blood pressure have a high prevalence of insulin resistance and a high risk of type 2 diabetes mel-litus (DM). Recent studies have shown that drugs affecting the renin – angiotensine system reduce the risk of diabetes as com-pared with other groups of antihypertensives. Multi-centre studies indicate that diuretics and beta-blockers accelerate the deve-lopment of type 2 diabetes in hypertensive patients. Hypertension treatment should influence cardiovascular risk related tonewly developed diabetes. This has to do with the growing number of hypertonic patients suffering from insulin resistancewhich reflects a steady growth in the number of obese and elderly people in Czech population.

Key words: hypertension disease – type 2 diabetes mellitus – renin – angiotensine system – antihypertensive treatment

ního selhání, cévních mozkovýchpříhod a postižení periferních tepen[4]. Většina diabetiků umírá namakrovaskulární komplikace. Hyper-tenze zvyšuje současně i výskyt mikro-vaskulárních komplikací diabetu, ze-jména nefropatie, ale i retinopatie.Předpokládá se, že 30–75 % všechkomplikací diabetu je způsobeno hy-pertenzí. Dalším velmi významnýmfaktorem, podle kterého se výskythypertenze u diabetiků 1. i 2. typurůzní, je albuminurie. Mikroalbumi-nurie (MAU) je jednak časným mar-kerem iniciálního stadia diabetickénefropatie, ale současně i nezávislýmukazatelem endoteliální dysfunkce,tedy kardiovaskulárního rizika [5].

Cílem léčby hypertenze u nemoc-ných s diabetes mellitus je sníženímorbidity a mortality spojené s hyper-tenzí (tj. mortalita a morbidita spoje-ná se srdečním selháním, ischemickou

rozvoje DM2T než normotenzní po-pulace a u nemocných s diabetem2. typu je hypertenze více než 2krátčastější než u nediabetiků. Diabetesmellitus je nezávislým rizikovým fak-torem obou pohlaví [1]. Riziko jevyšší u žen, u nichž je jeho zásluhoueliminována jinak nižší náklonnostke kardiovaskulárním chorobám [2].V ČR se na základě průřezového vy-šetření rizikových faktorů kardiovas-kulárních onemocnění v letech 2000a 2001odhaduje počet osob postiže-ných diabetes mellitus a hypertenzína více než 550 000. Současný výskytdiabetu a hypertenze je vyšší u mužůnež u žen (7,1 % vs 5,7 %) a výrazněstoupá s věkem [3].

Současný výskyt diabetu a hyperten-ze významně zvyšuje riziko makro-i mikrovaskulárních komplikací s ná-sledně zvýšeným rizikem koronární-ho úmrtí, ICHS, chronického srdeč-

ÚvodS arteriální hypertenzí se setkávámejak u pacientů s diabetes mellitus1. typu (DM1T), tak u diabetiků2. typu (DM2T), ale také u nemoc-ných s ostatními typy diabetu. Sou-časný výskyt těchto zásadních riziko-vých faktorů je vysoký a pro prognó-zu svých nositelů velmi významný.Arteriální hypertenze se vyskytujeu 20–60 % diabetiků v závislosti navěku, na přítomnosti obezity, typudiabetu a délce jeho průběhu. U pa-cientů s DM1T je hypertenze větši-nou důsledkem postižení ledvin.Proti tomu arteriální hypertenzea DM2T jsou nyní považovány zarůzné klinické projevy metabolické-ho syndromu v souvislosti s inzuli-novou rezistencí. Až v 80 % případůpředchází esenciální hypertenze ma-nifestaci DM2T. Pacienti s hypertenzímají 2,5krát větší pravděpodobnost



mínáme na fyzickou aktivitu 5kráttýdně 45 min.

FarmakoterapiePokud se nepodaří dosáhnout cílovýchhodnot TK nefarmakologickou léčbou,navazuje medikamentózní léčba. V léč-bě hypertenze u diabetiků používá-me následující třídy antihypertenziv:inhibitory ACE, antagonisty recepto-rů angiotenzinu II, tzv. AT1-blokátory,dlouhodobě působící blokátory kal-ciových kanálů, diuretika, betabloká-tory, alfablokátory, centrálně půso-bící látky a antihyperteziva s přímýmvazodilatačním účinkem (tab. 3).

Inhibitory ACEV poslední době bylo potvrzeno, žeinhibitory ACE významně snižují ri-ziko vzniku incipientní diabetickénefropatie u pacientů s DM2T a hy-pertenzí (studie BENEDICT) [8]. Jeprokázán preventivní účinek terapieinhibitory ACE na vznik diabetesmellitus. V roce 2005 byly publiková-ny dlouho očekávané závěry studieASCOT (Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes), která prokázala, že anti-

chorobou srdeční a s cévními moz-kovými příhodami), redukce hyper-trofie levé komory, dále zpomaleníprogrese renálních chorob včetně dia-betické nefropatie a také diabetickéretinopatie. Dalším cílem je zlepšeníkvality života diabetiků s hypertenzíza použití medikace a léčby s co nej-menšími vedlejšími účinky. Agresivnísnížení krevního tlaku má u diabe-tiků zásadní význam. Studie HOT(Hypertension Optimal Treatment)nalezla u diabetiků s cílovým diasto-lickým tlakem pod 80 mm Hg polo-viční výskyt velkých kardiovasku-lárních příhod ve srovnání se skupi-nou s cílovým diastolickým tlakempod 90 mm Hg [6]. Podobný výsle-dek byl potvrzen studií UKPDS,která rovněž prokázala menší výskytmakro- i mikrovaskulárních kompli-kací u diabetiků s agresivní léčbouhypertenze [7].

Cílem léčby je dosažení krevníhotlaku pod 130/80 mm Hg a u pa-cientů s diabetickou nefropatií pod

125/75 mm Hg. Většina diabetickýchpacientů vyžaduje k dostatečné kon-trole krevního tlaku kombinaci anti-hypertenziv. Zahájení léčby kombi-nací antihypertenziv je možné, po-kud je TK > o 20/10 mm Hg nadcílovou hranici.

Nefarmakologická léèbaZákladem léčby hypertenze při dia-betu jsou režimová opatření. Obecnějde o snížení tělesné hmotnosti, ze-jména u osob s nadváhou a obezi-tou. Redukce hmotnosti účinně sni-žuje krevní tlak, zlepšuje kompenzacidiabetu a dyslipidemii. Doporučova-ná redukce je o 5–10 % z původníhmotnosti. Dále omezujeme tukypod 30 % celkové energetické hodnotydiety. Zvyšuje se podíl komplexníchsacharidů, zejména vlákniny, a ome-zujeme přívod sodíku pod 6 g/den.Dále omezujeme spotřebu alkoholupod 30 g u mužů a 20 g u žen. Dopo-ručujeme pacientům s hypertenzía diabetem, aby nekouřili. Nezapo-

Tab. 1. Primární a sekundární cílové parametry ve studii ASCOT.

End point Hazard ratio 95% CI Pamlodipin/perindopril vs. atenolol/bendroflumethiazidcelková mortalita 0,89 0,78–0,96 0,02primární cíle (nefatální IM a fatální ICHS) 0,90 0,78–1,03 0,10výskyt ICHS (prexistující + nová angina pectoris + fatalní/nefatální SS 0,87 0,78–0,96 0,007fatální/nefatální CMP 0,77 0,66–0,90 0,0003všechny KV příhody a revaskularizace 0,84 0,77–0,90 <0,0001kardiovaskulární mortalita 0,76 0,65–0,91 0,001

amlodipin/perindopril vs atenolol/bendroflumethiazidenově vzniklý diabetes mellitus 0,68 0,60–0,77 < 0,0001

Tab. 2. Indikace ACEIu hypertenze ČSH 2004.

Indikace• chronické srdeční selhání• asymptomatická dysfunkce levé

komory• pacienti po infarktu myokardu• diabetická nefropatie • nediabetická nefropatie u diabetu

1. typu • proteinurie

Tab. 3. Metabolické účinky základních tříd antihypertenziv.

D BB ACEI BKK AIIA

Průměrný arteriální tlak ↓ ↓ ↓ ↓ ↓Lipidový profil (vliv) nepříznivý nepříznivý neutral neutral neutral Inzulinová rezistence ↑ nebo ↔ ↑ ↓ ↔ ↓

↓ snížení ↑ zvýšení ↔ bez efektu

D – diuretika, BB – beta-blokátory, ACEI – ACE inhibitory, BKK – blokátory kalciových kanálů, AIIA – AT II blokátory

hypertenzivní terapie kombinací in-hibitoru ACE (perindopril) a bloká-toru kalciových kanálů (amlodipin)vedla k nižší incidenci nefatálníhosrdečního infarktu a fatální ischemic-ké choroby srdeční než terapie kom-binací betablokátoru (atenolol) a thia-zidového diuretika (bendroflumethia-zid) při stejném ovlivnění hodnotkrevního tlaku [9] (graf 1). Z hledis-ka terapie je důležitý pokles novéhovýskytu DM2T až o 30 % při kombi-naci perindopril a amlodipin. Pokles-la celková mortalita, došlo ke sníženírelativního rizika mozkové mrtvicea snížení počtu kardiovaskulárníchpříhod (tab. 1). Podle našich dopo-ručení z roku 2004 (tab. 2) jsou inhi-bitory ACE lékem volby u hypertoni-ků s chronickým srdečním selhánímnebo asymptomatickou dysfunkcílevé komory srdeční, u diabetické nef-ropatie a dále u hypertenze při pa-renchymatózním onemocnění ledvinprovázeným proteinurií nebo renál-ní insuficiencí. Inhibitory ACE jsoudále vhodné u hypertrofie levé srdeč-ní komory a dyslipidemie [10].

Sartany (AT1−blokátory)Součástí léčby hypertenze u pacientůdiabetem by měly být vždy inhibito-ry ACE, jsou-li přítomny nežádoucíúčinky, lze použít sartany (AT1-blo-kátory). U pacientů s diabetickou nef-ropatií ve stadiu proteinurie se zdábýt výhodná kombinace zástupcůobou skupin. Příznivý vliv na morta-litu pacientů s hypertrofií levé komo-ry srdeční byl prokázán pro losartanve studii LIFE (Losartan Interven-tion For Endpoint reduction), kterázahrnovala hypertoniky s hypertrofiílevé srdeční komory. U podskupinydiabetiků byla prokázána větší účin-nost losartanu ve srovnání s atenolo-lem na snížení kardiovaskulární mor-bidity a mortality [11]. U pacientůs diabetem 1. typu v případě manifes-tace incipientní diabetické nefropatie(pozitivní mikroalbuminurie) jsouinhibitory ACE jednoznačně indiko-vány i u těch pacientů, kteří nemají



hypertenzi. Absolutní kontraindikacíinhibitorů ACE a sartanů je gravidita.

Blokátory kalciového kanáluBlokátory kalciového kanálu jsou vý-hodné díky své metabolické neutrali-tě, v kombinaci s inhibitory ACE do-konce zlepšují inzulinovou senzitivi-tu. Jsou to léky dihydropyridinovéhotypu s protrahovaným účinkem a ve-rapamil. Použití těchto preparátů jevýhodné při terapii hypertenzeu diabetiků s ischemickou choroboudolních končetin. Studie ASCOT po-tvrdila významnou efektivitu kombi-nace amlodipinu s perindoprilem [9].Ve studii INVEST (International Ve-rapamil-Trandolapril Study) snížilverapamil proti betablokátoru inci-denci nově vzniklého diabetu o 15 %[12]. Studie také prokázala, že antihy-pertenzní léčba u nemocných s ICHSverapamilem SR a trandolaprilem jestejně účinná jako kombinační léčbadoposud tradičními léky atenololema hydrochlorothiazidem. K dosavad-nímu standardu léčby hypertenze sesoučasnou ICHS betablokátorem,tak přibyla pro určité pacienty vhod-nější alternativa.

DiuretikaZ diuretik jsou doporučovány spíšemetabolicky neutrální preparáty,

např. indapamid. Méně výhodná sezdají thiazidová diuretika, která způ-sobují poruchy lipidového spektraa mohou působit diabetogenně. Po-kud je třeba doplnit léčbu thiazidy,pak v malé dávce (12,5–25 mg hydro-chlorothiazidu). Jsou však nezbytnousoučástí kombinované léčby s ohle-dem na tendenci k retenci tekutina sodíku. Studie SHEP (Systolic Hy-pertension in the Elderly Program)prokázala, že diabetici s izolovanousystolickou hypertenzí léčení chlortha-lidonem (v dávce 12,5–25 mg denně)profitovali z léčby dokonce více nežhypertonici bez diabetu [13]. Furose-mid podáváme u nemocných s kar-diálním nebo renálním selháním.

BetablokátoryVe světle výsledků studie ASCOT jeužití betablokátorů v monoterapii hy-pertenze zpochybňováno. Nejsou me-tabolicky neutrální, u neselektivníchbetablokátorů musíme počítat s mas-kováním příznaků hypoglykemie,změnami v lipidovém spektru a nega-tivním ovlivněním inzulinorezistence.Naopak pacienti po infarktu myokar-du, s nestabilní anginou pectoris a ta-chykardií by betablokátory měli v lé-čebném schématu mít. Ze skupiny be-tablokátorů se za vhodné považujíbetablokátory kardioselektivní.

Graf 1. Hodnoty krevního tlaku v průběhu studie ASCOTT.

180

160

140

120

100

80

60

mm

Hg

Výchozíhodnota

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 Poslednínávštěva

roky

Systolický a diastolický kravní tlak

Agonisté imidazolinových receptorùZ dalších metabolicky neutrálníchantihypertenziv s výhodou využívámev kombinační léčbě antihypertenzivas centrálním účinkem, zejména zeskupiny agonistů imidazolinovýchreceptorů, moxonidin a rilmenidin.Snižují centrální sympatický tonus,zlepšují inzulinovou senzitivitu a jsoumetabolicky neutrální. U obézníchdiabetiků ve studii CAMUS došlonejen k poklesu tlaku, ale i hmotnosti.

AlfablokátoryZ metabolického hlediska jsou proléčbu hypertenze u diabetiků velmivýhodné alfablokátory, neboť jsoubuď metabolicky neutrální, nebo jejejich účinek dokonce pozitivní. Nazákladě výsledků stude ALLHAT (An-tihypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart AttackTrial) není doporučován doxazosinv monoterapii jako antihypertezi-vum prvé linie, neměl by být podá-ván nemocným s manifestním nebolatentním srdečním selháním [14].Doxazosin je indikován při benigníhypertrofii prostaty. Zůstává velmiúčinným lékem v kombinaci antihy-pertenziv u nemocných se závažnoua rezistentní hypertenzí.

VazodilatanciaVyužití vazodilatancií pro kombi-nační léčbu je výhodné.

Kombinace antihypertenzivVětšina diabetiků potřebuje k dosa-žení cílové hodnoty krevního tlakukombinaci antihypertenziv. Zákla-dem léčby by měly být blokátory re-nin-angiotenzinové osy: tedy inhibi-tory ACE nebo AT1-blokátory. Dáledo kombinací využíváme metabo-licky neutrální antihypertenziva: dlou-hodobě působící Ca-blokátory, cent-rálně působící látky a dále diuretika,alfa- a betablokátory podle rizikovéhoprofilu a postižení cílových orgánů.

V poslední době máme důkazy, žepřekonání inzulinové rezistence zapomoci antihypertenziv zasahujících

do systému renin-angiotenzin můžeu pacientů trpících esenciální hyper-tenzí zabránit rozvoji DM2T neboho alespoň oddálit. První ověřenouklinickou studií, která prokázala, žepodání inhibitorů ACE u hypertoni-ků snižuje riziko diabetu, byl Capto-pril Prevention Project [15]. Tato stu-die porovnávala vliv inhibice ACEs konvenční léčbou hypertenze (beta-blokátory, diuretika či jejich kombi-naci) na kardiovaskulární nemocnosta úmrtnost. Počet pacientů s novězjištěným diabetem byl ve skupiněléčené kaptoprilem o 14 % nižší nežve skupině užívající konvenční anti-hypertenziva. Tyto údaje potvrdilai studie HOPE: během sledování tr-vajícího 4,5 roku bylo zjištěno, že po-čet nemocných s nově vzniklýmdiabetem byl ve skupině léčené ra-miprilem o 35 % nižší než v kontrol-ní skupině užívající placebo. Několikklinických studií prokázalo, že takéblokátory receptoru AT1 pro angio-tenzin II mají příznivý vliv na glukó-zový metabolizmus, zřejmě nezávislýna mechanizmech zprostředkova-ných bradykininem [16]. Ze studieLIFE [11] vyplynulo, že losartanv porovnání s betablokátorem ateno-lolem snižuje relativní riziko vznikuDM2T o 25 %. Podobné výsledkyv porovnání s placebem byly získánytéž ve studii CHARM (Candesartanin Heart failure – Assessment of Re-duction in Mortality and morbidity)[17]. Studie VALUE (Valsartan Anti-hypertensive Long-term Use Evalua-tion) [18] prokázala, že valsartan sni-žuje relativní riziko vzniku diabetuu pacientů s hypertenzí ve věku50 a více let u vysoce ohrožených sr-dečními příhodami a léčených prů-měrně po dobu 4,2 roku o 23 % účin-něji než amlodipin. Možnost, že bloká-tory receptoru AT1 pro angiotenzin IIdokáží zabránit přechodu od poru-chy glukózové tolerance, která jeu nemocných s esenciální hypertenzíběžná, k diabetu 2. typu, je ověřová-na probíhající studií NAVIGATOR(Nateglinide And Valsartan in Im-

paired Glucose Tolerance OutcomesResearch). Další studie zaměřené naúčinky inhibitorů ACE a blokátorůreceptoru AT1 pro angiotenzin IIhodnotí incidenci DM2T jako se-kundární výsledný ukazatel. StudieONTARGET (Ongoing TelmisartanAlone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial) [19] jedvojitě zaslepená studie s paralelní-mi skupinami s 3 léčebnými větvemi,a to větví s telmisartanem, s ramipri-lem a telmisartanem v kombinacis ramiprilem, tato studie bude zahr-novat 23 000 osob. Je uspořádána tak,aby umožňovala posouzení vlivukaždého či obou uvedených léčiv nasdružený výsledný kardiovaskulárníukazatel zahrnující infarkt myokar-du, cévní mozkové příhody a hospi-talizaci pro srdeční selhání běhemsledování trvající 5,5 roku. Od probí-hajících studií se očekává, že objasní,do jaké míry inhibice systému renin-angiotenzin může snižovat incidencidiabetu u nemocných s poruchouglukózové tolerance. Vliv Ca-bloká-torů na vliv nově vzniklého DM bylpopsán výše.

ZávìrNejdůležitější je dosažení cílové hod-noty TK pod 130/80 mm Hg a při pro-teinurii nad 1 g pod 125/75 mm Hg.Součástí komplexní terapie je ovliv-nění ostatních rizikových faktorů,především lipidů. Pokud se cílovýchhodnot krevního tlaku nedosáhnerežimovými opatřeními, je indiková-na farmakoterapie. Většina pacientůpotřebuje k dosažení cílových hod-not kombinaci antihypertenziv, je-jíchž základem by měly být inhibito-ry ACE nebo AT1-blokátory. Agresiv-ní léčba hypertenze vede ke sníženínově vzniklého diabetes mellitus,což prokázala celá řadu studií bloku-jících renin-angiotenzinovou osu.

Literatura1. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL etal. Diabetes and cardiovascular disease.A statement for health care professionals



from the American Heart Associacion.Circulation 1999; 100: 1134–1146.2. Wilson PW, D Agostino RB, Levy D etal. Prediction of coronary heart diseaseusing risk factor categories. Circulation1998; 97: 1837–1847.3. Cífková R. Hypertenze a diabetes In:Widimský J et al. Hypertenze. Praha: Tri-ton 2004, 437–448.4. Grossman E, Messerli FH. Diabeticand hypertensive heart disease. AnnIntern Med 1996; 125: 304–310.5. Dinneen SF, Gerstein HC. The asso-ciation of microalbuminuria and morta-lity in non-insulin-dependent diabetesmellitus. A systematic overview of the li-terature. Arch Intern Med 1997; 157:1413–1418.6. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T etal. Randomised trial of old and new anti-hypertensive drugs in elderly patients: car-diovascular mortality and morbidity theSwedish Trial in Old Patients with Hy-pertension-2 study. Lancet 1999; 354:1751–1756.7. UK Prospective Diabetes Study Group.Tight blood pressure control and risk ofmacrovascular compliacions in type 2diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317:703–713.8. Ruggenenti P, Fassi A, Parvano IlievaA et al. Preventing microalbuminuria intype 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351:1941–1951.9. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al.Prevention of cardiovascular events withantihypertensive regimen of amlodipineadding perindopril as required versus

atenolol adding bendroflumetiazide asrequired, in the angloscandinavian car-diac outcome trial Blood Pressure Lowe-ring Arm (ASCOTBPLA): a multicentrerandomised controlled trial. Lancet2005; 366: 895–906.10. Cífková R, Horký K, Widimský J et al.Doporučení diagnostických a léčebnýchpostupů u arteriální hypertenze – verze2004. Vnitř Lék 2004; 50: 709–722.11. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B etal. Cardiovascular morbidity a mortalityin patients with diabetes in the LosartanIntervention For Endpoint reduction inhypertension study (LIFE): a randomisedtrial against atenolol. Lancet 2002; 359:1004–1010.12. Kolloch RE INVEST: results ofcombined strategies to control bloodpressure. Clin Cardiol 2001; 24 (Suppl V):V12–V13.13. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA et al.Effect of diuretic based antihypertensivetreatment on cardiovascular disease riskin older diabetic patients with isolatedsystolic hypertension. JAMA 1996; 276:1886–1892.14. Antihypertensive therapy and LipidLowering Heart Attack Trial (ALLHAT)Collaborative Research Group: ALLHAT,JAMA 2000; 283: 1967–1975.15. Hansson L, Lindholm LH, NiskanenL et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventio-nal therapy on cardiovascular morbiditya mortality in hypertension: the CaptoprilPrevention Project (CAPPP) randomisedtrial. Lancet 1999; 353: 611–616.

16. The Heart Outcomes Prevention Eva-luation (HOPE) Study Effects of an An-giotensin-converting enzyme inhibitor,ramipril, on cardiovascular events, in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342:145–153.17. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al.Effects of candesartan in patients withchronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:771–781.18. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al.Outcomes in hypertensive patients athigh cardiovascular risk treated with re-gimens based on valsartan or amlodipi-ne: the VALUE randomised trial. Lancet2004; 363: 2022–2031.19. Teo K, Yusuf S, Anderson C et al. Ra-tionale, design, and baseline characte-ristics of 2 large, simple, randomised tri-als evaluating telmisartan, ramipril, andtheir combination in high-risk patients:the Ongoing Telmisartan Alone and inCombination with Ramipril GlobalEndpoint Trial/Telmisartan Randomi-zed Assessment Study in ACE IntolerantSubjects with Cardiovascular Disease(ONTARGET/TRANSCEND) trials. AmHeart J 2004; 148: 52–61.

doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.www.fnusa.cz





www.praktickagynekologie.cz



Premixované inzuliny (stabilizované smìsi)v klinické praxi

A. ŠmahelováKlinika gerontologická a metabolická Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Luboš Sobotka, CSc.

Souhrn: Premixované inzuliny jsou fixní směsi krátce a středně dlouho účinkujícího inzulinu v různých poměrech: rychléhorozpustného a NPH inzulinu (neutral protamin Hagedorn) nebo krátkého inzulinového analoga s jeho retardovanou formou.Premixované inzuliny lze někdy doplňkově využít u diabetiků 1. typu, u diabetiků 2. typu je využití premixovaných inzulinovýchsměsí dobrou alternativou inzulinové léčby. Na náhodně vybraném souboru diabetiků léčených ambulantně v diabetologickémcentru FN Hradec Králové jsme zjistili, že léčba premixovanými inzuliny je využívána u 10 % diabetiků 1. typu a u více než 50 %diabetiků 2. typu léčených inzulinem. Zjednodušením inzulinového režimu užitím premixovaných inzulinů lze u diabetiků2. typu mnohdy docílit dobré kompenzace a kvality života.

Klíčová slova: diabetes mellitus 1. typu – diabetes mellitus 2. typu – léčba inzulinem – premixovaný humánní inzulin – premi-xovaná analoga

Premix insulins (stabilised mixtures) in clinical practiceSummary: Premix insulins are fixed mixtures of short and intermediate-acting insulin in different proportions: fast acting soluble and NPH insulin or short-acting insulin analogue and its retarded form. Premix insulins can sometimes be used onan ancillary basis in type 1 diabetes patients, while in type 2 diabetes patients the use of premix insulin mixtures is a good al-ternative to insulin treatment. A survey carried out on a randomly selected set of diabetic patients treated on an outpatientbasis in the Centre of Diabetology of Hradec Králové Teaching Hospital showed that premix insulin treatment was used in 10 %of type 1 diabetes patients and in more than 50 % of type 2 diabetes patients treated with insulin. Simplification of insulinregime through the use of premix insulins can often help achieve good compensation and quality of life in type 2 diabeticpatients.

Key words: type 1 diabetes mellitus – type 2 diabetes mellitus – insulin treatment – premix human insulin – premix analogues

race, závažnější infekce, jiná akutníonemocnění) je žádoucí zahájit včas-nou léčbu inzulinem u těch diabeti-ků 2. typu, u kterých nelze léčbouperorálními antidiabetiky dosáh-nout cílové hodnoty glykovanéhohemoglobinu pod 4,5 %. Problémembývá vystihnout dobu, kdy je již nut-né inzulinovou léčbu zahájit. V řaděpřípadů je to obtížné a kromě orien-tačních ukazatelů (například C-pep-tid) je nutno vzít v úvahu všechnydalší okolnosti. Inzulinovou léčbua její způsob je nutné indikovat indi-viduálně s ohledem na klinický stav,sociální zázemí a věk a dobře zvážit

Nezpochybnitelný přímý vliv někte-rého z léků nezávislý na glykemii nadlouhodobé komplikace však nale-zen nebyl [9].

Nejstarším hypoglykemizujícím lé-kem s nejsilnějším hypoglykemizu-jícím účinkem je inzulin. Jeho dáv-kování není omezeno maximální te-rapeutickou dávkou. Je esenciálnímlékem u všech diabetiků 1. typua v současnosti není pochyb o tom,že je nutný i u řady diabetiků 2. typu.Kromě obecně přijatých situací (ges-tační diabetes, ledvinná a jaterní in-suficience, akutní hyperglykemickéstavy, přechodná dekompenzace – ope-

ÚvodNejdůležitějším cílem kvalitní léčbydiabetu je prevence vzniku a rozvojepozdních cévních komplikací diabe-tu. Příznivé ovlivnění dlouhodobýchkomplikací jasně souvisí s vlivem naglykemii. Proto je nutné nalézt tako-vý způsob kompenzace, aby průměr-ná dlouhodobá glykemie (glykovanýhemoglobin) dosahovala hodnotymaximálně 4,5 % a postprandiálníglykemie 9 mmol/l. Ve studii UKPDS(United Kingdom Prospective Study)[13,14] byly srovnávány efekty hypo-glykemizujících léků (sulfonylureováantidiabetika, metformin a inzulin).

Premixované inzuliny (stabilizované smìsi) v klinické praxi


ziologickým poměrům. Účinek na-stupuje prakticky ihned po podkož-ním podání, hypoglykemizující efektje výraznější a kratší (2–3 hod).

V klinické praxi je v intenzifikova-ném režimu častá kombinace krát-kého analoga (aspart, lispro) s NPHinzulinem. Podobně jako jsou použí-vány fixní směsi rychle účinkujícíholidského inzulinu a NPH, jsou použí-vány i směsi rychlého analoga s jehoretardovanou formou. Profilem účin-ku se tato inzulinová směs více při-bližuje fyziologickým podmínkám.Krátký analog účinkuje rychle a pří-znivě ovlivní vrchol postprandiálníglykemie, aniž by jeho účinek pře-trvával do doby, kdy by již mohl vy-volat hypoglykemii. Profil účinkuprotaminem depotizovaného krát-kého analoga je rovnoměrnější nežNPH inzulinu. Delší zkušenosti jsoujiž s fixní směsí NovoMix 30 s obsa-hem 30 % krátkého rychlého analogaaspartu a 70 % pomaleji účinkující-ho retardované formy aspartu s pro-taminem. Účinek nastupuje za 10 až20 minut po podkožní aplikaci, ma-ximum účinku je za 1–4 hod a přetr-vává až 24 hodin. Nyní jsou nověuvedeny na trh 2 směsi s inzulinemlispro: Humalog Mix 25 (25 % lisprose 75 % intermediárně účinkujícího,protaminem depotizovaného lisproinzulinu NPL – neutral protamin lis-pro) a Humalog Mix 50, u nějž je po-měr lispro a NPL inzulinu 1 : 1.

Inzulinové re�imyZvolený individuální inzulinový re-žim u diabetika 2. typu by měl reflek-tovat jak složku inzulinové rezistence,tak i poruchu funkce a úbytek β-bu-něk. Zhoršování funkce β-buněk jepříčinou postupného zhoršování kom-penzace hyperglykemie. Po příjmupotravy nejsou hormonální a nervovéregulační mechanizmy schopny udr-žet normoglykemii, protože je sníže-na nejen bazální sekrece, ale i pulzní,tedy časná fáze sekrece inzulinu.U diabetiků se v postabsorpčním sta-vu uplatňuje především slabší odezva

poměr rizika a prospěchu inzulinovéléčby v individuálních případech.U diabetiků 2. typu jsou k překonáníinzulinové rezistence a dosažení cílo-vých hodnot glykovaného hemoglo-binu často nutné relativně vyšší dáv-ky (nad 1 j/kg).

V poslední době došlo v přístupua možnostech inzulinové léčby k vý-znamnému posunu. To je dáno pře-devším aplikací nových etiopatoge-netických poznatků do klinické pra-xe, které bylo umožněno zavedenímselfmonitoringu glykemií, usnadně-ním aplikace inzulinu, změnou pojetíléčby i vývojem inzulinových analog.

Typy inzulinù a premixované smìsiInzulin je možno charakterizovatpodle druhu a délky účinku. Od ro-ku 2002 jsou u nás v souladu s celo-světovým trendem léčeni všichnidiabetici humánním (HM) inzulinema v posledních letech byla na trh uve-dena také krátkodobá a dlouhodobáanaloga lidského inzulinu a jsou zís-kávány první zkušenosti s inhalačníminzulinem. Jednotlivé inzulinové pří-pravky se liší rychlostí nástupu účinku,vrcholem a délkou působení. Časovýprofil účinku inzulinových analogi inhalačního inzulinu se významněpřibližuje fyziologickému způsobusekrece inzulinu jak její bazální (dlou-hodobá analoga), tak i prandiálnísložky (krátká analoga, inhalační in-zulin). U diabetiků 2. typu se použí-vají i fixně připravené směsi inzulinůs diferencovanou délkou účinku,premixované inzuliny. Při sestavová-ní optimálního inzulinového režimuje tak možné využít i premixovaných

směsí krátce a intermediárně účin-kujícího humánního inzulinu i pre-mixovaných směsí analog humánní-ho inzulinu.

Lidský inzulin je dobře rozpustnákrystalická látka v čirém neutrálnímroztoku, která neobsahuje přípravky,zpomalující její absorpci z podkoží.Účinek nastupuje rychle (do 30 mi-nut) a je krátký (4–6 hod). Je protopoužíván jako bolusový a aplikuje sev návaznosti na jídlo. Depotizovanýlidský inzulin ve formě suspenze sezinkem v acetátovém pufru nebos protaminem ve fosfátovém pufru sevstřebává pomaleji. Jeho účinek na-stupuje později (za 1–5 hod), vrcholíza 4–12 hod a trvá déle (8–36 hod).Inzuliny s prodlouženým účinkemjsou používány pro zajištění bazálníhladiny inzulinu. Intenzita jejich hy-poglykemizujícího účinku není rov-noměrná a souvisí s postupným ná-stupem a odezníváním účinku. Nej-častěji se dnes u nás používají NPHinzuliny (neutral protamin Hage-dorn – isophane), u nichž je koncen-trace protaminu a zinku v rovnováze,mají tedy neutrální pH. Nezpomalujíproto vstřebávání rychlého inzulinu,pokud je přimíchán k déle účinkují-címu inzulinu. Této vlastnosti se vy-užívá v premixovaných inzulinech.

Premixované inzuliny jsou směsirychlého rozpustného inzulinu s in-zulinem NPH v různých poměrech.Účinek rychlého inzulinu nastupujepo subkutánním podání přibližně zapůl hodiny a odeznívá 4 hodiny popodání, účinek NPH inzulinu nastu-puje přibližně za 1–2 hod a trvá 8 až14 hod. U nás je nejčastěji používánasměs rychlého a NPH inzulinu 30/70(30 % krátce účinkujícího a 70 %NPH inzulinu) a 50/50 (50 % rychleúčinkujícího a 50 % NPH inzulinu).Jsou ale využívány i směsi s jinýmipoměry inzulinu, běžně dostupné nanašem trhu, a v poslední době i smě-si inzulinových analog (tab. 1). V ana-logových směsích je využito příznivéfarmakodynamiky účinku krátkéhoanaloga, která se více přibližuje fy-

Tab. Inzulinové stabilnísměsi.

HM inzuliny• Humulin M3 • Mixtard HM Penfill 10, 20, 30, 40, 50

Inzulinová analoga• Novomix (30/70)• Humalog Mix 25 (25/75)• Humalog Mix 50 (50/50)

ve zvýšení bazální a hlavně pulzníinzulinové sekrece a nedostatečná su-prese glukagonu. Řada pacientů takpotřebuje v průběhu diabetu 2. typuv důsledku inzulinopenie ke korekcibazální i postprandiální hyperglyke-mie inzulin. Klíčovým problémem jeobnovení časné fáze (tzv. peak) sekre-ce inzulinu. Postprandiální hypergly-kemie je významným markerem mí-ry kompenzace diabetu a předevšímprognostickým ukazatelem – studieDECODE [4], The Diabetes Interven-tion Study [5] pro určení kardiovas-kulárního rizika diabetiků.

Souvislost snížení mikrovaskulár-ních i makrovaskulárních komplika-cí a včasné inzulinové léčby u diabe-tiků 2. typu bez ohledu na zvýšeníhmotnosti potvrdila například studieUKPDS. Rovněž potřeba monitoro-vání a korekce postprandiální hyper-glykemie je dnes všeobecně uznávána.Stále však není jasné, jak konkrétněkorigovat postprandiální hyperglyke-mii a jak konkrétně převádět diabe-tiky 2. typu na inzulin. Podle recent-ního konsenzu pro léčbu hypergly-kemie u diabetiků 2. typu by měl býtinzulin přidán k metforminu, po-kud je glykovaný hemoglobin nad6,5 % nebo při manifestních přízna-cích hyperglykemie. Různé algorit-my inzulinových režimů slouží pou-ze k základní orientaci.

V současné době je v odbornýchkruzích považován za optimálnízpůsob inzulinové léčby u diabetiků1. typu režim bazálních a boluso-vých dávek inzulinu. Využití krát-kých i dlouhodobých analog v tomtorežimu je doporučováno i u diabeti-ků 2. typu vyžadujících inzulinovou



léčbu. Zejména krátká analoga jsouu diabetiků 2. typu významná, pro-tože je u těchto pacientů významněpoškozena časná fáze sekrece inzulinu.Tuto fázi optimálně koriguje krátkýanalog.

Úvodní inzulinová léčba a titrovánídávek inzulinu by měly vycházet z re-žimu konkrétního pacienta s přihléd-nutím ke způsobu stravování (tab. 2).

Po využití režimových opatřenía potenciálu antidiabetik je nutnéobvykle zahájit inzulinoterapii (tab. 3).Při zahájení inzulinové léčby je takmožno využít intermediární hu-mánní inzulin, nebo dlouhodobýanalog před spaním a režim postup-ně zintenzivňovat s přídatnými dáv-kami krátkého HM inzulinu neboanaloga k jídlům, pokud přetrváváproblém postprandiální hyperglyke-mie. Základní podmínkou pro inten-zifikovaný inzulinový režim je dobráspolupráce pacienta. U řady diabeti-ků 2. typu však není tento způsobprakticky reálný.

Někteří pacienti intenzifikovanouinzulinovou léčbu odmítají, jiní jsouhandicapováni tak (například sociál-ně, pohybově, psychicky), že ji nelzeu nich realizovat. Jednou z možnos-tí, jak podobné situace řešit, je využi-tí premixovaných inzulinů.

U diabetiků 2. typu může mít léč-ba dvěma denními dávkami premi-xovaného inzulinu podobný výsle-dek při kompenzaci glykemií jako re-žim více denních dávek inzulinu [8].Přímé srovnání premixovaných inzu-linů a inzulinové směsi, která je při-pravena individuálně, nebylo ještěprovedeno. Při individuálním mí-chání inzulinů se však pacient můžepoměrně snadno zmýlit v dávce ne-

bo změně pořadí krátkého a déledo-bého inzulinu při natahování dostříkačky. Důsledkem pak může býtzpomalení absorpce rychlé složkypřipravené inzulinové směsi nebokolísání kompenzace glykemií při ji-né dávce inzulinu. Použití premixo-vaného inzulinu snižuje možné ne-přesnosti v dávkování a samozřejmězlepšuje komfort pacienta, zejménapokud aplikuje inzulin inzulinovýmperem [1,3]. Někteří lékaři považujípremixované inzuliny u diabetiků2. typu za velmi výhodné, protože čas-to pokryjí potřeby inzulinu 2 inzuli-novými injekcemi. Dnes je u násmožno vybrat vhodnou směs z řadymožností, v nichž je připravena směskrátkého a intermediárního inzuli-nu (případně analog) v různém po-měru. Jiní kliničtí lékaři mají pocit,že fixní poměr krátce a déle účinku-jícího inzulinu není dostatečně flexi-bilní v reakci na aktuální glykemii.

Klinické zkušenosti s premixovanými inzulinySrovnávání výsledků léčby premixo-vanými inzuliny s jinými režimy v kli-nických studiích má pochopitelněsvá úskalí (jsou sledovány vybranéskupiny diabetiků, pozorování jsou vesrovnání s dobou reálné léčby diabe-tika krátká), avšak může sloužit jakodobré vodítko pro aplikaci v klinicképraxi. Je sledována dlouhodobá kom-penzace (glykovaný hemoglobin),glykemie na lačno a postprandiálníglykemie a výskyt hypoglykemií. Na-příklad v otevřené 6měsíční klinickéstudii se dlouhodobá kompenzacediabetu (vyjádřená hodnotou gly-kovaného hemoglobinu) u pacientůšpatně kompenzovaných perorálními

Tab. 2. Inzulinové režimy.

Konvenční • 1–2 dávky/den

Intenzifikované• 4 a více dávek/den – „bazál-bolus“

Nekonvenční • zevní inzulinové pumpy

Tab. 3. Doporučené zásady k léčbě hyperglykemie u diabetiků2. typu.

Dosáhnout a udržet normoglykemiiZahájit léčbu úpravou životního stylu a metforminemRychle rozšířit léčbu nebo změnit režim, pokud není dosaženo cílové glykemieVčasné zahájení inzulinové léčby u pacientů, kteří nedosáhnou cílové glykemie

antidiabetiky zlepšila po půl roce vý-razněji po přidání 1 dávky dlouho-dobého analoga glarginu než u sku-piny léčené 2 dávkami premixované-ho humánního inzulinu po vysazeníperorálních antidiabetik [6]. V jinýchsrovnatelných klinických studiích sekompenzace zlepšila více při režimus premixovanými inzuliny [10,11,12].U diabetiků 2. typu nedostatečněkompenzovaných perorálními anti-diabetiky bylo při kombinaci s 1 dáv-kou glarginu nebo 2 dávkami premi-xované směsi s aspartem (Novo Mix 30)dosaženo lepší kompenzace u premi-xovaného analoga, zejména u těch,kteří byli na začátku hůře kompen-zováni. Podle Raskinovy studie [10]byl při léčbě inzulinovým analogemglargin výskyt mírných hypoglyke-mií nižší než při léčbě premixovaný-mi inzuliny. Jedna příhoda závažnéhypoglykemie byla zaznamenánau diabetiků léčených glarginem. Veskupině léčených premixovaným in-zulinem byly častější subjektivní pří-znaky hypoglykemie, které nebylydoprovázeny potvrzenou nižší glyke-mií. Premixovaným inzulinem bylodosaženo signifikantně lepší kom-penzace než inzulinovým analogem.U diabetiků 2. typu, zahajujících inzu-linoterapii bolusovým inzulinem lis-pro nebo směsí inzulinu lispro 50/50

nebo bazální léčbou inzulinem glar-gin, se v jedné z klinických studií na-příklad ukázalo [7], že preprandiálnípodání lispro inzulinu snižuje glyko-vaný hemoglobin i postprandiálníglykemii více než dlouhodobý ana-log glargin. Výskyt hypoglykemií jepřitom srovnatelný. Postprandiálníglykemie po snídani a po večeři bylyv jiné studii nižší u premixované ana-logové směsi inzulinu lispro (25/75)než u humánního inzulinu (30/70)[11,12]. Glykemie v jinou dobu, gly-kovaný hemoglobin a výskyt hy-poglykemií se ale nelišily. Podle jiné(3měsíční) studie [2] nebyl rozdílv glykovaném hemoglobinu (i kdyžprůměrné glykemie po snídani, předobědem, po večeři a před spanímu premixovaného inzulinu aspart30/70 byly nižší než u humánníhoinzulinu 30/70).

Většina diabetiků 2. typu má z in-zulinové léčby obavy. Je proto nezbyt-né věnovat velkou pozornost nejenedukaci a monitorování inzulinote-rapie, ale také volbě inzulinového re-žimu. Pacienti upřednostňují jedno-duchý režim léčby se snadným dáv-kováním s co nejmenším počtemaplikací a minimálním, nejlépe žád-ným rizikem hypoglykemií. Někteřípacienti odmítají intenzifikovanouinzulinovou léčbu i přes detailní in-

struktáž, jiní jsou handicapováni tak(například sociálně, pohybově, psy-chicky), že ji nelze u nich realizovat.Jednou z možností, jak podobné si-tuace řešit, je právě využití premixo-vaných inzulinů. Yki-Yarvinenová užv roce 1992 ukázala, že podobné cí-lové hodnoty glykovaného hemoglo-binu lze u diabetiků 2. typu, dosudléčených perorálními antidiabetiky,dosáhnout různými režimy včetněpremixovaných směsí [12].

Výhodných vlastností premixova-ných analog lze v kombinaci s pří-datnými dávkami inzulinu využíti u diabetiků 1. typu. U diabetiků2. typu je využití premixovanýchinzulinových směsí dobrou alterna-tivou inzulinové léčby. Výhoda zjed-nodušení inzulinového režimu můžepřevážit nad prospěchem z pružnéúpravy glykemií podle aktuálníchhodnot.

Vlastní zkušenosti s premixovanými inzulinyAktuální stav léčby premixovanýmiinzuliny jsme vyhodnotili na soubo-ru 50 diabetiků 1. typu a 50 náhod-ně vybraných diabetiků 2. typu. Pa-cienti byli vybráni podle abecedya výběr tedy nebyl ovlivněn frekvencínávštěv. Výsledky analýzy jsou v tab. 4.Zjistili jsme, že léčba premixovanýmiinzuliny je využívána u 10 % diabeti-ků 1. typu a u více než 50 % diabeti-ků 2. typu léčených inzulinem. Dosouboru byly zahrnutí i pacienti lé-čení kombinací inzulinu a pero-rálních antidiabetik. Stav kompen-zace jsme v tomto souboru zatím ne-hodnotili. Jde o průřezové posouzeníléčby pacientů v ambulanci. Použitéschéma inzulinoterapie je ovlivněnorozhodnutím lékaře a zároveň i tím,zda pacient akceptuje vícečetné in-jekce inzulinu.

ZávìrEpidemický charakter diabetu jeobecně známý zdůrazňovaný fakt. Je-ho dlouhodobé komplikace jsoui z ekonomického hlediska nesmírně



Tab. 4. Procento pacientů léčených premixovanými inzulinyv diabetologickém centru FN Hradec Králové

Diabetes typ 1Konvenční s premixy 0Konvenční bez premixů 0Intenzifikovaný s premixem 5Intenzifikovaný bez premixu 30Intenzifikovaný s analogem 60Intenzifikovaný s premixovaným analogem 5

Diabetes typ 2Konvenční s premixy 34 Konvenční s premixovanými analogy 20Konvenční bez premixů 4Intenzifikovaný s premixem 12Intenzifikovaný bez premixu 20Intenzifikovaný s analogem 4Intenzifikovaný s premixovaným analogem 6



náročné. V současné době víme, ženormalizace glykemie významně snížímorbiditu i mortalitu těchto kom-plikací. I když dnes existuje mnohonových hypoglykemizujících léků,včetně nových inzulinů a jejich vzá-jemných kombinací, přesto se stálezcela nedaří dlouhodobé normogly-kemie dosáhnout. Podstatné je nale-zení a využití takové léčebné strate-gie, která bude u daného pacientaúspěšná. Dobrým vodítkem jsouzkušenosti z řady klinických studií,které ověřují využití nových inzulinůa režimů v klinické praxi.

Klinické zkušenosti potvrzují, žepremixované inzuliny bez dalšíchpřídatných dávek inzulinu nejsouvhodné pro léčbu diabetu 1. typu.Pokud chceme dosáhnout optimálníkompenzace glykemií, je u diabetiků1. typu nutné aplikovat inzulin frak-cionovaně podle množství přijatýchsacharidů a aktuální glykemie. V ně-kterých případech však i u diabetiků1. typu může být do intenzifikované-ho inzulinového režimu zařazen pre-mixovaný inzulin doplňkově.

U diabetiků 2. typu s odmítavýmpřístupem k intenzifikovanému inzu-linovému režimu nebo u těch, kteřík němu nemají podmínky, je využitípremixovaných inzulinových směsídobrou alternativou inzulinové léč-by. Výhoda zjednodušení inzulinové-ho režimu může převážit nad pro-spěchem z pružné úpravy glykemiípodle aktuálních hodnot. Rychlá in-zulinová analoga lépe ovlivňují post-prandiální glykemii, způsobují méněhypoglykemií a jsou výhodnější prosvůj okamžitý začátek účinku. U dia-betiků 2. typu s převažující poru-chou časné fáze inzulinové sekrece setak mohou dobře uplatnit.

Lékaři i pacienti musí dnes v kaž-dém případě vycházet při hledáníoptimální inzulinové léčby z faktu,že cílová hodnota glykovaného he-moglobinu pro dobře kompenzova-ný diabetes je nižší než 4,5 %. Tomuje nutné přizpůsobit individuálnízpůsob inzulinové léčby. A individuál-ní přístup zohledňuje předevšímzvyklosti a možnosti konkrétníhopacienta.

Literatura1. Bell DSH, Clements RS jr, PerentesisG et al. Dosage accuracy of self–mixed vspremixed insulin. Arch Intern Med 1991;151: 2265–2269.2. Boehm BO, Home PD, Behrend C etal. Premixed insulin aspart 30 vs premi-xed human insulin 30/70 twice daily:a randomized trial in type 1 and type 2diabetic patients. Diabet Med 2002; 19:393–399.3. Coscelli C, Calabrese G, Fedele D et al.Use of premixed insulin among the el-derly: reduction of errors in patient pre-paration of mixtures. Diabetes Care 1992;15: 1628–1630.4. DECODE Study Group. Glucose tole-rance and mortality comparison ofWHO and American diabetes associa-tion. Lancet 1999; 354: 617–621.5. Hanefeld M, Fischer S, Julius U et al.Risk factors for myocardial infarctionand death in newly detected NIDDM:the diabetes intervention study. Diabeto-logia 1996; 39: 1577–1583.6. Janka H, Plewe G, Riedle M et al.Comparison of Basal insulin Added toOral Agents Versus Twice-Daily Premi-xed Insulin as Initial Insulin Therapy forType 2 Diabetes. Diab Care 2005; 28:254–259.7. Kazda C, Hulstrunk H, Helsberg K etal. Prandial insulin substitution withinsulin lispro or insulin lispro mid mix-ture vs basal therapy with insulin glargi-ne: a randomized controlled trial in pa-tiens with type 2 diabetes beginning

insulin therapy. Journal Diabetes andComplications 2006; 20: 145–152.8. Lindstrom TH, Arnqvist HJ, vonSchenck HH. Effect of conventional andintensified insulin therapy on free-insu-lin profiles and glycemic control inNIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 27–34.9. Nathan DM, Busse JB, DavidsonMB et al. Management of hyperglyce-mia in type 2 diabetes: a consensus algo-rithm for the initiation and adjustmentof therapy. Diabetologia 2006; 49:1711–1721.10. Raskin P, Allen E, Hollander P et al.for the INITIATE Study Group. Initia-ting Insulin Therapy in Type 2 Diabetes.Diab Care 2005; 28: 260–265.11. Roach P, Yue L, Arora V (HumalogMix25 Study Group). Improved post-prandial glycemic control during treat-ment with Humalog Mix25, a novel pro-tamine-based insulin lispro formulation.Diabetes Care 1999; 22: 1258–1261.12. Roach P, Woodworth JR Clinical phar-macokinetics and pharmacodynamics ofinsulin lispro mixtures. Clin Pharmaco-kinet 2002; 41: 1043–1057.13. UK Prospective Diabetes StudyGroup: Intensive blood glucose controlwith sulfonylurea or insulin comparedwith conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2diabetes. Lancet 1998; 352: 837–853.14. UK Prospective Diabetes StudyGroup: Effect of intensive blood glucosecontrol with metformin on complica-tion in overweight patients with type 2diabetes. Lancet 1998; 352: 854–865.15. Yki-Jarvinen H, Kauppila M, Ku-jansuu E et al. Comparison of inuslin re-gimens in patients with non-insulin de-pendent diabetes mellitus. NEJM 1992;327: 1426–1433.

doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.www.lfhk.cuni.cz





Souèasné mo�nosti terapie dyslipoproteinemií u diabetikù

J. OlšovskýDiabetologické centrum II. interní kliniky Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny, Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Souhrn: Autor se snaží přehledně ukázat na základě medicíny založené na důkazech současné možnosti terapie dyslipoprotei-nemií u diabetiků. Předkládá současná doporučení, ale ukazuje i další možné cesty, výhledy, kterými se řešení této velmi význam-né problematiky ke snížení kardiovaskulárního rizika bude ubírat.

Klíčová slova: dyslipoproteinemie – cholesterol – triacylglyceroly – kardiovaskulární morbidita a mortalita

Current options for dyslipoproteinemia therapy in diabetic patientsSummary: The article provides an overview of current options for dyslipoproteinemia therapy in diabetic patients using evi-dence-based medicine. Apart from current recommendations, additional options and future prospects addressing the highly sig-nificant issue of cardiovascular risk reduction are given.

Key words: dyslipoproteinemia – cholesterol – triacylglycerols – cardiovascular morbidity and mortality

• hypertriacylglycerolemie (zvýšenétriacylglyceroly).Toto rozdělení je praktické i z hle-

diska případné hypolipidemickéterapie.

Typickými projevy dyslipidemieprovázející metabolický syndrom jezvýšení hladiny triacylglycerolů, sní-žení HDL-cholesterolu, a naopakzvýšení malých denzních LDL-částica také zvýšení apolipoproteinu B.

Špatná kompenzace DM2T všech-ny tyto změny, typické pro syn-drom inzulinové rezistence, ještěumocňuje.

Špatná kompenzace DM1T se pro-jevuje významněji vzestupem tria-cylglycerolů a apolipoproteinu B,menší uplatnění má na vzestupLDL- a pokles HDL-cholesterolu.

Diagnostika dyslipoproteinemií vy-chází z klinických projevů (xantomy,xantelazmata, arcus lipoides apod),ale především z laboratorního vyšet-ření. V praxi se stanovuje koncentrace

(DM1T), hypotyreózu, chronickou re-nální insuficienci, některá jaterní one-mocnění, lymfomy apod), ale také po-dávání estrogenů či alkoholizmus.Dyslipidemie provázející DM2T másložku sekundární (projev neuspokoji-vé kompenzace DM), ale pravděpo-dobně jde o primární dyslipoproteine-mii, která je součástí metabolickéhosyndromu. U obou typů DM se kroměuvedených typických změn pro diabe-tes mellitus mohou paralelně vyskyto-vat primární dyslipoproteinemie.

Podle fenotypu, což je pro klinickéúčely nejvhodnější klasifikace dopo-ručovaná Evropskou asociací proaterosklerózu (EAS), lze poruchy li-poproteinů rozdělit na tři následu-jící skupiny:• izolovaná hypercholesterolemie

(zvýšený LDL-cholesterol, ev. cel-kový cholesterol)

• kombinovaná hyperlipoproteine-mie (zvýšený LDL-cholesterol a tri-acylglyceroly – TG)

Mezi dyslipoproteinemie patří spek-trum poruch metabolizmu lipidů, li-poproteinů a apolipoproteinů, kterése manifestují patologickým zvýše-ním nebo snížením některých li-poproteinových tříd. Klinickým pro-jevem těchto změn jsou, na základěakcelerace aterosklerózy, ischemickáchoroba srdeční (ICHS), cévní one-mocnění mozku a ischemická choro-ba dolních končetin. U nemocnýchs diabetes mellitus 2. typu (DM2T)je četnost ICHS v jakémkoli věku3–4krát vyšší než u osob bez diabetua riziko ICHS je vyšší při jakékolikoncentraci cholesterolu [1,2]. Vyso-ká četnost mortality po infarktumyokardu u DM2T snižuje očekáva-nou délku života průměrně o 5 až10 roků [3].

Podle příčiny vzniku rozdělujemedyslipoproteinemie na primární, kte-ré jsou geneticky podmíněné, a nasekundární, které provázejí jiná one-mocnění (diabetes mellitus 1. typu



skupinu nemocných s potřebou nej-přísnějších cílových hodnot sérovýchlipidů jsou považováni nemocní, kte-ří již mají klinické projevy ICHS či ji-né formy aterosklerózy. Bylo proká-záno, že stejně rizikoví jsou diabeticibez klinické manifestace ateroskleró-zy. Cílové hodnoty publikované v ro-ce 2005 [4] ukazuje tab. 1, ze které jepatrno, že nejpřísnější cílová hodno-ta LDL-cholesterolu náleží diabeti-kovi s přítomným kardiovaskulárnímpostižením.

Mezi režimová opatření patří die-ta, dále pohybová aktivita, která do-káže zvýšit HDL-cholesterol. Účinnáje redukce hmotnosti (> 5 %). HDL-cholesterol dokáže zvýšit malá dávkaalkoholu, ale při zvýšených TG je al-kohol zakázán.

Farmakoterapeutický arzenál jetradičně zastoupen statiny, fibráty,deriváty kyseliny nikotinové a prys-kyřicemi. Nově jej rozšířili ezetimib,jako hypolipidemikum ze skupiny se-

sérových TG, celkového cholesterolua HDL-cholesterolu z odběru krve po12–14hodinovém lačnění. LDL-cho-lesterol se potom vypočítává podlevzorce:

LDL-cholesterol = celkový chole-sterol – (TG/2,18 + HDL-cholesterol)

Tento vzorec nelze pro nepřesnostpoužít při TG > 5 mmol/l nebo při

přítomnosti chylomiker. Dále se běž-ně stanovuje apo-A1 a apo-B.

Cílem léčby, která se skládá z reži-mových opatření a farmakoterapie,je ovlivnění aterosklerózy, redukce ri-zika kardiovaskulární morbiditya mortality. Přitom za nejrizikovější

Tab. 1. Jaké jsou cílové hodnoty krevních lipidů prorizikové pacienty?

celkový cholesterol: TC < 4,5 mmol/l

LDL-C < 2,5 mmol/l (< 2,0 mmol/l*)

HDL-C**: HDL-C > 1,0 mmol/l (muži)HDL-C > 1,3 mmol/l (ženy)

triglyceridy**:TG < 1,7 mmol/l

* cílová hodnota pro diabetiky s KV-onemocněním

** jako marker zvýšeného KV-rizika

Tab. 3. Jak fungují u diabetiků 2. typu statiny: přehled hlavních studií.

Studie n (celkem) n (diabetici) Redukce % příhod, kterýmléčba kontroly rizika (%)* se nepodařilo zabránit

AFCAPS/TexCAPS1 6,605 84 71 34 56Post CABG2 1,351 63 53 51 není údajCARE3 4,159 282 304 25 75LIPID4 9,014 396 386 19 81PROSPER5 5,804 303 320 zvýšení rizika není údajALLHAT-LLT6 10,355 1,855 1,783 11 894S7 4,444 105 97 43 57HPS8 20,536 2,978 2,985 27 73ASCOT-LLA9 10,305 1,258 1,274 16 84CARDS10 2,838 1,428 1,410 37 634D11 1,225 619 636 8 není údajMeta-analýzy12 90,056 18,686 23 77

* Primární endpoint studie

Tab. 2. Vliv hypolipidemikna krevní lipidy.

statiny, ezetimib↓ LDL-C, jen malý vliv na:

TG a HDL-cholesterol

fibráty↓ triglyceridy, jen malý vliv

na LDL-cholesterol↑ HDL-C↓ malé denzní LDL

torcetrapib ↑ HDL-cholesterol

pryskyřice ↓ cholesterol (LDL), mohou ↑ TG

kyselina nikotinová ↓ TG

1. Downs JR et al. JAMA 1998; 279: 1615–1622. 2. Hoogwerf BJ et al. Diabetes 1999; 48: 1289–1294. 3. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996; 335: 1001–1009. 4. The Long-term Intervention with Pravastatin inIschaemic Disease Study Group. N Engl J Med 1998; 339:1349–1357. 5. Shepherd J et al. Lancet 2002; 360: 1623–1630.6. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288: 2998–3007.

7. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet1994; 344: 1383–1389. 8. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360: 7–22. 9. Colhoun HM et al. Lancet 2004; 364: 685-696. 10. Sever PS et al. Lancet 2003; 361: 1149–1158. 11. Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: 238–248. 12. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2005;366: 1267–1278.

lektivních inhibitorů absorpce cho-lesterolu, a torcetrapib, který ovliv-ňuje HDL-cholesterol zpomalenímjeho degradace inhibitory CETP(cholesterylester transfer protein).Spektrum terapeutických možnostíby se ještě rozšířilo, pokud bychomvzali do úvahu účinnost glitazonů(zejména pioglitazonu) a inhibitorůendokanabinoidního systému (ri-monabant) na poruchy lipidovéhometabolizmu, tak jak jsou pro něv poslední době přinášeny důkazy.Ale zpět k typickým hypolipidemi-kům. Jejich jednotlivé skupiny majípotenciál ovlivnit více či méně různéhladiny sérových lipidů (tab. 2). Na-bízí se tedy možnost léčbu vybrattak, aby bylo dosaženo cílových hod-not sérových lipidů. Z tohoto pohle-du by pro nemocné s DM2T byl op-timálním lékem pro typickou dysli-pidemii (zvýšené TG, snížený HDLa zvýšené malé denzní LDL) fibrát.Daleko významnější pro oprávně-nost volby léčby jsou ale výsledkymorbiditně-mortalitních studií, kte-ré potom navíce prokazují, že ovliv-nění laboratorních hodnot současněvede k poklesu kardiovaskulárnímorbity a mortality anebo, že tentopokles je zaznamenán bez ohledu nalaboratorní nálezy lipidogramu.

Dnes lze na základě medicíny zalo-žené na důkazech konstatovat, že zá-kladem léčby dyslipidemie u diabeti-ka jsou statiny, které snižují rizikoKV-komplikací v průměru o 30 %, takjak ukazuje přehled statinových stu-dií v tab. 3 (tamtéž odkazy na literár-ní zdroje).

Už jsem zmiňoval, že za optimálníhypolipidemikum byly s ohledem naovlivnění lipidového metabolizmupovažovány fibráty. Napomáhalyk tomu i výsledky některých studií.

Například studie Helsinki HeartStudy [5], VA-HIT [6] nebo studieDAIS [7]. V poslední z uvedenýchstudií byla prokázána menší progre-se koronarografického nálezu u ne-mocných užívajících fenofibrát. Mý-tus, že optimálním lékem je fibrát,



vyvrátila studie FIELD [8]. Tato roz-sáhlá a vědecky důsledná studieo účinku fenofibrátu u osobs DM2T přinesla smíšené výsledky.

Ukázala, že podávání fenofibrátu vý-znamně nesnížilo riziko primárněsledovaného ukazatele studie – zá-važných koronárních příhod. Snížilo

Graf 1. Fenofibrát + simvastatin: potenciace lipidových účinkůfenofibrátu a statinu.

Studie SAFARI

p < 0,00130

20

10

0

–10

–20

–30

–40

–50

% z

měn

a

p < 0,001 p < 0,001

TG

simvastatin 20 mg simvastatin 20 mg + fenofibrát 160 mg

LDL-C HDL-C

n = 618, 12 týdnů

Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Feno-fibrate for Combined Hyperlipidemia (The SAFARI Trial) Am J Cardiol 2005; 95: 462–468.

Graf 2. Fenofibrát + simvastatin: významný kvalitativní posun směremk redukci vysoce aterogenních malých denzních LDL-částic o –56 %.

Studie SAFARI

–56 %

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

0 %

před léčbou po léčbě

LDL-částice: malé denzní střední velké lehké

n = 618, 12 týdnů

simvastatin 20 mg + fenofibrát 160 mg

simvastatin 20 mg simvastatin 20 mg + fenofibrát 160 mg

simvastatin 20 mg

Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Feno-fibrate for Combined Hyperlipidemia (The SAFARI Trial) Am J Cardiol 2005; 95: 462–468.

se však riziko výskytu všech kardio-vaskulárních příhod, zvláště ve smys-lu prevence nefatálních IM a koro-nárních revaskularizací. Podávání fe-nofibrátu dále významně snížilovýskyt mikrovaskulárních komplika-cí a prokázalo, že tuto léčbu nemoc-ní s DM2T obecně dobře snášejí.Studie přinesla i důkazy o dobré to-leranci a bezpečnosti kombinace sta-tin + fibrát.

Proč považuji za významný průkazbezpečnosti kombinace statin + fibrát?Jednoduše proto, že je dnes ve světleuvedených známých skutečností za-potřebí klást si otázku: Co by bylomožné udělat pro ty nemocné, kteříi přes léčbu statiny zemřeli (poslednísloupec tab. 2).

Zde se nabízí jednak důslednější do-sahování cílových hodnot LDL- cho-lesterolu podle pravidla „čím níže,tím lépe“. K tomuto cíli vedou tři



Graf 3. Fenofibrát + atorvastatin: potenciace lipidových účinkůu diabetiků 2. typu.

p < 0,001*30

20

10

0

–10

–20

–30

–40

–50

–60

% z

měn

a

p < 0,001* p < 0,001*

TG

atorvastatin 20 mg fenofibrát 200 mgatorvastatin 20 mg + fenofibrát 200 mg

LDL-C HDL-C

n = 120, 24 týdnů

* vs baseline

Vasilios G. Athyros et al. Atorvastatin and Micronized Fenofibrate Alone and in Combinationin Type 2 Diabetes With Combined Hyperlipidemia. Diabetes Care 2002; 25: 1198–1202.

Graf 4. Fenofibrát + ezetimib: účinná a bezpečná kombinace u smíšené dyslipidemie.

European Heart Journal (2005) 26, 897–905.

5,0

0,0

–5,0

–10,0

–15,0

–20,0

–25,0

5,0

0,0

–5,0

–10,0

–15,0

–20,0

–25,0

20,0

15,0

10,0

5,0

0,0

0,0

–10,0

–20,0

–30,0

–40,0

–50,0

Změna v % (TC) Změna v % (LDL-C)

Změna v % (HDL-C) Změna v % (TG)

placebo EZE 10 mg FENO160 mg

FENO160 mg +

EZE 10 mg


FENO160 mg +

EZE 10 mg


FENO160 mg +

EZE 10 mg


FENO160 mg +

EZE 10 mg

cesty. Jednak podávání vyšších dávekstatinů, jednak podávání kombina-ce statin + ezetimib (Ezetrol) a jed-nak vývoj nových, ještě účinnějšíchhypolipidemik.

Další cestou, vedle ovlivnění LDL,je léčit další závažné metabolickéfaktory – tedy nízký HDL-choleste-rol a zvýšené triglyceridy. Na této ces-tě se nabízí právě využití zmiňovanékombinace statin + fibrát (do bu-doucna ještě statin + torcetrapib).

Pro potenciaci lipidových účinkův kombinaci statin + fibrát již bylypřineseny důkazy. Například studieSAFARI pro simvastatin a fenofibrát[9], jak dokumentují grafy 1 a 2. Po-dobný efekt dokumentuje graf 3, ta-ké pro kombinaci atorvastatin a fe-nofibrát [10]. Jestli ale tyto účinkydokážou snížit KV morbiditu a mor-talitu, na zodpovězení této otázky sibudeme muset počkat na výsledekstudie ACCORD, která kombinujesimvastatin + fenofibrát a jejíž ukon-čení se očekává v roce 2009.

Nabízí se také kombinace ezetimib+ fibrát, pro tu jsou také data o po-tenciaci lipidových účinků u smíšenédyslipidemie, konkrétně pro ezeti-mib + fenofibrát [11], jak dokumen-tují grafy 4 a 5. Není k dispozici zatímžádná morbiditně-mortalitní studie.

Ze všech uvedených skutečnostívyplývá, že v současnosti jsou u dia-betiků lékem číslo jedna u dyslipide-mie statiny. Na druhé straně je jisté,že strategií pro 3. tisíciletí bude prá-vě kombinační léčba.

Literatura1. Barrett-Connor E, Orchand T. Diabe-tes and heart disease In: National Diabe-tes Data Group. Diabetes data compiled1984 Washington. US Department ofHealth and Human Services, XVI-XVI-41,1985.2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD et al.Diabetes and other risk factors and the12-year cardiovaskular mortality formen screened for the Multiple RiskFactor Intervention Trial. Diabetes Care1993; 16: 434–444.3. Zuanetti G, Lattini R, Magionni AP etal. Influence of diabetes on mortality inacute myocardial infarction – data fromthe GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol1993; 22: 1788–1794.4. Cífková R et al. Jaké jsou cílové hodno-ty krevních lipidů pro rizikové pacienty.Cor Vasa 2005; 47(Suppl): 4–13.5. Frick MH, Elo O, Happa K et al. Hel-sinki Heart Study, primary preventiontrial with gemfibrozil in middle-aged menwith dyslipidemia – safety treatment,changes in risk factors, and incidence ofcoronary heart disease. N Eng J Med1987; 317: 1237–1245.6. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al.Diabetes, plasma insulin and cardio-

vascular disease. Subgroup analysis fromthe Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial(VA-HIT). Arch Intern Med 2002; 162:2597–2604.7. Diabetes Atherosclerosis InterventionStudy Investigators. Effect of fenofibrateon progression of coronary artery disea-se in type 2 diabetes, the Diabetes Athe-rosclerosis intervention Study, a rando-mised study. Lancet 2001; 357: 905–910.8. Řešitelé studie FIELD: Účinky dlouho-dobné léčby fenofibrátem na kardio-vaskulární příhody u 9795 osob s DM2. typu, randomizovaná kontrolovanástudie. Lancet 2005; 1016.9. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z et al.Effectiveness and Tolerability of Sim-vastatin Plus Fenofibrate for CombinedHyperlipidemia (The SAFARI Trial). AmJ Cardiol 2005; 95: 462–468.10. Vasilios G, Athyros H et al. Atorvasta-tin and Micronized Fenofibrate Aloneand in Combination in Type 2 DiabetesWith Combined Hyperlipidemia. Diabe-tes Care 2002; 25: 1198–1202.11. Farnier M, Freeman MW, MacDowellG et al: Efficacy and safety of the coadmi-nistration of ezetimibe with fenofibrate inpatients with mixed hyperlipidemia.European Heart J 2005; 26: 897–905.

MUDr. Jindřich Olšovskýwww.fnusa.cz





Graf 5. Fenofibrát + ezetimib: změny v hladinách apolipoproteinů.European Heart Journal (2005) 26, 897–905.

0,0–5,0

–10,0–15,0–20,0–25,0–30,0

12,010,08,06,04,02,00,0


FENO160 mg +

EZE 10 mg


FENO160 mg +

EZE 10 mg

Změna v % (Apo B) Změna v % (Apo A-I)



Souèasné postavení glitazonù v léèbì diabetes mellitus 2. typu

M. Haluzík, Š. SvačinaIII. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

Souhrn: Rostoucí prevalence diabetes mellitus 2. typu a dalších onemocnění sdružovaných pod pojmem metabolický syndrompředstavuje jeden z nejzávažnějších zdravotnických problémů ve většině vyspělých zemí současného světa. Hledají se proto tera-peutické přístupy, které by ovlivnily více složek tohoto syndromu současně. Jednou z velmi nadějných lékových skupin potenci-álně ovlivňujících nejen diabetes mellitus 2. typu, ale také zánětlivé procesy, aterogenezu a řadu dalších patologických dějů v lid-ském organizmu, představují thiazolidindiony neboli glitazony. Tyto látky působící prostřednictvím stimulace γ-podtypu meta-bolických receptorů PPAR jsou v klinické praxi používány jako inzulin-senzitizující léky u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.Vzhledem ke komplexnímu molekulárnímu účinku glitazonů a stále relativně krátkým zkušenostem s jejich podáváním v širšíklinické praxi začínáme teprve nyní odhalovat potenciál těchto léků v léčbě pacientů s metabolickým syndromem. V tomto člán-ku jsou shrnuty mechanizmy působení glitazonů a jejich účinky u pacientů s metabolickým syndromem ve světle nejnovějšíchklinických i experimentálních studií. Diskutovány jsou perspektivy využití glitazonů v léčbě pacientů s metabolickým syndro-mem s ohledem na jejich potenciální účinnost v prevenci diabetu i léčbě dalších složek metabolického syndromu.

Klíčová slova: glitazony – PPAR-γ – obezita – diabetes mellitus – inzulinová rezistence

Current status of glitazones in the treatment of type 2 diabetes mellitusSummary Increasing prevalence of type 2 diabetes mellitus and other pathologies commonly referred to as metabolic syndromerepresents one of the major health problems worldwide. As a result, there is an intensive search for therapeutic approaches capa-ble of simultaneous treatment of different components of metabolic syndrome. Thiazolidinediones/glitazones represent one ofthe most promising drug classes potentially able to affect not only type 2 diabetes mellitus but also inflammation, atherogen-esis and a number of other pathological processes in human body. These substances acting through the stimulation of γ-sub-type of metabolic PPAR receptors are used in clinical practice as insulin-sensitizing drugs in patients with type 2 diabetes mel-litus. Due to a complex mechanism of action of glitazones and relatively short experience in its use in broader clinical practice,the entire therapeutic potential of these drugs is still being discovered. This article summarizes the mechanism of action of gli-tazones and their effects in patients with metabolic syndrome in the light of recent clinical and experimental studies. Broadertherapeutic prospect for glitazones are discussed with a special focus on their potential benefit in the treatment of both type 2diabetes mellitus and other components of metabolic syndrome.

Key words: glitazones – PPAR-γ – obesity – diabetes mellitus – insulin resistance

vzniku metabolického syndromu jeinzulinová rezistence, která v kombi-naci s obezitou vede postupně k roz-voji diabetu a dalších onemocnění[5]. Mechanizmus vzniku inzulinovérezistence je velmi komplexní a podí-lí se na něm několik zřejmě paralelněprobíhajících mechanizmů. Pozitiv-ní energetická bilance vede k přetíže-ní tukových buněk a k následnémuektopickému ukládání lipidovýchmetabolitů do svalové a jaterní tkáně.Tyto látky pak vyvolávají inzulinovou

zvýšením fyzické aktivity [2–4]. Pra-xe však ukazuje, že tato opatření ne-ní většina pacientů schopna dlouho-době dodržovat, a tak i nadále probí-hají intenzivní výzkumy hledajícímožnosti farmakologické prevencerespektive léčebného ovlivnění meta-bolického syndromu a jeho složek.

Pøíèiny a mechanizmus vzniku inzulinové rezistenceV současné době se předpokládá, žeprimárním patologickým dějem při

ÚvodRostoucí výskyt obezity, diabetesmellitus 2. typu a řady dalších one-mocnění sdružovaných pod pojmemmetabolický syndrom [1] vyvolávápotřebu nových léků, které by bylyschopny postihovat toto onemocněníkomplexně, nikoliv ovlivňovat pouzejednu z jeho složek. Z řady studií ví-me, že jak samotná podstata meta-bolického syndromu, tak i jeho jed-notlivé složky jsou nejlépe ovlivnitel-né dietní intervencí v kombinaci se



patří mezi transkripční faktory, cožznamená, že po aktivaci ovlivňují ex-presi řady genů nejen s metabolický-mi, ale také nemetabolickými účinky(regulace zánětu, nádorového bujeníatp). Právě tato charakteristika PPARvysvětluje mnohočetnost a v někte-rých případech i protikladnost jejichúčinků za různých situací. V součas-né době jsou známy 3 izoformyPPAR: PPAR-α, PPAR-γ a PPAR-δ (ně-kdy též nazývaný PPAR-β) [14]. Tytoreceptory se liší jak místem výskytu,tak i konkrétními metabolickýmiúčinky. Hlavními místy expresePPAR-α jsou játra, ledviny, srdce, příč-ně pruhované svalstvo a hnědá tuko-vá tkáň. PPAR-γ se vyskytuje v největ-ším množství v bílé tukové tkáni,v menším množství v srdci, příčněpruhovaném svalu, tlustém a tenkémstřevě a dalších orgánech. PPAR-β/δ,dosud nejméně prozkoumaná izofor-ma PPAR, je exprimován ve většinětkání lidského organizmu s nejvyš-ším výskytem v mozku, tukové tkánia kůži. Endogenními aktivátory PPARjsou různé deriváty mastných kyse-lin, syntetickými aktivátory PPAR-αjsou fibráty, klinicky používané jakohypolipidemika. Agonisté PPAR-γthiazolidindiony neboli glitazonyjsou v klinické praxi používány v léč-bě pacientů s diabetes mellitus 2. ty-pu jako inzulin-senzitizující léky.

Mechanizmus úèinku glitazonùMechanismus účinku glitazonů spo-čívá ve stimulaci nukleárních re-ceptorů PPAR-γ. Ke stimulaci je nut-né vytvoření komplexu s dalším nuk-leárním receptorem RXR (retinoidníreceptor X). Tento komplex se pak vážena jadernou DNA a ovlivňuje tran-skripci řady genů kódujích enzymya další látky s významnými metabo-lickými účinky [15]. Jednotlivé účinkythiazolidindionů (TZD) v lidskémorganizmu jsou shrnuty v tab. Hlav-ním místem působení těchto lékůje nepochybně tuková tkáň, v níž jetaké nejvyšší koncentrace receptorůPPAR-γ. Studie z posledních let však

rezistenci přímou interferencí s inzu-linovou signální kaskádou [6,7]. Ek-topické ukládání lipidů v pankreatupak negativně ovlivňuje inzulinovousekreci a vede ke zvýšené apoptózepankreatických β-buněk [8]. Dysre-gulace tukové tkáně se projevuje taképoruchou její endokrinní funkce sezvýšením produkce prozánětlivýcha snížením produkce inzulin–senzi-tizujících faktorů a zvýšením hladi-ny volných mastných kyselin, kterérovněž spolupůsobí při vzniku inzu-linové rezistence [9–11]. K aktivacisubklinické zánětlivé reakce docházíi v dalších tkáních a prozánětlivé cy-tokiny produkované v nadbytku rov-něž negativně ovlivňují jak citlivosttkání na účinky inzulinu, tak i pro-dukci inzulinu β-buňkami pankreatu[12]. K pochopení podstaty propoje-ní inzulinové rezistence s dalšímisložkami metabolického syndromuje nutné brát v úvahu fakt, že tato re-zistence je přítomná pouze v meta-bolické větvi inzulinové signální kas-kády, zatímco stimulační účinek inzu-linu na sympatický nervový systém,prokoagulační, a proliferační děje je

v důsledku kompenzatorní hyperin-zulinemie naopak posílen. Inzulino-vá rezistence tak může řadu složekmetabolického syndromu přímo vy-volávat nebo potencovat jejich vznik.Z výše uvedeného přehledu mecha-nizmů vzniku inzulinové rezistencevyplývá, že ovlivnění inzulinové sen-zitivity ve všech orgánech včetně tu-kové tkáně je potenciálně velmi účin-nou možností prevence a léčby nejendiabetes mellitus 2. typu, ale i dalšíchsložek metabolického syndromu.

Metabolické receptory PPARMetabolické receptory PPAR (peroxi-some proliferator activated receptor– receptory aktivované proliferátoryperoxizomů) patří do rodiny nukleár-ních receptorů, do níž jsou mimo jinéřazeny i receptory pro steroidní a ty-roidální hormony [13]. Název PPARmá historický původ. První práce,které vedly k identifikaci PPAR, bylytotiž primárně zaměřeny na hledánícílových genů látek aktivujících pro-liferaci peroxizomů (organel, kde do-chází k oxidaci některých volnýchmastných kyselin) u hlodavců. PPAR

Tab. Místa a mechanizmy antidiabetických účinků thiazolidindionů.

Místo Mechanizmus1. tuková tkáň – remodelace a diferenciace nových adipocytů (převaha

„malých“ nad „velkými“ adipocyty– ovlivnění genové exprese v adipocytech – ovlivnění sekrece adipocytárních hormonů s následnou

modulací inzulinové senzitivity v jaterní a svalové tkáni– snížení cirkulujících mastných kyselin v důsledku

zvýšeného ukládání lipidů v tukové tkáni

2. svalová tkáň – přímý vliv na inzulinovou senzitivitu pomocí aktivacePPAR-γ

– zvýšení inzulinové senzitivity nepřímo prostřednictvímredistribuce svalových lipidů do tukové tkáně

3. jaterní tkáň – přímý vliv inzulínovou senzitivitu pomocí aktivace PPAR-γ

– regulace ukládání lipidů (úloha při vzniku steatózy)– zvýšení inzulinové senzitivity nepřímo prostřednictvím

redistribuce lipidů z jater do tukové tkáně

4. pankreas – antiapoptotický a celkově protektivní vliv na β-buňkyvedoucí ke zlepšení inzulinové sekrece

– redistribuce lipidů z pankreatu do tukové tkáně

ukazují, že pro celkové antidiabe-tické působení TZD jsou významnéi jejich přímé vlivy v jaterní a svalovétkáni a protektivní vliv na β-buňkyLangerhansových ostrůvků pankrea-tu [14]. V tukové tkáni vede podává-ní glitazonů mimo jiné ke vznikunových inzulin-senzitivních adipocy-tů, které mají dostatečnou kapacituk ukládání lipidů, a umožní tak re-distribuci ektopicky uložených lipi-dů ze svalové, jaterní a pankreatickétkáně zpět do tukové tkáně [16].Z metabolického hlediska se jeví jakovelmi výhodné, že ke zmnožení do-chází převážně u metabolicky méněškodlivé podkožní tukové tkáně, za-tímco množství nejrizikovější viscerál-ní tukové tkáně zůstává nezměněno,nebo podle některých prací dokoncemírně klesá. Dalším pozitivnímúčinkem glitazonů v tukové tkáni jezvýšení produkce hormonu adipo-nektinu, u kterého byly v experimen-tu prokázány významné inzulin-senzitizující a antiaterogenní účinky[17]. Přímé působení glitazonů v ja-terní a svalové tkáni bylo jednoznač-ně prokázáno v experimentálníchstudiích, podle kterých chyběníPPAR-γ ve svalu respektive v játrechvýrazně zhoršuje celkovou citlivostorganizmu na inzulin [18]. Klinickéstudie s glitazony, ve kterých bylacitlivost na inzulin měřena pomocímetody euglykemického-hyperinzu-linemického clampu, prokazují jed-noznačné zlepšení inzulinové senzi-tivity ve svalové tkáni, zatímco zvýšeníinzulinové senzitivity v jaterní tkánibylo prokázáno pouze v několika, ni-koliv však všech studiích [14].

Glitazony v prevenci a léèbì diabetes mellitus: studie DREAMa PROactiveV současné době jsou k dispozici vý-sledky dvou velkých a celé řady men-ších klinických studií s podávánímglitazonů. Zde se budeme podrobně-ji věnovat pouze dvěma nedávnoukončeným velkým klinickým stu-diím – DREAM a PROactive.



V letošním roce byly na kongresuEASD v Kodani poprvé prezentoványvýsledky rozsáhlé preventivní studieDREAM (Diabetes REduction Assess-ment with ramipril and rosiglitazo-ne Medication), která byla provede-na na 5 269 pacientech s poruchouglukózové tolerance nebo poruše-nou glykemií nalačno [19]. Bylo zjiš-těno, že podávání rosiglitazonu podobu 3 let snížilo incidenci diabetuo 60 % a zvýšilo počet pacientů s po-rušenou glukózovou tolerancí nebos porušenou glykemií nalačno, u kte-rých se normalizovaly hladiny glyke-mie o 83 %. Podávání rosiglitazonuvedlo také k mírnému poklesu krev-ního tlaku a snížení hodnot jaterní-ho enzymu ALT.

V roce 2005 byly publikovány vý-sledky studie PROactive (PROspecti-ve pioglitAzone Clininical Trial InmacroVascular Events) zaměřené navliv dlouhodobého podávání glitazonůna celkovou a kardiovaskulární mor-talitu a morbiditu pacientů s diabe-tes mellitus 2. typu [20]. V této studiiprovedené na 5 238 pacientech s dia-betes mellitus 2. typu s již prokáza-nými projevy aterosklerózy byl podá-ván pioglitazon v dávce 15–45 mg podobu 34 měsíců. Po 3 letech podává-ní pioglitazonu došlo k poklesu cel-kové mortality, nefatálního infarktumyokardu a cévních mozkových pří-hod. Pokles celkového počtu „makro-vaskulárních příhod“ (infarkt myokar-du, cévní mozková příhoda, nutnostkoronární revaskularizace, amputa-ce končetiny atd), který byl defino-ván jako hlavní cíl studie, nedosáhlstatistické významnosti. Z hlediskametabolických parametrů vedlo po-dávání pioglitazonu k signifikantní-mu snížení glykovaného hemoglobi-nu (o 0,8 %) a triglyceridů (o 11 %)a vzestupu HDL (o 11 %). Kromě vý-še zmíněných pozitivních účinkůvšak bylo podávání glitazonů v oboustudiích provázeno signifikantnímzvýšením výskytu srdečního selhánía také vzestupem hmotnosti o 3 až4 kg.

Praktické aspekty vyu�ití glitazonùv klinické praxiV České republice jsou v současnédobě k dispozici dva glitazonové pre-paráty: rosiglitazon (Avandia) (tbl.4 mg a 8 mg) a pioglitazon (Actos)(tbl 15 mg a 30 mg), rosiglitazon jedále k dispozici jako součást kom-binovaného přípravku Avandamet(tbl rosiglitazon 2 mg/metformin1 000 mg nebo rosiglitazon 4 mg/met-formin 1 000 mg).

Podle Doporučených postupůČeské diabetologické společnosti(www.diab.cz) jsou glitazony určenypro kombinační léčbu u diabetiků2. typu s vyjádřenou inzulinovou re-zistencí. Indikovány jsou jednakv kombinaci s deriváty sulfonylureyv případech, kdy nelze použít metfor-min pro jeho nesnášenlivost, jednakv kombinaci s metforminem v přípa-dech, v nichž monoterapie tímto pre-parátem nedosáhla požadované kom-penzace diabetu, přičemž přetrváváneuspokojivá kompenzace (glykemienalačno vyšší než 7,0 mmol/l, post-prandiální glykemie nad 9,0 mmol/l,resp. glykovaný hemoglobin vyššínež 6,0 % dle IFCC) a současně jezvýšené riziko kardiovaskulárníchonemocnění (arteriální hypertenze,dyslipidemie a zvýšená mikroalbu-minurie nad 20 μmol/min nebo2,5 g/mol kreatininu). U těchto pa-cientů musejí být současně respekto-vány kontraindikace léčby glitazony(srdeční selhání, edémové stavy, vý-skyt hepatopatie, těhotenství). V pra-xi obvykle začínáme dávkou 4 mgrosiglitazonu resp. 15–30 mg piogli-tazonu, tuto dávku můžeme při ne-dostatečném účinku zvýšit až na ma-ximální dávky 8 mg u rosiglitazonu,resp. 45 mg u pioglitazonu. Na roz-díl od některých jiných preparátůdochází k plnému nástupu účinkuglitazonů až za relativně dlouhoudobu – obvykle 6–8 týdnů léčby. Ta-to prodleva je dána především me-chanizmem účinku thiazolidindio-nů, u kterých plný nástup účinkuv tukové tkáni vyžaduje určitý mini-

mální časový interval (vznik novýchadipocytů) [21]. V českých i evrop-ských doporučeních tedy (na rozdíl odamerických) chybí kombinace thiazo-lidindionů s inzulinem, která se v kli-nických studiích ukazuje jako vý-hodná a z patofyziologického hlediskalogická (kombinované řešení inzuli-nové rezistence i relativního deficituinzulinové sekrece). Zřejmě hlavnímdůvodem je potenciace retence teku-tin při kombinaci obou léků s ná-sledným zvýšením výskytu nežádou-cích účinků.

Z hlediska ovlivnění metabolic-kých parametrů vede léčba thiazoli-dindiony k poklesu jak glykemie na-lačno, tak i glykemie postprandiálnía inzulinemie, poklesu hladin trigly-ceridů a volných mastných kyselin,zvýšení hladin HDL-cholesterolua v některých případech k mírnémuzvýšení LDL-cholesterolu. Podle do-sud provedených studií je možnéočekávat průměrný pokles glykemieo 1,5–2,0 mmol/l, a glykovaného he-moglobinu (HbA1c) o 0,8 až 1,5 %[19–23]. Pozitivní vliv na hladiny li-pidů je výraznější u pioglitazonu nežu rosiglitazonu, u kterého také ob-vykle nedochází ke zvýšení hladinLDL [24].

Mezi kontraindikace léčby glitazo-ny patří srdeční selhání, edémovéstavy, výskyt hepatopatie, těhoten-ství a alergie na účinnou látku či jinésložky léků. Historicky byl vzhledemk negativním účinkům dříve použí-vaného troglitazonu na jaterní funk-ce (v USA bylo popsáno 90 případůjaterního selhaní po podávání trogli-tazonu [25], který byl nakonec z to-hoto důvodu stažen z trhu) kladenmimořádný důraz na sledování jater-ních enzymů a při jejich zvýšení navíce než 3násobek normy je nasazeníglitazonů kontraindikováno. Běhemléčby glitazony by jaterní testy mělybýt podle stávajících doporučení sle-dovány pravidelně kontroloványzpočátku po 3–6 měsících a pozdějialespoň jednou ročně. Zvýšení ALTběhem léčby na více než trojnásobek

normy by mělo být co nejdříve ově-řeno opakovaným testem a v případěpotvrzení je nutno léčbu thiazo-lidindionem ukončit. Obě velkéstudie s novějšími glitazony rosigli-tazonem a pioglitazonem (DREAMa PROactive) ukázaly, že podávánítěchto léků vede k mírnému zlepšeníjaterní funkce a ani v jedné studii ne-byl popsán výskyt jaterního selhánív důsledku léčby [19,20]. Glitazonyse navíc v jiných klinických studiíchzdají být velmi účinnými léky synd-romu NASH (nonalcoholic steato-hepatitis), kde vedou ke zmenšenístupně jaterní steatózy a fibrózy, sní-žení aktivity zánětu i k poklesu jater-ních enzymů [26,27]. Dá se tedy oče-kávat, že kontraindikace podáváníglitazonů ve vztahu k elevaci jater-ních enzymů budou pravděpodobnězmírněny a je možné, že podávánítěchto léků bude naopak indikovánou pacientů s NASH nebo i prostousteatózou jater.

Pokud jde o další nežádoucí účin-ky glitazonů, jak studie PROactive,tak i studie DREAM prokázala, žepodávání těchto léků vede k mírné-mu vzestupu hmotnosti a ke zvýšenívýskytu srdečního selhání u predis-ponovaných pacientů [19,20]. Vze-stup tělesné hmotnosti po podáváníglitazonů je dán kombinací zvýšenéretence tekutin a vzestupu množstvípodkožní tukové tkáně, zatímco vis-cerální tuková tkáň se nemění nebodokonce mírně klesá. V obou výšezmíněných glitazonových studií sehmotnosti průměrně zvýšila o 3,5 kgza 3 roky. Obě studie rovněž proká-zaly mírně zvýšený výskyt srdečníhoselhání u pacientů léčených glitazo-ny. Z klinického pohledu je tak pří-tomnost srdeční insuficience vyššíhostupně jasnou kontraindikací nasa-zení glitazonů. U pacientů s lehčímstupněm srdeční insuficience nejsouglitazony přímo kontraindikovány,ale zatím není jasné zda přínos jejichpodávání vyváží potenciální rizikozhoršení srdeční insuficience.

Další úèinky glitazonù potenciálnì vyu�itelné v léèbì metabolického syndromuŘada experimentálních i menšíchklinických studií prokázala pozitivnívliv glitazonů na rozvoj endoteliálnídysfunkce a aterosklerózy. AktivacePPAR-γ indukuje apoptózu proatero-genních aktivovaných makrofágů,potlačuje proliferaci buněk hladkésvaloviny cévní stěny a inhibuje rov-něž lokální produkci proaterogenněpůsobících prozánětlivých cytokinů[28,29]. Klinické studie ukazují želéčba glitazony vede ke zlepšení en-doteliální dysfunkce [30] a sníženívýskytu restenózy u pacientů po ko-ronární angioplastice [31]. Jiné expe-rimentální studie ukazují, že stimu-lace PPAR-γ může přímo snižovat to-nus hladké svaloviny cévní stěny, cožv kombinaci s inhibicí produkceendotelinu může vést k pozitivnímuovlivnění arteriální hypertenze [32].Dalším potenciálně využitelnýmúčinkem glitazonů je jejich protizá-nětlivý účinek. Aktivace subklinické-ho zánětu u pacientů s metabolic-kým syndromem je považována zajeden z důležitých mechanizmů po-dílejících se na etiopatogeneze inzu-linové rezistence i aterosklerózy [33].Protizánětlivé vlivy glitazonů jsoudány jejich přímým působením naprodukci prozánětlivých cytokinův imunokompetentních buňkáchi tukové tkáni a v neposlední řadě ta-ké zvýšením hladin protizánětlivěpůsobícího adipocytárního hormo-nu adiponectinu [10,11]. Toto půso-bení může zřejmě být klinicky využi-to nejen v léčbě metabolického synd-romu. První experimentální i pilotníklinické studie ukazují, že podáváníthiazolidindionů má pozitivní léčeb-ný efekt například také u nespeci-fických střevních zánětů [34]. Dal-ším z klinického hlediska potenciál-ně zajímavým efektem glitazonů jejejich vliv na regulaci buněčnéhocyklu a diferenciaci a apoptózu bu-něk se zjevnými antikancerogennímivlivy u některých typů nádorů [35].



Perspektivy vyu�ití glitazonù v léèbìmetabolického syndromuUkončené velké studie s glitazonyukazují, že tyto léky mají u pacientůs metabolickým syndromem pod-statně širší účinky než „pouze“ zvý-šení inzulinové senzitivity a zlepšeníkompenzace diabetes mellitus 2. ty-pu. Jako zásadní se jeví komplexnípůsobení antiaterogenní s jasnýmpozitivním účinkem na výskyt někte-rých aterosklerotických komplikací,dále vlivy protizánětlivé a remodela-ce tukové tkáně s úbytkem metabo-licky negativního viscerálního tuku.Díky studiím PROactive a DREAMmáme důkazy o pozitivním ovlivně-ní kardiovaskulárních příhod resp.preventivním působení glitazonůpři vzniku diabetes mellitus 2. typu.Na druhou stranu v souvislosti s po-dáváním glitazonů přetrvává řadaotázek, které dosud nebyly zcela ob-jasněny. Nepochybným vedlejšímúčinkem stávajících glitazonů je re-tence tekutin se zvýšením výskytusrdečního selhání. Je zjevné, že pacien-tům s těžší a pravděpodobně i lehčíformou tohoto onemocnění by glita-zony neměly být podávány přinej-menším do doby, než bude jasně po-souzeno, zda pozitivní vliv této léčbypřevýší její negativní účinky na sr-deční kompenzaci. Takovéto údajev současné době nejsou k dispozici.

Druhou otázkou je zvýšení množ-ství tukové tkáně při dlouhodobémpodávání glitazonů. Přestože existu-je všeobecná shoda, že se jedná o ná-růst relativně méně škodlivé subku-tánní a pokles nebo přinejmenšímžádnou změnu metabolicky nebez-pečnější viscerální tukové tkáně, stá-le není jasné, zda tento vzestup obsa-hu tuku v organizmu nemůže mítz dlouhodobého hlediska negativnídůsledky.

Probíhají i intenzivní diskuse o in-terpretaci výsledků preventivní stu-die DREAM. Zde i přes jednoznačněpozitivní účinky ve smyslu sníženíincidence diabetes mellitus 2. typurespektive úpravy porušené glukózové

tolerance do normálních mezí neníjasné, zda jde o účinek dlouhodobý,který by přetrval i po vysazení lékunebo o účinek trvající pouze po do-bu podávání glitazonu. Opět neníjednoznačné, zda prevence či podlenázoru některých pouze pozdrženívzniku diabetes mellitus 2. typu [36]vyváží možné negativní účinky (vze-stup hmotnosti, zvýšení rizika srdeč-ního selhání).

Celkově lze konstatovat, že glitazo-ny jsou nesmírně perspektivní a z hle-diska patofyziologického ovlivněnídiabetes mellitus 2. typu jednouz nejslibnějších lékových skupin, kte-ré máme k dispozici. Lze očekávat, žeprobíhající, případně nově plánova-né klinické studie přinesou odpověďna otázku dlouhodobého benefitupacientů z podávání těchto léků vevztahu ke změnám obsahu tukovétkáně i vlivům na kardiovaskulárnímorbiditu i mortalitu. Je nepochyb-né, že kromě stávajících preparátůbude snahou farmaceutického výzku-mu vyvinout i glitazony nové s ome-zením negativních účinků (retencetekutin, nárůst množství tukové tká-ně), což by významně rozšířilo spekt-rum pacientů indikovaných k podá-vání těchto léků. Lze také předpoklá-dat, že kromě dosud převážnědiabetologických indikací se v rela-tivně blízké době můžeme dočkatpodávání glitazonů např. pacientůms nonalkoholickou steatohepatiti-dou, případně s jinými zánětlivýmionemocněními, pro které dosud vel-mi obtížně hledáme účinnou léčbu.

Poděkování: Originální studie autorů ci-tované v tomto článku byly podpořenyVZ MZO 000064165.

Literatura1. Reaven GM. Banting lecture 1988. Ro-le of insulin resistance in human disease.Diabetes 1988; 37: 1595–1607.2. Kriska A. Physical activity and the pre-vention of type 2 diabetes mellitus: howmuch for how long? Sports Med 2000;29: 147–151.3. Rubin RR, Fujimoto WY, Marrero DGet al. The Diabetes Prevention Program:

recruitment methods and results. Con-trol Clin Trials 2002; 23: 157–171.4. Svačina Š. Prevence diabetu. Praha:Galén 2003.5. Reaven G. Syndrome X. Curr TreatOptions Cardiovase Med 2001; 3:323–332.6. Shulman GI. Cellular mechanisms ofinsulin resistance. J Clin Invest 2000;106: 171–176.7. Ravussin E, Smith SR. Increased fatintake, impaired fat oxidation, and failu-re of fat cell proliferation result in ecto-pic fat storage, insulin resistance, and ty-pe 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci2002; 967: 363–378.8. Unger RH, Zhou YT. Lipotoxicity ofbeta-cells in obesity and in other causesof fatty acid spillover. Diabetes 2001;50(Suppl 1): S118–S121.9. Havel PJ. Control of energy homeosta-sis and insulin action by adipocytehormones: leptin, acylation stimulatingprotein, and adiponectin. Curr Opin Li-pidol 2002; 13: 51–59.10. Haluzík M, Pařízková J, Haluzík M.Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and relatedcomplications. Physiol Res 2004; 53:123–129.11. Housová J, Housa D, Haluzík M. Adi-ponectin – nový adipocytární hormon sevztahem k obezitě a inzulinové rezisten-ci. Vnitř Lék 2005; 51: 221–225.12. Wellen KE, Hotamisligil GS. In-flammation, stress, and diabetes. J ClinInvest 2005; 115: 1111–1119.13. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Ro-les of PPARs in health and disease. Natu-re 2000; 405: 421–424.14. Haluzík M, Svačina Š. Metabolickýsyndrom a nukleární receptory PPAR.Praha: Grada Publishing 2005.15. Kliewer SA, Xu HE, Lambert MH et al.Peroxisome proliferator-activated re-ceptors: from genes to physiology. RecentProg Horm Res 2001; 56: 239–263.16. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidine-diones in the treatment of insulin re-sistance and type II diabetes. Diabetes1996; 45: 1661–1669.17. Combs TP, Wagner JA, Berger J et al.Induction of adipocyte complement-re-lated protein of 30 kilodaltons by PPAR-γagonists: a potential mechanism of insu-lin sensitization. Endocrinology 2002;143: 998–1007.18. Matsusue K, Haluzik M, Lambert Get al. Liver-specific disruption of PPAR-γin leptin-deficient mice improves fatty li-



ver but aggravates diabetic phenotypes.J Clin Invest 2003; 111: 737–747.19. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al.Effect of rosiglitazone on the frequencyof diabetes in patients with impaired glu-cose tolerance or impaired fasting gluco-se: a randomised controlled trial. Lancet2006; 368: 1096–1105.20. Dormandy JA, Charbonnel B, Eck-land DJ et al. Secondary prevention ofmacrovascular events in patients with ty-pe 2 diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitAzone Clinical TrialIn macroVascular Events): a randomisedcontrolled trial. Lancet 2005; 366:1279–1289.21. Furnsinn C, Waldhausl W. Thiazoli-dinediones: metabolic actions in vitro.Diabetologia 2002; 45: 1211–1223.22. Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P et al.Improvement in glucose tolerance andinsulin resistance in obese subjects trea-ted with troglitazone. N Engl J Med1994; 331: 1188–1193.23. Schwartz S, Raskin P, Fonseca V et al.Effect of troglitazone in insulin–treatedpatients with type II diabetes mellitus.Troglitazone and Exogenous InsulinStudy Group. N Engl J Med 1998; 338:861–866.24. Derosa G, Cicero AF, D'angelo A etal. Effects of 1 year of treatment withpioglitazone or rosiglitazone added toglimepiride on lipoprotein(a) and homo-cysteine concentrations in patients with

type 2 diabetes mellitus and metabolicsyndrome: a multicenter, randomized,double–blind, controlled clinical trial.Clin Ther 2006; 28: 679–688.25. Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D.Incidence of idiopathic acute liver failureand hospitalized liver injury in patientstreated with troglitazone. Am J Gastro-enterol 2003; 98: 175–179.26. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GIet al. A pilot study of pioglitazone treat-ment for nonalcoholic steatohepatitis.Hepatology 2004; 39: 188–196.27. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ etal. A pilot study of vitamin E versus vita-min E and pioglitazone for the treat-ment of nonalcoholic steatohepatitis. ClinGastroenterol Hepatol 2004; 2: 1107–1115.28. Chen Z, Ishibashi S, Perrey S et al.Troglitazone inhibits atherosclerosis inapolipoprotein E-knockout mice: pleio-tropic effects on CD36 expression andHDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol2001; 21: 372–377.29. Chawla A, Boisvert WA, Lee CH et al.A PPAR γ-LXR-ABCA1 pathway in macro-phages is involved in cholesterol effluxand atherogenesis. Mol Cell 2001; 7:161–171.30. Avena R, Mitchell ME, Nylen ES et al.Insulin action enhancement normalizesbrachial artery vasoactivity in patientswith peripheral vascular disease andoccult diabetes. J Vasc Surg 1998; 28:1024–1031.

31. Takagi T, Yamamuro A, Tamita K etal. Impact of troglitazone on coronarystent implantation using small stents inpatients with type 2 diabetes mellitus.Am J Cardiol 2002; 89: 318–322.32. Hannan KM, Dilley RJ, De Dios ST etal. Troglitazone stimulates repair of theendothelium and inhibits neointimalformation in denuded rat aorta. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:762–768.33. Stoll G, Bendszus M. Inflammationand atherosclerosis: novel insights intoplaque formation and destabilization.Stroke 2006; 37: 1923–1932.34. Su CG, Wen X, Bailey ST et al. A no-vel therapy for colitis utilizing PPAR– li-gands to inhibit the epithelial inflamma-tory response. J Clin Invest 1999; 104:383–389.35. Rosen ED, Spiegelman BM. PPAR–:a nuclear regulator of metabolism, diffe-rentiation, and cell growth. J Biol Chem2001; 276: 37731–37734.36. Tuomilehto J, Wareham N. Glucoselowering and diabetes prevention: are theythe same? Lancet 2006; 368: 1218–1219.

doc. MUDr. Martin Haluzík, CSc.www.vfn.cz





www.geriatrickarevue.cz



Souèasná problematika PCI u diabetikù

Z. CoufalInterní klinika IPVZ Praha, Krajská nemocnice T. Bati, a.s., Zlín, přednosta doc. MUDr. Čestmír Čihalík, CSc.

Souhrn: Diabetici se vyznačují vyšším a časnějším výskytem koronární nemoci. Dosavadní intervenční léčba standardními sten-ty byla zatížena vysokým rizikem restenózy a MACE, proto byla pro diabetiky chirurgická revaskularizace zvláště při postiženívíce tepen jednoznačně výhodnější. Výrazná redukce výskytu restenózy ve stentu a nutnosti opakované revaskularizace (reinter-vence, chirurgické revaskularizace) při použití drug-eluting stentů významně rozšiřuje možnosti intervencí u diabetiků.

Klíčová slova: koronární nemoc – diabetes mellitus – PCI – drug eluting stenty

Current issues of PCI in diabetic patientsSummary: Coronary artery disease is more frequent and has an earlier onset in diabetic patients. Standard interventional the-rapy using bare stents involves a high risk of restenosis and MACE. Therefore, surgical treatement (aorto-coronary by-pass graf-ting, CABG), especially in multivessel disease, brings a significantly higher benefit in diabetic patients. Reduction instentrestenosis rate and target vessel revascularisation (re-PCI, CABG) by using drug eluting stents significantly extends interven-tional options in diabetic patient.

Key words: coronary artery disease – diabetes mellitus – PCI – drug eluting stents

destičkového faktoru 4, fibrinogenu,vWF, PAI-1 a nižší koncentrace pro-teinu C), difuzní typ postižení, peri-ferní cévní onemocnění, renálnídysunkci. Hyperinzulinemie spolus dalšími faktory je významným pro-liferačním a růstovým činitelem.Oxidace aminoskupin glukózou (ne-enzymatická glykosylace, glykace)vede k tvorbě pokročilých produktůglykace (advanced glycation endpro-ducts – AGE). Proces indukovaný zvý-šenou tvorbou AGE zahrnuje endo-teliální dysfunkci, subendoteliálníbuněčnou proliferaci a expresi matrix,uvolnění cytokinů, aktivaci makrofá-gů a expresi adhezivních molekul [5].

Volba typu revaskularizaèního výkonuRevaskularizace myokardu zlepšujeprognózu nemocných s diabetem sezávažným postižením koronárních te-pen ve srovnání s léčbou medikamen-tózní podobně jako u nemocnýchbez diabetu. Typ revaskularizačníléčby volíme podle rozsahu postižení

ateroskleróza je prakticky nejčastěj-ším zdravotním problémem diabeti-ků, je zřejmé, že potřeba revaskulari-zační léčby je v této rizikové skupiněvysoká. Se vzrůstající prevalencí dia-betu v populaci se zvyšuje podíl diabe-tiků u revaskularizovaných pacientů.Diabetici mají vyšší riziko periope-račních i periprocedurálních kom-plikací při PCI a horší dlouhodobouprognózu po revaskularizační léčbějakéhokoli typu [4]. Proto je kladenzvláštní důraz na výběr optimální-ho typu terapie právě u nemocnýchs diabetem.

Sklon diabetiků ke kardiovasku-lárním příhodám zvyšují některébiologické a metabolické abnormali-ty, které tak potenciálně zhoršují vý-sledky následných revaskularizací.U diabetiků prokazujeme vyšší sklonk zánětlivým změnám (vyšší hladinyhsCRP, IL-6, VCAM-1, ICAM-1, TNF-αa dalších), vyšší stupeň endoteliálnídysfunkce, protrombotický stav (vyš-ší koncentrace GP IIb/IIIa receptorů,

ÚvodPrevalence diabetu se v ekonomickyrozvinutých zemích pohybuje v sou-časné době okolo hodnoty 15 %, při-čemž ve věku nad 60 let činí tatohodnota až přes 20 %. Počet nemoc-ných, u nichž je diagnostikováns diabetes každým rokem narůstá.Např. v USA je v současnosti více než16 milionů diabetiků [1]. Epidemio-logické průzkumy předpokládají, žedo roku 2025 se prevalence diabetuzdvojnásobí. Víme-li, že ateroskleró-za zodpovídá asi za 80 % všech úmrtí,z nichž asi 3/4 tvoří koronární atero-skleróza, pak lze předpokládat dra-matický nárůst kardiovaskulárníchonemocnění sdružených s diabetem[2]. Přestože v posledních dvou deká-dách dochází k poklesu kardiovasku-lární mortality, tento trend u diabeti-ků patrný není. Patologické a angio-grafické studie opakovaně prokazují,že diabetici mají mnohem difuznějšía pokročilejší koronární postiženínež nediabetici [3]. Jelikož koronární



tervenovaných pacientů by byl podíldiabetiků ještě vyšší. Na vzrůstajícímpočtu má podíl jednak zvyšující sepodíl diabetiků v populaci (částečněi na vrub zlepšeného screeningu), ja-kož i prudký rozvoj intervenčníchtechnik a materiálů umožňujících in-tervenční léčbu významně komplex-ních lézí.

Diabetes mellitus je nejvýznamněj-ším nebo jedním z nejvýznamnějšíchprediktorů horší prognózy po PCI.Roční mortalita diabetiků po PCI jeve srovnání s nediabetiky 2násobná(8,96 vs 4,18 % – Americký národníregistr NHLBI).

Bezprostřední úspěšnost PCI semezi diabetiky a nediabetiky zásad-ně neliší. Případné ischemické kom-plikace PCI diabetici tolerují pod-statně hůře než nediabetici. Příčin jecelá řada, počínaje difuzním typempostižení diabetického koronárníhořečiště, přes endoteliální dysfunkci,vyšší protrombotickou aktivitu danouvyšší koncentrací inhibitoru plazma-tického aktivátoru plazminogenu(PAI-1), a konče výraznějším mikro-vaskulárním postižením.

U nemocných s diabetem je příto-men vyšší výskyt trombóz v implan-tovaném stentu. Toto riziko lze redu-kovat použitím moderní duální an-tiagregační léčby.

Diabetici mají vyšší výskyt restenózpo PCI. Významnou roli v prevencikomplikací po PCI hraje důslednákompenzace diabetu.

Na vzniku restenózy se podílí vícepatofyziologických mechanizmů (hy-perplazie buněk hladkého svalstvastěny cévní, nástěnná trombóza, en-doteliální dysfunkce i exprese růsto-vých faktorů), které bývají u diabetikůvýznamně vystupňované. Hlavnímirizikovými faktory vzniku restenózyjsou délka léze, malý průměr interve-nované tepny, přítomnost chronic-kého uzávěru, diabetes, předchozírestenóza a lokalizace stenózy v žil-ním bypassu. Zavedením koronárníchstentů do rutinního použití u PCI sevýskyt restenóz významně snížil oproti

věnčitých tepen, lokalizace a charak-teru stenóz, funkčního stavu myo-kardu, doprovodných chorob, jakoži podle celkového stavu nemocných.Do úvahy přichází kardiointervenčníléčba perkutánní koronární inter-vencí (PCI) nebo aortokoronárníbypass (CABG). Podobně jako u ne-diabetiků jsou nemocní s méně roz-sáhlým postižením koronárního ře-čiště indikováni spíše k PCI, zatímcopacienti s komplexním a vícečetnýmpostižením, jakož i nemocní s chro-nickými uzávěry, jsou indikovánispíše k CABG. Snahou je dosáhnoutpokud možno kompletní revaskula-rizace myokardu. Avšak nemocnés vysokým operačním rizikem, staršínemocné se závažnými komorbidi-tami indikujeme často raději pouzek parciální (paliativní) kardiointer-

venční PCI, která je méně riziková nežCABG. Volba metody je však značněindividuální jak u jednotlivých ne-mocných, tak mezi lékaři navzájem.

Vzhledem k častějšímu difuznímumnohočetnému postižení koronár-ního řečiště jsou nemocní s diabetemvhodnější spíše ke kardiochirurgickérevaskularizaci (CABG) než k PCI.CABG diabetikovi skýtá lepší dlou-hodobé výsledky oproti PCI. Tutoskutečnost potvrdily i některé srov-návací studie (obr. 1).

PCI a diabetes mellitusV první polovině 80. let 20. století sepodíl diabetiků mezi pacienty pod-stupujícími PCI pohyboval okolo 9 %,přičemž současné registry uvádějí25–35 % [6]. Lze předpokládat, že přidůsledném screeningu diabetu u in-

Graf 1. Srovnání mortality u diabetiků léčených PCI a CABG vestudii BARI.

100

90

80

70

600 1 2 3 4 5

EFS

(mor

talit

y %

)

Years

PTCA (n = 173)CABG (n = 180)

The BARI Investigators.N Engl J Med 1996;

217: 225

Tab. 1. Predikovaná míra výskytu angiografické restenózy.

Postprocedurální Délka lézeIn-stent MLD 10 mm 15 mm 20 mm 25 mmDiabetici2,5 mm 35 % 39 % 43 % 46 %3,0 mm 23 % 26 % 30 % 33 %3,5 mm 15 % 17 % 19 % 22 %4,0 mm 9 % 10 % 12 % 14 %

Nediabetici2,5 mm 27 % 30 % 33 % 37 %3,0 mm 17 % 19 % 22 % 25 %3,5 mm 10 % 12 % 14 % 16 %4,0 mm 6 % 7 % 8 % 10 %

prosté balónkové angioplastice. Dia-betes i po zavedení stentů zůstalhlavním rizikovým faktorem provznik restenózy (až o 60 % vyšší rizi-ko restenózy u diabetiků); tab. 1. Ne-mocní léčení inzulinem mají horšíprognózu po PCI i po CABG než ne-mocní s jiným typem léčby. Hyperin-zulinemie zvyšuje pohotovost trom-bocytů k aktivaci a negativně ovliv-ňuje koagulační kaskádu (stimulujetvorbu PAI-1), vede ke zvýšené tvorběinzulinu podobného růstovému fak-toru (IGF-I), který přímo stimulujeproliferaci a migraci buněk hladkésvaloviny, přispívajících k restenóze.Na druhou stranu hyperglykemie pů-sobením přes endoteliální dysfunkcije rovněž silným faktorem ovlivňují-cím restenózu [7]. Riziko restenózyv důsledku přítomnosti diabetu jevyšší o 60 %, po adjustaci na věka pohlaví je riziko restenózy o 30 %vyšší než u nediabetiků. Vlastní pří-činou restenózy u diabetiků je nad-měrná neointimální proliferacev místě intervence, za kterou stojív pozadí hyperglykemie, hyperinzuli-nemie, endoteliální dysfunkce a zvý-šená trombogenní aktivita koagu-lačních faktorů.

Významnou roli v rozvoji restenózyhraje hyperinzulinemie a hyperglyke-mie. Hyperinzulinemie svým stimulu-jícím proliferačním vlivem a tvorbouIGF-1 (insulin-like growth factor 1),jakož i PDGF (platelet derived growthfactor), hyperglykemie předevšímprostřednictvím endoteliální dys-funkce, zvýšenou tvorbou volnýchkyslíkových radikálů a tvorbou AG(advanced glycosylation endproducts).Hyperglykemie také zvyšuje agrega-bilitu trombocytů.

Sní�ení výskytu a léèba restenózySnaha ovlivnit výskyt restenózy cel-kově podávanými léky (vazodilatan-cia, prostaglandiny, cytostatika, anti-koagulancia, antiagregancia či ste-roidy) nevedla k úspěchu. Prvnímvýznamným krokem ke snížení rizi-ka restenózy bylo zavedení stentů do



širokého použití. Dalším pokusemo redukci výskytu restenóz bylo po-užití záření – brachyterapie, jež všakpouze posunulo výskyt restenózy dopozdějšího období. Navíc brachyte-rapie nedoznala velkého rozšířeníz důvodu radiační ochrany při po-užití otevřených zářičů.

Hlavním a zatím posledním milní-kem v boji proti restenóze bylo zave-dení stentů uvolňujících léky (drugeluting stentů – DES). Tyto stentymají na svém povrchu navázán poly-mer, ze kterého se řízeně během asi1 měsíce uvolňuje lék – cytostatikum,inhibující neointimální hyperproli-feraci. V současné době jsou pro běž-né klinické použití registrovány 2 cy-tostatické substance, sirolimus a je-

ho deriváty (takrolimus, everolimus)a paklitaxel.

SirolimusJe uvolňován z polymerické matrixstentu CypherTM (Cordis, Johnson& Johnson), zastavuje buněčné děle-ní v G0 fázi. Má protizánětlivé účin-ky, brání proliferaci a migraci buněkhladké svaloviny cév. První výsledkyse sirolimem byly až překvapující. Vestudii RAVEL byl výskyt binárnírestenózy v sirolimové větvi 0 % a do-šlo k 88% redukci výskytu MACE [8].Ve studii SIRIUS byl sice přítomen3,2% výskyt restenózy v sirolimovévětvi, ale ve srovnání s kontrolnímsouborem se standardním stentem(BX Velocity bez sirolimového krytí)

Graf 2. Sirolimus eluting stenty redukují výskyt restenózy a TLRu diabetiků.

50 %

40 %

30 %

20 %

10 %

0 %It stent

restenosis

Non-Drug Eluting Stent Drug Eluting Stent

The Diabetes Treatment Gap Remains

TLR It stentrestenosis

TLR%

Pts

50 %

40 %

30 %

20 %

10 %

0 %

Graf 3. Pozdní ztráta lumen tepny ve studii TAXUS [9].

1

0,5

0

mm

1

0,5

0

0,77

Control

TAXUS MR TAXUS MR

P < 0,0001P < 0,0001

Late Loss (Stented Segment)

celý soubor (n = 1 100) celý soubor (n = 279)

Loss Index(Stented Segment)

Control

0,49

0,30 0,21

n = 130 n = 127 n = 130 n = 127

byla redukce výskytu restenózy 92%.V podskupině diabetiků léčenýchPCI s použitím CypherTM stentu bylaprokázána 83% redukce rozvojerestenózy ve stentu (obr. 2).

Paklitaxel (stent TaxusTM, Boston Scitentific)Stabilizuje mikrotubuly a inhibujemitózu buněk. Studie s paklitaxeluvolňujícími stenty (TAXUS I–VI)potvrzují rovněž významnou redukcivýskytu restenózy ve stentu (51% re-dukce, TAXUS I trial), hodnocenípozdní ztráty lumen tepny ve stento-vaném segmentu ukázalo 60% zlep-šení v paklitaxelové větvi (obr. 3).Studie TAXUS IV se zabývala příno-

sem stentů uvolňujících paklitaxelpředevším pro diabetiky a prokázala84% redukci restenózy ve stentuu diabetiků oproti 77% redukci reste-nózy u všech pacientů ve studii vesrovnání se standardními stenty [9](obr. 4).

Obdobné výsledky přinášejí studies dalšími cytostatiky – takrolimem,everolimem, ABT-578 (stent Endea-vor®, Medtronic).

Drug-eluting stenty mají však takéněkteré nevýhody. Jednou z nich jecena, která se pohybuje mezi 2- až3násobkem ceny standardního sten-tu. Další, relativní nevýhodou je nut-nost dlouhodobé duální antitrombo-tické léčby (dle současných poznatků

by měla být vedena nejméně 6měsíč-ní) jako prevence pozdní trombózyve stentu. Studie BASKET a zejménajejí pokračování – registr BASKETLATE – ukázala, že ukončení podá-vání klopidogrelu i po 6 měsících máza následek zvýšené riziko pozdnítrombózy v drug-eluting stentu. Jiždnes však existují ekonomicky pod-ložené údaje, že i přes tyto náklad-nější postupy je intervenční léčba ko-ronární nemoci drug-eluting stentyprávě nejrizikovějších pacientů (mezině patří i diabetici) ekonomicky vý-hodnější ve srovnání s použitím stan-dardních materiálů, především díkyvýraznému snížení nutnosti chirur-gické revaskularizace [10]. Ve studiiARTS II byla prokázána srovnatelnánebo mírně lepší prognóza nemoc-ných léčených DES ve srovnání s chi-rurgickou revaskularací (obr. 5).

ZávìrDiabetici mají horší krátkodobéi dlouhodobé výsledky revaskulari-začních výkonů. Díky existenci drug--eluting stentů však dochází k výraz-nějšímu zlepšení situace. DES význam-ně snižuje výskyt restenózy i nutnostiopakované intervence u diabetiků.Nezbytnou součástí léčby je snahapostihnout všechny faktory, kterýmidiabetes ovlivňuje kardiovaskulárníaparát.

Literatura1. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al.Prevalence of diabetes, impaired fastingglucose, and impaired glucose tolerancein U.S. adults. The Third National Healthand Nutrition Examination Survey,1988–1994. Diabetes Care 1998; 21:518–524.2. King H, Aubert RE, Herman WH Glo-bal burden of diabetes, 1995–2005: pre-valence, numerical estimates, and projec-tions. Diabetes Care 1998; 21: 1414–1431.3. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ etal. Coronary atherosclerosis in diabetesmellitus: a population-based autopsystudy. J Am Coll Cardiol 2002; 40:946–953.4. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC etal. Impact of diabetes on long–term



Graf 5. Studie ARTS II – kombinovaný jednoroční endopoint.

Graf 4. TAXUS IV – výskyt restenózy [9].

50

40

30

20

10

0

100

95

90

85

80

75

70

65

60

96,9 %

ARTS IIARTS I CABGARTS I PCI

P (log rank) < 0.001 betweenARTS II and ARTS-I CABG

0 50 100 150 200

Time (days)

250 300 350 400

92,0 %90,7 %

Even

t fre

e Su

rviv

al (%

)R

R (i

n-st

ent)

, %

22,5

n = 209 n = 58 n = 36 n = 21 n = 213 n = 78 n = 52

31,6

Control TAXUS

Consistent reductionsacross diabetics subgroups

27,8

38,1

5,6 5,1 3,87,7

Nodiabetes

All Oralmeds

Diabetics

Insulinuse

Nodiabetes

All Oralmeds

Diabetics

Insulinuse

prognosis in patients with unstable angi-na and non-1-Waver myocardial infarc-tion: results of the OASIS Registry.Circulation 2000; 102: 1014–1019.5. Bierhaus A, Hofmann MA, Ziegler R etal. AGEs and their interaction with AGE-receptors in vasculard disease and diabe-tes mellitus. Cardiovasc Res 1998; 37:586–600.6. Scholte op Reimer WJM, Gitt AK,Boersma E et al (eds). Cardiovascular Di-seases in Europe. Euro Heart Survay2006. Sophia Antipolis; European Socie-ty of Cardiology 2006.7. Elezi S, Kastrati A, Pache J et al. Diabe-tes mellitus and the clinical and angio-

graphic outcome agter coronary stentplacement. J Am Coll Cardiol 1998; 32:1866–1873.8. Morice MC, Serruys PW, Sousa EJ.A randomized comparison of a sirolimuseluting stent with standard stent for co-ronary revascularization. N Engl J Med2002; 346: 1773–1780.9. Hermiller JB Raizner A, Cannon L etal. Outcomes with the polymer-basedpaclitaxel-eluting TAXUS stent in pa-tient with diabetes mellitus: the TAXUS-IV trial. J Am Coll Cardiol 2005; 19:1172–1179.10. Lacey MJ et al. Cost-Effectivenes ofthe TAXUSTM Paclitaxel-Eluting Co-

ronary Stent System vs Bare MetalStent Implantation, TCT 2003, Was-hington, D.C. Sep 2003, oral presenta-tion. www.tctmd.com11. Danzig V, Šimek S, Šimková R et al.Ischemická choroba srdeční u diabetiků.Praha: Maxdorf 192– 222.12. The BARI Investigators. N Engl JMed 1996; 217: 225

MUDr. Zdeněk Coufalwww.bnzlin.cz





www.currentjournals.cz



Kombinaèní terapie perorálními antidiabetiky – kombinace derivátù sulfonylurey a metforminu

M. HonkaDiabetologické centrum Interní kliniky FN Ostrava, přednosta doc. MUDr. Arnošt Martínek, CSc.

Souhrn: Patogeneze diabetes mellitus 2. typu má komplexní charakter se svými základními složkami: inzulinovou rezistencía poruchou sekrece inzulinu. Přirozený progresivní charakter onemocnění daný poklesem sekreční schopnosti β-buňky je příči-nou dočasné efektivity léčebných schémat založených pouze na monoterapii perorálními antidiabetiky. Metformin působí pro-střednictvím snížení jaterní produkce glukózy a zvýšením citlivosti inzulinu ve svalové tkáni. V léčbě diabetu 2. typu je efektiv-ní nejen v redukci HBA1c a mikrovaskulárních komplikací, ale navíc jeho užití snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod, protoje metformin při nepřítomnosti kontraindikací lékem první volby pro všechny nemocné s diabetem 2. typu. Deriváty sulfonylu-rey ovlivňují příznivě další klíčovou poruchu v patogenezi diabetu 2. typu: porušenou sekreci inzulinu. Jediným významným ne-žádoucím účinkem při jejich podávání jsou hypoglykemie. Vzájemná kombinace derivátů sulfonylurey a metforminu přinášíkompletně aditivní účinek ve smyslu snížení hladiny plazmatické glukózy. Není proto překvapením, že je vůbec nejčastěji užíva-nou kombinační terapií perorálními antidiabetiky v celém světě.

Klíčová slova: perorální antidiabetika – sulfonylurea – metformin – diabetes mellitus 2. typu

Combined therapy with peroral antidiabetics – sulphonylurea derivates – and metforminSummary: Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus is of a complex nature, involving the following basic factors: insulin resis-tance and insulin secretion disorders. Temporary efficiency of treatment strategies based on monotherapy with peroral antidi-abetics is due to the progressive nature of the disease resulting from decreased β cell secretion capacity. The effect of metforminis based on a decrease in liver glucose production and an increase in insulin sensitivity of muscle tissue. Not only is it effectivein the reduction of HBA1a and microvascular complications in the treatment of type 2 diabetes and, but also reduces the occur-rence of cardiovascular events, the reason why it is the first choice drug for all type 2 diabetes patients in the absence of coun-ter-indications. Derivates of sulphonylurea have a positive influence on another key disorder in the pathogenesis of type 2 dia-betes, i.e. disturbed insulin secretion. Hypoglycaemia is the only significant adverse effect of its application. Combination ofsulphonylurea and metformin derivates has a fully additive effect in terms of reducing the level of plasmatic glucose. Therefore,it is no surprise that it is the most widely used peroral antidiabetic combination therapy on the world scale.

Key words: peroral antidiabetics – sulphonylurea – metformin – type 2 diabetes mellitus

periferními tkáněmi, ale intenzita to-hoto působení je velmi malá ve srov-nání s vlivem inzulinu [4].

U diabetiků 2. typu se zvýšenouglykemií nalačno je přítomna nad-měrná jaterní produkce glukózy i přeselevované hladiny inzulinu, což svěd-čí pro jaterní inzulinovou rezistenci[5]. Glykemie nalačno je jednou zezákladních determinant celodenní

1. stimulaci inzulinové sekrece2. supresi endogenní produkce

glukózy3. stimulaci vychytávání glukózy pe-

riferními tkáněmi, zejména svaly[1–3]

Hyperglykemie sama o sobě půso-bí supresi endogenní produkce glu-kózy a stimulaci vychytávání glukózy

ÚvodAdekvátní léčba každého onemocně-ní je založena na pochopení jeho pa-tofyziologie, proto je úvod věnovánkrátkému shrnutí mechanizmů od-povědných za porušenou homeostá-zu glukózy u diabetu 2. typu.

Po požití glukózy je udržení nor-mální glukózové tolerance závislé nasouhře 3 procesů:



Hypoglykemický efekt derivátůsulfonylurey je závislý na vstupníhladině glukózy nalačno: čím je tatohladina vyšší, tím je i výraznější po-kles ve vztahu ke vstupní hladině.Efektivita derivátů sulfonylurey vevztahu k poklesu glykemie nalačnoa HbA1c je uvedena v tab.

Dobrý terapeutický efekt derivátůsulfonylurey lze očekávat u časnězjištěného diabetu, mírné až středníhyperglykemie (nižší než 13 mmol/l),u dobré funkce β-buňky charakteri-zované vysokou hladinu C-peptidua nepřítomností protilátek protiostrůvkům či dekarboxyláze kyselinyglutamové [31].

U 10–20 % pacientů léčených sul-fonylureou se můžeme setkat s velminízkou iniciální odpovědí na léčbu(pokles glykemie nalačno nižší než1,1 mmol/l) a v tomto případě hovo-říme o primárním selhání derivátůsulfonylurey. Po dobré úvodní odezvěna léčbu deriváty sulfonylurey musí-me ovšem počítat s tím, že jejich lé-čebný efekt sekundárně selhává s čet-ností 5–7 % za rok [15,16,21,32] a po10 letech léčby deriváty sulfonylureyvětšina nemocných potřebuje léčbudalším perorálním antidiabetikem

kompenzace diabetu, proto jsou lékypůsobící snížení jaterní produkceglukózy pro zlepšení kompenzacediabetu velmi efektivní.

Perorální antidiabetika, která jsouschopna zvýšit inzulinovou senziti-vitu, jsou účinná i ve snížení elevova-ných hladin glukózy po konzumacisacharidů.

Porušená sekrece inzulinu hrajevýznamnou roli v patogenezi intole-rance glukózy a je přítomna u všechpacientů s diabetem 2. typu [7–12].Z fyziologických studií vyplývá, žeu pacientů s hladinou glykemie nalač-no nad 7,8 mmol/l dochází k progre-sivnímu poklesu sekrece inzulinu β-buňkou a nemocní s hodnotouglykemie nalačno nad 9 mmol/l jsoui v absolutních hodnotách hladin in-zulinu deficitní [2,13]. Za této situa-ce léky zvyšující inzulinovou sekrecibudou účinné v léčbě diabetu 2. typu.

Při stanovení léčebné strategie propacienty s diabetem 2. typu je třebarespektovat, že porucha glukózovétolerance není izolovaná, ale součástíkomplexního metabolicko-kardio-vaskulárního syndromu, jehož sou-částí jsou dyslipidemie, hypertenze,obezita, poruchy koagulace, endote-

lová dysfunkce, mikroalbuminuriea akcelerace aterosklerózy [14,18–20].Ačkoli ne všechny tyto poruchy semanifestují u každého pacienta, jepřesto nezbytné, aby farmakologickáterapie nezhoršovala kardiovasku-lární rizikové faktory, ale naopakvedla k jejich úpravě.

Deriváty sulfonylureyDeriváty sulfonylurey jsou již po ně-kolik desetiletí významnou součástíléčby diabetu 2. typu. Vazba moleku-ly sulfonylurey na specifický recep-tor (SUR) na membráně pankrea-tické β-buňky [25] způsobí uzavřeníkaliových ATP kanálů a depolarizacimembrány. Tento jev vede k otevřeníkalciového kanálu a následně ke zvý-šení koncentrace intracelulárníhokalcia, stimulaci cytoskeletálníhosystému, který zajišťuje translokacisekrečních granul a uvolnění inzuli-nu prostřednictvím exocytózy [26].Uvolněný inzulin se dostává doportální vény a vzniklá hyperinzuli-nemie snižuje produkci glukózy ját-ry [27]. Navíc i zvýšené arteriální hla-diny inzulinu zvyšují vychytáváníinzulinu svalem a redukují postpran-diální glykemie [28].

Tab. Srovnání účinků jednotlivých skupin perorálních antidiabetik při použití v monoterapii.

Metformin Thiazolidindiony Deriváty Glinidy Akarbózasulfonylurey

Mechanizmus účinku ↓ HGP; ↑ senzitivity ↓ HGP; ↑ inzulinové ↑ inzulinové ↓ absorpci k inzulinu ve svalu ↑ senzitivity sekrece sekrece glukózy

k inzulinu ve svalu

Pokles lačné glykemie 3,3–3,9 2,5–3 3,3–3,9 1,1–1,6 1,1–1,6(mmol/l)

Pokles HbA1c 1,5–2,0 1,3–1,5 1,5–2,0 0,8 –1,0 0,6–1,0

Triglyceridy ↓↓ rosiglitazon 0 0 0 0pioglitazon ↓

HDL-cholesterol mírný ↑ ↑ 0 0 0

LDL-cholesterol mírný Ż pioglitazon 0 0 0 0rosiglitazon ↑

Hmotnost ↓ ↑ ↑ mírný ↑ 0

Hladiny inzulinu v plazmě ↓ ↓ ↑ ↑ 0

Nežádoucí účinky GI diskomfort, průjem, anémie, retence hypoglykemie hypoglykemie GI diskomfort, laktátová acidóza tekutin průjem



[15,16,21,33]. Výsledky UKPDS na-svědčují, že tento jev je podmíněn pro-gresivním poklesem sekreční schop-nosti β-buněk, nikoli narušenímfarmakologické odpovědi při dlou-hodobém použití derivátů sulfony-lurey [15,16,21].

Léčbu deriváty sulfonylurey zaha-jujeme nejnižší efektivní dávkoua následně titrujeme v intervalech asi2 týdnů až k dosažení požadovanékompenzace diabetu. Někteří odbor-níci doporučují titrační intervaly3–4týdenní, avšak intervaly delší než4 týdny nepřinášejí žádnou výhodu.Pokud se ovšem nedostaví žádaný úči-nek při podávání poloviční maximál-ní dávky derivátu sulfonylurey, je ne-pravděpodobné, že další zvýšení dáv-ky přinese klinicky významný efektve smyslu snížení hladin glykemie.

Frekvence nežádoucích účinků přiléčbě deriváty sulfonylurey je hodno-cena jako nízká (2–5 %) a vedlejšíúčinky jsou reverzibilní po přerušeníléčby [35]. Nejzávažnějším nežádou-cím účinkem je hypoglykemie, kteráse častěji vyskytuje u nemocných lé-čených déle působícími deriváty, gli-benklamidem a chlorpropamidem[15,16,21,34,35]. Výraznější potlačeníjaterní produkce glukózy glibenkla-midem [34] je považováno za faktvysvětlující vyšší incidenci hypogly-kemických epizod při léčbě tímtoderivátem.

Lze tedy souhrnně konstatovat, žederiváty sulfonylurey jsou účinnýmiperorálními antidiabetiky, která pů-sobí prostřednictvím zvýšení inzuli-nové sekrece. Nemají přímý vliv nahladiny lipidů v plazmě a jejich uží-vání je spojeno s mírným váhovýmpřírůstkem. Jediným významnýmnežádoucím účinkem při jejich po-dávání je hypoglykemie. Z farmakoe-konomického pohledu se jednáo preparáty velmi levné.

MetforminMetformin zvyšuje citlivost jaterníi svalové tkáně k účinkům inzulinu[17,37–39]. Metformin v játrech in-

hibuje glukoneogenezi [38] a glyko-genolýzu [39]. Pokles jaterní pro-dukce glukózy je úzce spjat s pokle-sem glykemie nalačno [37–39].Metformin nemá žádný přímý vlivna β-buňku pankreatu a pokles hla-din inzulinu nalačno i postprandiál-ně u nemocných léčených metformi-nem odráží normální odpověďpankreatu na zvýšenou citlivost tká-ní k inzulinu.

Výsledky klinických studií [23,36,41–43] prokazují, že léčba metformi-nem snižuje hladiny glykemie nalač-no o 3,3–3,9 mmol/l a hladiny HbA1c

o 1,5–2,0 % u nemocných špatněkompenzovaných pouze dietou. Ty-to výsledky byly potvrzeny i v metaa-nalýze [44], a lze tedy konstatovat, žemetformin je stejně účinný jako deri-váty sulfonylurey ve snížení glykemienalačno i HbA1c u nemocnýchs diabetem 2. typu (tab). Podobně ja-ko u derivátů sulfonylurey je poklesglykemie nalačno při podávánímetforminu závislý na vstupní hla-dině glukózy nalačno. Čím je vstup-ní hladina vyšší, tím je i výraznějšípokles ve vztahu ke vstupní hladině.Velikost jaterní produkce glukózy jehlavní determinantou hodnoty gly-kemie nalačno a právě potlačení ja-terní produkce glukózy metforminemvede ke stabilizaci glykemie nalačno.Metformin užitý v monoterapii nebov kombinaci s deriváty sulfonylureysnižuje hladiny triglyceridů a LDL-cho-lesterolu v plazmě o 10–15 % [6,23,36,37,40,45]. Snižuje i hladiny vol-ných mastných kyselin [45]. Zvýšenéhladiny inhibitoru plazminogenové-ho aktivátoru-1 jsou při léčbě met-forminem sníženy nejen u nemoc-ných s diabetem 2. typu, ale i u osobbez diabetu [46–48]. Při léčbě ne-mocných s diabetem 2. typu metfor-minem v monoterapii nebo kombi-naci se sulfonylureou nebyl pozorovánváhový vzestup [15,16,21,23,41–43].Zahajovací dávka při léčbě met-forminem je obvykle 2krát 500 mgke dvěma hlavním jídlům, aby bylyminimalizovány nežádoucí gastroin-

testinální vedlejší účinky. Nástupmaximálního účinku zavedené dáv-ky lze očekávat v odstupu 1–2 týdnů.Titrace dávky je po 500 mg ve dvou-týdenním intervalu do doby dosaže-ní léčebného cíle nebo dosažení ma-ximální léčebné dávky 2 000 mg/den.V současné době je na našem trhui preparát s prodlouženým účinkem,Glucophage XR, který lze podávatpouze 1krát denně a při jeho užití jenižší výskyt gastrointestinálních ved-lejších účinků.

Gastrointestinální nežádoucí účin-ky zahrnující břišní diskomforta průjem jsou nejčastějšími vedlejší-mi účinky s výskytem u 20–30 % ne-mocných užívajících metformin [23,43]. Tyto vedlejší účinky jsou zpra-vidla mírné intenzity, mají přechod-ný charakter a jejich vznik lze redu-kovat pozvolnou titrací. Pokud sesymptomy objeví během titrace met-forminu, je vhodné se vrátit k před-chozí dávce metforminu, při níž ne-byly patrny tyto příznaky a vyčkatasi 2 týdny před dalším zvýšenímdávky. Malé procento nemocnýchnetoleruje léčbu metforminem vů-bec, dle literárních údajů je to méněnež 5–10 % [23]. Léková forma met-forminu s protrahovaným účinkem(Glucophage XR) má nižší výskyt gas-trointestinálních nežádoucích účin-ků než krátce působící metformin[49]. Skutečnost, že metformin ne-zvyšuje sekreci inzulinu, je příčinouzcela vzácných laboratorně potvrze-ných hypoglykemií u pacientů léče-ných metforminem. Vznik laktátovéacidózy u pacientů léčených metfor-minem je ve statistikách zaznamenáns frekvencí 3 případů na 100 000 pa-cient-roků [36,50,51]. Pokud nenípřítomno závažné onemocnění ve-doucí ke vzniku tkáňově hypoperfu-ze nebo hypoxemie (šokové stavy,kardiální či respirační nedostateč-nost) nebo závažná porucha funkceledvin nebo jater, je vznik laktátovéacidózy zcela raritní. Léčba metfor-minem je proto u výše uvedených sta-vů a taktéž u abúzu alkoholu kon-



traindikována. Porucha exkrečníschopnosti ledvin je velmi významnoukontraindikací použití metforminu,vzhledem k jeho výlučné exkreci led-vinami. Pokud je u nemocného hla-dina sérového kreatininu vyšší než125 μmol/l u žen nebo 133 μmo/lu mužů, není použití metforminuindikováno. Přesnějším ukazatelemledvinných funkcí zvláště u staršíchosob je glomerulární filtrace, protoclearance kreatininu s hodnotounižší než 1,2 ml/s nedovoluje zařaze-ní metforminu do léčebného sché-matu pacienta. Nemocní s diabetema přítomností proteinurie či sníže-ním glomerulární filtrace mají vyššíriziko vzniku akutního ledvinnéhoselhání po podání kontrastní látky,proto je u těchto pacientů doporuče-no přerušení podávání do normali-zace ledvinných funkcí, kterou jemožné potvrdit hladinou sérovéhokreatininu v odstupu 24–48 hodinpo podání kontrastní látky.

V UKPDS vedla léčba metformi-nem v monoterapii ke statisticky sig-nifikantnímu snížení rizika makro-vaskulárních komplikací infarktumyokardu, cévní mozkové příhody čiúmrtí.

Určité pochybnosti o pozitivnímvlivu metforminu na makrovasku-lární komplikace přinesla ovšemsubstudie UKPDS, ve které bylo537 nemocných léčených monotera-pií sulfonylureou s neuspokojivoukompenzací diabetu rozděleno do2 skupin. V 1. skupině začali nemocníužívat metformin spolu s pokračují-cí léčbou sulfonylureou (n = 268), ve2. skupině pokračovala monoterapiesulfonylureou (n = 269). Po zhruba4letém sledování byl zjištěn 96% ná-růst úmrtí spojeného s diabetem (p =0,04) ve skupině užívající sulfonylu-reu s metforminem ve srovnání seskupinou užívající sulfonylureu v mo-noterapii. Tyto výsledky byly podro-beny další analýze [52], která proká-zala, že relativní nárůst mortalityzjištěné u pacientů s kombinovanouléčbou sulfonylureou v kombinaci

s metforminem ve srovnání s pacien-ty s léčbou sulfonylureou v monote-rapii byl dán signifikantním pokle-sem v předpokládané četnosti úmrtíve skupině se sulfonylureou v mono-terapii. I ve skupině léčené sulfonylu-reou v kombinaci s metforminembyly v absolutních číslech počty fa-tálních infarktů myokardu sníženyve vztahu k předpokládaným poč-tům úmrtí. Badatelé zúčastnění vestudii UKPDS provedli metaanalýzuu všech nemocných léčených sulfo-nylureou v kombinaci s metforminemv této studii a zjistili signifikantní re-dukci ve všech s diabetem spojenýchkonečných výsledcích (endpoints)a signifikantní redukci výskytu in-farktu myokardu.

Metformin je velmi účinný ve sní-žení plazmatických hladin glukózy(pokles HbA1c o 1,5–2,0 %). Jeho uži-tí vede ke snížení plazmatických hla-din triglyceridů a LDL-cholesterolu,snižuje hladinu PAI-1 a působí pří-znivě na endoteliální dysfunkci.

Farmakologickými účinky met-forminu jsou snížení jaterní produk-ce glukózy a zvýšení senzitivity inzu-linu ve svalu. Většina pacientů léče-ných metforminem mírně redukujetělesnou hmotnost nebo je váhověstabilní.

V léčbě diabetu 2. typu je met-formin je stejně efektivní jako jináperorální antidiabetika v redukciHbA1c a mikrovaskulárních kompli-kací, ale navíc jeho užití snižuje vý-skyt kardiovaskulárních příhod, pro-to je metformin při nepřítomnostikontraindikací lékem první volbypro všechny nemocné s diabetem2. typu.

Kombinaèní terapie perorálními antidiabetikyKombinační terapie je indikovánau 2 skupin nemocných s diabetem2. typu:1. u nemocných, u nichž monotera-

pie není schopna docílit doporu-čeného cíle kompenzace diabetu

2. u nemocných s diabetem 2. typudoposud neléčených PAD, u nichžje úvodní HbA1c vyšší než 7,5 % dleIFCC

Pokud je maximální dávka metfor-minu [23] nebo sulfonylurey [29,30]použita v monoterapii, jen asi 20 až25 % nemocných s diabetes mellitus2. typu s úvodním HbA1c vyšším než7,5 % dle IFCC dosáhne kompenzaces HbA1c pod 5,0 %, proto tito nemoc-ní vyžadují k dosažení cíle kompen-zace diabetu kombinační léčbu pero-rálními antidiabetiky. Přirozený prů-běh diabetu 2. typu spojenýs progresivním poklesem funkce β-buněk pankreatu vede k situaci, žei nemocný s dobrou úvodní odpově-dí na perorální antidiabetikum počase vyžaduje přidání dalšího lékudo kombinace.

Kombinace podávání metforminua sulfonylurey je vůbec nejčastěji uží-vanou kombinační terapií perorální-mi antidiabetiky v celém světě [22,42,53,54]. Přidání sulfonylurey k léč-bě metforminem přináší kompletněaditivní účinek v smyslu snížení hla-diny plazmatické glukózy [41,42,55].Podobně i přidání metforminu k za-vedené léčbě sulfonylureou vede k pl-ně aditivní odpovědi, jak ve vztahuk účinku na plazmatickou glukózu[42,56,57,58], tak ve vztahu k účinkuna hladiny lipidů [23,42].

Hermann et al [42] provedli po-souzení efektu kombinační tera-pie sulfonylureou a metforminemu 144 nemocných s diabetem 2. typuse selháním diety (glykemie nalačno13,3 mmol/l), kteří byli rozdělení do3 léčebných skupin: 1. léčení metfor-minem, 2. léčení glibenklamidemnebo 3. léčení kombinací metformi-nu a glibenklamidu. Dávky léčiv by-ly titrovány směrem vzhůru ve snazedosáhnout hladiny glykemie na-lačno nižší než 6,7 mmol/l. Všichninemocní léčení na počátku monote-rapií vyžadovali v průběhu studiepřidání dalšího antidiabetika dokombinace, aby bylo dosaženo sta-



noveného cíle. Po 6měsíční léčbě bylpokles HbA1c i glykemie nalačno vevšech 3 skupinách podobný. V 1. sku-pině, léčené metforminem s násled-ným přidáním glibenklamidu, bylzjištěn pokles HbA1c o 2,3 % a prů-měrná hodnota glykemie nalačno nakonci studie činila 6,1 mmol/l, ve2. skupině, léčené glibenklamidems následným přidáním metforminu,byl zjištěn pokles HbA1c o 2,0 % a prů-měrná hodnota glykemie nalačno nakonci studie činila 4,8 mmol/l a ne-mocní ze 3. skupiny užívající kombi-naci metforminu a glibenklamiduod samého počátku vykázali poklesHbA1c o 2,2 % a průměrnou hodno-tu glykemie nalačno na konci studie6,1 mmol/l (graf 1). Všichni sledova-ní pacienti dosáhli uspokojivé kom-penzace diabetu HbA1c nižší než 7 %dle DCCT. Ani v jedné skupině ne-mocných nebyl zaznamenán váhovývzestup.

V největší publikované studii hod-notící efekt metforminu se sulfony-lureou v kombinaci bylo zařazeno422 pacientů s diabetem 2. typu s ne-uspokojivou kompenzací HbA1c 8,7 %dle DCCT a průměrnou glykemiínalačno 13,8 mmol/l při léčbě die-tou a glibenklamidem. V úvodu stu-die byl nemocným náhodně přidánk jejich dosavadní léčbě metforminnebo placebo. Ve skupině s přidáním

placeba po 6 měsících došlo ke vze-stupu glykemie o 0,8 mmol/l a HbA1c

o 0,2 %. Ve skupině s přidánímmetforminu po 6 měsících došlo k po-klesu glykemie o 3,5 mmol/l a HbA1c

o 1,7 % (graf 2). Podobné zlepšeníkompenzace diabetu bylo pozorová-no ve studiích, v nichž byl met-formin přidán jako monoterapiek léčbě dietou. Tyto výsledky tedy na-značují, že účinek metforminu jezcela aditivní k účinku preparátůsulfonylurey. U nemocných, u nichždietou a monoterapií sulfonylurey

(SU) nedosahujeme potřebné kom-penzace diabetu nebo u sekundární-ho selhání léčby SU, je vhodné léčbusulfonylureou ponechat a přidatmetformin. U těchto nemocných to-tiž sulfonylurea dále působí, ale jejíefekt je příliš nízký k dosažení poža-dovaných hladin glykemie. Přerušeníléčby SU a její náhrada za metforminnevede k dalšímu snížení hladin glu-kózy dosažených při monoterapiiSU [23,43].

V průběhu minulého desetiletí bylyvyvinuty kombinované preparáty

Graf 1. Srovnání zahájení léčby kombinací metformin a glibenklamid (hnědé sloupce) vs monoterapieglibenklamidem s následným přidáním metforminu (šedé sloupce) vs monoterapie metforminem s ná-sledným přidáním glibenklamidu (žluté sloupce) u nemocných s neuspokojivě kompenzovaným dia-betem. Preparát do kombinace byl přidáván za situace, kdy pacient nedosáhl léčebného cíle, glykemienalačno pod 6,1 mmol/l. Po 6 měsících léčby všechny 3 skupiny dosáhly podobnou úroveň kompenzacediabetu [42].

MET/GLY MET/GLYGLY/MET MET/GLY MET/GLYGLY/MET0

–40

–80

–120

Dec

rem

ent i

n fa

stin

g bl

ood

gluc

ose

(mg/

dl)

Dec

rem

ent i

n H

bA1c

(%)

0

–1

–2

–3

Graf 2. Změna v HbA1c u nemocných léčených glibenklamidem, kteří1. pokračovali v léčbě nadále (plná kola), 2. byli převedeni na mono-terapii metforminem (plné čtverce) a 3. k jejich léčbě glibenklamidembyl přidán metformin (plné trojúhelníky) [23].

1

0

–1

–2

–30 9 13 17

Week

21 25 29

Protocol 2

Glyburide

Metformin

Metformin + Glyburide



obsahující metformin a některéhozástupce ze skupiny sulfonylurey, pře-devším glibenklamid (Glucovance,Glibomet). Ve studii, kde byla zahá-jena léčba Glucovance u nemocnýchs diabetem 2. typu doposud léčenýchpouze dietou a vstupním HbA1c 8,2 %dle DCCT, došlo při jeho podáváník redukci HbA1c o 1,5 % [59]. Bylopřekvapivé, že Glucovance snížil hla-dinu HbA1c o 0,5 % více než gliben-klamid a metformin, pokud byly po-dávány jako separátní tablety [60].Výraznější pokles HbA1c u nemoc-ných léčených Glucovance je podmí-něn zvýšenou sekrecí inzulinu, kterávyplývá ze zvýšené biologické dostup-nosti glibenklamidu při podávánítohoto preparátu [61]. V další studiinemocní s diabetem 2. typu chronic-ky léčení metforminem a glibenkla-midem v separátních tabletách bylypřevedeni na léčbu Glucovance.V souladu s výsledky předchozí stu-die i u těchto pacientů taktéž došlok aditivní redukci HbA1c o 0,6 % [62].Ve Spojených státech je dostupnýi kombinační preparát obsahujícímetformin s glipizidem. Tento kom-binační preparát je ovšem méněúčinný v redukci HbA1c než Gluco-vance [24], a to pravděpodobně pro-to, že při podávání tohoto preparátunedochází ke zvýšení biologické do-stupnosti glipizidu.

ZávìrPřirozený progresivní charakter dia-betu 2. typu daný poklesem sekrečníschopnosti β-buňky je příčinou do-časné efektivity léčebných schématzaložených pouze na monoterapiiperorálními antidiabetiky. Metforminje v léčbě diabetu 2. typu účinný ne-jen v redukci HBA1c a mikrovasku-lárních komplikací, ale navíc jehoužití snižuje výskyt kardiovasku-lárních příhod, proto je metforminpři nepřítomnosti kontraindikací lé-kem 1. volby pro všechny nemocnés diabetem 2. typu. Deriváty sulfony-lurey ovlivňují příznivě další klíčo-vou poruchu v patogenezi diabetu

2. typu: porušenou sekreci inzulinu.Jediným významným nežádoucímúčinkem při jejich podávání jsou hy-poglykemie, jejichž riziko lze při po-užití moderních preparátů částečněredukovat. Vzájemná kombinace de-rivátů sulfonylurey a metforminupřináší kompletně aditivní účinek vesmyslu snížení hladiny plazmatickéglukózy. Efektivita, bezpečnost i pří-znivá farmakoekomická stránka tétokombinační léčby vedla k jejímu ši-rokému rozšíření – v současné doběje nejčastěji užívanou kombinací pe-rorálních antidiabetik v celém světě.

Literatura1. Bajaj M, DeFronzo RA. Metabolic andmolecular basis of insulin resistance.J Nucl Cardiol 2003; 10: 311–323.2. DeFronzo RA. Lilly Lecture 1987. Thetriumvirate: betacell, muscle, liver.A collusion responsible for NIDDM.Diabetes 1988; 37: 667–687.3. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2diabetes: metabolic and molecular impli-cations for identifying diabetes genes.Diabetes Rev 1997; 5: 177–269.4. Del Prato S, Matsuda M, SimonsonDC et al. Studies on the mass actioneffect of glucose in NIDDM and IDDM:evidence for glucose resistance. Diabeto-logia 1997; 40: 687–697.5. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simon-son DC. Fasting hyperglycemia in non-insulin dependent diabetes mellitus:contributions of excessive hepatic glu-cose production and impaired tissueglucose uptake. Metabolism 1989; 38:387–395.6. Jeppesen J, Zhou MY, Chen YD et al.Effect of metformin on postprandial li-pemia in patients with fairly to poorlycontrolled NIDDM. Diabetes Care 1994;17: 1093–1099.7. Polonsky KS (Lilly Lecture 1994). Thebeta–cell in diabetes: from molecular ge-netics to clinical research. Diabetes 1995;44: 705–717.8. Ferrannini E, Gastaldelli A, MiyazakiY et al. Predominant role of reduced be-ta-cell sensitivity to glucose over insulinresistance in impaired glucose tolerance.Diabetologia 2003; 46: 1211–1219.9. Jensen C, Cnop M, Hull R et al. for theAmerican Diabetes Association GEN-NID Study Group. Beta-Cell function isa major contributor to oral glucose tole-

rance in high-risk relatives of four ethnicgroups in the U.S. Diabetes 2002; 51:2170–2178.10. Bergman RN, Finegood DT, KahnSE. The evolution of beta-cell dysfunc-tion and insulin resistance in type 2 dia-betes. Eur J Clin Invest 2002; 32(Suppl3): 35–45.11. Weyer C, Bogardus C, Mott DM et al.The natural history of insulin secretorydysfunction and insulin resistance in thepathogenesis of type 2 diabetes mellitus.J Clin Invest 1999; 104: 787–794.12. Tripathy D, Carlsson M, AlmgrenP et al. Insulin secretion and insulinsensitivity in relation to glucose toleran-ce: lessons from the Botnia Study. Diabe-tes 2000; 49: 975–980.13. Saad MF, Knowler WC, Pettit DJ et al.Sequential changes in serum insulinconcentration during development ofnon-insulin-dependent diabetes. Lancet1989; 1: 1356–1359.14. Ferrannini E, Haffner SM, MitchellBD et al. Hyperisulinaemia: the key fea-ture of a cardiovascular and metabolicsyndrome. Diabetologia 1991; 34:416–422.15. The UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Intensive blood-gluco-se control with sulphonylureas or insu-lin compared with conventional treat-ment and risk of complications in pa-tients with type 2 diabetes (UKPDS 33).Lancet 1998; 352: 837–853.16. The UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Effect of intensiveblood–glucose control with metforminon complications in overweight patientswith type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet1998; 352: 854–865.17. Cusi K, DeFronzo RA Metformin:a review of its metabolic effects. DiabetesRev 1998; 6: 89–131.18. De Fronzo RA, Ferrannini E Insulinresistance. A multifaceted syndromeresponsible for NIDDM, obesity, hyper-tension, dyslipidemia, and atherosclero-tic cardovascular disease. Diabetes Care1991; 14: 173–194.19. Reaven GM, Laws A Isulin resistancecompensatory hyperinsulinemia, and co-ronary heart disease. Diabetologia 1994;37: 984–952.20. Balkau B, Charles MA, DrivsholmT et al. for European Group for the Stu-dy of Insulin Resistance (EGIR). Fre-quency of the WHO metabolic syndro-me in European cohorts, and an alterna-tive definition of an insulin resistance



syndrome. Diabetes Metab 2002; 28:364–376.21. The United Kingdom ProspectiveDiabetes Study (UKPDS) Group.UKPDS 24: a 6-year, randomized, con-trolled trial comparing sulfonylurea,insulin, and metformin therapy in pa-tients with newly diagnosed type 2 dia-betes that could not be controlled withdiet therapy. Ann Intern Med 1998; 128:165–175.22. The UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. UKPDS 28: a randomi-zed trial of efficacy of early adition ofmetformin in sulfonylurea-treated type2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21:87–92.23. DeFronzo RA, Goodman AM for theMulticenter Metformin Study Group.Efficcacy of metformin in patients withnon-insulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1995; 333: 541–549.24. Goldstein BJ, Pans M, Rubin CJ Mul-ticenter, randomized, double-masked,parallel-group assessment of simulta-neous glipizide/metformin as second–li-ne pharmacologic treatment for pacientswith type 2 diabetes mellitus that is ina-dequately controlled by a sulfonylurea.Clin Ther 2003; 19: 673–680.25. Proks P, Reimann F, Green N et al.Sulfonylurea stimulation of insulin sec-retion. Diabetes 2002; 51 (suppl. 3):S368–S376.26. Rorsman T. The pancreatic beta–cellas fuel sensor: an electrophysiologist’sviewpoint. Diabetologia 1997; 40:487–495.27. Simonson DC, Ferrannini E, Bevi-lacqua S et al. Mechanism of improve-ment in glucose metabolism after chro-nic glyburide therapy. Diabetes 1984; 33:838–845.28. Best JD, Judzewitsch RG, Pfeifer MAet al. The effect of chronic sulfonylureatherapy on hepatic glucose productionin non-insulin-dependent diabetes. Dia-betes 1982; 31: 333–338.29. Simonson DC, Kourides IA, FeinglosM et al. for the Glipizide Gastrointesti-nal Therapeutic System Study Group.Efficacy, safety, and doseresponse cha-racteristics of glipizide gastrointestinaltherapeutic system on glycemic controland insulin secretion in NIDDM. Resultof two multicenter, randomized, place-bo-controlled clinical trials. Diabetes Ca-re 1997; 20: 597–606.30. Rosenstock J, Samols E, MuchmoreDB et al (for the Glimepiride Study

Group). Glimepiride, a new oncedailysulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients.Diabetes Care 1996; 19: 1194–1199.31. Blaum CS, Velez L, Hiss RG et al.Characteristics related to poor glycemiccontrol in NIDDM patients in commu-nity practice. Diabetes Care 1997; 20:7–11.32. Haupt E, Laube F, Loy H et al. Se-condary failures in modern therapy ofdiabetes mellitus with blood glucose lo-wering sulfonamides. Med Klin 1977; 72:1529–1536.33. Balodimos MC, Cameri-Davalos R,Marble A. Nine years’ experience withtolbutamide in the treatment of diabe-tes. Metabolism 1966; 11: 957–970.34. Groop L, Luzi L, Melander A et al.Different effects of glibencalmide andglipizide on insulin secretion and hepa-tic glucose production in normal andNIDDM subjects. Diabetes 1987; 36:1320–1328.35. Lebovitz HE, Melander A. Sulfonylu-reas: basic aspects and clinical uses. InAlberti KG, Zimmet P, DeFronzo RA(eds). International Textbook of Diabe-tes Mellitus, 2nd ed. New York: Wiley1997; 817–840.36. Bailey CJ, Turner RC. Metformin.N Engl J Med 1996; 334: 574–579.37. DeFronzo RA, Barzilai N, SimonsonDC. Mechanism of metformin action inobese and lean noninsulin-dependentdiabetic subjects. J Clin Endocrinol Me-tab 1991; 73: 1294–1301.38. Stumvoll N, Nurjhan N, Periello G etal. Metabolic effects of metformin innon-insulin-dependent diabetes melli-tus. N Engl J Med 1995; 333: 550–554.39. Johnson AB, Webster JM, Sum CF etal. The impact of metformin therapy onhepatic glucose production and skeletalmuscle glycogen synthase activity inoverweight type II diabetic patients. Me-tabolism 1993; 42: 1217–1222.40. Zhoug G, Myers R, Li Y et al. Role ofAMP–activated protein kinase in mecha-nism of metformin action. J Clin Invest2001; 108: 1167–1174.41. Campbell IW, Howlett HC. Worldwi-de experience of metformin as an effecti-ve glucose-lowering agent: metaanalysis.Diabetes Metab Rev 1995; 11(Suppl 1):S57–S62.42. Hermann LS, Schersten B, Bitzen POet al. Therapeutic comparison of met-formin and sulfonylurea, alone and invarious combinations. A double-blind

controlled stady. Diabetes Care 1994; 17:1100–1109.43. Garber AJ, Duncan TG, GoodmanAM et al. Efficacy of metformin in typeII diabetes: results of a double-blind, pla-cebo-controlled, dose-response trial. AmJ Med 1997; 103: 491–497.44. Johansen K. Efficacy of metformin inthe treatment of NIDDM. Meta–analy-sis. Diabetes Care 1999; 22: 33–37.45. Reaven GM, Johnston P, HollenbeckCB et al. Combined metformin-sulfony-lurea treatment of patients with non-isu-lin-dependent diabetes in fair to poorglycemic control. J Clin Endocrinol Me-tab 1992; 74: 1020–1026.46. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Va-gue I et al (for the BIGPRO StudyGroup). The effect of metformin on themetabolic abnormalities associated withupper–body fat distribution. DiabetesCare 1996; 19: 920–926.47. Vague P, Juhan–Vague I, Alessi MC etal. Metformin decreases the high plasmi-nogen activator inhibition capacity, plas-ma insulin and triglyceride levels innon–diabetic obese subjects. ThrombHaemost 1987; 57: 326–328.48. Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, riskfactors for cardiovascular disease, andplasminogen activator inhibitor inNIDDM subjects. A study of twoethnic groups. Diabetes Care 1993; 16:621–629.49. Fujioka K, Pans M, Joyal S. Glycemiccontrol in patients with type 2 diabetesmellitus switched from twice-dailyimmediate-release metformin to a once-daily extended release formulation. ClinTher 2003; 25: 515–529.50. Campbell IW. Metformin and thesulphonylureas: the comparative risk.Horm Metab Res Suppl 1985; 15:105–111.51. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden1977–1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44: 589–591.52. Turner RC, Holman R, Stratton I.Correspondence. The UK ProspectiveDiabetes Study. Lancet 1999; 352: 1934.53. Lebovitz HE. Stepwise and combina-tion drug therapy for the treatment ofNIDDM. Diabetes Care 1994; 17:1542–1544.54. Bailey CJ. Biguanides and NIDDM.Diabetes Care 1992; 15: 755–772.55. Dunn CJ, Peters DH Metformin.A review of its pharmacological pro-



perties and therapeutic use in NIDDM.Drugs 1995; 49: 721–749.56. Trischitta V, Italia S, Mazzarino S etal. Comparison of combined therapies intreatment of secondary failure to glybu-ride. Diabetes Care 1992; 15: 539–542.57. Cefalu WT, Schneider DJ, Carlson HEet al. Effect of combination glipizideGITS/metformin on fibrinolytic andmetabolic parameters in poorly con-trolled type 2 diabetic subjects. DiabetesCare 2002; 25: 2123–2128.58. Haupt E, Knick B, Koschinsky T et al.Oral antidiabetic combination therapywith sulphonylureas and metformin.Diabetes Metab 1991; 17: 224–231.59. Garber AJ, Larsen J, Schneider SH etal. for the Glyburide/Metformin Initial

Therapy Study Group. Simultaneousglyburide/metformin Therapy is supe-rior to component monotherapy as aninitial pharmacological treatment for ty-pe 2 diabetes. Diabetes Obes Metab2002; 4: 201–208.60. Blonde L, Wogen J, Kreilick C et al.Greater reductions in HbA1c in type 2diabetes patients new to therapy withglyburide/metformin tablets as compa-red to glyburide co-administered withmetformin. Diabetes Obes Metab 2003;5: 424–431.61. Donahue SR, Turner KC, Patel S.Pharmacokinetics a pharmacodynamicsof glyburide/metformin tablets (Gluco-vance) versus equivalents doses of glybu-ride and metformin in patients with type

2 diabetes. Clin Pharmacokinetics 2002;41: 1301–1309.62. Duckworth W, Marcelli M, PaddenM et al. Improvement in glycaemic con-trol in type 2 diabetes patients switchfrom sulfonylurea coadministered withmetformin to glyburide/metformintablets. J Manage Care Pharm 2002; 9:256–262.

MUDr. Marek Honkawww.fnspo.cz



www.csnn.eu



Odlišnosti diabetické nohy

L. Doležalová, M. Kvapil, I. GalandákováDiabetologické centrum Interní kliniky 2. lékařské fakulty UK a FN Motol, Praha, přednosta doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.

Souhrn: Syndrom diabetické nohy je komplikace diabetes mellitus, u které je zvláštní důraz kladen na prevenci. Při pochopenívyvolávajících příčin, patofyziologických mechanizmů a odlišností v biomechanice můžeme důsledně aplikovat řadu preventiv-ních opatření. Zavedení programu péče o nohu, včetně upravené, speciální profylaktické obuvi dokáže významně redukovat po-čet ulcerací diabetické nohy.

Klíčová slova: diabetes mellitus – syndrom diabetické nohy – prevence

Different manifestations of diabetic footSummary: The diabetic foot syndrome is a complication of diabetes mellitus requiring special emphasis on prevention. A num-ber of preventative measures can be systematically applied once the provoking factors, pathophysilologic mechanisms and bio-mechanics differences have been understood. The introduction of the foot care program including correct, special prophylacticfootwear can significantly reduce the incidence of diabetic foot ulceration.

Key words: diabetes mellitus – diabetic foot syndrome – prevention

faktory, které vedou ke vzniku diabe-tické nohy, jsou neuropatie (senzomo-torická a viscerální), ischemie konče-tiny, snížená kloubní pohyblivost(limited join mobility, cheiroartropa-tie) a působení tlaku na plantu nohy.Na vzniku a obtížném hojení ulcera-cí se často podílí infekce, vřed je čas-to branou vstupu mikrobů.

Podle některých autorů se na vzni-ku diabetické nohy podílí neuropa-tie přibližně v 60 %, jiní nacházejíviscerální a distální neuropatii prak-ticky u všech pacientů [2,6].

Pøíèiny odlišnosti biomechanikydiabetické nohyU diabetiků je oproti nediabeticképopulaci větší pravděpodobnost vzni-ku deformit, zejména jde o kladívko-vé prsty vznikající na základě atrofiedrobných svalů nohy, dále kuří oka,plochou nohu, vbočenou či vyboče-nou nohu. Samostatnou kapitolutvoří rizikoví pacienti, u kterých jenefyziologické zatížení planty při

ná s neurologickými abnormalitamia s různým stupněm ischemické cho-roby dolních končetin na nohou [3].

Dle Wagnerovy-Meggitovy klasifi-kace diabetické nohy pod stupeň 0 za-hrnujeme nohu s vysokým rizikem ul-cerací, po stupeň 5 gangrénu celé nohy.

Změny, které charakterizují syn-drom diabetické nohy, se rozvíjí ze-jména v důsledku nedostatečné kom-penzace diabetu. Dlouhodobá hyper-glykemie nastartuje řadu chorobnýchprocesů, v jejichž důsledku se měnífyzikální vlastnosti měkkých tkání,je snížena citlivost nohy na senzo-rické podněty (diabetici často necítíbolest – nevědí o svých defektech),mění se její postavení vůči podložce,tzn. došlap, je zhoršené prokrvení,a proto i hojení.

Postižení dolních končetin u dia-betiků, diabetická noha, zahrnuje ši-rokou škálu patologií – neuropatickývřed, ischemickou gangrénu, infekčnígangrénu, osteoartritidu, osteomye-litidu a jejich kombinace. Hlavními

ÚvodDnešní incidence diabetu v populacije asi 7,2 %. Trend posledních 50 letukazuje, že toto procento se každých15 let zdvojnásobí. Podle některýchpramenů má až 90 % diabetiků víceči méně vyjádřenu distální senzomo-torickou neuropatii dolních konče-tin. Ve věkové skupině nad 60 let jevýskyt amputací 4%, ulcerací 7%.Přední zahraniční pracoviště pova-žují až ve 40 % za bezprostřední pří-činu ulcerace a následné amputacenevhodnou obuv. Naopak zavedeníprogramu péče o nohu, jehož sou-částí je používání upravené, speciálníprofylaktické obuvi, dokáže reduko-vat počet ulcerací diabetické nohyo 44–85 %. Tato skutečnost zařadilavýznam profylaktické obuvi na úro-veň medikamentózní léčby [3].

Syndrom diabetické nohyDefinice syndromu diabetické nohydle WHO zní: infekce, ulcerace a/ne-bo destrukce hlubokých tkání spoje-



Vyvolávající pøíèiny, profylaxe vzniku ulceracíV 80 % je příčinou vzniku diabetickéulcerace zevní trauma, nejčastěji otlakz nesprávně zvolené obuvi. Trvalýkontakt plosky nohy s tvrdou obuvímá za následek zmenšení dotykovéplochy plosky nohy, tlakové přetěžo-vání kontaktních částí a omezenífunkce žilní plantární pumpy. Jakodalší negativní faktor lze označit po-užití některých levnějších umělýchmateriálů, nahrazujících přírodníuseň. Tyto se nedokáží přizpůsobitzměně objemu a tvaru nohy, jako todokáže kůže nebo některé modernímateriály. Podle pletyzmografickýchstudií dochází během dne k nárůstuobjemu i zdravé nohy až o 15 %.

Provedená antropometrická měře-ní několika stovek diabetiků zjišťují,že právě v rizikové skupině diabetikůnad 50 let jsou výrazné odchylkyantropometrických parametrů, pře-devším pokud se týká obvodu prst-ních kloubů, a s tím související vý-razně větší šířkou nohy ve srovnánís nediabetickou populací. U více než25 % diabetiků byly zjištěny drápovi-té prsty a vbočený palec. Běžná kon-fekční obuv se vyrábí v šířkovýchskupinách G, či pouze F, což je protyto pacienty nedostačující a dochá-zí k útlaku končetiny. Vzhledem kezvýšeným výrobním nákladům jeprodukce obuvi ve více šířkovýchskupinách u nás ojedinělá. 76 % dia-betiků je při použití běžné obuvi vy-staveno nebezpečí poškození nohou,též v souvislosti se sníženým vnímá-ním bolesti.

Další příčinou vzniku ulceracemůže být úraz při chůzi naboso, připádu, zakopnutí, z těchto důvodů bydiabetická obuv měla mít uzavřenoušpici, aby lépe chránila nohu. Totoplatí i o pracovní obuvi v povoláních,kde běžně bývá bota otevřená, jakojsou zdravotníci či jiné profese pra-cující v interiérech. Tyto boty dobřevětrají, což by bylo jinak možné po-važovat za pozitivum, ovšem u diabe-tické nohy s porušenou termoregulací

došlapu podmíněno amputovanýmiprsty.

Dalším podceňovaným faktorem jeedém končetiny. Zvyšuje lokální tla-ky v obuvi, což je nebezpečné zejmé-na u pacientů s neuropatickou no-hou. Stoupá riziko ulcerací, zhoršujese hojení. Etiologicky se jedná v prvéřadě o lymfedém a flebedém se spo-luúčastí vegetativní neuropatie, zod-povědné za poruchu regulace mikro-cirkulace. Nemůžeme pominout aniedém kardiální či renální [5].

Biomechanika zdravé lidské nohyje dokonale přizpůsobena nárokůmna stoj i chůzi rozložením statickéa dynamické zátěže na přední a zad-ní část nohy. Maximálně namáhanéoblasti jsou chráněny před lokálnímtlakem tukovým polštářem, podkož-ním vazivem a zesílenou epidermis.U diabetiků dochází k řadě změnv měkkých tkáních, jako jsou reduk-ce podkožního vaziva planty, altera-ce ve složení šlach i tukových pol-štářků, redukce tkáně tukových pol-štářků. Ty jsou vyvinuty zejména napatě a pod hlavičkami metatarzálníchkůstek. Tukové polštářky chránícímetatarzální hlavičky atrofují, měnísvoji polohu, což je způsobeno další-mi destruktivními procesy ve šla-chách a atrofií drobných svalů nohy.Výsledkem jsou obnažené hlavičkymetatarzu, které jsou velmi náchylnéke vzniku ulcerace, neboť nejsou jižchráněny proti vysokému tlaku naně působícímu a vznikem kladívko-vých prstů, na kterých opět mohouvznikat otlaky. Šlachy plosky i Achil-lova šlacha tuhnou, hybnost je zhor-šená, porušeno je i odvalování nohy.Při omezené schopnosti dorziflexeI. metatarzálního kloubu během „toeoff fáze cyklu chůze“ je výrazně zvý-šen tlak pod I. prstem.

Limitován je pohyb kloubů,u kloubů metatarzu se jedná zejménao oblasti I. prstu, což negativně ovliv-ňuje schopnost odrazu přední části no-hy při kroku a zvyšuje se tlak zejmé-na na I. metatarzální kloub a I. prst.

Dále je nepoměrně větší tlak na la-terální stranu přednoží (za IV. a V. prs-tem), kde u zdravé nohy nebývá,proto tato část nohy není vyšším tla-kům uzpůsobena. Za zvýšený přenostlaků do této oblasti je zodpovědnáneuropatie a porušená kloubnípohyblivost.

Vedle toho je nutné zdůraznit i vý-razné snížení hybnosti v kotníku, ze-jména dorziflexe, a omezení rozsahupohybu v subtalární oblasti. Uvádíse, že na zvýšení tlaku nemá vliv věkani tělesná váha – při zvýšení hmot-nosti roste i plocha plosky nohy.

Sklon k tvorbě hyperkeratóz (ka-lusů, nášlapků) je opět dán větší tu-hostí kolagenu a keratinu. Vznikajípři sníženém vnímání tlaku a tření,kdy se zvyšuje i místní teplota, kteráse podílí na jejich vzniku. Hyperkera-tózy zvyšují lokální tlak přibližněo 1/4, působí podobně jako cizí těle-so, vlivem mikrotraumat v nich vzni-kají drobná krvácení a zánětlivé změ-ny, při ruptuře kožního krytu vznik-ne vřed.

Častější poranění nohou je způso-beno sníženým čitím bolesti a tla-ku, snadno dochází k popáleninám,otlakům, úrazům. Vzhledem k ab-senci bolesti jim pacient často nevě-nuje dostatečnou pozornost a neo-šetří je včas.

Hlavním projevem diabetické au-tonomní neuropatie na dolních kon-četinách je snížené pocení nohou.Suchá kůže je náchylnější k porušeníkontinuity. Naopak výraznější zvýšenívlhkosti a teploty by mohlo podpo-rovat vznik mykóz a mikrobiálníchkožních infekcí. Proto je považovánoza optimální používání antimykotic-kých stélek.

Pro svalovou slabost nohou vzni-kající při zátěži dojde v průběhu dneke změně postavení nohy. Boty byměly udržovat prsty a kotník v or-topedicky správném postavení, abyse zabránilo vzniku otlaků způsobe-ných nefyziologickým došlapem[1,2,6].



a s ní spojenou sníženou potivostínohy se toto pozitivum anuluje.

Lidská noha se při svém vývoji,trvajícím miliony let, přizpůsobilachůzi po měkkých nerovných povr-ších s vysokými tlumícími účinky – za-travněné povrchy, písek, bláto. Jed-nou ze základních funkcí nohy jeschopnost absorpce nárazů patoua adaptace na nerovný povrch, cožzajišťuje subtalární kloub. U diabeti-ka ale tukový polštář pod patou atro-fuje a mění se jeho fyzikální vlast-nosti, a tím se zhoršuje jeho tlumícíschopnost, kloubní pouzdro subta-lárního kloubu tuhne a rozsah pohy-bu je limitován.

Pouze posledních 100 let člověkchodí po zpevněném, tvrdém povr-chu, noha se potom přizpůsobujenovým podmínkám vznikem abnor-malit. Dochází tak např. k vychylo-vání patní kosti až o 6 stupňů zevně,úhel vychýlení je často na obou kon-četinách rozdílný, s tendencí k sub-talární hyperpronaci nohy, zborcenípodélné nebo příčné klenby, nebok únavovým zlomeninám. Noha ztrá-cí část svých fyziologických funkcía adaptačních mechanizmů. Části

plosky fyziologicky určené k došla-pu, a tudíž i ke snášení nejvyššíchtlaků – tj. pata, I. prst, I. metatarzjsou i nejvíce odolné proti poškození.

U diabetika je především omezenatlumící schopnost nohy, proto je dů-ležitá dostatečná redukce lokálníchtlaků nejvíce zatěžovaných oblastí přidlouhodobé zátěži plosky. Dále do-chází k dysfunci plantární žilní pum-py, zhoršení žilní drenáže a usnadně-ní vzniku otoků [4].

Závìr85 % všech amputací u diabetiků před-cházejí ulcerace na nohou. Nejdůle-žitějšími faktory, které jsou příčinourozvoje ulcerací, jsou periferní neu-ropatie, malá traumata a deformitynohou. Poranění, která vedou k ulce-racím, jsou nejčastěji způsobena ne-vhodnou obuví nebo chůzí naboso.Mnoha ulceracím na nohou lze pře-dejít pravidelným prohlížením no-hou, dostupností kvalitní péče o no-hy a vhodnou obuví [3]. Profy-laktická obuv by měla být určenak celodennímu nošení, tj. kroměstandardů zdravotních vyhovovati standardům pracovní obuvi.

Práce je podporována grantem Minister-stva průmyslu a obchodu TANDEM FT-TA3/096

Literatura1. Boulton AJM, Hardisty CA, Betts RP etal. Dynamic foot pressure and other stu-dies as diagnostic and management aidsin diabetic neuropathy Diabetes Care1983; 6: 26–33.2. Canagh PR, Ulbrecht JS. Biomecha-nics of the foot in diabetes mellitus.Journal of the American Podiatric Medi-cal Association 1998; 88:285–289.3. Jirkovská A (ed). Syndrom diabetickénohy – Mezinárodní konsenzus vypraco-vaný Mezinárodní pracovní skupinoupro syndrom diabetické nohy. Praha: Ga-lén 2000; 16–20.4. Tošenovský P, Edmonds ME. Moderníléčba syndromu diabetické nohy. Praha:Galén 2004; 167–179.5. Schie CHM. A Review of the Biome-chanics of the Diabetic Foot The Inter-national Journal of Lower ExtremityWounds 2005; 4: 160–170.6. Rušavý Z. Diabetická noha. Praha: Ga-lén 1998; 40–48.

MUDr. Lucie Doležalováwww.fnmotol.cz



www.mhwa.cz



Souèasnost a budoucnost farmakoterapiev onkologii

R. VyzulaMasarykův onkologický ústav Brno, ředitel prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

Souhrn: Maligní nádorová onemocnění jsou trvale na předním místě pozornosti odborníků pro svůj trvalý nárůst incidence.Moderní metody léčby jsou stále dokonalejší, čemuž vděčíme za pozvolný pokles mortality u některých druhů rakoviny. Zása-dou moderní léčby je komplexní přístup od samého začátku v diagnostice, onkochirurgii, radioterapii a rovněž ve farmakotera-pii, která nabývá dalšího rozvoje v posledních 10–15 letech. Možnosti nespecifické léčby se v 90. letech XX. století zlepšily díkyzavedení taxanů a jejich indikacemi především v léčbě karcinomu prsu. Četné klinické studie zahrnující různé modality léčby s ta-xany vedly k signifikantnímu prodloužení života pacientek s metastatickým karcinomem prsu, stejně jako ke zvýšení procenta vy-léčených pacientek, dostávajících taxany v adjuvantním a neoadjuvantním podání. Začátkem nového tisíciletí se v klinické praxiobjevuje specifická léčba – monoklonální protilátky, jako je trastuzumab, cetuximab, bevacizumab a jiné. Poslední dva jmenovanési získaly své místo v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu a přispěly k dalšímu prodloužení celkového přežití tohoto ji-nak nevyléčitelného onemocnění. Další studie jsou potřeba, aby se specifická léčba mohla používat především v raných stadiíchonemocnění, kdy je naděje na kompletní vyléčení větší než v případě pokročilého, diseminovaného onemocnění.

Klíčová slova: cytostatika – taxany – inhibitory angiogeneze – růstové receptory

Current status and prospects of pharmacotherapy in oncologySummary: Malignant tumorous diseases have been at the forefront of attention of experts for the steady growth in their inci-dence. Modern methods of treatment are increasingly sophisticated and can be credited for a gradual decrease in mortality forsome types of cancer. Modern treatment obeys the principle of comprehensive approach, from the very beginning, to diagnosis,oncosurgery, radiotherapy, and to pharmacotherapy which has been progressing over the last 10 to 15 years. Non specific treat-ment options improved in the 1990’s thanks to the introduction of taxans and their indication primarily in the treatment ofbreast cancer. A number of clinical studies including different modalities of treatment with taxans have lead to significant exten-sion of survival of patients with metastatic breast cancer, and to a growing percentage of cured patients receiving adjuvant andnonadjuvant taxan therapy. A specific treatment – using monoclonal antibodies such as trastuzumab, cetuximab, bevacizumaband others – was introduced in clinical practice at the beginning of the new millennium. The latter two have proved their effi-ciency in the treatment of metastatic colorectal carcinoma and contributed to further extension of overall survival of patientssuffering from this otherwise incurable disease. Further studies are necessary so that specific treatment may primarily be usedin the early stages of the disease when chance for complete cure is greater than in the case of advanced, disseminated disease.

Key words: cytostatics – taxans – angiogenesis inhibitors – growth factors

s rakovinou. Její rozmach byl zazna-menán až po II. světové válce a pakv 90. letech minulého století. Pro úče-ly tohoto přehledu je dobré se zabý-vat přínosem taxanů do léčby karci-nomu prsu a v dalším pak novinekv léčbě kolorektálního karcinomu.

Docetaxel versus paklitaxel v léèbìkarcinomu prsuDocetaxel a paklitaxel se objevilyv 90. letech 20. století a výrazně

můžeme sledovat nejintenzivnější vý-zkum na molekulární úrovni, jakýkdy byl na celém světě zaznamenán.S tím souvisí i jistý posun v léčbě ně-kterých nádorových onemocnění, ve-doucí k prodloužení života i k vylé-čení. Navzdory tomuto tempu stáleplatí, že většina onkologických one-mocnění může být vyléčena, pokudse zjistí včas ať náhodně nebo cíleně.

Cytostatická léčba je jednou z mo-dalit možných k úspěšnému boji

ÚvodMaligní nádorová onemocnění jsoustále středem pozornosti pro dlouho-dobé neutěšené výsledky léčby, trvalenarůstající incidenci a přední místove výskytu onemocnění a jeho morta-lity. Zajímavé však je, že v dlouhodo-bém sledování je celková mortalita,dle dostupných informací, přibližněstejná. V současné době fakt neutěše-ných výsledků není přehlížen neboopomíjen na úrovni fatalismu, nýbrž

Souèasnost a budoucnost farmakoterapie v onkologii


multicentrické, randomizované stu-die fáze III, porovnávající docetaxel vspaklitaxel v 3týdenním režimu u pa-cientek s pokročilým karcinomemprsu, které zprogredovaly po režimuobsahující antracyklin. Poprvé sepřímo ukázal výkonnější docetaxelnad paklitaxelem jak v celkovém pře-žití, tak v době do progrese tak v cel-kové odpovědi na léčbu. Hematolo-gická a nehematologická toxicita by-la vyšší u docetaxelu a kvalita životabyla v obou skupinách hodnocenarovnocenně.

Inhibitory angiogeneze v léèbì kolorektálního karcinomuAngiogeneze, tvorba nových cév, mů-že být způsobena genetickými altera-cemi nebo hypoxií. Je zásadní prorozvoj nádoru většího než 1–2 mm,nádorovou invazi a metastatický roz-sev. První zkoušenou látkou ovlivňu-jící angiogenezi byla rekombinantní,humanizovaná monoklonální proti-látka proti VEGF (vascular endothe-lial growth factor) – bevacizumab(rhuMAb-VEGF). Nedávné výsledkyrandomizované studie III. fáze, zahr-nující 815 pacientů, prokazují, že sejedná o první látku tohoto typu, kte-rá prodlužuje celkové přežití pacien-tů s metastatickým CRC. Přidání be-vacizumabu k bolusovému IFL (iri-notekan/5–fluorouracil/leukovorin)vedlo k signifikantnímu zlepšení lé-čebných odpovědí (45 % vs 35 %)a celkového přežití (20,3 vs 15,6 mě-síců), stejně jako ke zlepšení přežitíbez progrese onemocnění (10,6 vs6,2 měsíců) [1]. ECOG započala kli-nickou studií III. fáze, kde jsou pa-cienti s metastatickým CRC, progre-dující po kombinaci 5-fluoroura-cil/irinotekan, randomizováni doskupiny dostávající FOLFOX4 neboFOLFOX4 plus bevacizumab nebosamotný bevacizumab. Předběžnévýsledky ukazují prodloužení mediá-nu přežití z 10,7 na 12,5 měsíce.Zkoušena je i kombinace bevacizu-mabu s cetuximabem s anebo bez iri-notekanu v klinické studii II. fáze.

ovlivnily osud pacientek s karcino-mem prsu. Jejich rychlé zavádění domedicínské praxe bylo na základě vý-sledků četných klinických hodnoce-ní u řady nádorových onemocnění.U karcinomu prsu patří jejich využi-tí nejen do oblasti metastatickéhoonemocnění, ale zvláště povzbudivépak jsou v adjuvantní a neoadju-vantní léčbě. Klinicky a i laboratorněse oba přípravky liší natolik, že pří-mé jejich porovnání se těší zájmuonkologů na celém světě. Oba lékymají podobnou chemickou struktu-ru, vážou se na tubulin, podporujístabilizaci mikrotubulů, způsobujízástavu buněčného cyklu ve fázíchG2M, přesto nejsou identické. Jeznámo, že docetaxel má silnější afi-nitu k tubulinu, delší intracelulárníretenční čas a vyšší intracelulárníkoncentraci, vedoucí k vyššímu pro-tinádorovému účinku v in vitro a invivo modelech a je účinnější induk-tor bcl-2 fosforylace a apoptózy. Me-zi limitující faktory patří u obouneutropenie. Nehematologické ved-lejší účinky jsou poněkud odlišné.Pro paklitaxel je spíše typická hy-persenzitivní reakce a neurotoxicita,pro docetaxel spíše retence tekutina únava.

Účinnost obou taxanů byla exten-zivně studována. Již první studies monoterapií každého z nich bylyu karcinomu prsu povzbudivé, protobyly zahájeny studie u metastatické-ho karcinomu prsu s kombinací kaž-dého z nich s dalším cytostatikem.Takto se sledovala účinnost kombi-nace docetaxel/antracyklin u metasta-tického karcinomu prsu ve čtyřechstudiích v porovnání se starším typemantracyklinového režimu (Bonne-terre, Mackey, Nabholthz, Bontenbal).Ve 3 z těchto studií byla prokázánalepší doba do progrese a ve 2 i celko-vé přežívání. Kombinace docetaxel/kapecitabin, ve studii O’Shaughne-sseho v roce 2002, se ukázala výhod-nější u předléčených pacientek antra-cykliny oproti monoterapii samot-ného docetaxelu.

Údaje pro kombinaci paklitaxel/antracyklin jsou méně konzistentní.Výhoda uvedené kombinace se opro-ti staršímu antracyklinovému reži-mu ukázala jen v 1 studii ze 4 (Bi-ganzoli, Jassem, Lück, Sledge). Navícse daná kombinace s paklitaxelemukázala potencionálně kardiotoxic-ká, čemuž se snažily další studie vyhnout.

S příchodem trastuzumabu na trhse studoval nejdříve paklitaxel s tra-tuzumabem vs monoterapie paklita-xelem, kde kombinace se prokázalaúčinnější než monoterapie. Dokon-čena byla studie fáze II, která studo-vala účinnost kombinace doceta-xel/platinový derivát/trastuzumab.Celkové odpovědi v rozsahu 64 %a 79 %, doba do progrese 12,7 a 9,9 mě-síců pro kombinaci s karboplatinounebo cisplatinou vedly k formovánídalších dvou studií BCIRG 006 a 007.První srovnává TCH (docetaxel, kar-boplatina, trastuzumab) s kombina-cí doxorubicin/cyklofosfamid násle-dovanou docetaxelem (AC-T) a tře-tím ramenem je AC následováno TH(docetaxel/trastuzumab) v adjuvant-ním podání u pacientek s HER-2/neupozitivním karcinomem prsu. Dru-há srovnává TCH a TH (docetaxel,trastuzumab) v první linii metasta-tického karcinomu prsu. Robert et alv roce 2002 publikovali výsledkykombinace paklitaxel/karboplatina/trastuzumab, které ukazovaly navyšší účinnost (celková odpověďa doba do progrese) oproti kombinacipaklitaxel/trastuzumab.

Hledání optimálního schématupodání taxanů vedlo tvůrce studií kesledování týdenních režimů, oproti3týdenním. Ve studiích fáze II bylytýdenní cykly taxanů spojeny s nižšíincidencí febrilních neutropenií, za-tímco účinnost zůstala stejná. Neutro-penie stupně 3/4 po docetaxelu bylyevidovány ve 4–14 % a po paklitaxeluv rozsahu 15–24 %.

Publikace Jonese et al v Journal ofClinical Oncology ze srpna roku2005 se poprvé zabývá výsledky

Klinický vývoj molekuly tyrozinki-názového inhibitoru (TKI) receptorupro VEGF (SU5416) byl ukončenz důvodů nedostatečného klinické-ho benefitu ve studii III. fáze, kterápřidávala SU5416 k 5-FU/LV [2].

Na druhé straně je slibný další ty-rozinkinázový inhibitor – víceúčelo-vý, SU 11248, který působí na re-ceptor pro růstový faktor trombocy-tů (platelet-derived growth factor),VEGFR, KIT, a FLT-3 [3].

Dalším nadějným zkoumaným TKIje PTK787/ZK222584 (vatanalib),který působí na úrovní receptorů proVEGF-1, VEGF-2 a VEGF-3. Látka jetestována v kombinaci s 5-FU/LVa irinotekanem nebo oxaliplatinou –studie CONFIRM-1 a CONFIRM-2[4]. Dalšími TKI VEGFR jsou ZD6474 a CEP-7055, které dokončujíklinické studie I. fáze.

Endostatin a angiostatin jsoudva endogenní inhibitory angioge-nezy, které byly testovány na zvíře-cích modelech, a rekombinantní pří-pravky v klinické fázi I u lidí. Zjiště-ny byly jen mírné vedlejší účinkyv podobě kožního exantému.

Thalidomid se vrací do zájmu vý-zkumu i jako inhibitor angiogenezeu různých nádorových onemocněnívčetně kolorektálního karcinomu.Začíná se randomizovaná studie III.fáze, srovnávající irinotekan/5-FU/LVvs irinotekan/5-FU/LV plus thalido-mid. Do středu zájmu se dostávái analog thalidomidu Revimid, kte-rý se jeví účinnějším a bezpečnějším.

Látky ovlivòující EGFRJe dobře znám význam receptoru proepidermální růstový faktor (EGFR)jako signál na různé úrovni karcino-geneze kolorektálního karcinomu[5]. Bylo zjištěno, že více než 50 % ko-lorektálních karcinomů (CRC) expri-muje EGFR. EGFR je intenzivně za-pojen do buněčného dělení přesaktivaci buněčného cyklu (fosfoino-sitol-3 kináza – PI3K – proteinkináza),proliferaci (Ras-Raf-MEK-MAPK),transformaci (src-STAT3) a inhibici



apoptózy (PI3K-Akt). Ligandy toho-to receptoru mohou indukovat pro-dukci VEGF. Vzhledem k tomu sehledaly různé cesty, jak EGFR ovliv-nit. Mezi ně patří vývoj monoklo-nálních protilátek, inhibitorů tyro-zinkinázy, a vakcín. V současnostiznáme 3 monoklonální protilátkypůsobící na EGFR. Jsou to cetuxi-mab, panitumumab (ABX-EGF)a EMD 72000. Kombinace mono-klonální protilátky cetuximabu s iri-notekanem vedla k celkové odpovědi23 % a mediánu 6 měsíců trváníodpovědi v klinické studii fáze IIu 121 silně refrakterních pacientůs metastatickým CRC (6). Kombina-ce 5-FU/LV/irinotekan s cetuxima-bem se nyní zkouší u nepředléče-ných pacientů se stejným rozsahempostižení CRC. Další randomizovanáklinická studie fáze III EXPLORE po-rovnává kombinaci FOLFOX4 s ne-bo bez cetuximabu u pacientů s imu-nohistochemicky pozitivní expresíEGFR. EPIC studie III. fáze EPIC pakporovnává účinnost irinotekanua kombinace irinotekanu s cetuxima-bem. Výsledky jsou zatím jen velmipředběžné.

Další monoklonální humanizovanáprotilátka proti EGFR EMD 72000a lidská monoklonální protilátkaABX-EGF jsou rovněž středem po-zornosti klinických studií [7,8].Probíhají klinické studie I/II fáze.ABX-EGF má větší afinitu k EGFRnež cetuximab.

Inhibitory tyrozinkinázy, jako jegefitinib a erlotinib, se rovněž u pa-cientů s CRC zkoušejí [9,10]. Mezidalší zajímavé zkoušené látky z tétoskupiny patří i EKB-569 – ireverzibil-ní inhibitor EGFR a HER-2 a CI-1033– blokující EGFR, erbB2, erbB3, erbB4.Dosavadní výsledky na malých sou-borech však neukazují na signifi-kantní účinnost. Výsledky klinické-ho zkoušení fáze I/II ukazují však nadobrou snášenlivost. Zkoušejí sei kombinace duálního ovlivnění EGFreceptoru, a to i již v první linii. Vý-sledky dosud nejsou k dispozici.

ZávìrUvedený souhrn nových poznatkůvede v klinické praxi ke zlepšení kva-lity života, prodloužení doby doprogrese a konečně i prodlouženícelkového přežití např. u metasta-tického CRC. Navzdory tomu, že jeevidentní nutnost dalšího specific-kého výzkumu nových biologickýchlátek, je rovněž jasné, že populace,která je nejvíce postižena kolo-rektálním karcinomem, tj. lidé starší65 let, bude vyžadovat i intenzivnějšípreventivní programy, které budoumoci odhalit onemocnění dříve, nežbude náročná cytostatická léčba po-třeba. Jakékoli léčebné zásahy v tom-to věku působí na fyziologické funk-ce jedince, proto jejich minimalizacemůže jen prospět. Nepochybné je, žev průběhu poslední dekády se léčeb-né možnosti kolorektálního karci-nomu výrazně zlepšily. Téměř sezdvojnásobilo přežití z 12 na přibliž-ně 20 měsíců u metastatického one-mocnění. Je ale třeba mít i nadále napaměti, že metastatické onemocněníje nevyléčitelné a dosavadní výsledkyterapeutických snah vedou jen k pro-dloužení kvalitního života.

Literatura1. Hurwitz H, Fehrenbacher T, Cart-wright T et al. Bevacizumab (a monoclo-nal antibody to vascular endothelialgrowth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): results ofa Phase III trial of bevacizumab incombination with bolus IFL (irinotecan5-fluorouracil, leucovorin) as first–linetherapy in subjects with metastatic CRC(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: 906.2. Miller LL, Elfring GL, Hannah AL etal. Efficacy results of a Phase I/II study ofSU5416 (S) 5–fluorouracil (F)/leucovo-rin (L) relative to results in random sub-sets of similar patients (Pts) from a Pha-se III study of irinotecan (C) F/L or F/Lalone in the therapy of previouslyuntreated metastatic colorectal cancer(MCRC) (abstract). Proc Am Soc ClinOncol 2001; 20: 144a.3. Rosen L, Mulay M, Long J et al. PhaseI trial of SU011248, a novel tyrosine ki-

nase inhibitor in advanced solid tumors(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: 191.4. Trarbach T, Schleucher N, Riedel U etal. Phase I study of the oral vascularendothelial growth factor (VEGF) re-ceptor inhibitor PTK87/ZK 222584(PTK/ZK) in combination with irinote-can/5-f luorouracil/leucovorin in pa-tients with metastatic colorectal cancer(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: 285.5. Arteaga CL. The epidermal growth fac-tor receptor: from mutant oncogene innonhuman cancers to therapeutic targetin human neoplasia. J Clin Oncol 2001;19(18 Suppl): 32S–40S.6. Saltz L, Rubin M, Hochster H et al. Ce-tuximab (IMC-C225) plus irinotecan

(CPT-11) is active in CPT-11-refractorycolorectal cancer (CRC) that expresses epi-dermal growth factor receptor (EGFR)(abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20: 3.7. Tewes M, Schleucher N, Dirsch O et al.Results of a Phase 1 trial of the humani-zed anti epidermal growth factor re-ceptor (EGFR) monoclonal antibodyEMD 72000 in patients with EGFRexpressing solid tumors (abstract). ProcAm Soc Clin Oncol 2002; 21: 95a.8. Figlin RA, Belldegrun AS, CrawfordJ et al. ABX-EGF, a fully human anti-epi-dermal growth factor receptor (EGFR)monoclonal antibody (mAb) in patientswith advanced cancer: Phase 1 clinical re-sults (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol2002; 21: 35A.

9. Townsley C, Major P, Siu LL et al.Phase II study of OSI-774 in patientswith metastatic colorectal cancer (ab-stract). Eur J Cancer 2002; 38(Suppl 7):S57.10. Grunwald V, Hidalgo M. Deve-lopment of the epidermal growth fac-tor receptor inhibitor Tarceva (OSI-774). Adv Exp Med Biol 2003; 532:235–246.

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.www.mou.cz







Léèba bolesti – neurofyziologické základy vjemu bolesti a základní pravidla léèby bolesti

Z. Adam1, P. Ševčík2, Z. Boleloucký3, L. Kalvodová1, J. Vorlíček1

1 Interní hematooonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2 Klinika anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc.

3 Psychiatrické oddělení nemocnice Svitavy, přednosta doc. MUDr. Zdeněk Boleloucký, CSc.

Souhrn: Bolest u onkologických pacientů má pravidelně charakter bolesti chronické. Ta představuje samostatné onemocněníorganizmu s důsledky v oblasti somatické i psychické. Bolesti u onkologických pacientů mají velmi často charakter kombinova-né bolesti somatické a neuropatické. Pro mírnění této bolesti je třeba komplexní přístup, pro který jsou nutné základní znalos-ti o patofyziologii bolesti a farmakologie analgetik. Základy patofyziologie bolesti v hloubce vhodné lékaře poskytující tuto léč-bu a základní principy léčby bolesti jsou uvedeny v tomto textu.

Klíčová slova: chronická bolest – patofyziologie bolesti – nádorová bolest

Treatment of pain – neurophysiological basis of pain and principles of pain therapySummary: Pain in oncological patients is invariably of a chronic nature. Pain in itself is a specific disease with somatic as wellas psychic repercussions. Pain in oncological patients is often a combination of somatic and neuropathic pain. Pain reliefrequires comprehensive approach which cannot do without basic knowledge of pathophysiology of pain and pharmacology ofanalgesics. The article covers the basics of pathophysiology of pain to the extent necessary for doctors providing pain relief the-rapy, and the principles of such therapy.

Key words: chronic pain – pathophysiology of pain – cancer pain

nociceptory. Vjem bolesti také způ-sobují mediátory aferentních (sub-stance P) anebo eferentních neuronů(acetylcholin), či látky dostávající sedo tkání z krve (bradykinin). Proká-zaných či suspektních algogenníchlátek je ještě více, než uvádíme.

Klíčovou roli ve vnímání bolestimají prostaglandiny. Vjem bolesti si-ce přímo nezpůsobují, zato jej výraz-ně zesilují a vůbec umožňují, abyvjem bolesti vznikl vlivem působenívýše uvedených algogenních podně-tů. Prostaglandiny (hlavně PGE2)zvyšují senzitivitu nociceptorů a za-tahují do procesu hlášení bolesti dal-ší receptory, které by za normálníkoncentrace prostaglandinů bolest

pochodů signalizace bolesti odkazu-jeme na publikace předního českéhoodborníka na toto téma, prof. Ro-kyty, citované v závěru části o léčběbolesti.

1. Patofyziologie vzniku a vnímání bolesti1.1 Látky vyvolávající bolest (algogenní látky)Při zničení či poškození buňky a tká-ně zánětem, nádorem či jiným me-chanizmem se uvolňují algogennísubstance (ionty K+, H+, serotonin,histamin, volné radikály, NO, purinyve formě fosfátů, serotonin, tachyki-niny – substance P a neurokinin A,B, histamin, kininy – bradykinin,kallidin a T-kinin), které stimulují

ÚvodVnímání bolesti má velmi kompliko-vaný neuropatofyziologický mecha-nizmus. Podrobná a hluboká znalosttěchto pochodů není pro lékařev praxi nezbytná. Z druhé strany všakurčitá obrysová představa pomáhálékaři pochopit některé zásady farma-kologické léčby bolesti. Proto pova-žujeme za vhodné předložit čtenářina úvod zjednodušené schéma neuro-patofyziologie bolesti s vyznačenímstruktur, v nichž zasahují analgetikadostupná v roce 2006. Seznámení ses předloženým schématem je užiteč-né pro volbu vhodných kombinacídostupných léků. Zájemce o podrob-nější poznání neurofyziologických



zde jen uvedeme zjednodušenýmodel.

Centripetální Aδ a C vlákna pri-márních nociceptivních neuronůkončí ve strukturách zadníchmíšních rohů. Nejznámější transmi-tery této etáže jsou substance P, glu-tamát a ATP. Zde jsou bolestivé im-pulzy přepojovány na centrálně ve-doucí neurony, ale nejen to.

Nociceptivní aferentace je rovněžpřes interneurony převáděna naneurony autonomního systému (ze-jména sympatiku) a na motoneuro-ny, lokalizované v míše. Tyto spojetvoří základ polysynaptickýchmíšních reflexů. Tyto somatickéobranné reflexy jsou zodpovědné zaúnikové reakce, jejichž úkolem je od-dálit poškozenou část z dosahu no-xy, třeba prst od horké plotny ka-men. Při chronickém dráždění sevšak vlivem těchto reflexů trvale zvy-šuje svalový tonus. Proto myorela-xancia mohou být také součástí léč-by bolesti, jak je uvedeno v částio koanalgeticích.

Souběžně se somatickými obran-nými reflexy však vznikají na tétoúrovni i vegetativní reflexy (vazo-konstrikce v kůži), což při akutnímporanění zmenší krvácení, při chro-nickém dráždění způsobuje troficképroblémy.

Těla sekundárních nociceptivníchaferentů vedoucích informaci dovyšších etáží CNS jsou v zadníchmíšních rozích v laminae I a V. Jejichaxony vedou cestou tractus spinothala-micus nebo tractus spinoreticulothalami-cus do talamu, odkud jsou převáděnéna další struktury.

Na úrovni zadních rohů míšníchse však také zakončují descendentnímodulační dráhy (tractus corticospi-nalis a reticulospinalis) z vyšších etážícentrálního nervového systému (ků-ry, talamu, kmenových jader), kteréinhibují bolestivou aferentaci. Uve-dené přepojovací místo v zadníchmíšních rozích tedy představuje dů-ležité centrum regulace, modulacea rozhodování.

vůbec nehlásily. Citlivost nocicepto-rů může být natolik zvýšená, že pod-nět, který v případě zdravé tkáně ne-vyvolává žádnou bolest, v případěpoškozené tkáně s následným záně-tem vyvolá bolest velmi intenzivní.Tento proces zcitlivění se označujejako periferní senzitizace.

Zde používáme terminologie doporučenéprof. MUDr. Richardem Rokytou, DrSc.Senzitizace je termín pro neurofyziolo-gické procesy, zatímco senzibilizace jetermín pro imunologické pochody.

Jako příklad zesílené bolestivé sig-nalizace připomeneme všem známouzkušenost, že po spálení kůže na již-ním slunci vnímáme běžné, dříve ne-bolestivé či dokonce příjemné doteky,náhle jako podněty velmi bolestivé.

Ze stejného důvodu se může stát,že chroničtí pacienti reagují s postu-pem času bolestivěji, než tomu bylona počátku nemoci. Příčinou můžebýt právě uvedené zcitlivění nocicepč-ního vnímání chronickým zánětem,a to nejenom na úrovni periferníchtkání, jak bude dále vysvětleno.

Tak například na nociceptorech senacházejí receptory pro bradykinintypu B1 a B2. Typ B1 se za fyziologic-kého stavu na nociceptorech nevy-skytuje a k jeho expresi dochází ažvlivem dalších cytokinů uvolněnýchpři zánětu. B2 receptor je lokalizo-ván jak na klidových nociceptorech,tak i v CNS. Zvyšující se exprese bra-dykininového receptoru B1 se podílína intenzifikaci a chronifikaci boles-ti v periferní tkáni vlivem chronické-ho zánětu.

Inhibice COX–2 v místě zánětu te-dy výrazně snižuje senzitivitu noci-ceptorů na algické podněty.

1.2 Primární nociceptivní neurony spinálních gangliíTěla prvních nociceptivních (bolesthlásících) neuronů mají sídlo ve spi-nálních gangliích. Neurity těchtoprimárních senzitivních aferentůpřevádějí impulzy z receptorů probolest (nociceptorů) do míchy, kdese na úrovni zadních rohů přepojují

na sekundární senzitivní neurony. Ně-které nociceptory reagují na mecha-nické, termické i chemické stimuly(a jsou tedy nazývány polymodální),jiné reagují jen na stimuly jednémodality. Nervová vlákna převádějícíbolest jsou málo myelinizovaná činemyelinizovaná typu Aδ a C. Bo-lest přenášená Aδ vlákny má charak-ter jasné bolesti, zatímco bolest pře-nášená C vlákny je tupá a špatnělokalizovatelná.

1.3 Pøenos bolestivého vzruchu na úrovnizadních rohù míšníchZadní rohy míšní představují bránu,kterou musí nociceptivní signályprojít, aby se dostaly do vyšších ner-vových center. V této bráně však do-chází k významné modulaci signali-zace bolesti, a to je ve smyslu jejíhozvýšení, tak i snížení. Je možné zesí-lení signalizace (snížení prahu boles-ti) či zeslabení signalizace (zvýšeníprahu bolesti) do vyšších nervovýchcenter.

Dlouhodobě zvýšený přívod noci-ceptivních signálů způsobuje změnyv této oblasti, v jejichž důsledku mů-že nakonec docházet k signalizaciintenzivní bolesti do vyšších nervo-vých center při málo bolestivém činebolestivém vjemu, či dokonce i bezjakéhokoliv signálu z periferie.

Podkladem tohoto zesílení bolesti-vé signalizace na míšní úrovni jsoumechanizmy tzv. centrální senziti-zace nebo dochází dokonce k trvalejšísynaptické reorganizaci. Na úrovnimíšních rohů může jeden typ stimu-lů (taktilní kožní stimuly převáděnérychle vedoucími silně myelinizova-nými vlákny) potlačit bolestivou afe-rentaci přicházející pomalu vedou-cími bolestivými aferenty. Tentomechanizmus je teoreticky popsánv tzv. vrátkové teorii (gate theory)a využívají jej některé stimulační me-tody léčby bolesti.

Dnes je již známo poměrně hodněz tohoto komplikovaného mecha-nizmu, zájemcům o podrobnosti do-poručujeme knihu Freye et al, 2004,

Axony primárních nociceptivníchneuronů jsou dále napojeny na bu-něčnou populaci neuronů zadníchrohů míšních, v níž se po bolestivémsignálu (přivedeném primárním no-ciceptivním neuronem) zvyšuje ex-prese a tvorba COX-2, a tím i prosta-glandinů. Vzestup mRNA pro COX-2v buňkách zadních rohů míšních pobolestivém podnětu na periferii bylexperimentálně prokázán.

Produkty COX-2 zde – jako v pří-padě periferních nociceptorů – akti-vují a intenzivně posilují signalizacibolesti do vyšších nervových centera aktivují synapse, které doposud seprocesu hlášení bolesti nezúčastnily.To způsobuje, že původně nebolesti-vé podněty z okolí jsou signalizová-ny jako bolest.

Zvýšená produkce COX-2 v tétooblasti je zodpovědná za rozšiřovánízóny zvýšené nociceptivní senzitivi-ty. Z praxe víme, že při bolestivémporanění na prstu (zlomenina) vní-máme bolestivě i normálně nebo-lestivé podněty ve větším okolí zlo-meniny, kam již nedosahuje zánět,způsobený poraněním.

Rozšiřování areálu zvýšené citli-vosti daleko za oblast poškozené tká-ně již nelze vysvětlovat zvýšenousenzitivitou periferních nociceptorů.Lze ji vysvětlit zvýšenou senzitivitouneuronů lokalizovaných v míše, sou-sedících s neurony, do nichž přicházíbolestivá signalizace přímo ze zlo-meného prstu. Tyto neurony hlásíbolest nejen do vyšších center, ale ta-ké hlásí vjem bolesti do dalších bu-něk míchy, zapojených do míšníchreflexů.

Opakované signály bolesti z tétozóny hyperalgezie mohou vést k po-zitivnímu zpětnovazebnímu okruhu(circulus vitiosus), což je asi jedenz podstatných mechanizmů regio-nálního bolestivého syndromu.

Blokáda COX-2 v etáži zadních ro-hů míšních snižuje tedy převod bo-lestivých signálů do vyšších center,a brání rozšiřování okrsku hyperal-gezie kolem místa poranění.



1.3.1 Neurofyziologické podklady chronické bolesti naúrovni zadních rohů míšníchPři velkém zjednodušení lze říci, žeintenzivní dlouhodobější bolestivásignalizace z periferie do zadních ro-hů míšních způsobuje zásadní změ-ny na úrovni mediátorové a pozdějii synaptické (centrální senzitizace a sy-naptická reorganizace) v těchto buň-kách, což vede k tomu, že nebolestivésignály z původního místa bolesti, ja-ko je vjem chladu či doteku, jsou pře-váděny do vyšších etáží jako bolestivé.S tímto je spojené také rozšiřování zó-ny hyperalgezie z původního místaporanění na neporaněné sousední tká-ně. Na chronifikaci bolesti se podílísnížení aktivity descendentních tlumí-cích drah. Proto je chronická bolesttak obtížně ovlivnitelná.

Podrobné poznání neuromoleku-lárních mechanizmů, které krásněna schématech popisuje Freye, je zá-kladem doporučení blokovat bolestještě před příchodem bolestivých sig-nálů do zadních rohů míšních s cí-lem zamezit rozvoji těchto změnpod vlivem náporu algogenních sig-nálů, které mohou vést k hyperalge-zii. Je vhodné například provést jižpřed operačním zákrokem dostateč-nou nociceptivní blokádu pomocíanalgetik, případě při přetrváváníbolesti po operaci či traumatu časnězahájit jejich včasné podávání. Přivčasném zahájení léčby stačí menšídávka, než jaká je nutná po delší ex-pozici bolesti, kdy již vznikly neuro-plastické změny, směřující ke chroni-fikaci bolesti. Nedostatečně tlumenábolest po operaci zvyšuje pooperačnímorbiditu a mortalitu.

Když intenzita signalizace bolestipřestoupí práh bolesti, je signál pře-veden z prvního na druhý neuron(spinotalamický), který cestou tractusspinothalamicus vede signál výše. Sub-stantia gelatinosa zadních rohů míšníje nejen místem, jsou signály bolestinejen přepojovány na tractus spinotha-lamicus, ale také jsou převáděny přespřepojovací interneurony k laterálním

strukturám míchy a k motorickýmjádrům předních rohů. Impulzy jsoupřepojovány nejen na neurony stej-ného, ale i sousedních segmentůa jejich vegetativních a motorickýchneuronů.

To vysvětluje zvýšené svalové napě-tí, například napětí břišních svalůpři bolesti břicha. Těmito spoji jsouvysvětlovány také vegetativní projevy(poruchy cirkulace a pocení) a pro-jekce bolesti do určitých areálů (Hae-dovy zóny), které jsou inervovány zestejného segmentu.

Signalizace z nociceptorů a přepo-jení na visceromotorické neurony,které způsobí spazmus hladké svalo-viny, mohou způsobit circulus vitio-sus, neboť nociceptory hladké svalo-viny jsou citlivé na kontrakce, což dá-le zintenzivňuje signalizaci bolestiz postižené oblasti.

Bombardování zadních rohů míš-ních bolestivými signály však způso-buje senzibilizaci a hyperreaktivitutaké v sousedících nociceptivních sy-napsích a aktivaci dříve nefunkčníchsynapsí. To způsobuje rozšiřovánízóny hypersenzitivity za oblast posti-ženou zánětem do oblasti zdravétkáně, čímž vzniká také allodynie,pocit bolesti v podstatně širším oko-lí, než byl dotyk, které dlouho přetr-vává i po ukončení vyvolávacíhopodnětu. V konečném stadiu můžezde vzniknout jako důsledek chro-nického dráždění paměťová stopa,která i po vymizení bolestivého pod-nětu stále převádí do vyšších etážíbolestivé signály při působení pod-nětů, které by za normálního stavubyly vnímány jako teplo či neškodnýtlak (fáze chronicky zvýšení dráždi-vosti) a případně i bez nich.

1.4 Vzestupné vedení bolestivých impulzù z míšních rohùVzestupný spinotalamický systém(také neospinotalamický) končí v nuc-leus ventralis posterolateralis talamu.Odtud se bolest projikuje do soma-tosenzorické mozkové kůry. Spolus talamem je tato část mozkové kůry

zodpovědná za vědomou percepcibolesti, jejich lokalizaci a intenzitu.

Dráhy vedoucí cestou tractus spino-reticulothalamicus (také paleospinota-lamický systém) přepojují bolestivéinformace do formatio reticularis, im-pulzy jsou převáděny do nucleuscentralis lateralis a parafascicularis tala-mu. Spinoretikulotalamický systémodpovídá za zvýšení bdělosti vlivembolesti.

Stimulace drah ve formatio reticula-ris vede také ke stimulaci center, kte-

rá způsobují následující vegetativníreakce: vzestup tlaku a tepové frek-vence vlivem zvýšeného sympatiko-tonu a zvýšené pocení. Spojení s lim-bickým systémem (hipocampus)a frontální částí mozkové kůryumožňují afektivní hodnocení bo-lesti jako negativní prožitek.

1.5 Descendentní systém tlumení bolestiPřenos bolestivých impulzů z primár-ního neuronu na sekundární je mimojiné ovlivňován centrálně pomocí des-

cendentních vláken ze serotoninerg-ního nucleus rahphe magnus, které jeaktivováno neurony z periakveduk-tální šedé hmoty (tractus corticospina-lis, tractus reticulospinalis). Drážděnímtéto hmoty vzniká naloxonem antago-nizovatelná analgezie. Transmiteremtěchto tlumících descendentníchdrah je serotonin a noradrenalin.

Uvedené tlumící dráhy aktivujív zadních míšních rozích v oblasti la-mina II (substantia gelatinosa) opioidní(enkefalinergní dynorfinergní) inter-



Obr. 1. Schematická znázornění nociceptivního systému.A) vzestupné dráhyPoškození tkáně dráždí nociceptory ve tkáni. Impulzy jsou vedeny nociceptivními aferentními vlákny (Aδ a C vlák-na) do spinálních ganglií, kde je tělo neuronu, a eferentním vláknem do zadních rohů míšních. Zde docházík synaptickému přepojení na sekundární projekční neurony, jejich axony jdou cestou tractus spinothalamicus a trac-tus spinoreticulothalamicus do mozku. Přímý spinotalamický systém končí v nucleus ventralis posterior lateralis talamu.Toto jádro projikuje informace dále do somatosenzorického kortexu. Spinoretikulotalamický systém přes interneurony ve formatio reticularis směřuje do nucleus centralis lateralis a para-fascicularis talamu. Z této části vedou spoje do hipokampu a frontálního laloku.

B) sestupné, bolest tlumící dráhySynaptické přenosy mezi primárními aferentními nociceptivními vlákny a spinotalamickými neurony jsou inhi-bovatelné vlivem descendentních drah z locus coeruleus a z nucleus raphe magnus, částečně přímo, částečně přesinterneurony substantia gelatinosa.

neurony. Ty po stimulaci produkujíendorfiny a enkefaliny, které inhibujíaktivitu spinotalamických interneu-ronů (brzdí hlášení bolesti do vyš-ších center). Enkefaliny výrazně brz-dí uvolňování substance P a dalšíchexcitačních neurotransmiterů a tímpřenos signálu bolesti do vyššíchnervových center z primárních na se-kundární neurony.

Spinální či epidurální aplikaceopioidů může snižovat vnímání bo-lesti inhibicí přepojování bolestivýchsignálů z primárních na sekundárníneurony právě v zadních rozíchmíšních.

Stimulaci descendentních inhi-bičních drah se považuje za jedenz mechanizmů analgetického půso-bení antidepresiv.

Paralelně se systémem inhibičníchserotoninových a noradrenalinovýchneuronů existuje ještě inhibiční sys-tém GABA-ergních neuronů, který

má také velký vliv na vnímání boles-ti a jeho ovlivnění se považuje za roz-hodující pro léčbu chronické bolesti.

Apoptóza GABA-ergních (GABA =γ-aminobutyrum acid – γ-aminomá-selná kyselina) neuronů v míšníchrozích může způsobit těžké formyhyperalgezie a alodynie a také spon-tánních bolestí. Podání antikonvul-ziv (GABA-ergní stimulace) způso-buje ve spinálních, ale i supraspinál-ních areálech vyhasnutí bolestivéstopy (paměti). To vysvětluje, proč mábaklofen (ligand GABA-receptorů)tlumivý vliv na kaskádu nociceptiv-ních impulzů z viscerální či somatic-ké oblasti. Stimulační GABA-ergníchreceptorů tlumí bolest antikonvulzi-va (gabapentin, lamotrigin a další).Stejným mechanizmem se vysvětlujetaké antinociceptivní působení mi-dazolamu (preparát Dormicum),který také tlumí bolesti vazbou naGABA-receptor.

1.6 Genetické vlivy na vnímání bolestiZ klinické praxe víme, že jednotlivéosoby velmi odlišně reagují na boles-ti. Chceme připomenout, že to nenípouze jejich psychickou povahoua hrdinstvím snášet či nesnášet bo-lesti, neboť tachykardii vlivem boles-ti nelze vůlí nijak ovlivnit.

Experimentální práce prokazujíindividuální rozdílnou tvorbu pů-sobků, podílejících se na definitiv-ním vjemu bolesti. Individuálně roz-dílné vnímání bolesti musíme brátjako fakt a nedivit se tomu.

Schematicky je přenos bolesti zná-zorněn na obr. 1 a 2.

2. Dìlení bolesti dle mechanizmu jejíhovzniku a délky trváníBolest lze rozdělit z hlediska patofy-ziologického mechanizmu na noci-ceptivní a neuropatickou. Toto zá-kladní dělení má i léčebné dopady.Další, podrobnější členění, je možné



Obr. 2.1. nociceptor, 2. nervové vlákno, 3. mícha, 4. mezimozek, 5. mozek.

a bude dále také uvedeno, nemá všakjiž tak zřetelně vyjádřenou souvislostse způsobem léčby.

2.1 Nociceptivní bolestNociceptivní bolest vzniká podráždě-ním normálně fungujících receptorůpro bolest (nociceptorů) umístěnýchv jednotlivých orgánech a tkáních.Nociceptivní bolesti lze dále dělit naviscerální a somatickou.

2.1.1 Viscerální bolestViscerální bolest vzniká v hrudníku,břiše anebo v pánvi při nadměrnémroztažení dutých orgánů (koliky), dálepři nedostatečném prokrvení srdcenebo hladké svaloviny (ischemickábolest) a také při zánětech.

Viscerální bolesti mají charakter di-fuzní, tupé, tlakové, při zánětlivýchzměnách i pálivé, špatně lokalizova-telné bolesti hluboko v organizmu.U některých nemocných se objevujekolikovité zesílení bolestí. Viscerálníbolesti bývají velmi intenzivní a trva-lé. Záchvaty kolikovitých bolestí na-opak trvají jen několik minut a bývajípři nich doprovodné vegetativní pří-znaky (pocení, nevolnost, zvracení).

Útrobní bolest se může projikovati do povrchových oblastí (Headovyzóny) či do odpovídajícího myotomua může být provázena hyperalgeziív hlubokých i kožních strukturách.Příkladem těchto bolestí jsou tupé,relativně lokalizovatelné bolesti u ja-terních metastáz spojené s bolesti-vou hepatomegalií nebo kolikovitébolesti při střevní obstrukci. Tyto bo-lesti jsou velmi obtížně zvladatelné,a proto je vhodné zvážit neurolytickýpostup.

2.1.2 Somatické bolestiJsou to bolesti kůže, svalů, kostí, pe-riostu, šlach a fascií. V onkologiivznikají působením kostních nádo-rů, kostních metastáz, prorůstánímdo kostí s následnými patologickýmifrakturami, infiltrací měkkých tká-ní, kompresí a infiltrací cév s jejichokluzí a poruchou prokrvení, vlivem

lymfedému, vlivem nekrotizujícíchnádorů sliznic a kůže s ulceracemia perforacemi.

Somatické bolesti kostí a periostujsou obvykle velmi dobře lokalizova-telné, somatické bolesti měkkýchtkání jsou lokalizované méně přesněa mají tendenci k vyzařování.

Do oblasti somatických bolestípatří pseudoradikulární bolesti, cožjsou bolesti napodobující svým vyza-řováním pravé radikulární bolesti;na rozdíl od bolestí vznikajících po-stižením kořenů vznikají iritací noci-ceptorů mimo kořeny a liší se rovněžnedodržováním hranic typickýchpro bolesti radikulární. Příklademmůže být bolest, vyzařující do stehnaaž ke koleni, při osteonekróze v ob-lasti kyčelního kloubu.

2.2 Neuropatická bolestVzniká přímým drážděním nervové-ho vlákna nebo centrálních nervo-vých drah neboli je generována ner-vovým systémem, poškození tkáněnení podmínkou jejího vzniku. Dlemísta poškození nervového systémuse dále dělí na periferní a centrální.

2.2.1 Subjektivní údaje pacientas neuropatickou bolestíNeuropatická bolesti má charaktervystřelující, lancinující, palčivé, žhavébolesti. Její intenzita stoupá při úna-vě a při emocích. Neuropatické bo-lesti se obvykle také zhoršují v nocia v klidu. Neuropatická bolest ob-vykle sleduje distribuci nervů. Neuro-patické bolesti mohou mít dvojícharakter:• náhlá záchvatovitá bolest, která

bleskově vystřeluje či má charakterbodavé bolesti neuralgiformní,

• trvalá neuropatická bolest, kterámívá charakter dysestezií, pareste-zií končetin, pálivé bolesti, hyper-algezie a allodynie.

2.2.2 Klinický nález při neuropatické bolestiNeuropatická bolest je provázenacharakteristickými změnami čití (na-

příklad hypestezie). Při lehké nebo-lestivé stimulaci kůže můžeme vy-volat silné dysestezie a alodynie,které trvají déle než vyvolávající pod-nět. Bývají přítomny poruchy hyb-nosti různého rozsahu, jsou změně-ny reflexy.

V méně častých případech zjišťuje-me současné poškození inervacesympatickými nervovými vlákny, cožzpůsobuje pálení, poškozuje trofikukůže, způsobuje otoky a změny tep-loty na příslušných končetinách. Kezhoršení bolestí, zprostředkovanýchsympatikem, dochází při pohybecha místním tlaku. Jsou přítomny do-provodné edémy, které se podílejí narozvoji bolesti.

V onkologii je obvyklé, že u jedno-ho pacienta se obvykle kombinujíoby základní patogenetické typy bo-lestí: nociceptivní bolest vznikajícízměnami ve tkáni postižené nádoro-vým procesem a neuropatickou bo-lestí (která je často přítomna zejmé-na v pozdějších stadiích nádorovéhoonemocnění) při postižení nervové-ho systému při kompresi nervovýchstruktur, jejich postižením chemote-rapií, radioterapií, sekundárními ka-renčními, metabolickými a endokrin-ními změnami či změnami charakterusenzitizace a synaptické reorganizacena úrovni např. zadních rohů míš-ních při chronické a nedostatečněblokované nociceptivní bolesti.

2.2.3 Periferní neuropatická bolest – její příčinyPeriferní neuropatická bolest vznikápoškozením nervových vláken pato-logickým procesem, např. mechanic-kým útlakem (ompresivní neuro-patie), exogenní noxou (radiací, che-micky apod) nebo endogennímizměnami (metabolicky, endokrinně,karencí apod).

Poškození nervů lze objektivizovatněkterými neurofyziologickými, psy-chofyziologickými, histologickýmia histochemickými metodami. Stan-dardní EMG prokáže postižení silněmyelinizovaných, rychle vedoucích



senzitivních vláken, které obvykledoprovází postižení tenkých vlákentypu Aδ a C, které hrají v percepcibolesti hlavní roli. Při izolovanémpostižení tenkých vláken je však nut-né použít speciální vyšetřovací tech-niky (testování termického prahu,stanovení hustoty intraepidermál-ních nervových vláken metodou kož-ní biopsie).

Nejčastějšími příčinami periferníneuropatické bolesti je pásový opar,operace, amputace, nádorová infilt-race, radioterapie, neuralgie trigemi-nu, diabetes mellitus a alkoholiz-mus. V onkologii jsou nejčastější ná-sledující případy neuropatické bolesti:• brachiální plexopatie u nádoru

prsní žlázy• lumbosakrální plexopatie u ná-

doru konečníku nebo děložníhočípku

• postižení hlavových nervů při ná-dorech v oblasti hlavy a krku

• bolesti u postmastektomickéhosyndromu jsou převážně neuropa-tického původu. Začínají za týdnyaž měsíce po radikální mastekto-mii s exenterací axily. Jedná seo silné až nesnesitelné trvalé boles-ti pálivého, vrtavého nebo stahují-cího charakteru. Bývají lokalizová-ny na přední straně hrudníku s vy-zařováním do axily a na mediálnístranu paže. V postiženém úsekujsou přítomny dysestezie.

• poradiační neuropatické bolesti seobjevují za 6 až 12 měsíců po ozá-ření nervové pleteně a bývají spoje-ny s otokem příslušné končetiny.Bolesti vyzařují distálně do lokte čikolena.

• deaferentační bolest (fantomová)• bolest s výrazným podílem sympa-

toadrenergního systému (komplex-ní regionální bolestivý syndrom)

V rámci neuropatické bolesti sepoužívají specifické termíny. Pojmykončící slovem -estezie se vztahují navjemy, které vznikají spontánně či nazákladně nebolestivých vjemů (na-příklad dotyk kůže). Pojmy končící

na -algezie se vztahují ke vjemu boles-tivého podnětu:• hyperestezie – zvýšená citlivost na

jakýkoliv podnět• hypestezie – snížení citlivost na ja-

kýkoliv podnět• anestezie – nepřítomnost vnímání

jakýchkoliv podnětů• disestezie – spontánní, nebo ne vli-

vem vnějších podnětů vzniklé ab-normální nepříjemné pocity

• parestezie – abnormální vnímáníbez nepříjemného charakteru

• hyperalgezie – zvýšené vnímání bo-lesti po bolestivém podnětu

• hypoalgezie – snížení vnímání bo-lesti po bolestivém podnětu

• analgezie – chybějící vnímání bo-lestivého podnětu

• allodynie – bolest vychází z podně-tu, který jinak bolesti nevyvolává,například dotyk, pohlazení a pře-trvává delší dobu než vyvolávajícípodnět.

2.2.3.1 Anaesthesia dolorosaTrvalá pálivá a píchavá bolest v ob-lasti hypo- až anestezie, jejíž nervovézásobení bylo přerušené vlivem ne-moci, poranění či ošetření. Příkla-dem může být neurolytická blokádasomatického nervu, například stavpo léčbě neuralgie trigeminu s pocitbolesti v oblasti, z níž byla přerušenabolestivá signalizace vlivem zákrokuna nervu, nebo fantomová bolest,které se objevuje až v 70 % případů.

2.2.3.2 Deaferentační bolestiBolest, podobná anestesia dolorosa,patří k centrálnímu typu bolesti, ne-boť je vyvolána přerušením aktivityperiferního nociceptivního neuronu.Příčinou je spontánní zvýšená aktivi-ta míšních neuronů. Bolesti, vznika-jící drážděním pahýlů periferníchnervů, se to této kategorie neřadí, typatří do skupiny anestesia dolorosa.

2.2.3.3 NeuralgieV angloamerické jazykové oblasti setermín používá k popisu bolestív průběhu nervu nezávisle na typu

bolesti. V německé jazykové oblastise pod pojmem neuralgie rozumí na-víc paroxyzmální charakter bolesti.Příkladem může být vyzařující boles-ti při kompresi nervového kořene ná-dorem. K tomuto typu může patřitposttorakotomická bolest, ale takéneurogenní bolest v ozářené oblasti,vzniklá fibrotickými změnami v těs-ném okolí nervu.

2.2.3.4 Radikulární bolestJde o projikovanou bolest spojenous drážděním či poškozením nervové-ho kořene. Je obvykle spojena s hypo-nebo anestezií v určitém dermatomua při současném postižení ventrální-ho motorického kořene i parézou čiplegií inervovaných svalů. Zakašlání,břišní lis, kýchání způsobuje zhorše-ní bolesti. Příkladem je bolest přiherniaci intervertebrálního disku čipři kompresi kořene obratlemdestruovaným nádorem.

2.2.3.5 Komplexní regionální bolestivý syndrom (CRBS)Synonymem je označení ref lexnísympatická dystrofie, algodystro-fický syndrom apod. Jde o trvaloubolest v inervační oblasti periferníchnervů, která je spojena často s allody-nií. V pokročilém stadiu jsou tytobolesti provázeny funkční poruchouvegetativního systému se změnouprokrvení, potivosti i trofiky. Můževzniknout bez předchozího poraně-ní (CRBS I. typu) – např. při infiltra-ci plexus brachialis tumorem, nebopo poranění periferního nervu, častonevýznamném (CRBS II. typu). V čas-tých stadiích CRBS je v postižené ob-lasti otok a hyperemie, spolu s páli-vými bolestmi typu alodynie a hype-restezie. Dále pacienti uvádějí pocittepla nebo chladu, poruchu prokrve-ní, změny potivosti. Vyšetření prokážetrofické poruchy hlubších struktur(svalů, šlach kostí, kloubů).

Podrobná patogeneze této poru-chy není zcela jasná. Předpokládá sejak chronifikace bolesti v zadních ro-zích míšních, tak podíl overexprese



bradykininových B1 receptorů v pe-riferních nociceptorech a také podílneuropatického mechanizmu bolesti.

Na vjemu bolesti se v některýchpřípadech dále podílí sympatickýnervový systém, takže sympatekto-mie, nebo α-adrenergní blokáda,zmenšuje intenzitu bolesti. V jinýchpřípadech se na trvání bolesti podí-lejí α- a γ-motoneurony, které zvyšujísvalový tonus. Schemicky je mecha-nizmus chronické bolesti s allodyniína obr. 3.

2.2.3.5 Centrální neuropatická bolestTéměř vždy je průkazné poškozeníCNS a spinotalamického systému,například ischemická cévní mozkovápříhoda či jiné poškození CNS (sy-ringomyelie, míšní poškození, roz-troušená mozková skleróza). Doskupiny centrálních bolestí patříi deaferentační bolest uvedená výše.

2.3 Psychogenní bolestNejvětším problémem pro lékařejsou neúspěchy při léčby bolesti u ne-mocných, u nichž je bolest psychoso-matického původu. Pro tyto stavy sepoužívá termínu somatoformní bo-lestivá porucha dle mezinárodní kla-sifikace psychických poruch.

Tito pacienti obvykle udávají trva-lé mučivé bolesti, které nelze vysvět-lit patofyziologickým procesem ne-bo tělesnou poruchou.

Tato bolest se objevuje ve spojenís psychosociálními problémy a emoč-ními konflikty. Osoby postižené so-matoformní bolestivou poruchoupopisují tyto bolesti v oblast hlavy,srdce, žaludku a břicha, v oblasti ge-nitálií, ale velmi často také v oblastipáteře.

Vlastní psychické či psychosociálnípříčiny bolesti nejsou pacientem při-znány či jsou vědomě potlačovány.Tyto osoby se velmi zdráhají při-

jmout pravou diagnózu a pořád sedožadují dalších a dalších vyšetřenís cílem objektivizovat zdroj bolesti.

Je samozřejmé, že je velmi nebez-pečné předčasně označit subjektivnípotíže pacienta za psychosomatické,neboť toto označení znejistí pacientai lékaře a může vést k nedokončenídiagnózy. Nicméně pokud po delšídobě vyšetřování se nenalezne anipříčina těchto potíží a ani se nedo-staví účinek analgetické léčby, jevhodné na tuto možno pomýšlet.

Na možnost psychosomatické bo-lesti poukazují známky larvovanédeprese, u níž jsou příznaky depresev pozadí, zatímco bolesti jsou v po-předí. Intenzita bolesti obvykle sou-visí s intenzitou psychické zátěže.

2.4 Akutní a chronická bolest u onkologických nemocnýchZ hlediska trvání lze bolest rozdělitna akutní a chronickou. Akutní bo-



Obr. 3. U chronické bolesti s alodynií dochází při doteku jednoho místa na kůži ke vnímání bolesti v sen-zorickém kortexu v širší oblasti a tato bolest může přetrvávat i po vymizení původní příčiny (1 bolestvedoucí nervová vlákna, 2 tractus spinothalamicus, 3 intratalamická centra pro zpracovávání bolestivésignalizace, 4 senzorický kortex).

lest vede ke znehybnění postiženéčásti těla a přispívá tak k diagnosticea k hojení. Chronická bolest ztrácívýznam varovného signálu. Chronic-ká bolest vede k další senzibilizacinociceptorů, případně k dysregulaciv oblasti sympatických či moto-rických vláken, což zesiluje intenzitubolesti.

2.4.1 Bolest bazální a bolest průlomováPřibližně u 2/3 onkologických ne-mocných se objevují vedle stabilníchklidových bolestí tzv. průlomové,synonymem epizodní bolesti (break-through pain, incident pain). Ba-zální bolest se léčí trvalým podává-ním dlouhodobě působících anal-getik, průlomová bolest vyžadujedodání dalších, krátkodobě působí-cích analgetik.

Dělení bolestivého vjemu na bolestbazální a bolest průlomovou (např.při odeslání na RTG při mnoho-četných patologických frakturách)má zásadní dopad pro léčbu. Bolestbazální se snažíme tlumit stabilníplazmatickou hladinou analgetik, propřípad průlomové bolesti pacientavybavujeme krátkodobě působícímianalgetiky, která by si měl vzít předpodnětem, který zesiluje bolesti(např. před bolestivou manipulací).

3. Psychické základy vnímání bolesti,vyjádøení bolesti a léèba bolestiVjem bolesti je subjektivní, psycho-logický fenomén, který souvisí sices neurofyziologickou signalizací no-cicepce, jak je výše uvedena. Na dru-hé straně však víme, že silné bolestimohou existovat i bez poškozenítkání a také víme, že poškození tká-ní může být v určitých situacích bezsubjektivního vnímání bolesti a takévíme, že vjem bolesti může přetrvá-vat i po vymizení příčiny.

Bolest je individuálním prožitkemkaždého člověka, který není objek-tivně měřitelný. Okolnosti vznikubolesti, vědomé zhodnocení význa-mu bolesti a situace jejího vzniku

mohou intenzitu vnímání bolesti jakzesílit, tak utlumit. Dokonce v ně-kterých životních situacích – podá-vání maximálního výkonu, neboli si-tuace s akutním stresem, mohou pocitbolesti zcela utlumit (stresová analge-zie). Odvedení pozornosti od bolestimůže vnímání bolesti zmenšit, stejnětak placebo může bolest zmenšit.

Naproti tomu vnímání bolesti ze-silují negativní emoce: konfliktyv rodině, nespokojenost s dosavad-ním průběhem života, nespokoje-nost v zaměstnání, finanční i emočníztráty, strach a pocit opuštěnosti ro-dinnou a přáteli. Vnímání bolesti sa-mozřejmě zesiluje reaktivní deprese.

3.1 Patofyziologické a psychické dùsledkychronické bolesti u onkologických pacientùBolest u onkologických onemocněnímá charakter chronické bolesti, kte-rá má obvykle tendenci k postupnéprogresi. Bolest je hluboký negativníemoční prožitek, který nepříznivěovlivňuje pacienta s maligním one-mocněním. Negativním dopademnení jen to, že to moc bolí, ale dalšídůsledky:• bolest ruší spánek, a tím vysiluje

pacienta• bolest snižuje jeho schopnost se

soustředit, řešit intelektuální pro-blémy, ale i komunikovat s okolím,

a tím přispívá k sociální izolacipacienta

• bolest neustále připomíná pacien-tovi přítomnost choroby, zvyšujejeho úzkost, depresi, izolaci, bez-naděj a tyto emoce opět zvyšujívnímání bolesti

• bolest má však i své patofyziolo-gické projevy. Aktivuje stresovoureakci cestou kůry mozkové – hy-potalamu – hypofýzy a nadledvin.Výsledkem je vyplavení katechola-minů, adrenokortikotropinu, glu-kokortikoidů a mineralokortikoi-dů. Současně je stimulována tvor-ba dalších stresových hormonů,vazopresinu, somatotropního hor-monu a glukagonu.

• bolest způsobuje zvýšení srdečnífrekvence a minutového objemu,dále vazokonstrikci na periferiia ve splanchnické oblasti, to můžemimo jiné zvyšovat krevní tlaka zatěžovat oběh.

• bolestí vyvolaná stresová reakce ve-de samozřejmě k metabolickýmzměnám, zvyšuje se plazmatickákoncentrace glukózy a mastnýchkyselin, ale i viskozita krve.

• vlivem aldosteronu je zvýšeno vy-lučování draslíku a sníženo vylu-čování sodíku,

• chronická bolest je spojena se ztrá-tou chuti k jídlu. To spolu s imo-



Schéma 1. Rozměry bolesti.

Emoční dopadbolest vyvolává úzkost a deprese

Sociální dopady bolest ruší schopnost soustředit se, komunikovat a řešit intelektuálníproblémy a přispívá k sociální izolaci nemocného

Metabolické projevybolest vyvolává stresovou reakci,stimuluje katabolické poruchya inhibuje anabolické, ruší chuť k jídlu – bolest ve svém důsledkustimuluje proces nádorovékachexie

Dopady na hybnost bolest ruší spánek, a tím fyzickyvysiluje, bolest omezuje pohyb,a tím akceleruje katabolizmus svalůa osteoporózu, omezená hybnostusnadňuje vznik trombotickýchkomplikací a pneumonií

chronická bolest

bilizací může přispět k atrofii sva-lů a k odvápnění kostí, zvýšitpravděpodobnost žilních trombóza embolií.

• bolest v oblasti hrudníku zmenšídýchací pohyby, a tím přispěje kevzniku pneumonie.Všechny zde uvedené rozměry

bolesti jsme se snažili zachytit doschématu 1.

Výčtem těchto několika souvislostímezi bolestí a zhoršováním celkové-ho stavu nemocného chceme jenompřipomenout, jak důležité je udělatvše možné k odstranění nebo ale-spoň zmenšení intenzity bolesti.

Bolest může být prvním příznakemmaligního onemocnění (např. bolestpáteře u mnohočetného myelomu),ale není to pravidlem. Dle publikova-ných epidemiologických odhadů sevyskytuje bolest v časném stadiu ma-ligního onemocnění jen u 1/3 všechpacientů s maligní chorobou. Lékaři,kteří se setkávají s pacienty v počát-ku nemoci (např. operatéři), mohounabýt mylného dojmu, že bolestu těchto nemocných není častá.V pokročilém stadiu však trpí boles-tí asi 70 % pacientů a v konečné(terminální) fázi nemoci asi 90 %onkologicky nemocných.

3.2 Psychické následky chronické nádorové bolestiPsychická komponenta prožitku bo-lesti je obzvláště významná u pacien-ta s nádorovou bolestí, neboť pa-cient ví, že tato nemoc ohrožuje je-ho tělesnou, psychickou a sociálníintegritu.

Je důležité si uvědomit, že intenzi-ta uvědomování si maligní nemocipřímo souvisí s intenzitou bolesti.Bolest neustále připomíná přítom-nost onkologického onemocněnía jeho progresi. Vjem bolesti způso-bené nádorem často zcela pohltí po-zornost pacienta a zúží jeho myšlenía prožívání pouze na tuto nemoc,která jej ohrožuje. Fyzická a psychic-ká bolest pak dominují v myšlen-kách nemocného.

Při nedostatečně léčbě bolesti sezesiluje pocit bezmocnosti proti bo-lesti a strach z dalších atak bolesti,a tím pacient ztrácí jakékoliv nadějena zlepšení. Deprese, rezignace a bez-radná apatie jsou důsledkem těchtobolestí a dále zesilují vnímání boles-ti, tvoří tak takzvaný circulus vitio-sus, uzavřený kruh nebo spíše spirá-lu nádorové bolesti. Bolest vyvolávástrach, zoufalství, beznaděj, emočníuzavřenost, osamělost, depresi, ne-spavost, vyčerpání a to dále zesilujevnímání bolesti. K tomu se připojujevegetativní komponenta zmíněnávýše.

Tak jak nemocný člověk pozorujeúpadek tělesné kondice, snižuje se je-ho pocit sebevědomí, začíná převa-žovat pocit méněcennosti oprotizdravým lidem, mučí jej myšlenky nato, že se stává přítěží svým blízkým.To způsobuje vysilující nespavosta snižuje jeho odolnost. Nemocnýčlověk se stále více a více uzavíráa přestává sdělovat svému okolí pro-žívané bolesti.

Zoufalství z neztišitelné bolesti ta-ké často žene pacienty od jednoholékaře k druhému a nezřídka i k šar-latánům. Zhoršování bolestí můžeučinit život tak dalece nesnesitelnýma vést ke vzniku myšlenek na před-časnou smrt.

3.3 Individuální zpracování nemoci a psychické obranné mechanizmyTo, jak člověk prožívá maligní one-mocnění, závisí na individuálnímpsychickém stavu a na vrozenýchosobních vlastnostech člověka. Indi-viduální charakter nemocného, jehoschopnost více či méně organizovata řídit vůlí běh svého života, volněovlivňovat svoje pocity, mohou zesí-lit či přitlumit vnímání bolesti. Ně-kteří lidé často vlastní vůli překoná-vají zdánlivě nepřekonatelné tělesnéproblémy a snaží se udržet aktivnízpůsob života, jsou schopni s obdi-vuhodnou silou bojovat s nemocí. Ji-né osoby se při stejném postiženístáhnout do pasivity.

Pocit strachu je přirozený a posti-huje všechny osoby s maligními cho-robami. Stach má však potenciál ze-silovat vnímání bolesti.

Zesílení strachu je v mnoha přípa-dech výrazem narušené komunikacenemocné osoby s okolím.

Pacienti s větší mírou strachu jsoučasto na klinikách vnímáni jako oso-by obtěžující personál svými četnýmidotazy. Tito pacienti jsou však velmivnímaví a případná neznalost, nejis-tota či nevhodná odpověď a hlavněneochota a hulvátství personálu jedále znejistí a zvýší míru strachu.

Strach je někdy způsoben nedosta-tečným objasněním a vysvětlenímnemoci a její léčby. Vhodná komuni-kace může jeho intenzitu snížit.

Strach může být tak intenzivní, žezákonitě vyvolá příslušné obrannémechanizmy, neboť „nemůžeme sedlouze dívat do slunce a stejně se ne-můžeme dlouze dívat smrti do očí“,jak uvádí Geisler. Nejběžnější lid-skou je obranou je nalhávání si či po-tlačení negativní informace či vytvá-ření iluzí (nikdy jsem se necítil lépenež nyní).

Určitou pomocí ve zpracovánístrachu může být racionalizace pro-blému (mám 75% naději, že se neob-jeví metastázy).

Musíme zdůraznit, že strach nelzeodstranit zatajením informace a stej-ně nelze strach odstranit necitelnýminformováním. Míra informovánínemocného by se měla vždy řídit in-dividuální potřebou „vědět“ každé-ho nemocného. Otázky, které nejsouvyřknuty, nemají být zodpovídány.Dále platí obecná poučka psycholo-gů, že člověk si má rozmyslet, jakéotázky položí, aby snesl jen pozitiv-ní, ale i negativní odpověď na tutootázku.

Pacienti potvrzují, že ohleduplnésdělení diagnózy a vysvětlení všehopotřebného zmenšuje strach. Přitomje povinností lékaře pomáhat pa-cientovi ve zpracování této informa-ce, tím v získání jistoty. Nemocnáosoba by měla poznat, jak uvažuje je-



ho lékař, lékař by měl poznat emocea reakce nemocného. Tak by se mohlzmenšit strach nemocného a častoi intenzita vnímání bolesti.

V této souvislosti je třeba připome-nout, že pokud se dá fyzická bolestvelmi významně potlačit či zmírnit,pak psychické utrpení spojené sesmrtelnou chorobou je v mysli, v pa-měťové stopě pacientova myšlenípřítomno trvale. Toto utrpení se dázmírnit také, psychofarmaky, alehlavně odborně vedenou psychotera-pií, která užívá kupř. hlubokou rela-xaci, autogenní relaxaci, hypnózu.

3.4 Placebo úèinek jako pøípad kognitivnì øízeného vnímání bolestiNejen sám medikament, ale hlavnělékař, který jej podá, působí jako pla-cebo. Vztah mezi pacientem a ošet-řujícím lékařem má účinek podobnýplacebu. Verbální i neverbální komu-nikace ošetřujícího personálu můžeposílit jak pozitivní, tak negativníplacebo efekt. To je nutné si uvědo-mit a s tím vědomím přistupovatk nemocnému. Stejně jako ve vyspě-lém světě, tak i u nás by měli zdravot-níci na všech stupních absolvovat ně-kolikrát za svou profesní kariérukvalitní výcvik v komunikačníchtechnikách.

Co se týká podání vlastního place-ba, je to sice také možné, ale je třebapočítat s tím, že náhodné zjištěnípravdy poškodí důvěru nemocnéhočlověka v ošetřujícího lékaře.

3.5 Základy psychoonkologické léèby nádorové bolestiZákladem přiměřené léčby bolesti jekomplexní diagnostika jejich příčin.Je nutno neposuzovat jenom mecha-nickou příčinu bolesti, lokalizaci, in-tenzitu, ale také to, jak nemoc měnídalší osud nemocného. Ošetřují lé-kař musí také zhodnotit, jak pacientkognitivně zpracoval přítomnost ne-moci, míru deprese, úzkosti a stra-chu spojeného s dalším průběhemnemoci, rodinnou situaci, sociálnízázemí pacienta i jeho nejbližších.

Každá léčba bolesti musí v soběobsahovat především tlumení sym-ptomů, ale měla by jít až k hlavnímulidskému problému nemoci. Před-stavu, že jedním lékem vše upravíme,se podaří uskutečnit málokdy. Mírakognitivního zpracování základnínemoci může mít důležitý vliv na in-tenzitu vnímání bolesti, a to musíodrážet i komplexní léčebné úsilí.Bolest onkologického pacienta jekomplexní, má svojí psychogenníi somatogenní složku, a tedy jediněkomplexní léčba může být úspěšná.

Soustředili jsme se dosud na diádupacient – lékař a zvládání onkolo-gické bolesti v jejich součinnosti. Jevšak třeba důrazně připomenout, žepři eliminaci bolesti se účastní nejenlékař, ale především celý ošetřovatel-ský tým zdravotních sester, dietníchsester, fyzioterapeutů, klinického psy-chologa, sociální pracovnice. Všichniti svou odborností, předpokladyobětavosti, vstřícnosti, předvídavostidokážou velmi účinně zamezit pa-cientově bolesti.

Primárním cílem je vytvoření so-lidního vztahu mezi nemocným člo-věkem a lékařem.

Léčebné úsilí se musí soustředit nadoprovázení nemocného v průběhunemoci, na snižování intenzity vní-mání izolovanosti, osamělosti, stra-chu, úzkosti, pocitů bezmoci a bez-naděje. Je důležité dávat nemocnémunaději a odvahu překonávat nepří-zeň osudu a také pomáhat nemoc-nému akceptovat negativní skuteč-nosti a pocity. Léčit se má nemocnýčlověk s bolestí, a nikoliv bolestsama.

4. Obecná pravidla diagnostiky pøíèinbolesti a její léèby4.1 Hledání pøíèiny bolesti a mo�nosti kauzální léèby (podávání analgetik je pøiznání, �e není mo�nost kauzální léèby)I bolest vyžaduje určitý diagnostickýproces. Cílem této diagnostické roz-vahy je zjistit, co bolí a proč to bolí,aby bylo možné stanovit nejvhodněj-ší léčbu. Nejlepší pro pacienta je, po-kud se podaří nalézt příčinu bolesti,



Schéma 2. Možnosti léčby bolesti.

Kauzální léčba:operaceozáření transkutánníozáření nitrožilní aplikací radioizotopucytostatikahormonybisfosfonátyderiváty somatostatinu

Další metody léčbyprováděné odborníkyna léčbu bolesti:nervové blokádyspinální aplikace opioidů perkutánní chordotomietranskutánní elektrickástimulace nervů akupunktura psychoterapie

Symptomatická léčba

Běžné léčebné postupy, kterémusí ovládat všichni lékaři

Nociceptivníbolest:zahájení neopioidnímianalgetiky

Při nedostatečném účinku následuje kombinovaná terapie bolesti. Při silnénociceptivní bolesti je možné ihned zahájitopioidními analgetiky případně v kombi-naci s neopioidními

Neuropatická bolest:zahájení antikonvul-zivy a centrálněpůsobícími analgetikya antikonvulzivy

Bolest

kterou by bylo možno odstranit chi-rurgickým či jiným výkonem (např.stomatologická léčba bolestivéhozubu). V případě, že odstranění pří-činy bolesti není možné, je jedinýmmožným řešením tlumit bolesti i připonechání vlastní příčiny bolesti.

Onkologičtí nemocní mívají častovíce než jeden bolestivý problém.Proto u každé nové bolesti je třebaznovu provést analýzu, zda tuto bo-lest nelze řešit jinak než přidánímanalgetik.

Podáváním analgetik přiznáváme,že jsem nenalezli žádné lepší řešení.

Rozsah prováděných vyšetření jeindividuální, principem je, aby infor-mace plynoucí z vyšetření mohla mítléčebný dopad, tedy aby celkový stavurčitou léčbu umožnil.

Schéma 2 připomíná všechny al-ternativy při léčbě bolesti.

V rámci diferenciální diagnostikyvždy musíme postavit otázku příčinybolesti, a to i u pacienta s nádorem.Důležité je odpovědět na otázku, zdabolesti je přímým důsledkem růstunádoru, nebo nežádoucím důsled-kem léčby nádoru, či zda je jenomvolně asociovaná s nádorem (herpeszoster, dekubitus) nebo důsledkemjiného onemocnění nezávislého nanádorovém onemocnění.

4.1.1 Příklad diferenciálně diagnostických úvah při bolesti hlavyTo, že diferenciální diagnostika bo-lesti není vůbec jednoduchá, ilustru-jeme na případě 50letého kuřáka,kterému jeho závislost na nikotinuzpůsobila bronchogenní karcinom.Prodělal kurativní operaci a metasta-zektomii a přichází k lékaři pro novébolesti hlavy trvající několik dní.Uvedeme potenciální příčiny.

4.1.1.1 Bolesti způsobené růstem nádoru:• osteolýza v oblasti lební báze nebo

horní části krční páteře• nitrolební zvýšení tlaku způsobe-

né mozkovou metastázou

• počínající syndrom horní duté žílyse ztíženým žilním návratem.

4.1.1.2 Bolest důsledkem léčby:• podráždění okcipiálních nervů po

předchozí operační metastazekto-mii a stabilizaci krční páteře

• bolest volně asociovaná s nádorem• časná fáze infekce herpes zoster

v oblasti horní části krku a hlavy• myofasciální bolesti při dlouhodo-

bém ležení.

4.1.1.3 Bolest nezávislá na nádoru:• zánět frontálního sinu• tenzní bolesti hlavy.

Touto diferenciálně diagnostickourozvahou chceme zdůraznit, že aniu pacienta s maligní nemocí by senemělo na zvýšené bolesti reagovatprostým zvýšením dávek analgetikbez diferenciálně diagnostické rozva-hy a z toho plynoucí možnosti cílenéléčby.

4.2 Domluva s pacientem na optimální míøe analgezieCílem léčby je úplná bezbolestnost.V první řadě se vždy snažíme o od-stranění příčiny. Pouze když to nenímožné, přiznáme to sobě i paciento-vi a uchýlíme se alespoň k tlumeníbolesti analgetiky.

Volba preparátu a dávky musí býtvždy po domluvě s pacientem (po-kud je takové domluvy schopen).

Nejvyšším cílem je vždy bezbolest-nost. Dosažení tohoto cíle je však li-mitováno nežádoucími účinky anal-getik, takže mnohdy je optimemvýrazné snížení bolesti, byť není od-straněna zcela. Plné analgezie býváčasto dosaženo za cenu zvýšené úna-vy, spavosti, omezené schopnosti ko-munikovat, aktivně se účastnit okol-ního dění. To je třeba vysvětlit pa-cientovi a zeptat se ho na jeho volbua přání a potom sestavit písemný ča-sový plán užívání léků s informacío důvodu jejich nasazení.

Míra akceptovatelnosti celkovéhoutlumení závisí také na prognóze

nemocného. Uvedeme dva krajní pří-pady. Pokud má člověk bolesti způ-sobené zcela neřešitelným problé-mem, třeba nádorovou peritoniti-dou s ileózním stavem chirurgickyneřešitelným a prognózou života vednech a týdnech, může být přánímnemocného maximální utlumeníbolestí za cenu spánku či polospán-ku v posledních zbývajících dnechna tomto světě. Uvedené přání paci-enta lze splnit pomocí kombinovanédlouhodobé analgosedace.

Pokud jej bolí patologické fraktu-ry obratlů a charakter jeho nemocimu dává prognózu řádově v měsí-cích a letech, může být přáním paci-enta taková analgezie, která mu do-volí komunikovat, dokončit rozpra-cované dílo (třeba stavební projekty)a řízení motorového vozidla i za urči-tého vnímání bolesti. O těchto otáz-kách života a smrti a míře utlumeníjak bolesti, tak psychických schop-ností, se musí lékař domluvit s ne-mocným, pokud možno v přítom-nosti jeho nejbližších. Nejbližší pří-buzní by měli být vždy informovánio možnostech nežádoucích účinkůléčby, aby je uměli rozpoznat a zor-ganizovat vhodné kroky, když tohopacient není sám schopen.

Užitečnost kombinace analgetik:jednotlivá dostupná analgetika zasa-hují v různých místech dráhy tlume-ní bolesti, takže jejich efekty se sčíta-jí a potencují, zatímco v nežádoucíchúčincích se liší. Proto je velmi vhod-né používat kombinovanou analge-tickou léčbu. Místa, kde jednotlivápreparáty zasahují, ukazuje obr. 4.

4.3 Seznámení pacienta a jeho pøíbuznýchs �ádoucími i ne�ádoucími úèinky zvolenéléèby a písemné sestavení léèebného plánuPacientovi je nutno vysvětlit působe-ní podaných léků, jejich možné ne-žádoucí účinky a důvody, které ve-dou k jejich volbě. Pacient nebo jehoblízcí by měli obdržet písemný plánléčby obsahující:• rozvržení léčebných postupů



• názvy léků a přínos každého lékui jeho možné vedlejší účinky

• dávky a čas podání léků pro pravi-delné užívání

• dávky analgetika pro průlomovoubolest a nejkratší možné intervalyjeho použití

• opatření a léky pro omezení vedlej-ších účinků analgetické léčby

• jména a telefonní kontakty, zejmé-na pro mimopracovní dobu

• datum a čas příští kontroly• informaci o vlivu léčby na řízení

motorového vozidla• informace o vlivu léku na právo-

platnost podepsání právnickýchdokumentů.Na příkladě zdůvodníme, proč kla-

deme důraz nejen na domluvu namíře analgezie, ale také na vysvětlenívýznamu jednotlivých léků podaných

s cílem tlumit bolest a na vysvětleníjejich nežádoucích účinků. Pokudpacientovi nevysvětlíte, že současněpodávané psychofarmakum snižujevnímání bolesti, pacient si přečte pří-balový leták a řekne si, že není psy-chiatrický případ a hodí lék do koše.

Pokud dáte pacientovi morfina neupozorníte ho, že první den mů-že mít nevolnost i zvracení a že sebude cítit jako opilý, ale že tyto nežá-doucí účinky v dalších dnech ustou-pí a zůstane jen tlumivý účinek nabolest, tak pacient zanevře namorfin a také na vás.

4.3.1 Příklad léčebného plánu pro nemocného s bolestivýmikostními metastázamiU silných kostních bolestí způsobe-ných metastázami velmi dobře za-

bírá nesteroidní antirevmatikum di-klofenak, který je možné dát jakv immedietly release – IR formě, takslow release – SR formě. Dlouhodo-bě působící diklofenak je vhodnékombinovat s retardovaným prepa-rátem morfinu ve 12hodinovém ryt-mu. V 8 hodin po probuzení si paci-ent vezme první dávku.

Komedikace bude sestávat z antie-metika, projímadla a antidepresiva.Antidepresivum, způsobující sedaci,bude pacient pro pomalý nástupúčinku brát 3–4 hodiny před ulože-ním k nočnímu spánku. Pro profyla-xi vředové nemoci gastroduodena sepřed spaním doplní blokátor proto-nové pumpy.

Pro průlomovou bolest se můžepoužít neretardovaná forma neste-roidního antiflogistika. Pokud by to



Obr. 4. Ovlivnění symptomů je možné na vyznačených místech. Pro oblast je analgetické působeníjisté, znamená, že působení není podloženo. PR – předním roh míšní, ZR – zadní roh míšní

nestačilo, je možné pro průlomovoubolest použít 1 tabletu diklofenakua 1 tabletu rychle účinkujícíhomorfinu. Pacientovi předáme tedynásledují písemný plán, (tab. 1 a 2).

5. Organizace léèby onkologické bolestiZ formálního hlediska považujemeza užitečné uvést, že od roku 1999v ČR existuje Odborná společnostpro studium a léčbu bolesti. Tatospolečnost vydává vlastní časopiss příznačným názvem Bolest. Infor-mace o této odborné společnosti a ta-ké o medicínských zařízeních specia-lizovaných na léčbu bolesti lze naléztna internetové adrese www.pain.cz.V roce 2004 byl ministerstvem zdra-votnictví zřízen nový specializačníobor: paliativní medicína a léčbabolesti.

Odborná společnost pro studiuma léčbu bolesti iniciovala vznik spe-cializovaných ambulancí bolesti přivětšině nemocnic a dále větších od-dělení se stacionáři lůžky zaměřený-mi na léčbu bolesti. Tyto organizač-ně větší celkem jsou ve všech fakult-ních nemocnicích.

Lékaři, kterým se nedaří u svýchpacientů úspěšně léčit bolest, mo-hou svoje neúspěšně léčené nemocnéposlat do těchto center. Lékaři těch-to center nejen že jsou specializovánina medikamentózní léčbu, kterou byměl umět nakonec každý lékař, alejsou trénování v provádění invaziv-ních léčebných zákroků směřujícíchk odstranění bolesti.

Terapie bolesti bývá zahajovánau onkologických pacientů na oddě-lení, na němž je nádorové onemoc-nění léčeno, často za konziliárníhopřispění pracoviště pro léčbu bolesti.Je-li medikamentózní léčba dobřenastavena, pokračuje v ní praktickýlékař.

Každý klinický lékař by měl býtschopen podávat základní analgetic-kou léčbu, včetně nekomplikovanéléčby silnými opioidy. Je nezbytné,aby každý praktický lékař a ambu-lantní specialista pracující s onkolo-gickými nemocnými vlastnil opiáto-vé recepty a předepisoval opioidynemocným se středně silnými a ze-jména se silnými nádorovými bolest-mi a tedy dobře znal i jejich farma-kologii. Neposkytnutí přiměřené

analgetické léčby je postupem nonlege artis, a může být proto důvo-dem ke stížnosti na lékaře.

Stejně tak je nezbytné, aby byli ne-mocní ve složitějších případech, tedyv případě nedostatečného účinkuošetřujícím lékařem zavedené anal-getické léčby, odesíláni na ambulan-ci (centrum) pro léčbu bolesti, kde jemožné řešit nejrůznější typy bolestii za použití invazivních metod.

Nemocní jsou pracovištěm pro léč-bu bolesti pravidelně sledováni buďpři kontrolách na ambulanci neboprostřednictvím návštěv oddělenídomácí péče.

Pro nemocné v preterminálníchstavech onkologických chorob jsoupostupně zřizována specializovanápracoviště – hospice a oddělení palia-tivní péče, v nichž je kladen důraz nakvalitu života.

Léčba bolesti u nádorových one-mocnění je jednak kauzální, jednaksymptomatická. Na pomezí kauzálnía symptomatické léčby stojí nekura-tivní radioterapie, chemoterapie, hor-monoterapie, nekurativní léčba chi-rurgická. Při plánování léčby bolestije proto potřebné přihlédnout k cel-



Tab. 1. Praktický příklad rozpisu analgetické léčby při kostních bolestech (upraveno dle Hankenmeier, 2004).

Čas Název léku a dávkování Důvod podáníprobuzení diklofenak duo 75 (nebo retardovaná forma 100 mg) 1 tbl ráno tišení bolesti(8 hodin) MST continus 30 mg tišení bolesti

haloperidol 3 kapky (0,3 mg) proti nevolnostilaktulóza 10 ml projímadlo

14 hodin haloperidol 3 kapky proti nevolnosti20 hodin před spaním diklofenak (Voltaren) Duo (75 mg) nebo retard 100 mg

omeprazol (Helicid) 20 mg ochrana žaludku proti žaludečnímuvředu vlivem diklofenaku

MST continus 30 mghaloperidol 5 kapek (0,5 mg)

na usnutí hypnogen tableta

na náhlou Diklofenak tableta s rychlým uvolňováním, 50 mg, neboprůlomovou Paralen 500 mg nebo ...bolest Sevredol 10 nebo 20 mg, maximálně denně ...

Pozn. Pacient by si měl značit, kolik Sevredolů denně spotřebuje a o to případně zvýšit celkovou dávku MST continus

kovým možnostem a plánu onkolo-gické léčby. U onkologických pacientův posledních několika týdnech životabývá často nutné kombinovat několikcest podávání analgetik a koanalgetik– např. transdermální podávání fe-ntanylu se subarachnoidální infuzímalých dávek morfinu a místníhoanestetika a s perorálním přísunemkortikosteroidů a psychofarmak.

6. Obecné principy léèby analgetikyJe-li neinvazivní terapie medikamen-ty vedena přesně a správně, je možnéudržet bolest pod kontrolou u 80 až90 % onkologických pacientů.

Základem léčby bolesti podmíně-né nádorem jsou analgetika. Spolus nimi je velmi často potřebné po-dávat doplňující léky – hovořímeo komedikaci.

6.1 Podávání analgetik v pevných èasovýchintervalech – aplikace podle hodinVycházíme ze známé doby účinkupříslušného analgetika. Další dávkase musí podat dříve, než odezní úči-nek předchozí dávky.

Např. při perorálním podání pre-parátu morfinu s rychlým uvolňová-ním a vstřebáváním (nebo magistra-liter připraveného vodného roztokuči prášku s rychlým vstřebáváním) byměly jednotlivé dávky následovatpřibližně ve 4hodinových interva-lech. Jsou-li následující dávky anal-getika aplikovány až v době, kdy bo-lest znovu nastupuje, je její tlumeníproblematičtější, souvisí to mimo jinés pochody v zadních rozích míšních,kde signály bolesti postupně aktivu-jí bolestivou signalizaci i v soused-ních neuronech, nejen přímo v těch,

na které je přepojen primární noci-ceptivní neuron (viz úvodní část). Tovede k postupnému nekontrolova-nému zvyšování dávek (pseudotole-rance) a ke stupňování vedlejšíchúčinků.

Proto považujeme za důležité před-ložit v části věnované farmakologiiinformace o biologickém poločasuléčiva, ale i o průměrném trvání anal-getického účinku preparátu, neboťtyto dvě časové informace se nemusíkrýt, a dále také informace o cestácheliminace léčiva a možného zpoma-lení při poruše funkce jater či ledvin.

6.2 Definování vhodného analgetika pro prùlomovou bolestPojem průlomové bolesti je třebavysvětlit pacientovi a vyjmenovata opatřit mu vhodné preparáty



Tab. 2. Příklad přechodu z II. na III. WHO analgetický stupeň u pacientky s bolestmi při progrese kar-cinomu prsu s infiltrací plexus brachialis, která způsobuje silnou bolest celé levé poloviny hrudníku,a navíc ještě bleskové neuropatické bolesti vystřelující do levé ruky. Předchozí léčba (tramadol, metami-zol) nebyla vůbec účinná (upraveno dle Hankenmeier, 2004). Dnes místo karbamazepinu spíše doporučujemepro tlumení neuralgické bolesti gabepentin nebo pregabalin.

Generický název Firemní název 1. den 3. den 5. den 7. den 10. den 14. denmorfin neretardovaný Sevredol 10 mg 20 mg 30 mg 0 0 0

6krát 6krát 6krátdenně denně denně

morfin retardovaný MST continus 90 mg 90 mg 100 mg2krát 2krát 2krátdenně denně denně

ibuprofen Ibuprofen 3 × 400 3 × 400 3 × 400 3 × 400 3 × 400 3 × 400nebo nebo nebo nebo nebo nebo2krát 2krát 2krát 2krát 2krát 2krát

Ibalgin SR 800 ret 800 mg ret 800 mg ret 800 mg ret 800 mg ret 800 mg retdexametazon Fortecortin 6-4-0 6-4-0 6-4-0 6-0-0 4-0-0 2-0-0karbamazepim retard Tegretol CR ret 2 × 100 mg 2 × 100 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg 3 × 200 mghaloperidol Haloperidol 3 × 0,5 mg 3 × 0,5 mg 3 × 0,5 mg 3 × 0,5 mg Zkusit

vysaditnatriumm picosulphat 15 kapek 15 kapek 20 kapek 20 kapek 20 kapek 20 kapekparafin nebo lactulosum Lafinol

Lactulosa x x x x x x

omeprazol Helicid 20 mg večer 20 mg večer 20 mg večer 20 mg večer 20 mg večer 20 mg večerJiž v prvních dnech měla pacientka možnost dalšího Sevredolu při prudkých bolestech. Vzhledem k tomu, že intenzita bolestí vyžadovalav první 2 dnech dávku více než 60 mg denně, byla od 3. dne dávka Sevredolu zvýšena a stejně tak od 5. dne, kdy se zdálo, že použitá dávkanavodila dostačující analgezii. Proto teprve od 7. dne byla podána stejná dávka morfinu ve formě slow release tablet. AntiemetikumHaloperidol se podařilo vysadit 10. den od zahájení aplikace morfinu. Neuropatická bolesti v oblasti plexux brachialis je vždy tíživým prob-lémem. Jsou zde sice použity antikonvulziva (karbamazepin a kortikoid), ale ani tak nemusí být vždy efekt dostatečný, takže je nutno zvážitprovedení lokálně analgetického výkonu odborníkem algeziologem případně konzultovat neurochirurga.

s rychlým nástupem účinku, kterémůže pro tento účel použít.

6.3 Dávkování dle køivky intenzity bolestí v prùbìhu dneMimo fixní časový rozpis podáváníanalgetik je možný takzvaný chrono-farmakologický přístup, kdy je dáv-ka pružně přizpůsobována denníkřivce intenzity potíží nemocnéhoa farmakokinetice daného prepará-tu. Sem lze zařadit dávky pro průlo-mové bolesti.

6.4 Analgetika jsou nasazována postupnì podle síly jejich úèinkuSvětová zdravotnická organizace(WHO) vypracovala pro tyto účelytřístupňový medikamentózní žebří-ček (analgesic ladder):• léky pro I. stupeň (bolest mírná)

– neopioidní analgetika (paraceta-mol nebo nesteroidní antiflogisti-ka v monoterapii, případně v kom-binaci s kodeinem v rámci kombi-novaných preparátů či případnědoplněná o pomocný lék). Pokudbolest trvá nebo sílí, aplikujeme:

• léky pro II. stupeň (bolest mírnéaž střední intenzity) – slabý opioid,který lze vhodně doplnit neopioid-ním analgetikem a/nebo pomocnýlék. Příkladem účinné kombinacemůže být dihydrokodein či trama-dol kombinovaný s paracetamo-lem, nebo s nesteroidním antiflo-gistikem. Slabé opioidy v kombi-naci s blokátory COX tlumí bolestintenzivněji než při monoterapii.Výsledky anglického průzkumu(ligy analgetik) jsou překvapivév tom, že ukazují, že slabá opioido-vá analgetika v monoterapii utlu-mí dostatečně bolesti pouze někte-rým nemocných. Z výsledku tohotovýzkumu se pak odvozuje doporu-čení preferovat kombinace slabýchopioidních analgetik s neopioidní-mi analgetiky před monoterapiíslabými opioidními analgetiky. Vý-sledky hodnocení této ligy analgetikvšak závisí hodně na tom, zda prů-zkum byl proveden v rámci léčby

akutní či chronické bolesti. Pokudbolest trvá nebo sílí, aplikujeme:

• léky pro III. stupeň (bolest střed-ní až silné intenzity) – silný opioidpřípadně doplněný o neopioidníanalgetikum a/nebo pomocný lék.Dříve než přejdeme na následující

léčebný stupeň, mělo by dávkovánía frekvence podávání dosáhnout nej-vyšší možné míry.

6.5 Maximální dávky analgetikU antipyretických analgetik, synony-mem nesteroidních antiflogistik, do-poručujeme respektovat horní limitdávky, neboť vyšší dávky jsou spoje-né s možným poškozením funkceledvin a sliznice gastrointestinálníhotraktu. Tlumení bolesti léky ze sku-piny antipyretických analgetik mátakzvaný „stropový efekt“. Jinýmislovy řečeno, na křivce závislostianalgetického účinku na dávce do-chází po počáteční vzestupné fázik vytvoření fáze plató. Další zvyšová-ní dávek již nevede ke zvyšováníanalgetického účinku, prohlubuje semaximálně účinek antiflogistický.Proto se liší doporučení dávky anal-getické od antiflogistických.

Silná opioidní analgetika (ago-nisté opioidních receptorů) nevedouk závažnému poškození funkce or-gánů, způsobují však útlum vyššínervové činnosti a obstipaci. Uvede-né maximální dávky těchto lékův příbalovém letáku platí pro akutnípodání v první den léčby. Maximálnídávky používané pro dlouhodobouléčbu nejsou definovány numericky,ale stanovují se individuálně dle in-tenzity nežádoucích účinků, obsti-pace a útlumu vyšší nervové činnosti.

Není-li například pacientova bo-lest při léčbě morfinem v průběhu24 hodin dostatečně tlumena, jenutné dávku zvýšit. Zásadní otázkouje o kolik. Obvykle se doporučujezvýšit dávku o jednu třetinu, tedy asio 30 %. V praxi je však možné někdydávku zvýšit o 30–50 %, záleží na cel-kovém stavu pacienta a intenzitě ne-žádoucích účinků předchozí dávky.

6.6 Zpùsoby podávání analgetik• Dáváme přednost perorálnímu

podávání. Je pro pacienta pohodl-nější, zejména v domácím ošetřo-vání, a je méně náročné na pomůcky.

• Vhodná je rovněž nově zaváděnátransdermální aplikace opioidů –transdermálně aplikovaný fenta-nyl v preparátu Durogesic, u násregistrovaný transdermální bupre-norfin v preparátu Buprenorphinetds a Transtec s novou matrixovouformou transdermálního systému.

• V případě nemožnosti perorálníhopříjmu lze podávat analgetika rov-něž rektálně.

• Jen malý počet nemocných potře-buje k tlumení bolesti injekční po-dávání. V tom případě lze s výho-dou použít v nemocnici i domakontinuálního podkožního podá-vání opioidních analgetik pomocímalých pump (lineárních dávko-vačů). Méně často se pro injekčnípodávání volí dlouhodobý intrave-nózní přístup. V této souvislosti jenutné si uvědomit, že u více než50 % pacientů v posledních 4 týd-nech života je nutný více než jedenzpůsob podávání analgetik.

• Nikdy by nemělo být současně po-dáváno několik léků ze skupinyopioidů, neboť dochází ke kompe-tici na opioidním receptoru. Slab-ší opioidní analgetikum (opioidníagonista-antagonista) může z re-ceptoru vytlačit silnější (čistéhoagonistu). Například pentazocin,(Fortral) zeslabí účinek morfinu.Rovněž by nemělo kombinovat ně-kolik preparátů ze skupiny antipy-retických analgetik.

ZávìrMnohé nemoci neumíme vyléčit. Baani bolesti neumíme vždy zcela od-stranit. Cílem lékaře však vždy a zakaždých okolností musí být bolestzmenšit. Uvedený text přináší zá-kladní informace o léčbě bolesti, nevšak o farmakologii analgetik. Té by-lo věnováno hodně místa v české lite-ratuře, na níž zájemce odkazujeme.



Literatura1. Adam Z, Fojtík Z. Neopioidní analge-tika – farmakologie a léčebné využití.Postgrad Med 2006; 8: 277–286.2. Adam Z, Pour L, Vorlíček J et al. Bis-fosfonáty – je v této lékové skupině něconového? Postgrad Med 2006; 8: 365–373.3. Adam Z, Ševčík P. Opioidní analgeti-ka. Postgrad Med 2006; 8: 395–408.4. Adam Z, Vorlíček J, Čermák A et al.Prevence zhoubných nádorů. PostgradMed 2004; 6: 588–606.5. Beubler E. Kompendioum der medika-mentöser Schmerztherapie. München:Springer Verlag 2003.6. Bruhne K, Gührin H. AnalgetikaAntiflogistika Antirevmatika. In. EstlerCJ et al. Pharmakologie und Toxikologie.5. ed. Stuttgart: Schattauer Verlag 2000.7. Budd K. Buprenorphina and the trans-dermal system. Int J Clin 2003; 133(Suppl): 9–14.8. Conscious sedation working group.Medical Association of South Afrika:Conscious sedation clinical guidelines.SAMJ 1997; 87: 84–492.9. Doležal T, Hakl M, Kozák J et al. Far-makologie nádorové bolesti. Remedia2004; 14: 69–72.10. Doležal T, Hakl M, Kozák J. Metodic-ké pokyny pro farmakologii akutnía chronické nenádorové bolesti. Remedia2004; 14: 1–10.11. Doležal T. Farmakologická podstatakardiovaskulárních účinků koxibů. Pří-loha zdravotnických novin Lékařské listy2004; 50: 24.12. Doležal T. Nimesulidum. Remedia2004; 14: 2–9.13. Doležel T. Nové perspektivy farmako-logie bolesti. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 11–13.14. Drábková J, Hess L. Anestezie proambulantní výkony. Janssen Pharmaceu-tica, Praha 1994.15. Evans HC, Easthope ES. Transdermalbuprenorphine. Drugs 2003; 63: 1999––2010.16. Fresenius M. Repetitorium Schmerz-therapie. Springer Verlag 2004.17. Freye E. Opioide in der Medizin. 6. ed.Springer Verlag 2004.18. Hankemeier U, Krizanits FH, Schüle-Hein K et al. Tumorschmerztherapie. 3ed. München: Springer Verlag 2004.19. Hankenmaeir UB, Frizanits FH,Schüle-Hein K et al. Tumorschmerzthe-raie. München: Springer Verlag 2004.20. Hess L. Nové trendy v opioidníanestezii. Praha: Mediforum 1998.

21. Hess L. Sedace při vědomí midazola-mem. Praha: IKEM 1991.22. Hrazdilová O, Ševčík P, Šerý P. Vztahpolymorfizmu genu pro TNF alfa, IL-6a ACE ke vnímání akutní bolesti. VI. Česko-slovenské dialogy o bolesti. 21–23. 10. 04Plzeň. Abstrakt. Bolest 2004; 7(Suppl 3): 17.23. Illes P, Allgaier C. Analgetika, Be-handlung von Schmerzen. In: AktoriesK et al. Algemeine und specielle Pharma-kologie und Toxikologie. 9. ed. Mün-chen: Elsevier, Urban und Fischer 2005.24. Illes P, Allgaier C. Analgetika undSchmerztherapie. In: Forth W, HenschlerD, Rummel D et al. Allgenmaine und spe-cielle Pharmakologie und Toxikologie. 8.ed. Jena: Urban Fischer 2002: 241–262.25. Jeal W, Benfield P et al. Transdermalfentanyl. Drugs 1997; 53: 109–138.26. Jürgen J. Medikamenten gegenSchmerz. Stuttgard: Thieme 2003.27. Kaever V, Resch K et al. Antiflogistikaand Immunotherapeutika. In: AktoriesK et al. Algemeine und specielle Pharma-kologie und Toxikologie. 9. ed. Mün-chen: Elsevier, Urban und Fischer 2005.28. Kojda G. Pharmakologie systema-tisch. 2. ed. Bremen: Uni Med Verlag Bre-men 2002.29. Kolektiv autorů. Metodické pokynypro farmakoterapii bolesti. Bolest 2004;7(Suppl): 1–18.30. Kozák J. Aktuální trendy v chronickébolesti. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 4–7.31. Krška M, Rybár I, Rovenský J. Interakcienesteroidných antiflogistík a analgetík.Klinická farmakologie 2004; 18: 108–110.32. Kriška M. Několik poznámek k far-makologii bolesti Příloha zdravotnicíchnovin 2002; 4: 14–19.33. Lejčko J. Některé aspekty farmakolo-gie opioidů. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 20–22.34. Pavelka K. Coxiby – poslední vývoj.Příloha zdravotnických novin Lékařskélisty 2004; 50: 22–23.35. Perníková I, Paděrová K, Smíšek P etal. Gabapentin v léčbě neuropatické bo-lesti u dětských pacientů. Čes Slov Pe-diatr 2004; 5: 10–18.36. Prokeš M. Analgetika z pohledu po-jišťovny. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 30–31.37. Rokyta R. Fyziologie a patofyziologiebolesti a její možné praktické výstupy.Prak Lék 2000; 80: 372 –377.38. Rokyta R. Stimulace mozkové kůry –nový pohled na chirurgii bolesti. Zdra-votnické noviny 2002; 25: 21–22.

39. Rokyta R. Bolest, morfologické a fyzio-logické základy. Remedia 1995; 1–2: 64–70.40. Rokyta R. Bolest a její patofyziologie.Psychiatrie 1998; 2: 103–106.41. Rokyta R. Genová terapie bolesti. ČasLék Čes 2003; 142: 538–540.42. Rokyta R. Nové poznatky a směry vevýzkumu bolesti. Forum Medicinae2000; 2: 91–92.43. Rokyta R. Novinky v patofyziologiibolestivých stavů. Zdravotnické noviny,Trendy 4, 2002; 7–10.44. Rokyta R. Patofyziologie bolesti vevyšším věku a ve stáří. Česká geriatrickárevue 2004; 1: 22–26.45. Rokyta R. Patofyziologie bolesti.Postgraduální medicína 2003; 5: 51–54.46. Rokyta R. Patofyziologie bolesti.Zdravotnické noviny, Lékařské listy2002; 25: 8–10.47. Rokyta R. Percepce bolesti na míšníúrovni. Bolest 2000; 3: 10–13.48. Rokyta R. Psychogenní bolest. Psy-chiatrie 2004; 8: 19–23.49. Sabate SR. Opioid use in the mana-gement of chronic Pain. Med Clin NorthAmer 1999; 83: 761–786.50. Sabatovski R, Berghaus G, StrumpM et al. Opioidy und Fahrsicherheit. Einunlösbares Problem? Dtsch Med Wo-chenschr 2003; 128: 337–341.51. Slíva J, Doležal T. Parexocoxib. Reme-dia 2004; 14: 85–88.52. Ševčík P. Buprenophinum. Remedia2003; 13: 360–371.53. Taeger K za Deutche Gesellschaft furAnestesie und Intensivmedizin: Guidelinesfor sedation and analgesia of patients bynon anaesthesiologists. Leitlinien zur Se-dierung und Analgesie (Analgosedierung)von Patienten durch Nitch-Anestesisten.Anestesiol Intensivmed 2002; 43: 639 –641.54. Vondráčková D. Farmakologie nádo-rové bolesti. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 23–25.55. Vrba I. Neumodulace a invazivní tech-niky. Příloha zdravotnicích novin 2002;4: 26–29.56. Zenz M. Lehrbuch der Schmerzthe-rapie. Stuttgart: Wissenschaftlicher Ver-lag 2001.57. Zernikov B. Scherztherapie bei Kin-dern. München: Sringer Verlag 2003.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.www.fnbrno.cz







Farmakologické informace o opioidníchanalgeticích pro praxi

Z. Adam1, P. Ševčík2, P. Svačina3

1 Interní hematoonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc.

3 II. interní klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Souhrn: Silné a slabé opioidy mají stejné cílové receptory, mají společné mnohé centrální nežádoucí účinky, zatím mimo CNSa mimo nervový systém jsou jejich nežádoucí účinky minimální, proto je jejich dávkování při dlouhodobé léčbě individuální. Narozdíl od analgetik-antiflogistik zde neexistuje stropová dávka, ale navyšování dávky se vždy odvíjí od intenzity nežádoucíchúčinků, a je tudíž zcela individuální. Farmakologické podrobnosti o těchto lécích jsou náplní tohoto textu.

Klíčová slova: opioidní receptory – morfin – kodein – tramadol – buprenorfin

Pharmacologic information on opioid analgesics for practiceSummary: Strong and weak opioids act upon the same target receptors and have many central adverse effects in common, whiletheir adverse effects outside CNS and the nervous system are minimum, which is the reason for their individual dosage in long-term therapy. Unlike analgesics - anti-inflammatory drugs, there is no ceiling dose and dose increasing always depends on theintensity of adverse effects, thus varying from person to person. The article provides pharmacological details on the above drugs.

Key words: opioid receptors – morphine – codeine – tramadol – buprenorphin

na dva subtypy μ s indexem 1 a 2 a κna 3 subtypy receptorů. Není jasné,jaký je ve fyziologických funkcíchtěchto receptorů rozdíl.

Názvy receptorů byly vytvořenyz počátečních písmen jejich nej-známějších agonistů, μ = morfin, κ == ketocyklazocin.

Všechny opioidní receptory jsouzodpovědné za analgetické působe-ní. Jejich stimulace způsobí sníženévedení a přenos bolestivých signálů.Rozložení opioidních receptorů v CNSje nerovnoměrné a souvisí s žádoucí-mi i nežádoucími účinky jejich sti-mulace. Jejich zastoupení v CNS jenásledující:• kortex: κ > δ > μ• limbický systém: μ > κ > δ• mozkový kmen: μ > δ > κ• mícha: μ > δ > κ.

met-enkefalin a leu-enkefalin. Pre-pro-enkefalin B je společným předstup-něm pro dynorfin a neo-endorfin.

Nociceptin je další opioidní peptid,který je podobný dynorfinu a kterýovlivňuje spinální a supraspinálnípochody bolesti, aniž by reagovals některým ze známých opioidníchreceptorů.

Tyto fyziologicky produkovanéopioidní peptidy se váží na odpoví-dající receptory. Endogenní opioid β-endorfin má stejné působení na μ-a δ-receptory, met- a leu-enkefalinupřednostňuje δ-receptory a dynor-fin a neo-endorfin κ-receptory.

1.2 Opioidní receptoryV centrálním nervovém systému jsoupopsány tři základní typy opioidníchreceptorů, μ, δ a κ. Postupující po-znání rozdělilo později μ- a δ-receptor

1. Opioidní receptory1.1 Endogenní opioidní mediátoryV nervovém systému hraje důležitouneurofyziologickou úlohu systémopioidních mediátorů a jejich recep-torů. Endogenní opioidy mají pepti-dovou strukturu. Vznikají v nervovétkáni z určitých progenitorů, podob-ně jako další peptidové transmiteryči peptidové hormony. Základempro jejich vznik jsou:• pre-pro-opiomelanokortin (POMC)• pre-pro-enkefalin A• pre-pro-enkefalin B

(pre-pro-dynorfin).

Z POMC vzniká β-endorfin, ale ta-ké neopioidní peptid, adrenokortiko-tropní hormon (adrenocorticotropichormone, ACTH) a melanocyty sti-mulující hormon (MSH). Z pre-pro-enkefalinu A vznikají pentapeptidy

Farmakologické informace o opioidních analgeticích pro praxi


receptory, jsou endogenní opioidy(enkefalin), a také některé léky ze sku-piny opioidních analgetik, mají vyso-kou „intrinsic activity“. Parciální ago-nisté mají malou intenzitu „intrinsicactivity“. Čistí antagonisté nemají žád-nou „intrinsic activity“.

Uvedení agonisté se mohou vázatna všechny receptory.

Název smíšení agonisté-antagonisté jepoužíván pro ligandy, které stimulu-jí jeden z opioidních receptorů a jinýnaopak blokují. V tab. 1 jsou shrnu-ty informace o působení jednotli-vých ligandů.

V dalším textu připomeneme po-drobněji základní farmakologickéúdaje o lécích této skupiny. Většinauvedených preparátů je u nás regist-rována. Zmiňujeme se však o několi-ka lécích, se kterými se lékaři setkajípři studiu zahraniční literatury,avšak u nás nejsou registrované a do-stupné. K jejich uvedení jsme přikro-čili vzhledem k budoucí migraci čes-kých lékařů v rámci EU.

2. MorfinMorfin je nejvíce používaným silnýmanalgetikem, proto se o něm zmiňu-jeme nejobsáhleji a na jeho příkladudemonstrujeme mechanizmus účin-ku a nežádoucích účinků i dalších lé-ků z této skupiny. Důležité je si takézapamatovat, že morfin, pethidina tilidin jsou z velké části vylučoványledvinami, takže může dojít k intoxi-kaci, zatímco fentanyl a buprenorfinjsou dominantně metabolizovány,takže při náhlém zhoršení funkceledvin nehrozí intoxikace, zatímcou morfinu hrozí.

2.1 Farmakodynamika centrálních úèinkùCentrální účinky morfinu jsou uve-deny v tab. 2. Analgetický účinek jezprostředkován ovlivněním četnýchstruktur včetně míšních nervů. Mor-fin působí také v limbickém systémua mění emoční hodnocení bolesti-vých podnětů.

Morfin uvolňuje v bazálních gan-gliích rovněž dopamin, a vyvolává

1.2.1 μ-receptoryNázev μ-receptory je odvozen od hlav-ního agonisty, morfinu. Podle termi-nologie IUPHAR (Inernational Uni-on of Pharmacology) se nazývají takéOP3 receptory. Stimulace μ-recepto-rů vyvolává analgezii na supraspi-nální úrovni, dále euforii, ale také zá-vislost, miózu, depresi dechovéhocentra a centra pro kašel a obstipaci.Analgezie je zprostředkována domi-nantně μ-1 receptory, zatímco ostat-ní účinky dominantně μ-2 receptory.

1.2.2 κκ-receptoryNázev receptorů κ (OP2 podle IUP-HAR terminologie) je odvozen odhlavního agonisty, ketocyklazocinu,který je považován za typický ligandpro tyto receptory, podobně jakoetylcyklazocin. Ligandy vázající se naκ-receptory vyvolávají sice také anal-gezii, ta je však spojena s podstatněmenším návykovým potenciálem.Snad vlivem deficitu κ-receptorův limbickém systému je síla analge-tického účinku po jejich stimulacimenší než po stimulaci μ-receptorů.

Aktivací κ-receptorů vzniká kroměanalgezie také sedace a dysforie. Lát-ky stimulující pouze κ-receptory sedo praxe nedostaly.

1.2.3 δδ-receptoryNa δ (OP1 podle IUPHAR terminolo-gie) receptory se váží dominantněendogenní opioidy, enkefaliny, název δsouvisí s agonistou D-Ala-D-Leuenkefalin.

Enkefaliny se uvolňují při stresu,a zvyšují tak práh bolestivosti, podí-lejí se také na regulaci hormonů hy-pofýzy. Receptory δ a κ způsobujíanalgezii převážně na míšní úrovni.

1.2.4 σσ-receptoryΣ-receptory se neřadí do skupiny opioidních receptorů, stimulace těch-to receptorů působí tachykardii, ex-citaci a hypertenzi, ale i dysforii. Naσ-receptory se váže například ketamin.

1.2.5 Ligandy opioidních receptorůNa opioidní receptory se mohouvázat 3 typy ligandů. Čistí agonisté,kteří stimulují všechny opioidní

Tab. 1. Opioidní receptory a jejich fyziologické a farmakologickéligandy [10].

Typ receptoru Agonista Antagonista Účinkyμ β-endorfin naloxon analgezie

morfin naltrexon (μ-1-supraspinální, petidin pentazocin μ-2-spinální)metadon nalbufin sedace fentanyl euforiebuprenorfin závislostoxykodon mióza sufentanil deprese dechového

centraantitusický účinekzvraceníbradykardieobstipace

δ leu-enkefalin naloxon analgezieβ-endorfin naltrexon změna chování

κ dynorfin naloxon analgeziepentazocin naltrexon sedacenalbufin buprenorfin dysforiemiosa oxykodon

V nové nomenklatuře se μ-receptory označují jako OP3, δ jako OP1 a κ jako OP2 receptory.



tak nerealistický pocit dobré pohody(euforii) a zmírňuje strach a úzkost,které doprovázejí nádorovou bolest.Při dlouhodobém podávání však ta-to euforie mizí. U pacientů s chro-nickou bolestí však euforie obvyklenevzniká, a tím odpadá pozitivnípsychická stimulace, ale i nebezpečípsychického návyku.

Za sedativně-hypnotické účinky jezodpovědné ovlivnění retikulárníformace.

Stimulace μ-receptorů vyvolávámiózu. Zornice velikosti špendlíkovéhlavičky jsou proto typickým proje-vem léčby morfinem. Vysoké dávkymorfinu nebo jiných opioidů mo-hou vyvolat křeče. Předpokládá se, žetento účinek je způsoben inhibicíGABAergních inhibitorních interneu-ronů v hypotalamu.

Snížení dechové frekvence je vyvo-láno sníženou citlivostí respiračníhocentra na parciální tlak oxidu uhliči-tého. U zdravých pokusných osob jedechová deprese patrná již při běž-ných terapeutických dávkách. U pa-cientů léčených morfinem pro bolestnebývá ale tento účinek pozorován,neboť bolest stimuluje dechové cent-rum, a tak ruší depresivní vliv morfi-nu. Další rychlé zvyšování dávkyvšak může vést k depresi dýchacíhocentra i u pacienta s bolestí. Při rych-lém podání vysoké dávky může paci-ent zprvu depresi dýchacího centrasvou vůlí kompenzovat, při dalšímzvýšení dávky se ale objeví periodickédýchání a nakonec zástava dechu.

U pacientů léčených stabilními dáv-kami silných opioidů je klinicky vý-znamný útlum dýchacího centra vel-mi vzácný. Navíc jej prakticky vždypředchází výrazný celkový útlum (se-dace). Výrazná sedace při chronickéléčbě silnými opioidy je vždy varov-ným signálem.

Antitusický účinek morfinu je dů-sledkem tlumení kašlacích reflexů.Morfin se proto používá k tlumeníneproduktivního kašle, pokud nelzeodstranit příčinu kašle (při plicních

Tab. 2. Centrální působení morfinu; upraveno dle [4].

Centrálně tlumivé účinkyanalgeziespinální působení:• přímá inhibice synaptického přenosu z primárních eferentních vláken na spino-

talamické neuronysupraspinální působení:• inhibice synaptického přenosu na spinotalamické neurony aktivací descendent-

ních inhibičních drah• inhibice neuronální aktivity talamických jader a spojení těchto jader s kortikál-

ními oblastmi

deprese dechu• inhibice medulárního dechového centra reagujícího na parciální tlak CO2, po-

dání samotného kyslíku může vést k zástavě dechu. Nebezpečný je pokles de-chové frekvence pod 8/min.

sedativní a hypnotický účinek• inhibiční vliv na ascendentní dráhy formatio reticularis

anxiolytický efekt• inhibice noradrenergních neuronů v locus coeruleus

antitusický efekt• inhibice centra pro kašel hyperpolarizací odpovídajících neuronů v medulla

oblongata

dysforie• inhibice mezolimbického uvolňování dopaminu

křeče (jen při předávkování), nebo naopak zvýšení křečového prahu• aktivace nebo inhibice hipokampálních pyramidových buněk uvolňujících GABA

pokles teploty• inhibice hypotalamického centra pro teplotu – stimulace neuronů reagujících

na teplotu a útlum neuronů reagujících na chlad

ovlivnění hormonální aktivity• inhibice vyplavování releasing faktorů z hypotalamu (gonadotropin releasing

factor, corticotropin releasing factor), a naopak zvýšení sekrece ADH

pokles tlaku• inhibice barorecepčního reflexního oblouku v prodloužené míše, uvolnění

histaminu

Centrální aktivační účinkyeuforie• aktivace dopaminergních neuronů některých bazálních ganglií (nucleus

accumbens)

mióza• aktivace vegetativní části jádra nervus oculomotorius (n. Endinger-Westphal)

emetické, případně antiemetické působení• časný efekt – stimulace chemorecepční zóny – nevolnost a zvracení• pozdní efekt – utlumení reflektorické dráždivosti medulárního centra (nemusí

být vždy)

bradykardie• stimulace nucleus dorsalis nervi vagi

svalová rigidita• aktivace dopaminergních neuronů v substancia nigra s následujícím uvolněním

dopaminu v corpus striatum, v bazálních gangliích, ale i jiné hypotézy.

metastázách). Intenzitou antitusic-kého působení se jednotlivé opioidyliší. Převažuje u kodeinu a zcela chybíu tilidinu.

Častým nežádoucím účinkem přizahájení léčby je zvracení, které vzni-ká vlivem na chemorecepční zónuv medulla oblongata. Tento efekt však

mizí po opakovaném podávání. Eme-tický účinek lze odstranit antiemeti-ky. Morfin dále tlumí baroreceptoro-vé reflexy, čímž způsobuje ortostázu.Působením na nucleus dorsalis nervivagi může způsobit atropinem anta-gonizovatelnou bradykardii.

2.2 Farmakodynamika periferních úèinkùPeriferní účinky přináší v přehledutab. 3. Morfin zvyšuje tonus hladkésvaloviny trávicího ústrojí a zpoma-luje jeho motilitu. Důsledkem je spa-stická zácpa. Zpomalena je rovněžmotilita žaludku, tonus antra je zvý-šen, pylorus je kontrahován a eva-kuace žaludku je tak zpomalená.V ileu je narušena propulzivní pe-ristaltika a zvýšen tonus stěny. Připrůjmu má morfin navíc antisekre-torický účinek. Morfin dále zpoma-luje pasáž tlustým střevem a narušu-je defekační reflex. Všechny tytoefekty jsou kombinací centrálníhoa periferního působení morfinu.

Morfin kontrahuje sfinkter Oddi-ho, což vede ke stáze žluči a pankrea-tických šťáv. Morfin podaný přižlučníkových kolikách sice zmírníbolest, ale zhorší stázu ve žlučovýcha pankreatických cestách.

Spazmus svěračů může způsobitretenci moči, navíc je i centrálně na-rušen mikční reflex. Při hypertrofiiprostaty může tedy snadno dojítk retenci moči.

Morfin může způsobit uvolněníhistaminu v místě podkožní aplika-ce, a vyvolat svědění, zarudnutía kopřivkové projevy. Histaminemprovokovaná vazodilatace může při-spět k poklesu krevního tlakua u astmatiků může morfin vyvolatzáchvat. Pruritus se vyskytuje častějipři intraspinálním podání opioidů.

V tab. 4 jsou shrnuty symptomy,které mohou vzniknout po náhlémvysazení opioidů. Tyto symptomyjsou opakem periferních účinkůmorfinu, jak je zřetelné při srovnánís tab. 3. Náhlé vysazení opioidů jevždy nebezpečné, a je nutno vždy pa-cienta pečlivě sledovat.



Tab. 3. Periferní účinky morfinu; upraveno dle [9].

Zvýšená bronchiální sekrece• aktivace vegetativních parasympatických ganglií a zvýšení tonu hladké svaloviny

Bronchokonstrikce a inhibice ciliálního pohybu• uvolnění histaminu a snížení aktivity sympatiku (základní účinek morfinu)

Zpomalené vyprazdňování žaludku• snížená motilita žaludku a pylorická konstrikce

Spastická zácpa• zvýšený tonus, segmentální spazmy, inhibice propulyní peristaltiky a vln,

inhibice sekrece vody a elektrolytů střevní mukózou

Porucha odtoku žluče a pankreatických šťáv• kontrakce hladké svaloviny Oddiho svěrače

Retence moči• zvýšený tonus sfinkteru močového měchýře

Uvolnění histaminu• kožní reakce, svědění, urtika, zarudnutí, bronchokonstrikce a pokles krevního

tlaku

Tab. 4. Symptomy spojené s vysazením opioidů; upraveno dle [13].

Čas po vysazení Příznaky(hodiny)6–12 • neklid

• pocení• výtok z nosu a silné slzení • zívání

12–24 • silný motorický neklid• tremor• široké zornice• výrazná iritabilita• nechuť k jídlu• mírné bolesti (obvykle v břiše)

24–72 • výše uvedené symptomy se dále zesilují• slabost• deprese• nevolnost a zvracení• křeče v břiše• někdy silné bolesti kdekoliv v těle• zrychlená akce srdeční• zvýšený krevní tlak• hrozící oběhové selhání• dehydratace

72 a více • výše uvedené příznaky pomalu ustupují• po 7–10 dnech ještě mírné potíže, které se mohou objevo-

vat po dobu dalších 6 měsíců• nezměněná psychická závislost, která vznikla či nevznikla

současně s fyzickou závislostí



2.3 FarmakokinetikaMorfin je při perorálním podánírychle vstřebán, ale již ve střevěa játrech je 30–50 % morfinu odbou-ráno, takže do systémového oběhuse dostane jen asi 50 % podané látky(first pass effect). Proto je nutno připerorální léčbě podávat vyšší dávky(30 mg) než při parenterální (10 až20 mg) a velikost dávky je třeba indi-viduálně titrovat podle analgetické-ho účinku a případného výskytu ne-žádoucích účinků.

Maximálního účinku je při pero-rální léčbě dosaženo do 30 minut,po i.v. nebo s.c. aplikaci do 20 minut.Po podání retardovaného preparátuse maximální účinek dostaví za 3 až4 hodiny. Plazmatický poločas mor-finu se pohybuje mezi 2–5 hodinami.

Morfin je asi z 20–30 % vázán nabílkoviny. Při fyziologickém pH jevolný morfin v 80 % v ionizované a ve20 % v neionizované podobě. Ionizo-vaná forma obtížně přestupuje he-matoencefalickou bariéru.

V játrech je konjugován s kyseli-nou glukuronovou nebo sírovou, do5 % podléhá demetylaci na dusíku.Metabolickou zvláštností morfinu jemetabolit morfin-6-glukuronid, kte-rý vzniká v játrech po navázání nakyselinu glukuronovou, což je ob-vyklá inaktivační reakce. Je účinnějšínež samotný morfin a bez problémůpřestupuje přes hematoencefalickoubariéru. Morfin-6-glukuronid se aku-muluje při selhání ledvin, a to můžezpůsobit prodloužený účinek a útlumdýchání. Při metabolizmu morfinuvzniká přibližně 10 % morfin-6-glu-kuronidu a přibližně 55 % morfin-3--glukuronidu. Morfin-3-glukuronidje neúčinný.

Morfin je z 90 % vylučován močí,jen malá část je vyloučena žlučí.Morfin-glukuronidy jsou ve střevěhydrolyzovány, a tak se může dostatmorfin do enterohepatického obě-hu. Proto je nutno při renálním se-lhání počítat s kumulací morfinua redukovat jeho dávky.

2.4 Ne�ádoucí úèinky morfinu a ostatníchopioidùPacienta je nutno na vedlejší účinkyupozornit a zdůraznit, že některéz nich jsou přechodné a jiné lze lé-čebně ovlivnit.

Nevolnost a zvracení. Tento ne-žádoucí účinek je způsoben stimula-cí zvracivého reflexu podrážděnímchemorecepční zóny v prodlouženémíše, která se nachází mimo hema-toencefalickou bariéru. Vyskytuje seu 1/2 až 2/3 nemocných na začátkuléčby, u většiny nemocných ale po ča-se vymizí. Část pacientů zpočátkuvyžaduje antiemetika. Účinný je ha-loperidol 1,5 mg na noc nebo 2krátdenně, případně metoklopramidv dávce 10 mg po 6 hodinách. Po 3 až4 dnech podávání je často možné an-tiemetickou léčbu přerušit. Vyskyt-ne-li se nauzea nebo zvracení za týd-ny až měsíce po nasazení morfinu,nelze je připisovat léčbě opioidy. Jenutné uvažovat o jiných příčinách,např. o hyperkalcemii.

Při dlouhodobém podávání všakmůže dojít k dráždění samotnéhomedulárního centra pro zvracení.Tímto mechanizmem vyvolané zvra-cení se vyskytuje opožděně.

Zácpa je nejčastějším vedlejšímúčinkem morfinu a dalších opioidůa v průběhu léčby se nemění. Obsti-pace je způsobena jak centrálním,tak i periferním účinkem morfinu.Perorálně aplikovaný morfin se připrůchodu trávicím ústrojím dostávákoncentračním spádem do buněknervových pletení střeva a žaludku(plexus myentericus), kde inhibujeuvolňování acetylcholinu, který je nut-ný pro normální peristaltiku. Nitro-žilně aplikovaný morfin se samozřej-mě krví k těmto buňkám také dosta-ne, takže i tento způsob podánívyvolává obstipaci. Pouze při spinálníaplikaci se daří dosáhnout analge-ticky účinné koncentrace v zadníchmíšních rozích při malé systémovékoncentraci morfia. Tinctura opii,která se používá pro léčbu průjmu,

však obsahuje ještě další alkaloidyzpůsobující zácpu.

Proto je nutné hned od začátkuléčby opioidy věnovat maximální po-zornost péči o pravidelnou stolici,včetně nasazení změkčujících a sti-mulačních laxativ, hojného přívodutekutin a stravy obsahující vlákninu.Změkčující projímadla, např. laktu-lóza, nemusí být vždy dostatečněúčinná, proto se v těchto případechdoporučuje jejich kombinace se sti-mulujícím preparátem (např. senno-vý list nebo lusky).

Pro tlumivý vliv na peristaltiku senemá morfin podávat (relativníkontraindikace) u střevních one-mocnění, např. divertikulózy. Prosvůj spastický vliv na hladkou svalo-vinu není vhodný ani u žlučovýcha ledvinných kolik. V těchto přípa-dech se tradičně dává pethidin, u nějžse předpokládá menší vliv na tonushladkých svalů. Klinickými studiemivšak nebyl prokázán výrazný rozdíluvedených preparátů z hlediska je-jich vlivu na hladkou svalovinu.

Retence moči hrozí při podánívyšších dávek, zvýšeně náchylní jsoupacienti s hypertrofií prostaty.

Ospalost, otupení mysli. Ospa-lost, závratě, otupení mysli se vysky-tují často zejména v prvních dnech,ale obvykle ustoupí během několikadní. Po stabilizaci dávkování opioidůjsou kognitivní a psychomotorickéfunkce překvapivě málo ovlivněny.Současné údaje svědčí pro to, žeschopnost řídit motorová vozidla ne-ní u onkologických nemocných dlou-hodobě léčených stabilními dávkamimorfinu významně ovlivněna. Pa-cienti však musí být při zahájení léč-by opioidy důrazně upozorněni napočáteční stadium ospalosti.

Halucinace a zmatenost. Tytonežádoucí účinky nebývají obvyklé,ale ve vyšším věku se mohou vyskyt-nout a vést až k nutnosti změnitanalgetikum.

Dechový útlum může být při léčběakutní bolesti problémem, při kon-trole chronické bolesti se vyskytuje

velmi zřídka, je-li opioid pečlivětitrován. Perorální morfin lze dlou-hodobě podávat i onkologickým pa-cientům se současnou chronickouobstrukční plicní nemocí. Depresidýchání lze očekávat u nemocných,kteří spolu s opioidy dostávají seda-tiva nebo trankvilizéry, a dále u těch,u nichž došlo k vyřazení bolesti ji-ným způsobem (např. místní analge-zií), přičemž je opioid podáván dále.Bolest je účinným stimulátorem de-chového centra, proto při pero-rálním podávání opioidů u silnýchbolestí vídáme útlum dechovéhocentra ojediněle. V případě, že k de-presi dechového centra dojde, jeúčinným protiopatřením aplikacečistého antagonisty opioidních re-ceptorů, naloxonu.

Zvýšenou pozornost tlumivémuvlivu na dechové centrum je nutnověnovat u pacientů, jejichž plicníonemocnění již dříve způsobilo po-kles parciálního tlaku kyslíku, takžestimulace dechového centra závisí naparciálním tlaku CO2. Pokud dojdek depresi dýchacího centra a vznikukompenzované hyperkapnie, můžepodání kyslíku způsobit manifestníhyperkapnii.

Pokud se podává morfin rodič-kám, může být ovlivněno dýchánínovorozence.

Deprese dýchacího centra s hyper-kapnií způsobuje dilataci cerebrál-ních cév a může zvýšit intrakraniálnítlak. Proto je nutno morfin podávatopatrně při poranění lebky.

Pokles krevního tlaku. Tento úči-nek morfinu je způsoben inhibicíbaroreceptorů. Proto léčbu morfi-nem provází ortostáza, výraznější jepři hypovolemii.

Bradykardie je způsobena stimu-lací nucleus dorsalis nervi vagi a lze jiantagonizovat atropinem.

Tolerance. Výrazným nežádoucímdůsledkem léčby morfinem je vzniktolerance, což znamená, že pro dosa-žení žádaného účinku je třeba ne-ustále vyšších dávek. Při dlouhodobéléčbě bývá nutno postupně zvyšovat

dávku až na desetinásobek či dvace-tinásobek výchozí denní dávky. U pa-cientů s chronickou bolestí je důvo-dem ke zvyšování dávek jak toleran-ce, tak progrese nádoru s narůstajícíintenzitou bolesti. Z praxe je zřejmé,že tolerance je jev méně častý, než seobyčejně udává.

Tolerance se projevuje u všechúčinků opioidů kromě obstipacea miózy. Také proti vlivu na dechovécentrum se vyvíjí tolerance, byťv menší míře než na analgetický úči-nek. Podrobný mechanizmus tole-rance není znám.

Z této informace se odvozuje našedoporučení: pokud má pacient bo-lesti, zvyšujte denní dávku asi o 30 %denně za pečlivého sledování nežá-doucích příznaků a efektu léčbya hledejte optimální dávku s tím, žepři dlouhodobém podávání ji budetemuset postupně zvyšovat.

Fyzická závislost je stav, kdy jsouopioidy pro normální funkci lidské-ho těla nutné. Po přerušení podáváníopioidu se objeví psychické a soma-tické abstinenční příznaky. Psychickéabstinenční příznaky zahrnují stavyúzkosti, předrážděnosti, neklidu, ne-přátelského chování. Somatické ab-stinenční projevy potom bolesti bři-cha a svalové bolesti či pocit bolesticelého těla, třesavku, hyperventilaci,horečku, zívání, pocení, vodnatý vý-tok z nosu, slzení, nauzeu, průjem,tachykardii, ale i hypertenzi, oběho-vé selhání, vzestup teploty, husí kůži,ataky pocení, zvracení. Na tomtomístě chceme upozornit, že je nutnopacienta upozornit na možný pocitdifuzní bolesti v celém těle, bez vaz-by na místo původní bolesti, a zdů-raznit mu, že tento pocit není jižzpůsoben tělesným problémem, kte-rý byl vyléčen, ale že je způsoben pře-rušením podávání opioidu.

Abstinenční potíže vznikají po 3- až4týdenním podávání opioidů. Čás-tečně tyto příznaky odpovídají pře-střelení dříve utlumených funkcí.

Maxima dosahuje tato reakce po24hodinové abstinenci a trvá 5 až

10 dní s postupně se snižující inten-zitou. Příznaky vegetativní labilityvšak mohou trvat až dalších 6 měsí-ců a signalizují riziko návratu fyzic-ké závislosti při obnovené aplikaci.

Abstinenční příznaky neohrozízdravotní stav zdravého člověka, jsouvšak značně nepříjemné, lze je srov-nat s těžkými chřipkovými příznaky.Ztráta tekutin při intenzivním poce-ní, zvracení či průjmech a acidóza simohou vyžádat nitrožilní léčbu. Zá-važnější příznaky mohou vyžadovathospitalizaci a konzultaci odvykacíléčby. Při ní se někdy používají násle-dující preparáty: klonidin, naltre-xon, metadon a buprenorfin. Podánímorfinu či jiného μ-agonisty potlačívelmi rychle tyto abstinenční příznaky.

Prevencí jejich vzniku je velmi po-malé vysazování morfinu.

Psychická závislost je zpočátkuovladatelná, později neovladatelnátouha po další dávce drogy. Je nazývá-na také hladem či toužením pro dro-ze, anglickým termínem „craving“, ně-mecky „drogenhunger“. Vyvíjí se nazákladě euforizujícího účinku opiátů.Nejintenzivnější je po heroinu, z něhožv mozku deacetylací vzniká morfin.Projevem psychické závislosti je cho-vání vedené snahou získat příslušnoudrogu. Bylo opakovaně prokázáno, želéčení bolesti opioidy u nádorové ne-moci vede k psychické závislosti na lé-ku u méně než 1 % nemocných. Výraz-ně záleží na osobnosti pacienta.

Pacient s nádorovým onemocně-ním vyžaduje opakované podáváníopioidů pro potlačení bolesti, ne projejich psychické účinky. Bohužel v od-borné i laické veřejnosti velmi častonení odlišována psychická závislostod fyzické. Důsledkem je nechuť čás-ti lékařů předepisovat opioidy z oba-vy před vznikem psychické závislostii obava části nemocných z toho, že sestanou drogově závislými. Tuto pově-ru je nutno v zájmu trpících nemoc-ných neustále odstraňovat. Pokud ne-ní naděje na zásadní zlepšení stavupacienta protinádorovou léčbou,tak analgetická léčba musí pacienta





provázet až do konce života, a v tompřípadě není fyzická ani psychickázávislost žádným problémem.

Fyzická závislost může být problé-mem jen u pacientů, jejichž stav seléčbou zlepšil natolik, že analgetickáléčba může být zastavena.

Akutní otrava morfinem. Přiakutní otravě ztrácí pacient vědomí,hypoventiluje, je cyanotický, klesákrevní tlak a může se vyvinout šok.Obvykle má nemocný miózu, kterápo těžké hypoxii přejde v mydriázu.Vlivem městnání v plicích a hypo-termie jsou častou komplikací bron-chopneumonie. Bezprostřední příči-nou smrti je zástava dechu. Pro otra-vu morfinem je typické trias: mióza,deprese dechu a bezvědomí.

V rámci akutní pomoci se podáváantagonista naloxon v dávce 0,4 až2 mg. Dávkuje se podle míry decho-vého útlumu a při malé účinnosti seaplikace opakuje. Protože má kratšípoločas, musí se dávat opakovaně.V případě, že k intoxikaci došlou člověka se závislostí, může ale na-loxon způsobit těžké abstinenčnípříznaky. V těchto případech se po-dává v nižších dávkách nebo se odpodání naloxonu ustoupí. Při decho-vém útlumu je základním terapeu-tickým opatřením umělá plicní ven-tilace trvající do odeznění příznaků.

Interakce. Fenothiaziny, inhibitorymonoaminoxidázy a tricyklická anti-depresiva mohou potencovat seda-tivní a hypotenzní účinky morfinu.

Morfin se používá buď ve forměmagistraliter předepisovaných velmilevných vodných roztoků, sirupů, tab-let nebo čípků s rychlým uvolňováníma vstřebáváním, nebo ve formě hro-madně vyráběných léčivých přípravkůve formě tablet či suspenzí s rychlýmnástupem účinku či s řízeným uvolňo-váním a protrahovaným účinkem.

2.5 Dávkování a preparáty2.5.1 Perorální preparáty s rychlým nástupem účinkuK dispozici jsou preparáty s rychlýmuvolňováním (Sevredol tbl po 10 nebo

20 mg) nebo magistraliter připrave-né roztoky morfinu či prášky.

Lékové formy s rychlým vstřebává-ním jsou vhodné pro nastavení dávky.Maximálních plazmatických kon-centrací je dosaženo v průběhu 1 ho-diny, eliminační poločas je 2 až 4 ho-diny a účinek nastupuje po 30 mi-nutách a trvá přibližně 4 hodiny.Ustáleného stavu bývá dosaženo bě-hem 4–5 poločasů, tzn. v průběhuprvních 24 hodin.

Preparáty s rychlým uvolňovánímmorfinu se podávají nejčastěji po 4 ho-dinách, přičemž analgetická dávkakolísá od 5 do 200 mg pro dozi. Zpra-vidla je možné začít s dávkou 10 mgpo 4 hodinách, u starých nemocných,nemocných s těžce postiženými ja-terními funkcemi a pacientů s velký-mi obavami z léčby opioidy bývá do-poručována počáteční dávka 2,5 až5 mg. U pacientů s ledvinovým a vý-razným jaterním postižením a ve vy-sokém věku prodlužujeme intervalpodávání v závislosti na trvání anal-getického účinku.

Po 24 hodinách zhodnotíme anal-getický účinek dosavadních dáveka při nedostatečném tlumení bolestinásledující den dávku zvýšíme o 30 až50 %. U velmi starých pacientů a u pa-cientů s jaterním a ledvinovým po-škozením dávku zvyšujeme po 3 až4 dnech.

2.5.2 Perorální preparáty s pomalým uvolňováníma prodlouženým účinkemJakmile je dosaženo účinného a pře-trvávajícího útlumu bolesti, je mož-né přejít na udržovací léčbu prepará-ty s řízeným uvolňováním morfinu,které podáváme ve stejné denní dáv-ce jako preparáty s rychlým uvolňo-váním. Vrcholových plazmatickýchkoncentrací je u nich dosahováno po2–4 hodinách a účinek trvá 12 ho-din. Z toho je patrné, že dávkovánímorfinu je u těchto preparátů hůřeřiditelné.

U nás je v současnosti dostupnýchvíce přípravků morfinu s řízeným

uvolňováním, zpravidla v několika si-lách tablet (10, 30, 60, 100, případněi 200 mg v 1 tbl) – MST Continus,Vendal retard, M-eslon SR, Slovalginretard, Doltard, Oramorph, SkenanL.P. Tyto přípravky jsou podávány2krát, méně často i 3krát denně. Po-čáteční jednotlivá dávka bývá obvyk-le 10–30 mg, v individuálních pří-padech lze za den aplikovat 3krát300 mg i více.

2.5.3 Parenterální aplikaceMorfin je dostupný v ampulkách po10 a 20 mg. Nejvyšší dávka použitel-ná pro zahájení léčby pro dosi při s.c.nebo i.m. podání je 10–20 mg, prodie 60 mg. Nejvyšší dávka pro dlou-hodobé podávání není limitována čí-selnou hodnotou, ale pouze nežá-doucími účinky, takže je možné denníparenterální dávku postupně zvyšo-vat podle potřeby, obvykle ne o vícenež 30 % za den.

Akutní nežádoucí účinky jsou zá-vislé na dosažení maximální plazma-tické koncentrace, proto je doporu-čeno preferovat jednorázové s.c. neboi.m. podání před nitrožilní injekcí,neboť křivka plazmatické koncent-race je méně strmá. Nejlépe ale pa-cient toleruje podání v kontinuální24hodinové infuzi, kdy denní dávka(60 mg) je lineárně rozložena do 24 ho-din a nedochází ke kolísání plazma-tických hladin.

Při ošetřování pacientů v domácípéči, pokud není možné využít pero-rální nebo rektální formu podání, jeoptimální podávání 24hodinové kon-tinuální podkožní infuze. Podkožnízavedení jehly zvládne i sám pacientv případě, že se jehla uvolní a vypad-ne. Injektomaty na 24 hodin by ne-měly být ekonomickou překážkou,mnozí pacienti by si je byli ochotnikoupit, pokud je o nich lékař infor-muje. V léčebnách dlouhodobě ne-mocných s rozpočtem na léky v roz-mezí desítek korun však ekonomikasilně ovlivňuje možnosti léčby.

V případě nutnosti podat alter-nativní silné opioidy u nemocných,

u nichž je bolest morfinem dobřetlumena, ale nežádoucí účinky jsoupříliš velké nebo je přítomná alergiena morfin, se doporučuje podání hy-dromorfonu, oxykodonu nebo trans-dermálního fentanylu (rotace opioi-dů), naopak není vhodný petidin.Dávkování morfinu shrnuje tab. 5

a tab. 6 uvádí ekvianalgetické dávkyjiných léků ve srovnání k morfinu.

2.6 Indikace pro parenterální podávání opioidù:• přetrvávající nauzea nebo zvrace-

ní (např. při neřešitelné střevníobstrukci)

• neschopnost polykat léky (při uzá-věru jícnu)

• zhoršené vědomí (kóma u umírají-cích pacientů).

3. Další opioidní analgetika ze skupinypøirozených èistých agonistù3.1 KodeinKodein je agonista opioidních recep-torů. Při perorální aplikaci se velmidobře vstřebává z trávicího ústrojí.Analgetický účinek kodeinu trvá asi6 hodin. Je používán jako antitusi-kum a analgetikum, často v kombi-naci s neopioidními analgetiky. Ne-bezpečí návyku je nevelké.

V organizmu je kodein asi z 10 %demetylován, a vzniká tak morfin.Tato reakce je zřejmě příčinou jehoanalgetického účinku. Analgetickýúčinek kodeinu je slabý, farmakolo-gické učebnice srovnávají analgetic-ký účinek 50 mg kodeinu s 1 000 mgkyseliny acetylsalicylové. Uvedenésrovnání vychází z analgetickéhoúčinku při jednorázovém podáníu akutní bolesti. Pro léčbu dlouho-dobé bolesti jsou tyto poměry ome-zeně použitelné. Nejčastějším nežá-doucím účinkem je zácpa. Tabletykodeinu se samotné v analgetickéindikaci nepoužívají (antitusikum),používají se však v kombinaci s jiný-mi analgetiky. Kodein je metabolizo-ván na neúčinné metabolity, které sevylučují močí.

U osob s defektem genu CYP-2D6je účinek kodeinu snížen.



Tab. 5. Dávkování morfinu u dospělých.

Akutní bolest Chronická bolestaplikace průměrná jednorázová dávka intervalpomalu i. v. 5–10 mg 4–6 hodin 0,02–0,05 mg/kg/h (počáteční rychlost)

34–84 mg/24 h u 70 kg pacienta, v nitrožilní infuzi

i. m. nebo s. c. 10–30 mg 4–6 hodin 0,02–0,05 mg/kg/h (počáteční rychlost obvyklá počáteční dávka je 10 mg podkožní infuze)pro osobu s hmotností 70 kg

epidurálně 1–3 mg 2krát denně 0,004–0,01 mg/kg/h

intratékálně 0,5–1,0 mg* 1–2krát denně 0,002–0,005 mg/kg/h

* platí pro pacienty již opioidy léčené

Tab. 6. Ekvianalgetické dávky různých opioidů ve vztahu k perorál-ními morfinu. Autoři posledních studií [18] uvádějí, že transdermální fentanyl a trans-dermální buprenorfin jsou ekvipotentní. Zdůrazňujeme, že stanovováníekvipotentních dávek je založeno na subjektivních údajích a toleranciléku nemocným člověkem, který současně dostává většinou více léků.Proto je možné v literatuře nalézt tabulky s jinými ekvivalentními dáv-kami; upraveno dle [6].

Generický/firemní Průměrná doba Dávka pro Ekvivalentní název účinku (h) pacienta dávka morfinu

(mg)

buprenorfin/Temgesic 6–8 3–4krát 0,2 mg 40–60buprenorfin/Transtec 72 35,0 μg/h 30–60buprenorfin 72 52,5 μg/h 90buprenorfin 72 70,0 μg/h 120pentazocin/Fortral 2–4 6–8krát 25 mg 25–35pentazocin/Fortral 2–4 6–8krát 50 mg 50–70pethidin/Dolsin 2–4 6–8krát 50 mg 40–50pethidin/Dolsin 2–4 6–8krát 100 mg 75–50morfin retard 8–12 2krát 10–200 mg 40–400oxykodon IR 4–5 4–6krát 5 mg 15–20oxykodon IR 4–5 4–6krát 10 mg 30–40trandil 3–6 6–8krát 50 mg 30–40tramadol 3–6 6–8krát 100 mg 60–80tramadol retard 8–12 2–3krát 100–200 60–80tilidin/Valoron 3–4 6–8krát 50 mg 30–40tilidin/Valoron 3–4 6–8krát 100 mg 60–80fentanyl transdermální 72 25 μg/h 30–90



Dávkování: obvyklá analgetickádávka je 30–120 mg po 4–6 hodi-nách. Maximální dávka je 300 mg zaden. Často se používá v kombinacis antipyretickými analgetiky v kom-pozitních preparátech (Alnagon).

Preparát: Codein tablety a 15 mga 30 mg.

3.2 Heroin (diacetylmorfin)Heroin je sám o sobě analgeticky ne-účinný, analgeticky účinným se stáváaž po metabolické aktivaci. Díky li-pofilii se heroin po i.v. aplikaci velmirychle dostává do CNS. Zde je meta-bolizován na 6-monoacetylmorfina na morfin. Euforizující účinek jezpůsoben rychlým nástupem hladi-ny morfinu v CNS při i.v. aplikaci.Při podkožním podávání docházík deacetylaci a vzniku morfinu jižv podkoží, takže vzestup hladinymorfinu v CNS již není tak rychlý,a proto není účinek s.c. aplikace he-roinu tak výrazný jako při i.v. aplika-ci. V České republice není tato látkav medicíně používána.

3.3 DihydrokodeinDihydrokodein je polosyntetický de-rivát kodeinu. Jeho analgetický úči-nek je snad o něco vyšší než účinekkodeinu. Prakticky úplně se vstřebá-vá z trávicího ústrojí a jeho další me-tabolizmus se neliší od kodeinu. Jepoužíván ve stejných indikacích,antitusické a analgetické, je to všakslabé opioidní analgetikum. Nežá-doucí účinky se podobají účinkůmmorfia, mají však výrazně slabší in-tenzitu. Dihydrokodein je používánpouze ve formě retardovaných tablets řízeným uvolňováním, jež umož-ňují dosáhnout dostatečného efektupři jeho podávání ve 12hodinovýchintervalech.

Situace, ve kterých se dihydroko-dein obzvláště osvědčuje:• bolesti na hrudníku, spontánní či

po operaci, provázené dráždivýmkašlem. Zde je velmi vítaný výraz-ný antitusický účinek léku, kterýnemá tramadol;

• bolesti kombinované s chronic-kým průjmem. Obstipační účinekdihydrokodeinu může být u někte-rých nemocných žádoucí, napříkladv případě kostních metastáz me-dulárního karcinomu typu VIPo-mu, který provázejí intenzivní říd-ké stolice. Dříve se v této indikacepoužívala tinktura opii, nověji ana-loga somatostatinu. Dihydroko-dein tuto léčbu vhodně doplní.Nežádoucí účinky: uvolnění

histaminu, vzestup jaterních enzy-mů, výrazná obstipace. Kontraindi-kací je obstruktivní plicní choroba,chronická a akutní pankreatitida.

Dávkování: 60–120 mg 2krát den-ně, podle jiných pramenů 2–3krát60–180 mg denně.

Preparáty: DHC Continus tabletypo 60, 90 a 120 mg.

4. Syntetické deriváty opioidùSyntetické deriváty opioidů (petidin,oxykodon, hydromorfon, loperamida difenoxylát, levometadon, piritra-mid, dextropropoxyfen, fentanyl a je-ho deriváty, tramadol, tilidin) půso-bí jako morfin, mohou se používatve stejných indikacích a se stejnýmivýhradami jako morfin. Nemají kva-litativně jiné vlastnosti, liší se všakfarmakokinetickými vlastnostmi.

4.1 PetidinPetidin má strukturální podobnosts atropinem a blokuje v malé mířemuskarinové receptory. Vstřebává sevelmi dobře i při perorálním podání,kvůli presystémovému metabolizmuje však biologická dostupnost jen asi50%. Petidin je v játrech inaktivován,dominantní cestou inaktivace jehydrolýza esterové skupiny. V malémíře však dochází k demetylaci naN-atomu, a takto vznikající norpeti-din působí konvulzivně a halucino-genně. Proto intoxikace petidinemmůže vyvolat rozčilení, křeče a halu-cinace. Ohroženi jsou především epi-leptici a nemocní se zhoršenou funk-cí ledvin. Norpetidin má podstatnědelší poločas (15–20 hodin) než peti-

din (3–4 hodiny), a proto při dlouho-dobém dávkování dochází k jehokumulaci.

Při současném podávání inhibito-rů monoaminooxidázy hrozí přízna-ky otravy, těžká deprese dechovéhocentra, rozčilení, horečka a křeče.

Petidin má rovněž lokálně aneste-tické vlastnosti.

Analgetické působení petidinu je5–10krát slabší než působení morfi-nu při podání stejných dávek (mg).Při použití ekvianalgetických dávektlumí petidin (50 mg) dechové cent-rum ve stejné míře jako morfin(10 mg), liší se však menším eufori-zujícím účinkem, menší miózou,nižším tlumivým účinkem na kašela méně intenzivní obstipací. Totosrovnání platí pro akutní podání připooperační bolesti. Vysoké dávkymají kardiodepresivní účinek, nižšímohou díky muskarinovému účin-ku navodit tachykardii. Analgetickýúčinek petidinu odezní za 3 hodiny,tady rychleji než účinek morfia.

Petidin je doporučován při akut-ních kolikovitých bolestech orgánů,neboť v porovnání s morfinem vyvo-lává méně spazmy hladkého svalstva.

Při současném podávání petidinua blokátorů monoaminooxidázyhrozí otrava, deprese dechu, rozruše-ní nebo křeče.

Petidin je všeobecně považován zalék k léčbě chronické bolesti nevhod-ný. Riziko kumulace toxického me-tabolitu norpetidinu je při dlou-hodobém užívání vysoké a z hledis-ka ostatních nežádoucích účinkůnemá petidin proti morfinu žádnévýhody.

Dávkování: petidin je k dispozicive formě injekcí (amp. a 50 mg) pros.c., i.m. nebo i.v. podání. Doporuče-ná parenterální dávka pro dosi je50–100 mg, pro die ji lze 3krát opa-kovat. Perorálně se uvádí maximálnídávka 150 mg p.o., nejvyšší dennídávka 300 mg. Léková forma kapekvšak byla v ČR zrušená.

Preparát: Dolsin amp. a 50 mg.

4.2 OxykodonOxykodon je polosynteticky připra-vený derivát z analgeticky neúčinné-ho opiového alkaloidu tebainu. Oxy-kodon má podobné analgetické účin-ky jako morfin, je čistým agonistou κi μ-receptorů. Morfin je dominant-ním agonistou μ-receptorů. Skuteč-nost, že oxykodon má výraznější ak-tivitu na κ–receptorech, používají ně-kteří algeziologové k vysvětlení toho,že pacientům s neuropatickou boles-tí pomohl oxykodon výrazněji nežmorfin. Ve srovnání s jinými opioidypodléhá oxykodon menšímu firstpass efektu, a proto je jeho biologic-ká dostupnost až 87%. Při pero-rálním podání je u neretardovanýchforem maximální koncentrace dosa-ženo za 1,3 hodiny a plazmatický po-ločas se pohybuje kolem 3,2 hodin.Podle údajů výrobce má retardovanýoxykodon (Oxycontin) lepší gale-nickou formu, která umožňuje ná-stup analgetického účinku retardo-vané formy již po 30 minutácha přitom účinek trvá 12 hodin. Dálevýrobce uvádí, že na rozdíl od morfi-nových preparátů nedochází u pacien-tů s renální insuficiencí při podávánítablet Oxycontinu k výraznému zvý-šení plazmatické hladiny aktivníchmetabolitů. Nicméně koncentraceoxykodonu může být u těchto paci-entů zvýšená v porovnání s pacientys normální funkcí ledvin, a proto bymělo být počáteční dávkování oxy-kodonu u pacientů s renální insufi-ciencí opatrné, podobně jako při po-dávání morfinu, a měl by být pečlivěsledován tlumivý vliv na psychikua podle toho řídit velikost další dávky.

Retardovaný oxykodon (Oxycontin)byl srovnáván s retardovanými pre-paráty morfinu. Bylo zjištěno, že ek-vivalentní analgetické dávky jsouv poměru 1 : 2, neboli že pro dosaže-ní stejného účinku je třeba dvojná-sobné dávky MST Continus.

Oxykodon je v současnosti u náspoužíván jen v perorální retardovanéformě, parenterální forma u nás ne-ní dostupná. Nežádoucí účinky jsou

podobné jako u všech opioidů. Oxy-kodon se nesmí kombinovat s an-tidepresivy ze skupiny inhibitorůmonoaminooxidázy.

Kumuluje se při postižení jater a led-vin, takže renální insuficience a těžšíhepatopatie jsou důvodem k redukcidávky. Redukce se provádí podle in-tenzity nežádoucích účinků.

Preparát a dávkování: retardova-né tablety oxykodonu s názvem Oxy-contin jsou k dispozici v síle 10, 20,40 a 80 mg. Pro zahájení léčby se do-poručuje 10 mg ve 12hodinových in-tervalech. Výjimečně mohou dennídávky dosáhnout 400 mg. Maximál-ní dávka není známa.

4.3 HydromorfonHydromorfon je polosyntetický ana-log morfinu s dobrou biologickoudostupností při perorálním podání(asi 50–65 %), což je přibližně 2krátvyšší biologická dostupnost ve srov-nání s morfinem. V organizmu pod-léhá metabolické přeměně a je vylu-čován do moči jako konjugovanýneúčinný hydromorfon a v malémmnožství jako nezměněný hydromor-fon, dihydroizomorfin a dihydro-morfin. Proto se u pacientů se sníže-nou funkcí ledvin doporučuje opatr-né postupné titrování dávky až doadekvátní analgezie. Stejné doporu-čení se uvádí pro starší osoby, neboťi u nich vázne eliminace.

V zahraničí je dostupná řada léko-vých forem (tablety s rychlým a říze-ným uvolňováním, čípky, ampulek parenterálnímu podání), v ČR bylv roce 2004 registrován preparátPalladone SR.

Analgetická účinnost hydromorfo-nu je ve srovnání s morfinem 5- až10násobná, v průměru tedy asi7,5krát vyšší, 4 mg hydromorfonu seblíží 30 mg morfinu.

Hydromorfon má ve srovnánís morfinem některé farmakologicképřednosti. Na rozdíl od morfinu ne-vznikají při jeho metabolizmu v ját-rech žádné aktivní metabolity. V pří-padě morfinu vznikají metabolity,

které se kumulují při renální insufi-cienci. Hydromorfon se ale v případěrenální insuficience také pomalejimetabolizuje a jeho plazmatické hla-diny stoupají, nedochází však k tako-vé kumulaci jako v případě morfinu,a proto je riziko předávkování a nad-měrné sedace při zhoršení funkceledvin podstatně menší, není všakodstraněno.

Dostupné studie popisují podstat-ně nižší intenzitu průvodních nežá-doucích projevů léčby morfinem,takže podle zkušenosti lékařů v jinýchzemích představuje tento lék dalšípokrok v analgetické léčbě, neboť lzes jeho pomocí docílit stejného, podleněkterých autorů i lepšího analge-tického účinku, a to při menší inten-zitě nežádoucích účinků. Poměrúčinné dávky hydromorfonu k mor-finu se pohybuje v rozmezí 5–10 : 1.Z toho lze odvodit, že 1 kapsle se4 mg účinné látky je ekvivalentní asi30 mg morfinu.

Drobnými odlišnostmi hydromor-fonu od morfinu v intenzitě vazebna jednotlivé opioidní receptory vy-světlují někteří autoři lepší účinekna neuropatické bolesti, než jaký bylpozorován při aplikaci morfinu.

Jeho uvedení na trh v ČR umožni-lo testovat rotaci opioidů, při maléúčinnosti jednoho podat jiný opioidze skupiny čistý agonistů v naději, žeodlišnou aktivitou na μ, δ a κ-recep-torech bude dosaženo lepšího účinku,než měl předchozí opioidní agonista.

Preparát a dávkování: Palladone SRve formě kapslí (a 2, 4, 8, 16 nebo24 mg). Léčba se obvykle zahajujepodáváním kapslí SR (slow release)po 4 mg ve 12hodinových interva-lech. Kapsle hydromorfonu totiž ob-sahují sféroidy, které se ve střevě po-malu rozpouštějí, a tak zaručují po-zvolné uvolňování hydromorfonu.Obsah tobolek lze vysypat do pití,ale třeba i do jídla (jogurtu), aniž byto zhoršilo účinek.

Existují však také kapsle hydromor-fonu s rychlým uvolňováním (imme-diate release), které jsou vhodné pro





zvládání průlomové bolestí. Účinektéto formy netrvá déle než 4 hodiny.

Maximální dávka není známa, hy-dromorfon, podobně jako oxykodona morfin, nemá definovanou stropo-vou dávku, limitem dalšího zvyšová-ní dávky jsou pouze nežádoucí účin-ky, ale nikoliv numerická hodnotadávky.

4.4 Loperamid a difenyloxylátUvedené substance jsou podobné pe-tidinu. Neslouží však k analgezii, alek léčbě průjmů. Loperamid působílokálně ve střevě, po vstřebávání je té-měř okamžitě metabolizován, a protonemá žádné centrální účinky.

Difenoxylát působí ve vyšších dáv-kách euforii, na rozdíl od loperami-du, proto může vyvolat i návyk. Dife-noxylát je často používán v kombi-naci s atropinem.

Preparáty: Reasec obsahuje 2,5 mgdifenoxylátu a 25 μg atropinu v ta-bletě. Imodium obsahuje 2,0 mg lo-peramidu v tabletě.

4.5 Levometadon (metadon)Vyvolává menší sedaci a euforii nežmorfin, jinak má podobné účinky.Liší se však od morfinu téměř 100%biologickou dostupností a velmidlouhým poločasem (1,0–1,5 dne).Váže se na bílkoviny (90 %), a protopři dlouhodobém podávání docházíke kumulaci, při přerušení léčby pakk pomalému vyplavování z vazeb natkáňové proteiny.

Analgetický účinek levometadonuje kromě agonistického působení naopioidní receptory zprostředkovánčástečně působením na NMDA-re-ceptory, což je významné u někte-rých neuropatických bolestí. V litera-tuře v posledních letech přibývajípráce o použití metadonu jako alter-nativy k morfinu v případě jeho ne-dostatečného účinku nebo při přílišintenzivních nežádoucích účincích.Levometadon je dominantně meta-bolizován v játrech.

Preparát: L-Polamidon. V ČR jemetadon dostupný pouze v indikaci

substituční léčby drogově závislýchna opioidech. Pro léčbu bolesti neníregistrován.

4.6 PiritramidJe chemicky blízký levometadonua svým účinkem je blízký morfinu.Nauzea a zvracení snad provázejí léč-bu akutní bolesti piritramidem o ně-co méně často než léčbu morfinem,proto se tento lék používá pro akut-ní pooperační bolest, kdy nauzeaa zvracení je obzvláště nevítanoukomplikací.

S použitím piritramidu v léčběchronické bolesti nejsou dostatečnézkušenosti.

Preparát a dávkování: Dipidolor,inj. a 15 mg, dávka 15–30 mg s.c. ne-bo i. . v 6–8hodinových intervalech,pokud je potřeba okamžitého i.v. po-dání, podává se v průběhu 10 minut7,5–15 mg, tedy velmi pomalu. U star-ších lidí nebo u pacientů s poruchoujaterních funkcí či ve velmi špat-ném stavu se doporučuje redukcedávky. Při podávání společně s inhi-bitory monoaminoxidázy se uvádí pa-radoxní stimulace CNS a případněhypertenze.

4.7 Fentanyl pro nitro�ilní aplikaciFentanyl je vysoce účinný agonistaμ-receptorů (poměr ekvianalgetickédávky p.o. morfinu k transdermální-mu fentanylu za 24 hodiny je přibliž-ně 70–100 : 1).

Fentanyl má velmi silný analge-tický účinek, má ale také silný depre-sivní vliv na dechové centrum. Užitínitrožilní formy je omezeno na pří-pady, kde je cílem dosažení krátkésilné analgezie, neboť analgetickýefekt trvá asi 1–2 hodin, jeho plaz-matický poločas po jednorázovémpodání je 2–4, podle jiných autorů6–8 hodin.

Fentanyl je až z 84 % vázán na bíl-koviny. Z organizmu je odstraňovánpřevážně metabolickou přeměnou,ke které dochází v játrech a jenv menší míře (asi 10 %) v ledvinách.Produkty metabolizmu jsou kyselina

fenyloctová, norfentanyl a p-hydro-xy(fenyletyl)fentanyl. Přibližně 75 %fentanylu je z těla vyloučeno ve for-mě metabolitů močí, pouze asi 10 %je vyloučeno v nezměněné formě,stolicí je vyloučeno asi 9 %. Vzhle-dem k tomu, že je biodegradovánv játrech a vylučován ledvinami, jepři podání nemocným s poškozenímjater a ledvin nutná obezřetnost.

Eliminace je podstatně pomalejšíu starších lidí. U mladších pacientůbyl poločas fentanylu po odstraněnítransdermálního aplikačního systé-mu 20 hodin, zatímco u starších byl43 hodin Z toho plyne, že při léčbětransdermálním fentanylem je nut-né pečlivě sledovat, zda u staršíchosob nedochází ke kumulaci. V prů-měrné populaci se udává poločasfentanylu po odstranění náplastimezi 13–25 hodinami, zatímco polo-čas po nitrožilní aplikaci je 6–8 hodin.Prodloužený poločas transdermální-ho podání je způsoben vytvořenímdepa v dermis, odkud se fentanyl po-stupně dostává do oběhu.

Fentanyl je velmi dobře rozpustnýv tucích, a proto se velmi rychle do-stává do centrálního nervového sys-tému, z 84 % je vázán na plazmatickébílkoviny.

Krátkodobé trvání analgezie po ni-trožilním podání předurčuje fentanylpro analgezii jak před chirurgickýmizákroky, tak i k tišení bolesti u akut-ního infarktu myokardu. Opakova-né nitrožilní bolusové podání můžezpůsobit závažnou depresi dýchacíhocentra, na které se podílí uvolněnífentanylu z periferní tukové tkáně.

Fentanyl může vyvolat svalovou ri-giditu, která bývá popisována i u dal-ších lipofilních opioidů. Emeticképůsobení fentanylu je minimální.Uvedená fakta však platí předevšímpro léčbu akutní pooperační bolesti,nikoliv pro léčbu bolesti chronické.

Preparát a dávkování: Fentanylampulky 2 a 10 ml s obsahem0,1 a 0,5 mg fentanylu. Jako analgeti-kum lze podat dávku 1–3 ml, tedy

0,05–0,15 mg fentanylu. Maximálnídávka pro neuroleptanalgezii je 0,5 mg.

4.8 Transdermální fentanylTransdermální fentanyl je relativněnová léková forma umožňující do-sáhnout vyrovnaných sérových hladinanalgetika (srovnatelných s kontinu-ální subkutánní infuzí). Podání jezvláště výhodné u pacientů s polyka-cími potížemi a dyspeptickými potí-žemi, které znemožňují pravidelnouperorální medikaci. Transdermálnífentanyl je dále výhodný u nemoc-ných s narušeným příjmem tekutin,u nichž hrozí dehydratace, a tím zhor-šení funkce ledvin, což způsobí ku-mulaci morfinu.

Poměr ekvianalgetické dávky p.o.morfinu k transdermálnímu fenta-nylu za 24 hodiny je přibližně70–100 : 1. Pro zjednodušení si lze za-pamatovat, že transdermální formanáplasti uvolňující 25 μg/h je ekviva-lentní 60 mg p.o. morfinu/24 hod.

Při ekvianalgetických dávkách pů-sobí transdermální fentanyl v menšímíře zácpu a denní psychický útlumnež morfin. Ostatní nežádoucí účin-ky jsou srovnatelné.

K léčbě krátkodobých vzplanutí bo-lesti, tzv. „průlomové“ či „epizodickébolesti“, je v USA a západní Evropěna trhu preparát Actiq. Jedná se

fentanyl v lékové formě určené k roz-tírání po bukální sliznici. Díky vyso-ké lipofilii fentanylu dochází k velmirychlé resorpci a nástupu analge-tického účinku srovnatelného s pa-renterálním podáním morfinu čifentanylu. Cena preparátu je všakvelmi vysoká (10 EUR za 1 aplikaci)a dostupnost v ČR v nejbližších le-tech je málo pravděpodobná.

V ČR lze potřebu analgetika proprůlomovou bolest řešit předepsáním10 nebo 20 mg tablet Sevredolu.

Preparát a dávkování: transder-mální fentanyl (Durogesic) je k dis-pozici v náplastech uvolňujících 25,50, 75 nebo 100 μg fentanylu za ho-dinu. Od roku 2005 je používána no-vá matrikovaná forma náplasti, kterámá oproti původní galenické forměvýhody v lepší adhezivitě a případnémechanické narušení náplasti neve-de ke zmenšení účinku.

Úleva od bolesti nastupuje po nale-pení první náplasti velmi zvolna,v průměru za 17–48 h hodin, délkaúčinku náplasti je 72 h. V některýchpřípadech byla však výměna nutná jižpo 48 h. Vyrovnaných hladin je dosa-ženo až před nalepením třetí náplasti.

Pro transdermální fentanyl, po-dobně jak pro morfin, není stanove-na horní hranice dávky, v případětransdermálních náplastí je limito-vána dostupností vhodného kožníhopovrchu, pro dávku 700 μg/hodinuje již zapotřebí 280 cm2. Zvýšená tep-lota, stejně jako zevní prohřívání kůže,může způsobit rychlejší vstřebávání.

Přibližnou ekvivalenci k morfinuzobrazuje tab. 7.

4.9 Alfentanil, sufentanil a remifentanilTyto tři substance jsou velmi blízkéfentanylu a používají se v anestéziipři operacích. Po nitrožilním podánínastupuje jejich účinek poměrněrychle. Eliminace alfentanilu a su-fentanilu probíhá metabolickou ces-tou v játrech. Remifentanil je v krvirychle inaktivován esterázami naneaktivní metabolity. Proto má velmikrátký účinek a dobrou řiditelnost

délky působení. Tyto vlastnosti před-určují uvedené preparáty pro krátko-dobou analgezii, použitelnou v ně-kterých případech (remifentanil)i při ambulantních výkonech. K léč-bě chronické bolesti se nepoužívají.

4.10 TramadolAnalgetický účinek tramadolu se od-víjí jak přes opioidní receptory, takpřes neopioidní složku analgetické-ho působení. Neopioidní analge-tický účinek spočívá pravděpodobněv uvolnění serotoninu a inhibici se-rotoninového a noradernalinovéhopřenosu vzruchů na některých neu-ronech (blokáda zpětného vychytá-vání serotoninu neurony). Vzhledemk tomuto kombinovanému účinkupovažují někteří autoři za možnékombinovat morfin s tramadolem,byť jinak se ctí zásada nepřidávatk silným agonistům μ-receptorů sla-bé agonisty těchto receptorů.

Jeho analgetický účinek při běžnýchdávkách odpovídá asi 1/10 účinkumorfinu. Deprese dechového centraje minimální. Minimální až žádnéjsou i ostatní nežádoucí účinky, kte-ré jsou typické pro morfin (obstipa-ce a retence moče). Nebezpečí návy-ku je malé. Nicméně i tak je nutnoupozornit nemocné na to, že v prv-ních dnech může být u některýchosob výraznější spavost a případněi nevolnost či zvracení, míra těchtonežádoucích účinků je velmi indivi-duální. Někteří pacienti mohou ten-to lék odmítat pro závratě či nevol-nost při zahájení léčby.

Po perorálním podání se velmidobře (90 %) vstřebává a jeho meta-bolity jsou vylučovány ledvinami.Metabolizmem v játrech vzniká je-den účinný metabolit, mono-O-de-metyltramadol, který je účinnějšínež sám tramadol, ostatní metaboli-ty jsou analgeticky neúčinné. Tra-madol a jeho metabolity se vylučujíz 90 % močí. Eliminační poločas je6 hodin, eliminační poločas uvede-ného metabolitu 6,7 hodin, u paci-entů s jaterní cirhózou je eliminační



Tab. 7. Přibližně ekvivalentnídávky morfinu a transder-málního fentanylu.

Perorální léčba Transdermálnímorfinem při fentanylpoměru 100 : 130–90 mg/24 h 25 μg/h91–150 mg/24 h 50 μg/h151–200 mg/24 h 75 μg/h210–270 mg/24 h 100 μg/h71–330 mg/24 h 125 μg/h331–390 mg/24 h 150 μg/h391–450 mg/24 h 175 μg/h451–510 mg/24 h 200 μg/h511–570 mg/24 h 225 μg/h571–630 mg/24 h 250 μg/h631–690 mg/24 h 275 μg/h690–750 mg/24 h 300 μg/h



poločas prodloužen na 9–18 hodina až na 9–28 hodin pro uvedený ak-tivní metabolit. U pacientů se závaž-ným selháním ledvin, s clearencekreatininu menší než 5 ml/min, seeliminační poločas tramadolu pohy-buje v rozmezí 8–14 hodin a 14–20 ho-din pro uvedený aktivní metabolit.

Vzhledem k tomu že při jaterníma ledvinovém selhání je eliminace pro-dloužena, je nutné zabránit kumulaci,proto je třeba přiměřeně snížit dáv-ky, prodloužit interval nebo použítneretardované formy. U pacientůs těžkým ledvinovým selháním, s clea-rence kreatininu nižší než 10 ml/min,se nedoporučuje tramadol podávat.

Tramadol je v poslední době nej-používanějším lékem ze skupiny slab-ších opioidů. Zvláštností, se kteroujsme zatím v praxi nesetkali, je sníže-ní analgetického účinku při součas-ném podání karbamazepinu, možnostvyvolání serotoninergního syndromus centrálně vyvolanými křečemi, ob-zvláště při kombinaci s neuroleptiky,antidepresivy typu SSRI a tricyklic-kými antidepresivy.

Dávkování: dávka pro dosi je připarenterálním i enterálním podáníshodná, 50–100 mg. Při použití re-tardovaných kapslí se doporučuje2–3krát denně pro dosi 100–300 mg.Maximální dávka pro die byla dříveudávána 400 mg, nyní se spíše uvádí600 mg, dokonce až 700 mg.

Preparát: Tramal a četná další ge-nerika. Jejich počet svědčí pro vý-znamnou oblibu tohoto preparátuu lékařů a jejich pacientů (např. Pro-tradon, Mabron, Tramadol, Tralgit,Tramabene, tablety po 50 mg, retar-dované tablety po 100, 150 a 200 mg,ampulky po 50 nebo 100 mg). Jek dispozici i ve formě kapek a čípků.

V preparátu Zaldiar je obsaženo37,5 mg tramadolu a 325 mg parace-tamolu. Snížená dávka tramadoluumožnila, že ani po 1. tabletě si ne-mocní nestěžují na nepříjemné nežá-doucí účinky, typické pro první užitívyšší dávky tramadolu. Kombinaces paracetamolem však zaručuje vel-

mi dobrý analgetický efekt. Proto jetento lék podáván při akutní bolesti,lze jej však použít i pro léčbu bolestichronické. Zaldiar lze charakterizovatheslovitě: výborný analgetický efektbez výrazných nežádoucích účinků.

4.11 TilidinTilidin je velmi účinný lék pro léčbuchronické bolesti. Zdomácněl zejménav germanofonních zemích. Od morfi-nu se liší nepřítomností antitusické-ho účinku, nezpůsobuje zácpu, ne-má vliv na Oddiho svěrač a hladkousvalovinu gastrointestinálního ústro-jí, což jej činí výhodným pro visce-rální bolesti.

Deprese dechu, vznik tolerance a zá-vislosti však jsou pozorovány při apli-kaci tilidinu podobně jako při apli-kaci morfinu. Analgetický efekt ne-má jen tilidin samotný, ale i jehohlavní metabolit nortilidin, který alenení vylučován močí. Biologická do-stupnost je výborná.

Tilidin je v organizmu metabolizo-ván na nortilidin a bisnortilidin a je-ho metabolity jsou vylučovány močí.Metabolit nortilidin má analgetickýúčinek. Takže opět v případě renálníinsuficience je třeba pozvolna a opa-trně titrovat do účinné dávky.

Preparát a dávkování: Valoron,kapky 10 ml, 88,1 mg v 1 ml rozto-ku. Běžné dávkování je 16–20 kapek4krát denně. Denní parenterálnídávka nemá překročit 400 mg, jinéfarmakologické učebnice uvádějí ma-ximální denní dávku 600–900 mg.Jednorázová parenterální dávka byla50–100 mg (1–2 ampulky), parente-rální forma však byla zrušena a exis-tuje pouze forma perorální.

V ČR je nutné psát tilidin na opiá-tový recept.

5. Opioidní analgetika ze skupiny parciálních agonistù a smíšených agonistù−antagonistù5.1 BuprenorfinBuprenorfin je parciální agonista μ-receptorů a antagonista κ-recepto-rů a je slabým agonistou receptorů δ.

Buprenorfin se váže podstatně silně-ji na μ-receptory než morfin, proto jetaké účinný v nižších dávkách. Připodání stejné dávky je buprenorfin30krát (25–40krát) silnější než mor-fin a jeho účinek trvá delší dobu nežúčinek morfinu, 6–8 hodin. Je účin-ný již v malé dávce, která obsadí pou-ze část μ-receptorů. Proto je možnépodat při průlomové bolesti krátko-době účinkující morfin (Sevredoltablety), aniž by se navzájem oslabiljejich účinek.

Názory na účinnost buprenorfinuse liší, některé prameny uvádějí, žestrop pro jeho analgetický efekt (ceil-ing effect) nebyl popsán. Jiné prame-ny píší, že závislost dávky a účinkumá podobu zvonu: poté, co je dosa-ženo maxima, další dávky vedou kesnižování účinku. Lze konstatovat,že v klinicky používaném dávkova-cím rozmezí se buprenorfin chovájako látka bez stropového efektu, tennastupuje až při dávkách mnohoná-sobně převyšujících používané anal-getické dávkování.

Experimentální práce in vivo uvá-dějí, že na rozdíl od aplikace fentany-lu a morfinu, kdy dochází ke snižo-vání počtu receptorů na povrchustruktur důležitých pro analgezii, popodání buprenorfinu se naopak je-jich počet zvyšoval. Pokud to budepotvrzeno, znamenalo by to, že přiléčbě buprenorfinem by nemělo do-cházet k toleranci. V jedné klinickéstudii opravdu vyšlo, že vznik tole-rance k buprenorfinu, a tím nutnostzvyšování dávky, je menší, než je to-mu u morfinu. Autoři retrospektivnístudie [18] zjistili, že rozvoj tolerancepři použití transdermálního bupre-norfinu je menší než při použitítransdermálního fentanylu.

Buprenorfin (Temgesic lingvety)jsme dříve velmi často používali jakovelmi dobré analgetikum, obvykle ja-ko mezistupeň mezi tramadolema morfinem.

Je důležité zmínit, že buprenorfin jepoužíván i pro odvykací léčbu od



heroinu (preparát Subutex). V posled-ních letech bylo použití buprenorfi-nových lingvet přerušeno velkýmdoplatkem a koncem roku 2005 pře-stal být běžně dostupný v lékárnách.

Farmakokinetika: z krve, kteráprojde játry, je buprenorfin téměřkompletně odstraněn. Výhodou je,že je velmi dobře vstřebáván při sub-lingválním podání, takže lze obejítvýrazný jaterní first pass effect, k ně-muž by docházelo při polknutí a ná-sledujícím průchodu portálním ře-čištěm do jater. Pro výrazný first passeffect jej nelze podávat enterálně, alejen sublingválně nebo transdermál-ně. Poločas buprenorfinu při i.v.aplikaci činí 8,5 hodiny, zatímco po-ločas buprenorfinu po odstraněnítransdermálního aplikátoru činí25–27 hodin, podle jiných až 35 ho-din (uvolňování z depa v kůži).

Buprenorfin je metabolizovánv játrech a vylučován biliární cestou,takže dávku není nutné snížit při re-nální insuficienci, pouze při těžkémpoškození jater může být eliminacezpomalená

Nežádoucí účinky: buprenorfinnezpůsobuje zácpu a spazmus Oddi-ho sfinkteru. Návykovost je velminízká, neboť velmi pomalé uvolňová-ní z μ-receptorů umožní včasný ná-stup protiregulačních pochodů. Narozdíl od morfinu jsou abstinenčnísyndromy mírnější než při vysazenímorfinu, maxima dosahují ve dru-hém týdnu.

Respirační deprese je při aplikacibuprenorfinu menší než po aplikacimorfinu.

Postup při intoxikaci: v případěpředávkování (možné při kombinacis benzodiazepiny) je antagonizova-telný naloxonem. Vzhledem k tomu,že buprenorfin se váže velmi pevněna μ–receptory a je z této vazby ob-tížněji vytlačitelný naloxonem, jenutno při útlumu dýchacího centrapoužít naloxonu v dostatečné dávceformou dlouhodobější infuze. Jinéprameny doporučují použít jakoantidota doxapramu, který přímo

stimuluje dýchání. Při závažnémútlumu dýchacího centra je nutnopoužít umělou plicní ventilaci.

Preparát a dávkování: Temgesiclingvety a 0,2 mg a ampule a 0,3 mg.Doporučená jednorázová dávka sepohybuje od 0,2 do 0,6 mg jak připarenterálním, tak při perorálnímpodání. Doporučený interval mezidávkami je 6–8 hodin. Dávka 0,3 mgodpovídá 10 mg morfia.

Ve formě preparátu Subutex jevyužíván pro léčbu závislosti naopioidech.

5.2 Transdermální forma buprenorfinuJak uvádíme výše, buprenorfin, kterýse dostane do portálního oběhu, jepro analgetické působení téměř zce-la ztracen. Portální oběh jej zanesedo jater, kde je téměř úplně odbou-rán na neúčinné metabolity a vylou-čen žlučovými cestami. Podání bu-prenorfinu v lingvetách s přestupemúčinné látky do systémového oběhupřes ústní sliznici bylo prvním způ-sobem, jak neinvazivně dostat bupre-norfin do systémového oběhu, a te-dy k opoidním receptorům v CNS.

O několik let později se do každo-denní klinické praxe dostal transder-mální aplikační systém s buprenorfi-nem. Vyvinuta byla speciální matri-xová aplikační náplast. Účinná látka– buprenorfin – je navázána na spe-ciální polymer, který tvoří jádromatrixového aplikačního systému.Z vazby na polymer se buprenorfinplynule uvolňuje a podle koncent-račního gradientu se pomalou difuzídostává přes adhezivní membránupřilepenou na kůži a přes jednotlivévrstvy dermis do kožních kapilár,a tak do systémového oběhu.

Farmakokinetika: po přilepenínáplasti na kůži dochází k pozvolné-mu vzestupu plazmatických koncen-trací. Minimálních účinných plazma-tických koncentrací je dosaženo po12–24 hodinách.

Prodleva mezi nalepením a ná-stupem účinku není způsobena je-nom časem potřebným k přestupu

dostatečného množství přes adhe-zívní membránu, ale také časem po-třebným pro difuzi z vnějších vrstevkůže do kožních kapilár. Naopak, poodstranění náplasti klesá plazma-tická koncentrace podstatně poma-leji než po nitrožilní injekci. Plazma-tický poločas po odstranění náplastise pohybuje v rozmezí 25–36 hodin.

Buprenorfin podléhá metabo-lizmu v játrech, jeho farmakokineti-ka není závislá na funkci ledvin. Re-nální insuficience není proto důvo-dem ke snižování dávek. Pouze těžképoškození jater může zpomalovateliminaci léku z organizmu.

Rychlost difuze (přestupu do systé-mové cirkulace), rychlost nástupuúčinku a doba jeho trvání souvisí:• se stavem kožního povrchu, jeho

prokrvením, a tedy trofikou• s teplotou kožního povrchu. Je

nutno počítat s tím, že vyšší teplo-ta zvyšuje rychlost přestupu. Přivyšší tělesné teplotě je nástupúčinku u všech transdermálníchpreparátů rychlejší a rychleji se vy-čerpá zásoba v matrix náplasti,takže 3. den již nemusí být účinekdostatečný a náplasti je nutno mě-nit po 2 dnech. To obecně platí provšechny transdermální preparáty.Stejného efektu lze dosáhnoutzevním prohřátím části těla s nale-penou náplastí.Místo aplikace: transdermální fen-

tanyl (Transtec) by měl být aplikovánna neochlupenou kůži, pokud mož-no normální trofiky, bez jizev. Ob-vykle se náplast lepí na horní částzad či oblast pod klíční kostí. Zbytkyochlupení se mají jemně ostříhatnůžkami. K odstranění chlupů předpřilepením náplasti se nemá použítholící strojek nebo žiletka, neboť ho-lení vždy mírně traumatizuje. Kůžeby měla být před nalepením zcela su-chá, bez chemického ošetření.

Krycí folie z adhezivní vrstvy se od-straní těsně před nalepením s násle-dující 30 vteřin trvající kompresí. Vý-robce uvádí, že náplasti nevadí spr-chování, koupání či plavání. Kůže



však nesmí být vystavena nadměrné-mu teplu (sauna, infračervené záře-ní). Důležité je také upozornění vý-robce, že po odstranění náplasti bynová měla být aplikována na jinoučást kůže, na stejné místo se můženáplast opětovně nalepit až po 6den-ní pauze.

Dávkování a indikace: vzhledemk pomalému nástupu účinku nenílék vhodný pro akutní bolest, alepouze pro bolest chronickou. Trans-dermální buprenorfin je určen protlumení silných bolestí.

Velkou výhodou matrixovéhotransdermálního aplikačního systé-mu je možnost jeho dělení stříhá-ním, takže pro první aplikaci lze po-užít i poloviny náplasti. U starších li-dí, kteří neužívali dříve léky zeskupiny opioidních analgetik, někdyvolíme pro první aplikaci polovinunejslabší náplasti a při dobré tole-ranci po prvních 3 dnech pak ná-plast celou.

Nežádoucí účinky: vzhledem k pří-slušnosti k opioidní řadě léčiv se ob-jevuje přirozený tlumivý vliv na kon-centraci. Při prvním použití je nutnopočítat s akutními nežádoucímiopioidními účinky (nevolnost, závra-tě, únava, zvracení, pocení, otoky, zá-cpa, která je podstatně méně inten-zivní než při léčbě morfinem).

Výjimečně byly popsány poruchyvidění, fascikulace, sucho v ústech,návaly horka a další.

Riziko závislosti není zcela odstra-něno, ale je nižší než při aplikaci

morfinu. Nicméně při delší aplikacinelze zcela vyloučit abstinenční pří-znaky, byť slabší než po morfinu. Ja-ko u každé náplasti je nutno mysletna kožní reakci (svědění, vyrážka).

Při intoxikaci závisí postup nasymptomech. Naloxon je jen částeč-ně úspěšný, proto se při útlumudýchání doporučuje umělá plicníventilace.

Dávkování: nástup analgetickéhoúčinku je pozvolný, takže ještě 12 až24 hodin po nalepení náplasti by mě-la být podávána předchozí analge-tická terapie. Rovnovážné hladiny jedosaženo až po nalepení 3. náplasti.

Pokud je transdermální fentanylpodáván nemocným, kteří zatím ne-měli opioidní analgetika, je nutnopro zahájení léčby použít nejslabšíformu s doprovodnou antiemetic-kou terapií. V případě, že pacient mělvyšší dávku tramadolu (> 400 mgdenně) nebo morfinu (> 90 mg den-ně), je možné přejít na střední sílu.Ekvianalgetické dávky ukazuje tab. 8.

Maximální dávka: firemní infor-mace uvádějí jako maximální dávkudvě náplasti uvolňující 70 μg/h – cel-kem tedy 140 μg/h.

Vzhledem k tomu, že buprenorfinnení čistým μ-agonistou, není zcelajasné, jak zda je možné dále zvyšovatdávku. Na rozdíl od oficiálního fi-remního doporučení byly na sjez-dech uvedeny zkušenosti s dalšímzvyšováním dávky nad horní limitdoporučený firmou, takže se zdá, žehorní dávka nebude dána numericky,

ale pouze nežádoucími účinky jakoje tomu u morfinu, a dále možnostínajít vhodnou plochu na plochu natěle, kam umístit více náplastí.

Preparát: Transtec uvolňující 35,nebo 52,2 anebo 70 μg/hodinu.

5.3 PentazocinVáže se na μ-receptory a působí nanich jako parciální antagonista neboslabý parciální agonista, zatímco naκ-receptory působí jako parciálníagonista.

Analgetické působení je spojenos nežádoucími účinky sedace a dys-forie, která je zprostředkována stimu-lací κ-receptorů. Po vyšších perorál-ních dávkách nebo při i.v. aplikacizvyšuje pentazocin srdeční frekvencia krevní tlak, je proto kontraindiko-ván u infarktu myokardu. Ekvianal-getické dávky pentazocinu a morfinutlumí dýchání se stejnou intenzitou.Vzhledem k tomu, že pentazocin jejen parciálním agonistou, zvyšuje ses dávkou analgetický účinek i tlumi-vý účinek na dechové centrum méněstrmě, než je tomu u morfinu.

Perorální aplikace pentazocinu jespojena s malým nebezpečím návy-ku, neboť μ-receptory zprostředko-vaná euforie je překryta dysforií,zprostředkovanou κ-receptory. Přinitrožilní aplikaci se může vyvinoutjak tolerance, tak i závislost. Penta-zocin není považován za vhodný lékpro chronickou nádorovou bolest.

Upozorňujeme na nevhodnost jehopodání při léčbě morfinem. Pokud

Tab. 8. Ekvianalgetické dávky analgetik, orientační převodní dávky; upraveno dle [2].

Lék Dávkatransdermální buprenorfin 35 μg/h 50,5 μg/h 70 μg/h 2krát 70 μg/hdihydrokodein p. o. 120–240 mg 360 mgtramadol i. v. 100–200 mg 300 mg 400 mgtramadol p. o. 150–300 mg 300–450 mg 450–600 mgbuprenorfin s. c., i. v. 0,3–0,6 mg 0,6–0,9 mg 1,2 mg 1,4 mgbuprenorfin s. l. 0,4–0,8 mg 1,2 mg 1,6 mg 3,2 mgmorfin s. c., i. v. kont. infuze 10–20 mg 30 mg 40 mg 80 mgmorfin p. o. 60 mg 90 mg 120 mg 240 mg

Pozn. Sittl et al [18] uvádějí, že transdermální fentanyl a transdermální buprenofrin mají zřejmě ekvipotentní účinek.



by ho lékař z neznalosti podal pa-cientovi pravidelně užívajícímu mor-fin, vznikne abstinenční syndrom sesilnými bolestmi, neboť pentazocinvytlačí morfin z opioidních receptorů.

Preparát a dávkování: Fortral,tablety a 50 mg, ampulky a 30 mg,p.o. 25–100 mg ve 3–4hodinovýchintervalech, po jídle. Denní dávkap.o. nemá překročit 600 mg, 30 až60 mg i.m., nebo s.c., výjimečně i.v.Denní počet dávek je 1–3, minimálníinterval mezi dávkami je 3–4 hodiny.

5.4 NalbufinStrukturálně se podobá pentazocinu,je κ-agonistou a μ-antagonistou. Toznamená, že antagonizuje útlum de-chového centra, navozený jinýmiopioidy, a nevyvolává ani návyk. Narozdíl od pentazocinu nezvyšujekrevní tlak a srdeční frekvenci.Analgetický účinek trvá 3–6 hodin.Podává se v dávce 0,150–0,300 mg/kg,což znamená 10–20 mg/70 kg.

Preparát: Nubain inj. 10krát 2 ml/20 mg.

6. Antagonisté opioidních receptorù6.1 NaloxonBlokuje všechny typy opioidních re-ceptorů, μ v nižší dávce, ostatní ažpři dávce vyšší. Používá se jako anti-dotum při předávkování opioidníchanalgetik. Naloxon ruší kompletněvšechny účinky opioidů, nejen útlumdýchacího centra, ale i analgezii,a u závislých jedinců vyvolá absti-nenční příznaky. Používá se parente-rálně. Jeho účinek trvá však jen30–45 minut, plazmatický poločas je1–1,5 hodiny. Proto je v případě otra-vy opioidy nutné dávky opakovat.

Preparát: Narcanti amp. 10krát1 ml/0,4 mg, Intrenon amp. 10krát1 ml/0,4 mg.

6.2 NaltrexonMá podobné farmakodynamickéúčinky jako naloxon, ale má podstat-

ně delší interval působení (24–48 ho-din). Na rozdíl od naloxonu je možnéjej aplikovat perorálně. Registrovanéléky jsou spíše určeny k léčbě závislosti.

Preparát: Nemexin tbl. 7krát50 mg, Revia tbl 7krát 50 mg.

7. Léèba opioidy a øízení vozidlaProblematiku řízení auta při léčběopioidy podrobné rozebírá Saba-towski [16], který konstatuje: akutnípodání opioidu zdravé testovanéosobě zhoršuje kognitivní funkcea psychomotoriku. Oproti tomu sta-bilní dlouhodobá léčba opioidy bezdalších psychoaktivních látek ne-mocným s chronickou bolestí ne-způsobuje klinicky relevantní poklestěchto funkcí.

Dlouhodobá léčba opioidy tedy ne-musí vždy způsobovat pokles kogni-tivních a psychomotorických schop-ností. Vzhledem k velké variabilitě jevšak nutné posoudit schopnost říditmotorové vozidlo vždy individuálně.

Otázka opioidních léků a řízení jepro některé osoby velmi důležitáa nelze najít přesný návod. Zde chce-me jenom zdůraznit, že na rozdíl odiniciální fáze léčby morfinem, kdy ří-dit jistě není vhodné, není dlouho-dobá léčba absolutní kontraindikacířízení vozidla, alespoň ne z medi-cínského hlediska.

Literatura1. Beubler E. Kompendium der medika-mentöser Schmerztherapie. München:Springer Verlag 2003.2. Budd K. Buprenorphine and the trans-dermal system. Int J Clin 2003; 133(Suppl): 9–14.3. Doležal T, Hakl M, Kozák J et al. Far-makologie nádorové bolesti. Remedia2004; 14: 69–72.4. Evans HC, Easthope ES. Transder-mal buprenorphine. Drugs 2003; 63:1999–2010.5. Fresenius M. Repetitorium Schmerz-therapie. München: Springer Verlag 2004.6. Freye E. Opioide in der Medizin.München: Springer Verlag 2004.

7. Hankemeier U, Krizanitz FH, Schüle-Hein K et al. Tumorschmerztherapie.München: Springer Verlag 2004.8. Hess L. Nové trendy v opioidní aneste-zii. Praha: Mediforum 1998.9. Illes P, Allgaier C. Analgetika, Behan-dlung von Schmerzen. In: Aktories K etal. Algemeine und specielle Pharmakolo-gie und Toxikologie. München: Elsevier,Urban und Fischer 2005.10. Illes P, Allagaier C. Analgetika undSchmerztherapie. In: Forth W, HenschlerD, Rummel D et al. Allgenmaine undspecielle Pharmakologie und Toxikolo-gie. Jena: Urban und Fischer, 2002:241–262.11. Jeal W, Benfield P et al. Transdermalfentanyl. Drugs 1997; 53: 109–138.12. Jürgen J. Medikamenten gegenSchmerz. Stuttgart: Thieme, 2003.13. Kojda G. Pharmakologie systematisch.Bremen: Uni Med Verlag Bremen 2002.14. Kolektiv autorů. Metodické pokynypro farmakoterapii bolesti. Bolest 2004;7(Suppl): 1–18.15. Sabate SR. Opioid use in the mana-gement of chronic pain. Med Clin NorthAmer 1999; 83: 761–186.16. Sabatovski R, Berghaus G, StrumpM et al. Opioidy und Fahrsicherheit. Einunlösbares Problem? Dtsch Med Wo-chenschr 2003; 128: 337–341.17. Sittl R, Likar R. Poulsen NautrupB Equipotent doses of transdermalfentanyl and transdermal buprenorphi-ne in patients with cancer and noncan-cer Pain. Results of a retrospective study.Clinical Therapeutics 2005; 27: 225–237.18. Sittl R, Nuijten M, Poulsen NautrupB. Changes in the prescribed daily dosesof transdermal fentanyl and transdermalbuprenorphine during treatment of pa-tients with cancer and noncancer pain inGermany: result of a retrospective cohortstudy. Clinical Therapeutics 2005; 27:1022–1031.19. Ševčík P. Buprenophinum. Remedia2003; 13: 360–371.20. Zenz M. Lehrbuch der Schmerzthe-rapie. Stuttgart: Wissenschaftlicher Ver-lag 2001.






Farmakologie neopioidních analgetik: informace pro praxi

Z. Adam1, Z. Fojtík1, P. Svačina2, M. Obrovská1, P. Ševčík3

1 Interní hematoonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2 II. interní klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny, Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.3 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Pavel Ševčík, CSc.

Souhrn: Intenzivní analgetická léčba se skládá obvykle z centrálně působících opioidů, případně doplněná analgetiky, jejichžefekt se odvíjí od působení přes cyklooxygenázu. Silné a slabé opioidy mají stejné cílové receptory, mají společné mnohé centrál-ní nežádoucí účinky, zatímco mimo CNS a mimo nervový systém jsou jejich nežádoucí účinky minimální. V současnosti je alejiž známo, že při zánětlivých procesech vznikají opioidní receptory i na periferii a tyto receptory jsou částečně zodpovědné zaanalgetický účinek morfinu. Na druhé straně mají ale také periferně účinná nesteroidní antiflogistika místa účinku v centrál-ním nervovém systému a velmi výrazný je jejich účinek v oblasti míšních synapsí. Do neopioidní skupiny se řadí analgetika, kte-rá se neváží na opioidní receptory. Některá mají ještě antipyretický účinek, jiná mají při vhodném dávkování antipyretickýi antiflogistický účinek. Většina neopioidních analgetik má středně silný analgetický účinek. Na rozdíl od analgetik opioidníhotypu nejsou návyková, neovlivňují dechové centrum a nepůsobí obstipaci. Cílem následujícího textu je podat přehled těchto po-užívaných léků.

Klíčová slova: neopiodní analgetika – blokáda cyklooxygenázy – kyselina acetylsalicylová – ibuprofen – diklofenak – naproxen– koxiby – paracetamol – pyrazolonové deriváty

Pharmacology of non-opioid analgesics – information for practiceSummary: Intensive analgesic therapy usually involves centrally acting opioids, sometimes combined with analgesics the effectof which is produced by the way they act on cyclooxygenase. Strong and weak opioids act upon the same target receptors andhave many central adverse effects in common, while their adverse effects outside CNS and the nervous system are minimal.However, we know today that opioid receptors are also formed on the periphery in inflammatory processes and that these recep-tors are partly responsible for the analgesic effect of morphine. On the other hand, non-steroidal anti-inflammatory drugs withperipheral effect also act upon the central nervous system, with an accentuated effect in the area of medullary synapses. Thenon-opioid group includes analgesics which do not bind to opioid receptors. Some of them have additional antipyretic effect,and others have both antipyretic and antiflogistic effect if administered in adequate doses. Most of non-opioid analgesics havea medium-intensity analgesic effect. Unlike opioid analgesics, they are non-addictive and do not influence the respiratory cen-tre and do not cause constipation. The article provides an overview of the above drugs.

Key words: non-opioid analgesics – cyclooxygenase blockade – acetylsalicic acid – ibuprofen – diclofenac – naproxen – coxibs –paracetamol – pyrasolon derivates

Do skupiny opioidních analgetik jsouzařazovány jak přírodní, tak synte-tické preparáty.

Do neopioidní skupiny se řadí anal-getika, která se neváží na opioidní re-ceptory. Některá mají ještě antipyre-tický účinek, jiná mají při vhodnémdávkování antipyretický i antiflo-gistický účinek. Většina neopioidních

částečně zodpovědné za analgetickýúčinek morfinu.

Na druhé straně mají periferněúčinná nesteroidní antiflogistika ta-ké místa účinku v centrálním nervo-vém systému a velmi výrazný je jejichúčinek v oblasti míšních synapsí.

Na základě těchto poznatků se anal-getika dělí na opioidní a neopioidní.

Neopioidní analgetika – farmakologiea léèebné vyu�itíRozdìlení analgetik na opioidní a neopioidníDřívější dělení na centrálně a peri-ferně působící analgetika již nelzepovažovat za korektní. V současnos-ti je již známo, že při zánětlivýchprocesech vznikají opioidní recepto-ry i na periferii a tyto receptory jsou



Uvedené pyrazolony se zásadně lišísvými vlastnostmi od strukturálněpodobných pyrazolidin–dionů, jakoje fenylbutazon (který byl dříve u násregistrovaný pod názvem Tomanola Phenylbutazon), které se díky své-mu kyselému charakteru hromadív zánětlivé tkáni. Proto se také po-užívaly pro léčbu revmatických cho-rob. Jejich terapeutická šíře však ne-byla tak velká, jako u ostatních léků,a tak jsou dnes vyřazeny.

1.3 Neopioidní analgetika bez antipyretického−antiflogistického úèinkuČistě analgetický účinek mají sub-stance flupirtin a nefopam, jejichžpřípravky však u nás nejsou registro-vány a které uvádíme jen pro kompa-tibilitu se zahraničními učebnicemi.

2. Princip úèinku antipyretickýchanalgetik – blokáda cyklooxygenázyKyselá i nekyselá antipyretická anal-getika inhibují cyklooxygenázu, byťrůznými mechanizmy. Kyselina ace-tylsalicylová inhibuje cyklooxygená-zu ireverzibilně tím, že ji acetyluje.Díky tomu je ireverzibilně také inhi-bována agregace trombocytů.

Kyselina salicylová a ibuprofen na-proti tomu blokují cyklooxygenázukompetitivně, a tedy reverzibilně.Z tohoto důvodu nemají výraznýantiagregační vliv na trombocyty.

V případě paracetamolu je účinekméně jasný, předpokládá se, že ně-který jeho metabolit vychytává hy-droxyperoxidové radikály, které jsounutné k aktivaci cyklooxygenázy.Inhibice cyklooxygenázy je v tomtopřípadě reverzibilní, ale nekompeti-tivní. Nově se udává, že paracetamolblokuje cyklooxygenázu 3 v CNS.

O způsobu inhibice cyklooxygená-zy pyrazolonovými deriváty nenímoc známo, nicméně tento účinek jepředpokládán na základně jejich an-tipyretického působení. Analgetickésubstance flupirtin a nefopam (v ČRneregistrované) však tento enzymneinhibují.

analgetik má středně silný analge-tický účinek. Na rozdíl od analgetikopioidního typu nejsou návyková,neovlivňují dechové centrum a nepů-sobí obstipaci.

1. Dìlení neopioidních analgetikDle chemické povahy a místa účinkuse neopioidní analgetika dělí do ná-sledujících podskupin:• kyselá antipyretická analgetika,

synonymem nesteroidníantirevmatika

• nekyselá antipyretická analgetika• analgetika bez antipyretického-anti-

flogistického účinku.

1.1 Kyselá antipyretická analgetikaKyselina acetylsalicylová, ibuprofena diklofenak jsou typickými předsta-viteli antipyretických analgetik (sy-nonymem antiflogistická analgetika).Léky této skupiny mají antipyretické,protizánětlivé a analgetické působe-ní. Jejich disociační konstanta mákyselý charakter (pKa = 3,5–5,0).Substance řazené do této skupiny sev krvi výrazně váží na plazmatickébílkoviny.

Tyto chemické a fyzikální vlastnostijsou zásadní pro jejich intenzivníprotizánětlivý účinek. Ve formě vá-zané na plazmatické proteiny jsoutransportovány do zánětlivé tkáně,kde je zvýšená kapilární permeabili-ta pro bílkoviny s navázanými léčivy.Naproti tomu průnik do tkání s nor-mální permeabilitou kapilár nenítak velký. Díky sníženému pH v zá-nětlivé tkáni se tyto antiflogistickésubstance uvolní z vazby na bílkovinua v této formě difundují přes mem-bránu do buněk. Jakmile proniknoudo nitra buňky s neutrálním pH,přejdou do neionizované formy, cožztíží jejich únik z buňky. Neste-roidní antirevmatika v neionizovanéformě snadněji prostupují lipoid-ními membránami, což významněovlivňuje jejich distribuci v buňcei celém organizmu.

V dalším textu zmíníme domi-nantně farmakologii kyseliny acetyl-

salycilové jako ilustračního prototy-pu léků této skupiny a dále pakibuprofenu a diklofenaku, neboť ty-to dva léky jsou obecně považoványz celé skupiny kyselých antipyretic-kých analgetik za nejvhodnější proléčbu bolesti, neboť poměr žádou-cích ku nežádoucím účinkům je nej-vyšší. Zmíníme však i další léky tétoskupiny.

Všechna kyselá antipyretická anal-getika mají ve vyšších dávkách takéantiflogistické účinky. Četné dalšísubstance, jako indometacin, piroxi-kam, jsou používány dominantněv indikaci antiflogistik u revmatoid-ních chorob. Z tohoto důvodu se jimtaké říká nesteroidní antiflogistika.

Kyselá antipyretická analgetikaa nesteroidní antiflogistika jsou tedysynonyma, u nichž je jednou zdůraz-něn analgetický a podruhé antiflo-gistický účinek.

1.2 Nekyselá antipyretická analgetikaNekyselá antipyretická analgetikanemají kyselý charakter (jak říká ná-zev skupiny) a jsou jen z malé částivázána na bílkoviny plazmy. Nedo-chází tedy k jejich kumulaci v zá-nětlivé tkáni a nepůsobí protizánětlivě.Skupina nekyselých antipyretickýchanalgetik je ve srovnání s předchozípoměrně málo početná. Nejpoužíva-nějšími preparáty této skupiny je pa-racetamol a metamizol.

Paracetamol je obsažen ve velkémpočtu preparátů. Metamizol je obsa-žen v přípravcích Algifen, Baralgin,Novalgin.

Dále do skupiny nekyselých anti-pyretických analgetik patří celá sku-pina pyrazolonových derivátů, odnejstaršího zástupce fenazonu, přespropyfenazon, aminofenazon (zvanýtéž amidopyrin nebo pyramidon) pometamizol. Fenazon se již v ČR ne-používá, propyfenazon a aminofena-zon jsou součástí některých stálepoužívaných kompozitních prepará-tů. Nejvíce je dnes asi používán roz-pustný derivát aminofenazonu zva-ný metamizol.



2.1 Význam izoenzymù cyklooxygenázy (COX)Arachidonová kyselina je východis-kem pro syntézu prostaglandinů,prostacyklinů, tromboxanů a leuko-trienů. Tyto metabolity kyseliny ara-chidonové lze označit jako tkáňovéhormony. Vznikají v průběhu růz-ných buněčných aktivit a specifickymodulují aktivitu jednotlivých bu-něk, tkání a orgánů. Lokalizovanázvýšená produkce prostaglandinůa leukotrienů je často důsledkem po-škození tkání, společně s histami-nem, bradykininem a cytokiny způ-sobují projevy zánětu.

Pokusná zvířata nejsou schopnabez prostaglandinů žít, při velmiintenzivní blokádě syntézy prosta-glandinů v jakémkoliv orgánu dojdek jeho poškození.

První zmínka o prostaglandinechje z roku 1930, kdy bylo zjištěno, žetyto látky jsou ve spermatu a způso-bují kontrakci dělohy. Odtud jejichnázev. Od té doby se nahromadilomnoho poznatků, takže dnes víme,že prostaglandiny ovlivňují:• pozitivním i negativním způsobem

tonus hladké svaloviny cév

• ale i hladké svaloviny dalších struk-tur (děloha, gastrointestinální trakt,průdušky)

• agregaci trombocytů• tvorbu žaludeční kyseliny i žaludeč-

ního hlenu• aktivitu endokrinních orgánů• procesy signalizace bolesti• termoregulaci.

2.1.1 Metabolizmus kyseliny arachidonovéProstaglandiny jsou v těle tvořeny ví-cestupňovým pochodem, který velmizjednodušeně představuje schéma 1.Prvním krokem je uvolnění kyselinyarachidonové z membránových struk-tur pomocí fosfolipázy A2 nebo ji-ných acylhydroláz. Vyšší dávky glu-kokortikosteroidů mohou tentokrok inhibovat cestou indukce syn-tézy lipokortinu, který blokuje uvol-ňování kyseliny arachidonové.

Kyselina arachidonová je substrá-tem pro dva enzymové systémy:• prostaglandinsyntetázu, které

se skládá z cyklooxygenázy a peroxidázy

• lipooxygenázu, tento systém sestá-vá z 5-lipooxygenázy, která vedek vytvoření leukotrienů a dález 12-lipooxygenázy, která produ-kuje takzvané hydroperoxyeiko-santetraenové (HPETE) a hydroxy-eikosantetraenové kyseliny (HETE).

Pomocí cyklooxygenázy je kyselinaarachidonová přeměněna na nesta-bilní intermediární produkt, cyk-lický endoperoxid PGG2, z něhožvzniká derivát PGH2. Pak teprve ná-sledují diferenciační kroky syntézy,které vedou k vytvoření celkem 5 sku-pin prostaglandinů (PGD, PGE, PGF,PGI – prostacyklin a TXA2 – trombo-xan). Důležité substance uvádí tab. 1.

Aby prostaglandiny způsobily ur-čitý efekt, je nutné jejich navázání naspecifické receptory buněčné mem-brány. Opět bylo popsáno 5 hlavníchskupin receptorů:• D-prostaglandinový receptor ne-

má vliv ani na hladkou svalovinya ani na trombocyty

• E-prostaglandinové receptory(EP1–EP3) jsou na hladké svalovi-ně. EP1 a EP2 způsobují kontrakci

Schéma 1. Metabolizmus kyseliny arachidonové.Z kyseliny arachidonové vznikají nejen prostaglandiny (PG), ale také leukotrieny (LT) (zvané dříve slow reactingsubstance of anafylaxis) a také tromboxany. Arachidonová kyselina je tvořena z membránových fosfolipidů akti-vitou fosfolipázy A2. Mimo tvorbu PG a LT vznikají při zánětu reaktivní formy kyslíku ve formě O2

– HO–, kterémohou oxidovat makromolekuly. Tyto toxické formy kyslíku je se částečně inaktivují enzymem zvaným super-oxidismutáza (SOD). Podání glukokokortikoidů dochází ke zpomalení uvolňování a metabolizmu kyselinyarachidonové. Antiflogistické účinky glukokortikoidů se dnes vysvětlují hlavně inhibicí tvorby interleukinů a in-hibicí tvorby cyklooxygenázy-2. Při inhibici syntézy PG může dojít k zintenzivnění přeměny kyseliny arachido-nové na leukotrieny, čímž se vysvětluje aspirinové astma. Cyklooxygenáza-2 je v některých orgánech trvale (kon-stitutivně) exprimována (v ledvinách reguluje průtok glomerulem) a dále v míše, CNS; v míše se zásadní měroupodílí na šíření bolestivého vzruchu.

membránové fosfolipidy

cyklooxygenáza-1 a -2

prostacyklin prostaglandin tromboxan leukotrieny a další

5-lipooxigenáza 12-HPTE, 12 -HETE

kyselina arachidonová 12-lipooxygenáza

vliv fosfolipázy A2 (částečně inhibovatelný lipocortinem

indukovaným glukokortikoidy)

hladké svaloviny, zatímco EP2 způ-sobuje dilataci, a EP3 vede k pokle-su teploty. Prostaglandin E2 (PGE2)stimuluje tvorbu ochranného hle-nu a bikarbonátu sliznicí zažívací-ho traktu. Dále stimuluje prokrve-ní ledvin.

• F-prostaglandinový receptor (li-gand PDF2α) způsobuje kontrakcihladké svaloviny

• I-prostaglandinový receptor (li-gand prostacyklin PGI2) způsobu-

je relaxaci hladké svaloviny a inhi-bici agregace trombocytů

• T-prostaglandinový receptor (li-gand tromboxan A2) způsobujekontrakci hladké svaloviny. Trom-boxan A, který je tvořen v trom-bocytech, je nutný pro agregacitrombocytů.Hlavní skupiny prostaglandinů

a jejich účinky jsou uvedeny v tab. 1.Tyto látky jsou účinné v místě jejichsyntézy, neboť prostaglandiny ne-

jsou v těle skladovány s výjimkouspermatické tekutiny a s výjimkouPgI2 jsou intaktní prostaglandinyv oběhu velmi rychle odbourávány.V plazmě nejsou normálně měřitel-né koncentrace.

Výjimkou je těhotenství se zvýše-nou koncentrací PgI2 a mastocytózas PGE2.

Dle poznatků získaných v 80. le-tech 20. století bylo zřejmé, že existují2 (nyní již 3 a možná i více) izoformy



Tab. 1. Účinky hlavních skupin prostaglandinů [26]. Velký rozsah účinků prostacyklinů je výzvou profarmaceutický průmysl pro hledání vhodných substancí, umožňujících vhodně zasáhnout do tohotosystému.

Prostaglandin Místo působení ÚčinekPGE1/PGE2 oběh vazodilatace, zvýšení minutového objemu, mírně pozitivní ionotropní účinek

dýchací cesty relaxace hladké svaloviny bronchů a tracheyděloha relaxace, v případě gravidity způsobují nízké koncentrace PGE2 kontrakcizažívací trakt kontrakce podélné svaloviny střeva, relaxace prstencové svaloviny střeva, inhibice

tvorby žaludeční kyseliny, zvýšení tvorby hlenu v žaludku a ve střevě, zvýšenísekrece vody a elektrolytů ve střevě

ledviny zvýšení prokrvení ledvin (diuréza, vylučování Na+ a K+), zvýšení sekrece reninu juxtaglomerulárním aparátem

CNS zprostředkování zvýšení tělesné teploty vlivem na hypotalamusnociceptivní systém umožnění působení mediátorů bolestivšechny tkáně vyvolání a udržení zánětlivé reakceendokrinní systém zvýšená produkce hormonů (SCTH, somatotropinu, prolaktinu, gonadotropinu)tuková tkán inhibice lipolýzy

PGD2 oběh vazodilatace v nižších koncentracích, ve vyšších koncentracích vazokonstrikcev plicním oběhu

dýchací cesty kontrakce hladkých svalů bronchů a tracheyledviny zvýšení sekrece reninu

PGF2a oběh tepenná a žilní vazokonstrikce, mírný pozitivní inotropní efektdýchací cesty kontrakce hladké svaloviny dýchacích cest (výraznější při astmatu)děloha kontrakce, hlavně při menstruaci a graviditězažívací trakt kontrakce podélné a prsténčité svaloviny, zvýšení sekrece vody a elektrolytů

do lumen střeva

PGI2 oběh výrazná vazodilatace(prostacyklin) trombocyty antiagregační účinek

dýchací cesty bronchodilataceděloha relaxacezažívací trakt lehké kontrakce podélné a prsténčité svaloviny, inhibice sekrece kyseliny v žaludku,

zlepšení prokrvení žaludku, zvýšení sekrece žaludečního a střevního hlenu, zmír-nění průjmu, který způsobují jiné prostaglandiny

nociceptivní systém senzibilizace na mediátory bolesti

TXA2 oběh výrazná vazokonstrikce(tromboxan) trombocyty silné antiagregační působení

dýchací cesty bronchokonstrikcezažívací trakt lehce kontrakce podélné i prsténčité svalovinyledviny snížení prokrvení a filtrace



cyklooxygenázy. Některé buňky ob-sahují konstitutivní formu, cykloo-xygenázu-1, ale i tzv. indukovatelnouformu, cyklooxygenázu-2, která jeindukována endotoxiny či jinýmimediátory zánětu.

Cyklooxygenáza-1 je produkovánatrvale některými buňkami a je zod-povědná za fyziologickou produkciprostaglandinů, zejména v oblasti ža-ludku, dvanáctníku a ledvin. Před-pokládá se, že blokáda této fyziolo-gicky potřebné izoformy nesteroid-ními antirevmatiky je zodpovědnáza nežádoucí účinky v oblasti zažíva-cího traktu a ledvin.

Druhá izoforma, cyklooxygenáza-2,je indukována zánětlivými mediáto-ry, takže její inhibice je někdy žádou-cí. Cyklooxygenáza-2 však není pří-tomna pouze v místě zánětu. Bylozjištěno, že svoji fyziologickou úlohumá v oblasti míšních synapsí v zad-ních míšních rozích a snad i v moz-ku. Blokáda cyklooxygenázy na tétoetáži také přispívá k tlumení přenosubolestivých informací. Mimo cent-rální nervový systém má cyklooxyge-náza-2 svoji fyziologickou roli v led-

vinách a zde její blokáda může mítnepříznivý dopad na jejich funkci.

Zjednodušenou představu o význa-mu metabolitů kyseliny arachidono-vé přináší schéma 1, k němuž patřívysvětlující tab. 2.

Rozdíly mezi selektivní blokádoucyklooxygenázy-2 a cyklooxygenázy-1(zánětlivě indukovanou a konstitučníizoformou) u různých nesteroidníchantirevmatik přispívají k různě in-tenzivně vyjádřeným nežádoucímúčinkům jednotlivých chemickýchskupin léků.

Výše jmenovaná neselektivní kyse-lá a nekyselá antipyretická analgeti-ka nevykazují specificitu k jednotli-vým izoenzymům na rozdíl od se-lektivních a specifických COX-2inhibitorů.

Význam cyklooxygenázy-3 nenízcela ujasněn.

Z výše uvedeného a z tab. 2 je zře-telné, že metabolity kyseliny arachi-donové ovlivňují děje naprosto vevšech tkáních.

Ve srovnání s tímto celotělovýmvýznamem prostaglandinů stojí sku-tečnost, že nežádoucí účinky bloká-dy cyklooxygenázy-1 se objevují do-

minantně v pouze v několika oblas-tech, jak uvádí tab. 3.

Nežádoucí účinky blokátorů cyklo-oxygenázy souvisí s mírou tkáňovýchkoncentrací těchto léčiv, a proto ne-žádoucí důsledky blokády konstitu-tivní cyklooxygenázy-1 se dominujípouze v určitých orgánech. Napříkladv ledvinách je kumulace způsobenajejich zpětnou resorpcí v distálnímtubulu. Nežádoucí účinky způsobe-né blokádou konstitutivní cyklooxy-genázy-1 jsou společné všem lékůmze skupiny kyselých antipyretickýchanalgetik.

3. Analgetické a antipyretické pùsobeníneopioidních analgetik3.1 Kyselá antipyretická analgetikaKyselá antipyretická analgetika tlu-mí bolest tím, že snižují vznik kome-diátorů bolesti v zánětlivém či nádo-rovém ložisku, za která lze považovatjak PGE2, tak prostacyklin PCI2, je-jichž tvorba se působením nox zvy-šuje. Tyto látky senzibilizují noci-ceptivní neurony, jejich Aδ a C vlák-na na mediátory bolesti, kterýmijsou například bradykinin, hista-min a serotonin. Snižují hranici, při

Tab. 2. Účiny metabolitů kyseliny arachidonové.

Důležité účinky konstitutivní cyklooxygenázy-1, Účinky cyklooxygenázy-2 Účinky 5-lipooxygenázyjejichž deficit vystupuje při léčbě COX inhibitory (indukovatelná cytokiny) (účinky leukotrienů)jako nežádoucí účinky této léčby v zánětu, konstitutivní

v ledvině, míše a CNS

Trombocyty Kortikoidy brání její expresi • bronchokonstrikce• stimuluje agregaci destiček (tromboxan) • leukotaxe

Zánětlivá oblast • tvorba edémuŽaludek • vazodilatace• zvyšuje prokrvení žaludku • buněčná proliferace• snižuje tvorbu kyseliny • zesílení vjemu bolesti • zvyšuje produkci hlenu (prostacyklin) nociceptory

Srdce a cévy Mícha• dělá vazodilataci a zvyšuje kontraktilitu (prostacyklin) • hyperalgezie (alodynie)

CNS Ledviny• zesiluje vnímání bolesti • umožňuje dostatečnou činnost

(glomerulární filtraci)Kosti• diskutuje se o vlivu na kostní hmotu

jejímž překročení vzniká bolestivýimpuls.

Mimo tento periferní mechaniz-mus, který je pravděpodobně domi-nantní při analgezii navozené kyselý-mi antipyretickými analgetiky, jsoudnes popisovány analgetické účinkytěchto léků také v zadních míšníchrozích a v jejich nadřazených struk-turách podílejících se na vedení bo-lesti. Antipyretický účinek léků tétoskupiny nelze vysvětlit jinak než blo-kádou cyklooxygenázy na úrovni hy-potalamu, kde je zvýšená hematoce-falická prostupnost.

3.2 Nekyselá antipyretická analgetikaTato mají ve srovnání s preparáty před-chozí skupiny podstatně nižší inhi-biční vliv na cyklooxygenázu v ložis-cích zánětu. Naproti tomu se poměr-ně snadno dostávají do centrálníhonervového systému, kde se jejichanalgetický účinek vysvětluje slaboublokádou cyklooxygenázy v mozko-vé tkáni. Předpokládá se, že hlavním

místem jejich účinku jsou zadnírohy míšní, kde blokují zde konstitu-tivní cyklooxygenázu-2 a zřejměi mozek.

3.3 Analgetika bez antipyretickéhoa antiflogistického úèinkuDo této skupiny patří flupirtin a ne-fopam, které mají jiný, na cyklooxy-genáze nezávislý mechanizmus účin-ku ve spinální nebo supraspinálníoblasti.

3.4 Antipyretický úèinekAntipyretický účinek kyselých a ne-kyselých antiflogistik spočívá takév blokádě cyklooxygenázy. Horečkaje vyvolávána exogenními pyrogeny(viry nebo částmi buněčné membrá-ny G– bakterií a dalšími látkami),které spouští komplexní kaskádu, najejímž konci je zvýšení teploty.• Exogenní pyrogeny stimulují tvor-

bu endogenních pyrogenů v ma-krofázích. K těmto endogennímpyrogenům patří interleukin-1.

• Endogenní pyrogeny cirkulujícív krvi indukují tvorbu cyklooxyge-názy-2 (a tedy tvorbu PGE2) v en-doteliích kapilár hypotalamu a blíz-ko ležící struktuře nazývané orga-num vasculosum laminae terminalis.

• Prostanoidní EP3 receptory po na-vázání PGE2 stimulují tvorbucAMP a jeho přítomnost zvyšujev centru pro regulaci teploty nále-žitou (cílovou) teplotu.

• Termoregulační pochody (zvýšenátvorba a snížený výdej tepla) zvýšíteplotu celého organizmu na hod-notu požadovanou termoregu-lačním centrem.

• Antipyretická analgetika potlačíteplotu tím, že inhibují tvorbuprostaglandinu PGE2 v organumvasculosum laminae terminalis.

4. Ne�ádoucí úèinky antipyretických analgetikK nejvážnějším nežádoucím účinkůmpři léčbě antipyretickými analgetikyči nesteroidními antiflogistiky patří



Tab. 3. Nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu a diklofenaku a dalších antiflogistikv analgetických dávkách [4,21].

Nežádoucí účinky Jejich patofyziologieZažívací trakt (10 %)• gastrointestinální potíže, nevolnost, zvracení, recidiva důsledek blokády cyklooxygenázy, snížená

žaludečních ulcerací, mikrokrvácení (někdy průjem, produkce PGE2 a PCI2, lokální slizniční poškozeníjindy zácpa) – incidence asi 1–10 %

Hypersenzitivní reakce (do 5%)• přecitlivělost, alergické kožní reakce a astmatické potíže důsledek blokády cyklooxygenázy, převaha leukotrienů

Agregace trombocytů (100 %)• prodloužení doby krvácení, inhibice agregační důsledek blokády cyklooxygenázy – snížená

aktivity trombocytů tvorba tromboxanu

Ledviny (5 %)• častěji (5 %) poškození funkce ledvin s retencí soli snížená funkce cyklooxygenázy v ledvinách

a tekutin, vzácně poškození papil a intersticiální nefritidy)

Reyův syndrom není známo

Zvýšení hladiny kyseliny močové antiflogistika kompetitivně inhibují tubulární trans-portní protein

Kostní dřeň a játra• poškození buněk – dnes vzácné, dříve bývalo po fenylbutazonu

CNS při dlouhodobé léčba indometacinem• závratě, bolesti hlavy – při předávkování salycilátů poruchy

sluchu a zraku, alkalóza či acidóza a koma



postižení zažívacího traktu, ledvin,jaterního parenchymu a rozvoj neste-roidními antiflogistiky indukovanéhobronchospazmu u nemocných s ast-matem indukovaným aspirinem.

Skutečnost, že poškození při dlou-hodobém dávkování se koncentrujepouze na určité orgány, souvisí s ne-rovnoměrným rozdělením tkáňovýchkoncentrací. Nejvyšší jsou samozřej-mě v kyselém prostředí tkáně s aktiv-ním zánětem, z fyziologických orgá-nů má nejvyšší tkáňovou koncentracižaludeční stěna, ledvina, játra a kost-ní dřeň, a proto v těchto lokalizacíchse nejvíce projevují nežádoucí účinky.

U každého léku lze jmenovat častéa vzácné nežádoucí účinky. Zde seomezíme jen na ty častější.

4.1 Poškození za�ívacího traktuNejzávažnějším problémem při léčběuvedenými preparáty je gastrointes-tinální intolerance. Lze ji pozorovatu 30–50 % nemocných. Tato intole-rance obvykle vede k častému střídá-ní jednotlivých druhů nesteroidníchantirevmatik.

Postižení horní části trávicí trubicese dá rozdělit na mírné – dyspepsie,tlak za prsní kostí, břišní diskom-fort, a vážnější – žaludeční neboduodenální vřed až život ohrožujícíperforace vředu. Ne vždy však poško-zení žaludeční stěny ohlašují bolesti,u některých nemocných dochází kekrvácení ze žaludečního vředu bezvarující bolesti.

Nesteroidními antiflogistiky vyvo-laná gastropatie se stává problémemepidemiologického rozsahu, který jezpůsoben širokým předpisem těchtoléků, zejména u starších nemocných.Přibližně u 20 % nemocných užívají-cích denně tyto léky lze endosko-picky zjistit eroze sliznice nebo vře-dy. Naopak můžeme říci, že přibliž-ně 60 % nemocných vyšetřovanýchpro krvácení a perforace žaludkuužívá nesteroidní antiflogistika.

Vzhledem k těmto poznatkůmo mechanizmu působení nesteroid-ních antiflogistik a znalosti gastro-

protektivních účinků lze ze skupinynemocných vybrat více rizikovouskupinu, u které je nutno s možnos-tí vzniku gastropatie počítat a ev. jii předcházet.

Mimo uvedené žaludeční nežá-doucí účinky se mohou vyskytnouti střevní (nevolnost, průjem, obstipa-ce či podobné).

4.1.1 Rizikové faktory pro vznikgastrointestinálních komplikací• aktivní vředová nemoc

gastroduodena• vředová nemoc gastroduodena

v anamnéze• věk nad 65 let• současná glukokortikoidní léčba• současná antikoagulační léčba• podávání vysokých dávek neste-

roidních antiflogistik• osoby se sníženou soběstačností• drogově závislé osoby, jako jsou

kuřáci a alkoholici.

Pro signifikantní zvýšení rizikastačí přítomnost jednoho z výše uve-dených rizikových faktorů.

4.1.2 Možnosti, jak snížit nežádoucíúčinky na žaludeční slizniciK možnostem snížit intenzitu neste-roidními antiflogistiky indukovanégastropatie patří:• podávání enterosolventních tab-

let, které se vstřebávají v distálněj-ších částech zažívacího traktu (re-tardované formy např. diklofenakuči ibuprofenu), rektálních, transder-málních či parenterálních forem(masti, čípky a nitrožilní či intra-muskulární léčba)

• doplnění medikace o gastroprote-ktiva, syntetická analoga prosta-glandinu (misoprostol, Cytotec,který však není zatím v ČR regist-rován), nebo antisekrečních látek(H2 blokátory – ranitidin a famoti-din, blokátory protonové pumpy –omeprazol). Z těchto možností sejeví jako nejúčinnější v prevenci gas-tropatie podání omeprazolu nebomisoprostolu, případně podání

kombinace těchto dvou léků. H2

blokátory jsou méně účinné nežomeprazol.

• podání skupiny preferenčních in-hibitorů cyklooxygenázy-2 (meloxi-kam – Movalis, nimesulid – Aulin)

• použití pro-drug systému. Tabletaobsahuje neúčinnou substanci,účinný je až její metabolit, např.nabumeton – Relifex, piroxikam –Flamexin.

• eradikace mikroba Helicobacter py-lori tam, kde je přítomen,

• použití pufrované formy lékuv případě kyseliny acetylsalicylové.

4.2 Posti�ení funkce ledvinBlokádou prostaglandinů PGE2

a prostacyklinu PCI2 je ovlivněna re-gulace cévní rezistence a renální se-krece. Farmakologicky navozený ne-dostatek těchto prostaglandinů semůže uplatňovat formou vazo-konstrikce v oblasti ledvin s pokle-sem glomerulární filtrace a sníže-ním exkrece sodíku s následnou re-tencí tekutin a možným rozvojemkardiální dekompenzace či zhoršeníhypertenze.

Následek těchto nepříznivých regu-lací je retence dusíkatých látek, kterápři kombinaci dalších nepříznivýchfaktorů nebo při podání dalšíchnefrotoxických léků může přejít aždo manifestního selhání ledvin.

V některých případech byl biop-ticky ověřen vznik intersticiální ne-fritidy nebo papilární nekrózy.

Vedle převažující renální expresecyklooxygenázy-1 je v některých čás-tech nefronu (macula densa) konsti-tutivně exprimována také cyklooxy-genáza-2, která ovlivňuje uvolňováníreninu. Přesto se předpokládá, že se-lektivní inhibitory cyklooxygenázy-2mají minimální vliv na glomerulárnífiltraci a snížení exkrece sodíku s ná-sledným rozvojem otoků.

U nemocných s hypertenzí je po-třeba pravidelných kontrol TK přisoučasné léčbě těmito léky a dále jenutná opatrnost při podání dalšíhonefrotoxického léku.

4.2.1 Zvýšené riziko poškozenífunkce ledvin důsledkem léčbyCOX inhibitory mají:• pacienti s onemocněním ledvin• pacienti s hypertenzí• pacienti se srdeční insuficiencí• pacienti léčení současně diuretiky

nebo ACE inhibitory• pacienti s hypovolemií• pacienti starší 65 let• pacienti léčení nízkomolekulár-

ními hepariny.

4.3 MyelotoxicitaNežádoucí účinky na kostní dřeň seprojevují až po dlouhodobém podá-vání léků, nejčastěji byly po indome-tacinu, proto se tento nedoporučujepro dlouhodobé podávání. Obvyklese nejdříve objeví pokles počtuleukocytů a pak trombocytů.

4.4 Ne�ádoucí úèinky v oblasti CNSV popředí stojí bolesti hlavy (hlavněpo indometacinu), slabost, závratě,deprese a tinnitus, dokonce byl s tou-to léčbou spojován případ aseptickémeningitidy.

4.5 Ko�ní reakceTento typ nežádoucích reakcí násle-duje dominantně podávání oxikamy,může mít průběh až odpovídajícídermatitis exfoliativa.

Dále uvedeme popis nejčastěji po-užívaných kyselých antipyretickýchanalgetik.

5. Kyselina acetylsalicylováKyselina acetylsalicylová ireverzibilněinhibuje (acetyluje) cyklooxygenázuacetylací aminokyseliny serin. Oddávky 500 mg působí analgetickya antipyreticky. Ve vyšších dávkách(až 5 g denně) má antiflogistickýúčinek. Od poloviny 90. let XX. sto-letí je předpokládán ještě další mecha-nizmus účinku, ovlivnění transkrip-ce zánětlivého proteinu (NF-κ B).

Dostatečný antiagregační účinekmá již dávka 50–100 mg denně. Tenpřetrvává po několik dní, neboť

v bezjaderných trombocytech nedo-chází k obnovování cyklooxygenázy.

5.1 FarmakokinetikaPo perorálním podání je téměř kom-pletně vstřebána již v žaludku. Tosouvisí s rychlým nástupem účinkua nežádoucími účinky na žaludek.V zažívacím traktu však již docházíčástečně k hydrolýze na salicyláta acetát, takže biologická dostup-nost se pohybuje kolem 70 %. Plaz-matický poločas závisí na dávce. Přidávce 0,3 g je jen 3 hodiny, při dávcenad 1 g je 5–6 hodin, při vyšších dáv-kách může dosáhnout až 30 hodin.Příčinou je nasycení eliminačníhomechanizmu. Jedná se o eliminačníkinetiku nultého řádu, takzvaná ja-terní nasycovací kinetika.

Metabolity (gentisát, salycilát a je-jich glukoronidy) jsou vylučoványledvinami v závislosti na pH moči(salicylát činí z toho 5 % při kyseléa 85 % při alkalické moči).

Renální a jaterní poškození je dů-vodem k redukci dávky.

5.2 Ne�ádoucí reakce a intoxikaceGastrointestinální potíže – nevolnost,pyróza, zvracení – jsou poměrně čas-té. Vlivem přestupu přes sliznici ža-ludku může dojít k poškození slizni-ce, k mikroulceracím a k mikrokrvá-cení (1 ml krve denně), a to i přinormálním dávkování. Může dojítdále k recidivě či de novo vzniku ža-ludečních vředů, často nebolestivých.

Ovlivněním agregace trombocytůje prodloužena doba krvácení.

Vyšší, supraanalgetické dávky sni-žují tvorbu protrombinového kom-plexu v játrech.

U atopiků může kyselina acetylsa-licylová způsobit alergickou reakcitypu aspirinového astmatu. Tato re-akce není způsobena protilátkami,a proto se nazývá pseudoalergie. Jezpůsobena nerovnováhou mezi pros-taglandiny a leukotrieny. Nadbytekkyseliny arachidonové, která nenízpracovávána cyklooxygenázou, jezpracovávána lipooxygenázou na

leukotrieny, které mají bronchokon-strikční účinek. Podobnou reakcimohou vyvolat i další antiflogistika.

U dětí s virovou infekcí se velmivzácně vyskytl po podání tohoto lékupři virové infekci Reyův syndrom, en-cefalopatie s tukovou nekrózou jatera kómatem (incidence asi 1/2 000 000).Letalita této komplikace dosahuje25 %. Proto se doporučuje u dětí aždo puberty preferovat jiná antiflo-gistika při virových infekcích.

Tento lék není vhodný ani pro tě-hotné, neboť může u plodu předčas-ně uzavřít ductus arteriosus Botalli.Proto se v posledním trimenonu ne-má podávat. Platí to i pro dalšíantiflogistika.

Mechanizmus hyperurikemie jeuveden v tab. 3, naproti tomu vysokédávky působí urikosuricky.

Při podávání vyšších antirevma-tických dávek se mohou objevit cent-rální nervové nežádoucí projevy, po-ruchy sluchu, závratě, poruchy vidě-ní, zvracení.

Chronické podávání kyseliny ace-tylsalicylové vede podobné jako jinéléky této skupiny k těžkému poško-zení ledvin (analgetické nefropatii).

Otrava kyselinou acetylsalicylovouzpůsobuje zpočátku hyperventilacipřímou a nepřímou stimulací de-chového centra. Nepřímá stimulaceje způsobena rozpojením oxidativnífosforylace, která pomalu nastupujepři analgetických dávkách. Zpočát-ku vzniká respirační alkalóza, kterápřechází v metabolickou acidózu.Dávky kolem 10 g mohou již způso-bit smrt.

Při léčbě akutní otravy je důležitéobnovení acidobazické rovnováhya forsírovaná alkalická diuréza.

5.3 Analgetické dávky pro dospìléAnalgetická dávka je mezi 650 až1 000 mg pro dosi. Pro rychlé zvlád-nutí bolesti se osvědčují rychle vstře-batelné preparáty typu Acylpyrineffervescens. Analgetický efekt je po-tencován kodeinem (Alnagon, nověj-ší preparát Dynalgic).





Glycin (250 mg) má zrychlovat jejívstřebávání a chránit žaludeční sliz-nici v preparátu Godasal.

V účinnosti a snášenlivosti předsti-huje ibuprofen kyselinu acetylsalyci-lovou, takže dle našeho názoru kyse-lina acetylsalicylová není preparátemprvní volby pro léčbu chronické bo-lesti, je vhodná pro akutní bolesta pro snížení tělesné teploty.

6. IbuprofenIbuprofen se řadí spolu s naproxenema ketoprofenem do skupiny derivátů2-arylpropionové kyseliny. V běž-ných dávkách působí silněji analge-ticky, antipyreticky a antiflogistickynež běžné analgetické dávky kyselinyacetylsalicylové. Ibuprofen inhibujecyklooxygenázu reverzibilně, neboťkonkuruje kyselině arachidonové vevazbě na aktivní centrum cyklooxy-genázy. Ibuprofen je gastrointesti-nálně nejšetrnějším klasickým neste-roidním antiflogistikem při dávkách1 200 mg/den. Bolest začíná tlumitjiž od dávky 200 mg.

6.1 FarmakokinetikaIbuprofen se po perorální aplikacikompletně vstřebává ve střevě. Protojeho účinek nastupuje pomaleji nežúčinek kyselina acetylsalicylové. Bio-logická dostupnost je 80–100 %. Pometabolické přeměně v játrech jsouneaktivní metabolity vylučoványpřevážně močí. Zhoršení funkce ja-ter nebo ledvin neovlivní zásadně ki-netiku tohoto léku, takže není dopo-ručena redukce dávky v případězhoršené funkce ledvin, ale na druhéstraně je vhodné sledovat funkci led-vin vzhledem k možnému nežádou-címu vlivu ibuprofenu.

6.2 Ne�ádoucí úèinkyNežádoucí účinky odpovídají tab. 3.Zažívací potíže jsou ale méně časté,než je tomu při podání ekvianalge-tických dávek kyseliny acetylsalicy-lové. Mírně také zhoršuje agregacitrombocytů, takže prodlužuje časkrvácení. Okultní krvácení však ne-

bývá při analgetickém dávkovánípravděpodobné. Ibuprofen se přiopakovaném podávání nekumuluje,takže riziko smrtelné otravy je malé.Proto ibuprofen ve šťávě představujeatraktivní alternativu paracetamolupro tlumení bolesti a horečky u dětí.

6.3 DávkováníPro analgetický účinek se u dospě-lých používají denní dávky do 1,2 g,dle jiných pramenů do 1,6 g denně,pro antiflogistický účinek až maxi-mální dávky do 2,4 g/den. Antiagre-gační účinek je dostačující při 50 mgdenně, obvykle se podává 100 mgv této indikaci. Nejčastěji používa-nou dávkou pro jednorázové podáníje 400 mg a ta je stejně účinná jako50 mg diklofenaku (liga analgetik).

6.4 PreparátyBrufen, Ibuprofen, Dolgit, Ibalgin,Nurofen, Nurofen (i v sirupu pro dě-ti od 6 měsíců), Soplafex, tablety200, 400 i 600 mg a nově retardova-ná forma formě Dolgitu a Ibalginua 800 mg, která se podává 2krát den-ně, dále Ardinex (ibuprofen 200 mg+ kodein 30 mg).

7. DiklofenakDiklofenak je podobně jako indome-tacin arylderivát kyseliny octové. Vel-mi často se používá k léčbě akutníbolesti, učebnice farmakologie i před-ní revmatologové v ČR se shodujív tom, že ibuprofen a diklofenak ma-jí z celé skupiny všech neselektivníchCOX blokátorů nejvýhodnější po-měr žádoucích ku nežádoucím účin-kům. Pokud odhlédneme od dražšíchkoxibů, tak jsou ibuprofen a diklofe-nak nejpoužívanějšími analgetikyz této skupiny.

Diklofenak v dávce 50 mg má srov-natelný účinek s ibuprofenem 400 mg.Při obvyklých analgetických dávkáchmá silnější analgetický účinek neždvě předchozí substance, někteří jejvšak povazují za rizikovější pro sliz-nici žaludku, než je ibuprofen. Paren-terálně se používá u renálních kolik.

7.1 FarmakokinetikaVstřebávání je téměř 100% již v ten-kém střevě. Látka však podléhá pod-statnému first pass metabolizmu,takže biologická dostupnost kolísámezi 30–80 %. Eliminace probíháv játrech metabolickou přeměnou naneaktivní metabolity a ty jsou vylu-čovány ze 60 % ledvinami a zbytekžlučí do stolice.

U pacientů s renálním selhánímnedochází ke kumulaci po podáníjedné dávky. U pacientů s clearencekreatininu pod 10 ml/min jsou vyššíplazmatické hladiny metabolitů, a tyjsou pak vylučovány žlučí.

V rychlosti metabolizmu jsou všakvelké interindividuální rozdíly, a te-dy se liší i analgetický účinek. Při te-rapii je důležité rozlišovat, zda jdeo přípravky s normálním, bezpro-středním uvolňováním účinné látky,takzvané IR – immediate release pří-pravky nebo retardované s postup-ným uvolňováním látky, takzvanéSR – sustained release, které mají po-malý nástup analgetického účinku.Výjimkou je Diclofenac Duo, kterýmá složku IR (25 mg) a SR (50 mg),tedy rychlý nástup s 24hodinovýmtrváním analgetického účinku.

V zahraničí jsou dokonce dostup-né preparáty, v nichž je diklofenakkombinován s misoprostolem, ana-logem prostaglandinu E ve forměenterosolventní tablety. Tyto tabletyzase mohou způsobit průjmy, jakonežádoucí účinek misoprostolu, cožzase může být vhodné při kombina-ci s morfinovým preparátem.

7.2 Ne�ádoucí úèinkyNežádoucí účinky odpovídají obec-ným nežádoucím účinkům léků tétoskupiny. Při dlouhodobějším podává-ní vznikají gastrointestinální potížea může dojít k vzestupu transamináz,který si vynutí přerušení léčby. I.v. ap-likace tohoto léku může způsobit šok.

7.3 DávkováníAnalgetické a protizánětlivé dávky seneliší, běžná doporučená denní

analgetická dávka se pohybuje ko-lem 100–150 mg. Maximální dávka,ke které je možné se dle některýchfarmakologů výjimečně uchýlit, je300 mg, jiní autoři udávají většinoumaximální denní dávku 150 či 200 mg.

7.4 PreparátySubstance je k dispozici ve forměs rychlým uvolňováním – immedia-tely release – IR anebo ve formě s po-malým řízeným uvolňováním (slownebo též sustained release) – SR.

Vhodná je též kombinovaná formase složkou IR 25 mg a SR 50 mgs dostatečně rychlým nástupem, asido 20 minut a dostatečně dlouhé tr-vání – až 24 hodin.

Diklofenak je obsažen ve velmi čet-ných preparátech, mezi ně patříDolmina, Diclofenac AL, DiclofenacDuo (25 mg IR a 50 mg SR), Mo-noflam, Olfen, Rewodina, Veral,Voltaren rapid, Dicloreum supp,Almiral, Inflamax 75 mg SR, Myogyt25 a 50 mg, Flector EP RAPID 50 mgna rozpouštění do nápoje. Obvyklásíla je 25, 50 mg tab. a 100 mg retar-dované tab., a také injekční forma. Jetaké ve formě pro i.v. infuze (Neo-dolpasse Fresenius). Vysoký početgenerik svědčí o vysoké konzumacitohoto léku.

8. NaproxenNaproxen je používán při chronickýchbolestech, stejně jako neinfekčníchhorečkách provázejících maligníonemocnění a také u chronickýchzánětlivých chorob pojiva. Jehoplazmatický poločas je 13 hodin.

Obvyklá dávka je 500–1 000 mgdenně, podává se ve 2 denních dáv-kách, tablety obvykle obsahují 250 mga 500 mg, maximální dávka pro die1 000 mg. Přibližně 95 % naproxenuse vylučuje močí, hlavně jako konju-govaný naproxen, s částí nezměněné-ho léčiva. Redukce dle clearence nenísice doporučena, ale opět určitá opa-trnost u pacientů s renální insufi-ciencí je zde na místě, neboť zde bu-de váznout nejen vylučování konju-

gátu, ale i nemetabolizovaného napro-xenu, což při normální funkci ledvinčiní asi 5 %.

Riziko gastrointestinálního krvá-cení je zde uváděno jako střední.

8.1 PreparátyNaprobene, Naprosyn, Naproxen,Napsyn, Nalgesin.

9. Další kyselá antipyretická analgetika (antiflogistická analgetika)a jejich rozdìlení dle míry inhibice jednotlivých izoenzymù cyklooxygenázyV léčbě chronické bolesti se nejvícepoužívají ibuprofen a diklofenak.Pro ilustraci uvedeme i ostatní lékyz této skupiny, které lze použít. Prolékaře je však nejjednodušší, když sizapamatuje vlastnosti jednoho pre-parátu a získá zkušenosti s jeho po-užíváním. Podle míry a poměru blo-kády izoenzymů cyklooxygenáz (zá-nětlivě indukovaná ku fyziologickéformě) lze je dělit na:

9.1 Nespecifické blokátory izoenzymùcyklooxygenázyBěžná, klasická nesteroidní antiflo-gistika, blokují obě izoformy cykloo-xygenázy. Nejvíce látek je odvozenood organických kyselin. Nejčastějipoužívanými léky jsou:• deriváty kyseliny indoloctové: in-

dometacin (Indometacin, Apo-in-dometacin) až 200 mg denně, máčetné nežádoucí účinky včetně bo-lestí hlavy, nevolnosti a zvracení,má středně dlouhý poločas, něko-lik hodin. Má ale také silný analge-tický účinek spojený se silnýmulcerogenním efektem. Proto sepodává pouze krátkodobě.

• deriváty kyseliny propionové: ibu-profen (Ibuprofen, Brufen), keto-profen (Profenid, Ketonal),

• kyselina tiaprofenová, má též vý-razný analgetický účinek, maximá-ní denní dávka je 900 mg, je obsa-žena v preparátech Surgam a Thial-gin, tablety a 300 mg,

• pyrazolidindiony – pyrazolidi-3,5dion deriváty – fenylbutazon – jeho

aplikace je spojena s rizikem agra-nulocytózy a vznikem edémů a plaz-matickým poločasem trvajícím ně-kolik dní. Proto není používán,v některých zemích je jeho aplika-ce omezena na akutní záchvatydny a morbus Bechtěrev. Nesmí sepodávat déle než týden.

• deriváty kyseliny antranilové: fena-mát, etofenamát a tolfenamát, kterénemají v ČR registrované přípravky

• ketoprofen – účinný je pravotočivýdexketoprofen, má rychlý nástupúčinku, ale vysoké riziko gastroin-testinálního krvácení

• deriváty kyseliny enolové, oxika-my: piroxikam (Pirox, Piroxicam,Flamexin, Reumador, Hotemin)20 mg denně, tenoxikam nemáv ČR registrovaný přípravek. Piro-xicam má velmi dlouhý poločas,40–100 hodin (průměrně 50 ho-din), a proto často způsobuje nežá-doucí žaludeční a ledvinové účin-ky, převážně u starších lidí, protose má podávat velmi uvážlivě.

Tato nesteroidní antif logistikamají obdobnou afinitu k oběma izo-formám cyklooxygenázy.

9.2 Léky preferenènì inhibující cyklooxygenázu−2Léky preferenčně inhibující COX-2představují skupinu známou již té-měř 20 let. Zprvu vynikala nadnespecifické antiflogistika, ale s pří-chodem koxibů to vypadalo, že jejichhvězda začne zapadat. Ale stal seopak, nejistota kolem nežádoucíchkardiovaskulárních účinků koxibů,která se rozvířila v roce 2004 a 2005,opětovně umožnila zazářit této léko-vé skupině, která je lety prověřenanatolik, že lze konstatovat, že jejíanalgetické a antiflogistické účinkyjsou srovnatelné s nespecifickýmiantif logistiky, ale její nežádoucíúčinky v oblasti zažívacího traktujsou menší. Jedná se o preparáty me-loxikam (Movalis) a nimesulid(Aulin). Tyto léky inhibují cyklooxy-genázu-2 více než cyklooxygenázu-1,





Tab. 4. Analgetické dávkování a farmakokinetické údaje nejčastěji používaných neopioidních analgetik, upraveno dle [25].

Účinná látka Jednotlivá analge- Čas do maxi- Vazba na Plazmatický Hlavní eliminačnítická dávka (denní málního účinku bílkoviny poločas cestadávka) v gramech po p.o. aplikaci plazmy v % (hodiny)a cesty aplikace (hodiny)

COX-2 neselektivní nekyselá analgetika antipyretikaparacetamol 0,5–1,0 (max. 1 5–50 2 glukuronidizace

denní d. 4,0) p.o. a sulfatizacemetamizol 0,5–1,0 (max. denní 2 58 3 neenzymatická hydro-a 4-metyl- d. 4krát 1,0 a dle jiných xylace – demetylaceaminofenazon pramenů až 6krát na 4-aminofenazon,

1,0 denně) p.o., i.v. pro riziko agranulo-cytózy nevhodný prodlouhodobou léčbu

COX-2 neselektivní kyselá analgetika antiflogistika

kys. 0,5–1,0 (3,0) 0,25 60 0,25 hydrolýza na acetát acetylsalicylová a salicylát

salicylát – 0,5–2,0 80–95 3–6 glukuronidace a vazbas glycinem s následujícímrenálním vylučováním

ibuprofen 0,2–0,4, retard 0,8 nástup za 15 až 99 2–3 hydroxylace a oxidace(1,6–2,4) 20 min, maxi- metylové na karbo-(max. 4krát 0,6 p.o.) mum za 1–2 h xylovou skupinu

diklofenak 0,050–0,100 nástup za 99 1,5–2 hydroxylace a renální(0,100–0,150, dle 30 min, vylučování metabolitůjiných pramenů i více) maximump.o., p.r., i.v., i.m. za 2 h

naprosyn 0,250–0,500 ve 12 h nástup účinku 13intervalech za 2 hod(max. 2krát 0,500 p.o.)

indometacin 0,025–0,075 nástup účinku 4–11 silný analgetický účinek,(maximálně 2krát za 60 min variabilní vysoko riziko GI krvá-0,1 g denně či 4krát cení nevhodný pro 0,05 p.o., p.r.) chronické užívání

piroxicam 0,010 ve 12 h intervalech, 50 h,maximálně 20 mg/den variabilní

COX-2 preferenční nesteroidní antiflogistika

nimesulid 2krát 0,1g 60 min(max. 2krát 0,100/den)

meloxikam 0,015 (maximálně 90 min 20 hdenně 1krát 0,015 g)

COX-2 selektivní nesteroidní antiflogistika – koxiby zde neuvádíme

Neopioidní analgetika bez antiflogistického účinku, neovlivňující COX

flupirtin*** 0,1–0,2 (0,6) 2 84 7 metabolizmus na fluo-rohipurovou kyselinu

nefopam*** 0,03–0,09 1–3 75 5 dealkylace na N-desmetyl-nefopam

*** preparáty nejsou v ČR registrovány



a proto lze při jejich podání pozoro-vat méně vyjádřené nežádoucí účinky.

9.2.1 MeloxikamMeloxikam byl prvním selektivnímblokátorem cyklooxygenázy-2, po-užívá se od roku 1996, klinicky alemá podobnou COX-2 selektivitu ja-ko diklofenak. Při podávání ekviva-lentní dávky (nad 7,5 mg/den) mástejný účinek, ale lepší toleranci nežkonveční antiflogistika s krátkým čistředním poločasem. Nežádoucí účin-ky jsou snad méně časté, hlavně jichje méně v oblasti žaludku, jejich spek-trum je však srovnatelné s neselek-tivními COX blokátory.

Účinek meloxikamu nastupuje do90 minut, trvá ale 4–11 hodin. Protolze meloxikam podávat pouze v jed-né denní dávce. Vzhledem k pomalé-mu nástupu účinku není vhodnýpro akutní bolesti, jeho dlouhodobáplazmatická hladina jej předurčujepro léčbu chronické bolesti. Uvádíse, že zatímco jeho analgetické účin-ky jsou shodné s diklofenakem čiibuprofenem, četnost nežádoucíchúčinků v gastroinstestinálním trak-tu je o 1/3 nižší.

Dávkování: u pacientů s normálnífunkcí ledvin se podává denně 1 ta-bleta po 15 mg či polovinu tablety(7,5 mg), nitrožilně maximálně 15 mg(1 amp.) 1krát denně. U pacientů sezávažným poškozením ledvin se do-poručuje nepřekračovat 7,5 mg denně.

Preparáty: Movalis, Recoxa tbla Movalis supp.

9.2.2 NimesulidNimesulid (Aulin) je COX inhibitor,který na periferii předchází cytokinyči bradykininem navozené algezii.Nimesulid však také silně penetrujedo CNS, takže velká část jeho anal-getických účinů je zprostředkovánacentrálním působením a diskutujese o tom, zda analgezii způsobuje je-nom COX inhibicí, nebo zda mái další analgetické mechanizmy naúrovni CNS. Nimesulid je převážněmetabolizován v játrech a metabolity

jsou vylučovány močí. Snížení funk-ce ledvin (clearence 30–80 ml/min)nevede ke kumulaci, při poklesufunkce pod tento limit je podávánínimesulidu kontraindikováno.

Účinek nimesulidu nastupuje do30 minut a trvá 1–3 hodiny. Výhodaoproti předchozímu je tedy v rychlej-ším nástupu účinku, který však trvákratší dobu. Proto je nutné brát jej2krát denně.

Poruchy jater však mohou klinickyvýznamně zpomalit jeho eliminacia způsobit kumulaci. Z nežádoucíchúčinků lze v roce 2005 konstatovatto samé, co o předchozím preparátu.Dle fibroskopických studií je gastro-intestinální toxicita nižší než ponespecifických antiflogisticích. Předněkolika lety se objevil údaj z Finskapopisující hepatotoxicitu (1,1–3,7/100 000 receptů) a tato zpráva vedlave Finsku k dočasnému pozastavenídistribuce v roce 2002 [7–9]. V po-sledních letech však byla hepatotoxi-cita tohoto preparátu zpochybněnaa uvádí se o ní, že se míra hepatoto-xicity neliší od nespecifických anti-flogistik, která také mají v ojedině-lých případech při dlouhodobémužívání (řádově měsíce) nežádoucíprojevy v oblasti jater. Možná je tedyvhodné vyhnout se pravidelnémuužívání nimesulidu po více měsíců.

Nimesulid není však prost nežá-doucích gastrointestinálnách účin-ků, byť jsou méně časté než u ostat-ních nespecifických antiflogistik.

Preparáty: Aulin tbl. a 100 mg,Coxtral 100 mg tbl.

9.3 Léky specificky inhibující cyklooxygenázu−2 (koxiby)Jde o zcela novou skupinu neste-roidních antiflogistik zvaných koxi-by. Byly zásadním lékem pro revma-toidní poškození pohybového apará-tu. Koxiby se však používaly proléčbu chronické bolesti u onkologic-kých nemocných. Tyto léky blokujítéměř výhradně cyklooxygenázu-2,což výrazně snižuje (ale neodstraňu-je zcela) jejich nežádoucí působení

na žaludeční sliznici. Vzhledem k fy-ziologické úloze COX-2 není všakodstraněn jejich nežádoucí vliv naledviny. Mohou způsobit retenci te-kutin a hypertenzi. Prvním lékemz této skupiny byl celekoxib (Celebrex,400 mg pro die), má však pomalý ná-stup analgetického účinku, a proto jejzde ani neuvádíme. Etorikoxib mánejrychlejší nástup účinků z této sku-piny, používá se také u akutního dna-vého záchvatu. Dále byl používán ro-fekoxib, preparát Vioxx, valdekoxib,preparát Bextra, a parekoxib, preparátDynastat. Zvýšená frekvence kardio-vaskulárních příhod, které byla pozo-rována při dlouhodobém podávánítěchto léků, však způsobila staženímnoha těchto preparátů. Proto se o té-to skupině léků dále nezmiňujeme.

9.4 Dìlení nesteroidních antiflogistikdle délky úèinkuPodle biologického poločasu elimi-nace můžeme nesteroidní antiflogis-tika dělit do 3 skupin:• krátký biologický poločas (3–6 ho-

din) mají ibuprofen, diklofenak,indometacin

• středně dlouhý mají naproxen (Sur-gam), kyselina tiaprofenová a ni-mesulid (Aulin), které se podávají2krát denně

• nesteroidní antiflogistika s dlou-hým biologickým poločasem, piro-xikam (Piroxicam) a meloxikam(Movalis), můžeme podávat pouzejednou denně.

Prodloužení doby účinku lze zajis-tit retardovanými formami i krátcepůsobících substancí, kdy jsou v za-žívacím traktu uvolňovány aktivnísubstance postupně dle velikostia rozpustnosti ochranných nosičů.Přehled nejčastěji používaných neo-pioidních analgetik obsahuje tab. 4.

10. Popis u�ívaných nekyselých antipyretických analgetik10.1 ParacetamolAnalgeticky a antipyreticky působívelmi dobře paracetamol (acetami-



nofen), který se svými žádoucímiúčinky jen málo liší od kyseliny ace-tylsalicylové. Hlavním účinkem jeinhibice cyklooxygenázy v CNS. Byloprokázáno, že při intratekálním po-dání inhibuje působení agonisty glu-tamátového receptoru, což je re-ceptor pro bolest. Léčebné dávky všaknemají protizánětlivý účinek, neboťnedochází ke kumulaci látky v zánětli-vém prostoru a mimoto dříve popsa-ný mechanizmus blokády je v perife-rii lehce překonán vysokou nabíd-kou hydroxyperoxidových radikálů.

Paracetamol je vhodný pro léčbustředních i silnějších bolestí a ke sní-žení teploty. U dětí a kojenců se dáv-kování odvíjí dle hmotnosti pacien-ta. Také pro kojící a těhotné jej lzepoužít.

Paracetamol je vlastně hlavní me-tabolit staršího analgetika fenaceti-nu, který na rozdíl od paracetamoluobsahoval centrálně stimulační kom-ponentu, což způsobovalo návyk. Po-sledním dostupným preparátem s fe-nacetinem je Dinyl.

10.1.1 Farmakokinetika a mechanizmus hepatotoxicityPo perorální aplikaci je paracetamolvelmi dobře vstřebáván. Biologickádostupnost kolísá mezi 65–90 %.V játrech je kompletně metabolizo-ván a konjugáty jsou vylučovány led-vinami. Při předávkování docházík vyčerpání glutationové detoxikaceněkterých metabolitů a vznikající N-acetyl p-benzochinon se váže ko-valentně na jaterní proteiny a způso-buje nekrózu hepatocytů. Je zajíma-vé, že stále není známa biochemickápovaha těch metabolitů, které půso-bí jako vychytávači radikálů a tím-to mechanizmem inhibují aktivacicyklooxygenázy.

U vážného poškození ledvin při clea-renci kreatininu pod 10–30 mg/minje eliminace paracetamolu lehceopožděna a konjugáty kyseliny glu-kuronové a sírové jsou eliminoványu osoby s těžkým renálním poškoze-ním 3krát pomaleji. Proto je dopo-

ručeno u těchto osob prodloužit in-terval podávání ze 4 na minimálně6 hodin, případně až 8 hodin.

10.1.2 Nežádoucí účinkyV protikladu ke kyselým neste-roidním analgetikům je při přiměře-ném dávkování riziko poškození or-gánů minimální. Předávkování všakvede k poškození jater. Dávky nad6 g mohou být pro dospělého smr-telné. Akutní otrava probíhá v prv-ních 24 hodinách nepozorovaně ja-ko nevolnost, zvracení, bolesti břicha,teprve později se rozvinou veškerépříznaky jaterního selhání. Výjimeč-nými nežádoucími účinky je urtika,bronchospazmus a případně změnykrevního obrazu. Kontraindikací je-ho podání je vrozený deficit glukó-zo-6-fosfát dehydrogenázy. Zvýšenéopatrnosti je třeba při poškození ja-ter (chronického alkoholizmu a chro-nického poškození jater, Meulen-gracht-Gilbertův syndrom).

Antidotem je N-acetylcystein, kte-rý je však vhodné podat v prvních8–10 hodinách. Později lze léčebnýúspěch očekávat jen stěží.

10.1.3 DávkováníJednorázová analgetická dávka je500–1 000 mg. Paracetamol je takéanalgetikem volby pro gravidní ženya dobu kojení. Pro rychlý nástupúčinku jsou vhodné rozpustné for-my Efferalganu 500 mg tabl eff., ne-bo Panadol rapide nebo s guaifenesi-nem v Ataralginu.

Za velmi účinnou kombinaci je ta-ké považován paracetamol v dávce1000 mg s kodeinem v dávce 60 mg(Korylan). Velmi účinná je také kom-binaci paracetamolu s tramadolemv nedávno registrován preparátuZaldiar.

Podává se 4–6krát denně dávka500–1 000 mg, maximální denní dáv-ka činí 6 000 mg.

Příznaky předávkování nastávajípo překročení denní dávky 8 000 až10 000 mg.

10.1.4 PreparátyPouze paracetamol: Apo Acetami-nophen tbl, Calpol suspenze, Effe-ralgan, Medipyrin, Mexalen, Panadol,Panadol rapide šumící tablety, Para-cetamol, Paralen, Solpadeine, Perfal-gan 10 ml ampulky se 1 000 mg proinfuzní podání.

Smíšené preparáty s paracetamolem:• Dynalgic (salicylová kyselina 500 mg,

kodein 12 mg, kofein 500 mg)• Acifein (paracetamol 250 mg,

acetylsalicylová kyselina 250 mga kofein)

• Algyl (paracetamol 200 mg, kofein70 mg)

• Ataralgin (parecetamol 325 mg,guaifenesin 130 mg, kofein 70 mg)

• Coldrex (paracetamol 500 mg, ko-fein 25 mg, fenylefrin 5 mg, terpin20 mg, askorbová kyselina 38 mg)

• Korylan (paracetamol 325 mg, ko-dein 21 mg)

• Saridon (paracemol 250 mg, pro-pyfenazon 150 mg a kofein 50 mg)

• Tomapyrin (acetylsalicylová kyseli-na 250 mg, paracetamol 250 mg,kofein 50 mg)

• Valetol (propyfenazon 300 mg, pa-racetamol 150 mg, kofein 50 mg)

• Zaldiar (tramadol 37,5 mg a para-cetamol 325 mg).

10.2 Pyrazolonové derivátyPyarazolonové deriváty patří k nej-starším syntetickým léčivům. Celáskupina pyrazolonových derivátů jevšak zatížena možností indukceútlumu kostní dřeně. Z toho plynedoporučení nepoužívat tyto léky prochronické bolesti, ale jen pro nárazo-vou léčbu.

10.2.1 FenazonFenazon byl jako analgetikum zave-den do terapie již před rokem 1900a stále je ještě v zahraničí v některýchpřípravcích obsažen, ne však v ČR. Pre-parát má centrální analgetický efekt,vzhledem k tomu, že není odbourá-ván na 4-aminofenazon není spojens vyšším rizikem agranulocytózy.



10.2.2 AminofenazonAmifenazon byl po desetiletí nejzná-mější látkou z této skupiny. Ukázalose však, že dimetylaminová skupinase za zvláštních okolností může mě-nit na dimetylnitrosamin, který jezdraví škodlivý. Proto je snahou na-hradit jeho použití jinými substan-cemi. Aminofenazon podobně jakojeho derivát rozpustný ve vodě, me-tamizol, má dobrý analgetický a an-tipyretický účinek. Aminofenazon jedávce 440 mg obsažen v preparátuEunalgit injekce a dále byl obsaženv kompozitním preparátu Dinyl.

10.2.3 PropyfenazonPropyfenazon má centrální analge-tický a antipyretický účinek. Protožeje špatně rozpustný ve vodě, používáse jen ve formě tablet. Propyfenazonje používán převážně v kombinova-ných preparátech. Má podobné pů-sobení jako metamizol, ale rizikoagranulocytózy je menší, neboť nenímožná jeho transformace na 4-ami-nofenazon. Eliminace se děje domi-nantně metabolickou cestou. Propy-fenazon je u nás dostupný jediněv přípravcích Saridon, Spasmoveral-gin Neo a Valetol.

10.2.4 MetamizolMetamizol je nejsilnějším analgeti-kem z této skupiny, dávka 500 mg jesvým analgetickým účinkem ekviva-lentní 50 mg diklofenaku nebo 20 mgpiroxikamu. Osvědčil se hlavně u po-operačních bolestí a snad díky sla-bým spazmolytickým účinkům u ko-likových bolestí. Antiflogistické účin-ky jsou dosahovány jedině vysokými,klinicky nepoužitelnými dávkami.Bylo prokázáno, že působí na pe-riakveduktální šedou hmotu.

Podávání metamizolu je omezeno(podobně jako všech léků ze skupinypyrazolonů pro obavy ze závažnémyelosuprese) na silné kolikovité bo-lesti a nádorové bolesti. Pokud nenímožná perorální aplikace, podává senitrožilně.

Farmakokinetika: metamizol jepo perorálním podání v žaludkua střevě hydroxylován na 4-metyla-minofenazon, který je kompletněvstřebáván a následně po dalších me-tabolických změnách eliminován. Dů-ležitým metabolitem je 4-aminofena-zon, který je farmakologicky účinný.Metabolity jsou vylučovány ledvina-mi. Eliminace některých metabolitůje při renálním selhání snížena,vzhledem k tomu, že se jedná aleo neúčinné metabolity, neuvádí pří-balový leták nutnost redukce dávkydle clearence kreatininu.

Nežádoucí účinky: především jenutno upozornit na možnost agra-nulocytózy a šoku. Nebezpečí agra-nulocytózy silně omezuje dlouhodo-bé používání tohoto léku. Metabolit4-aminofenazon je zřejmě odpověd-ný hlavně za vznik agranulocytózy.

Předpokládá se, že se tvoří protilát-ky proti pyrazolidinu vázanému nagranulocytech. Riziko lze těžko kvan-tifikovat, odhaduje se, že týdenní léč-ba může způsobit l případ agranulo-cytózy v kolektivu l miliónu léčených.

Šokové reakce se objevují hlavněpři rychlém intravenózním podáníkoncentrovaného (50%) roztoku.Obvykle se jedná o anafylaktickoureakci s bronchokonstrikcí a pokle-sem tlaku. Injekce se má tedy podá-vat pomalu méně než 1 ml/min. Algi-fen a Novalgin z výše uvedených dů-vodů není vhodný pro dlouhodobépodávání. Kontraindikací je jaterníporfyrie a defekt glukózo-6 fosfátde-hydrogenázy.

Preparát: Algifen – obsahuje me-tamizol v kombinaci se spazmolytickypůsobícím pitofenonem a fenpiveri-nem. Je ve formě kapek, injekcí, číp-ků. Algifen tablety obsahují 527 mgmetamizolu v tabletě. Podává se po6 hodinách, maximální denní dávkajej 6 tablet. Novalgin, tablety po500 mg.

Dávkování: dospělí 1–4krát den-ně, dle jiných pramenů až 6krát den-ně v dávce 1–2 tablety, neboli 500 až1 000 mg, maximální denní dávka

6 000 mg. Nedoporučuje se však prodlouhodobou, měsíce trvající léčbu.Injekce 1 000 mg/2 ml, 2 500 mg/5 ml,dávkování 1–4krát denně 2 ml, výji-mečně lze podat i 2 500 mg v poma-lé injekci.

11. Neopioidní analgetikaflupirtin a nefopamFlupirtin a nefopam jsou centrálněpůsobící analgetika, jejichž účinekjde mimo cestu opidoidových recep-torů. Nemají antiflogistické a anti-pyretické účinky a mechanizmus je-jich účinku čeká na objevení. Flupir-tin se svojí účinností řadí mezíkodein a morfin, je tedy středně sil-ným analgetikem.

Analgetický účinek je způsobenpravděpodobně zásahem v míše.Způsobuje i mírnou relaxaci příčněpruhovaných svalů. Nežádoucí účin-ky nejsou časté, lze jmenovat slabost,únavu, závratě a zažívací potíže. Ob-čas barví moč zeleně. Potencuje úči-nek alkoholu a sedativ. Nefopam jederivát difenylhydraminu a je, po-dobně jako předchozí, středně účin-ným analgetikem, které působí kom-plikovaným způsobem v centrálnímnervovém systému.

Z nežádoucích účinků je nutnozmínit zvýšení sympatikotonu – vze-stup tepové frekvence a tlaku. Častéjsou zažívací potíže, pocení, zmate-nost, spavost, sucho v ústech, závra-tě, halucinace, obzvláště u staršíchpacientů, a mikční potíže. Nefopamse nesmí dávat u pacientů s prosta-tickými potížemi nebo s glaukomem.V ČR zatím nejsou registrované.

Literatura1. Adam Z, Pour L, Vorlíček J et al.Bisfosfonáty – je v této lékové skupiněněco nového? Postgrad Med 2006; 8:365–373.2. Adam Z, Vorlíček J, Čermák A et al.Prevence zhoubných nádorů. PostgradMed 2004; 6: 588–606.3. Beubler E. Kompendioum der medika-mentöser Schmerztherapie. Springer Ver-lag 2003.4. Bruhne K, Gührin H. AnalgetikaAntiflogistika Antirevmatika. In: Est-



ler CJ et al. Pharmakologie und Toxiko-logie. 5. ed. Stuttgart: Schattauer Verlag2000.5. Budd K. Buprenorphina and thetransdermal system. Int J Clin 2003; 133:Suppl., 9–14.6. Conscious sedation working group,Medical Association of South Africa:Conscious sedation clinical guidelines.SAMJ 1997; 87: 84–492.7. Doležal T, Hakl M, Kozák J et al. Far-makologie nádorové bolesti. Remedia2004; 14: 69–72.8. Doležal T, Hakl M, Kozák J. Metodic-ké pokyny pro farmakologii akutnía chronické nenádorové bolesti. Remedia2004; 14: 1.9. Doležal T. Farmakologická podstatakardiovaskulárních účinků koxibů. Pří-loha zdravotnických novin Lékařské listy2004; 50: 24.10. Doležal T. Nimesulidum. Remedia2004; 14: 2–9.11. Doležel T. Nové perspektivy farmako-logie bolesti. Příloha zdravotnických no-vin Lékařské listy 2002; 4: 11–13.12. Drábková J, Hess L. Anestezie proambulantní výkony. Praha: JanssenPharmaceutica 1994.13. Evans HC, Easthope ES. Transder-mal buprenorphine. Drugs 2003; 63:1999–2010.14. Fresenius M. Repetitorium Schmer-ztherapie. Springer Verlag 2004.15. Freye E. Opioide in der Medizin.6. ed. Springer Verlag 2004.16. Hankemeier U, Krizanits FH, Schüle-Hein K et al. Tumorschmerztherapie. 3.ed. München: Springer Verlag 2004.17. Hankenmaeir UB, Frizanits FH,Schüle-Hein K et al. Tumorschmerzthe-raie. München: Springer Verlag 2004.18. Hess L. Nové trendy v opioidní ane-stezii. Praha: Mediforum 1998.19. Hess L. Sedace při vědomí midazola-mem. Praha: IKEM 1991.20. Hrazdilová O, Ševčík P, Šerý P. Vztahpolymorfizmu genu pro TNF α, IL-6a ACE ke vnímání akutní bolesti. VI. Čes-ko-slovenské dialogy o bolesti. 21. až23. 10. 2004 Plzeň, abstrakt. Bolest 2004;7(Suppl 3): 17.21. Illes P, Allgaier C. Analgetika, Be-handlung von Schmerzen. In: AktoriesK et al. Algemeine und specielle Pharma-

kologie und Toxikologie. 9. ed. Mün-chen: Elsevier, Urban und Fischer 2005.22. Illes P, Allgaier C. Analgetika undSchmerztherapie. In: Forth W, HenschlerD, Rummel D et al. Allgenmaine undspecielle Pharmakologie und Toxikolo-gie. 8. ed. Jena: Urban Fischer 2002:241–26223. Jeal W, Benfield P et al. Transdermalfentanyl. Drugs 1997; 53: 109–138.24. Jürgen J. Medikamenten gegenSchmerz. Stuttgard: Thieme 2003.25. Kaever V, Resch K et al. Antiflogisti-ka and Immunotherapeutika. In: Akto-ries K et al. Algemeine und specielle Phar-makologie und Toxikologie. 9. ed. Mün-chen: Elsevier, Urban und Fischer 2005.26. Kojda G. Pharmakologie systema-tisch. 2. ed. Bremen: Uni Med Verlag Bre-men 2002: 908.27. Kolektiv autorů. Metodické pokynypro farmakoterapii bolesti. Bolest 2004;7(Suppl): 1–18.28. Kozák J. Aktuální trendy v chronickébolesti. Příloha zdravotnických novin Lé-kařské listy 2002; 4: 4–7.29. Kriška M, Rybár I, Rovenský J. Inte-rakcie nesteroidných antiflogistík a anal-getík. Klinická farmakologie 2004; 18:108–110.30. Kriška M. Několik poznámek k far-makologii bolesti Příloha zdravotnic-kých novin Lékařské listy 2002; 4: 14–19.31. Lejčko J. Některé aspekty farma-kolgoie opioidů. Příloha zdravotnicíchnovin Lékařské listy 2002; 4, 20–22.32. Pavelka K. Coxiby – poslední vývoj.Příloha zdravotnických novin Lékařskélisty 2004; 50: 22–23.33. Prokeš M. Analgetika z pohledu po-jištovny. Příloha zdravotnických novinLékařské listy 2002; 4: 30–31.34. Rokyta R. Fyziologie a patofyziologiebolesti a její možné praktické výstupy.Prakt Lék 2000; 80: 372–377.35. Rokyta R. Stimulace mozkové kůry –nový pohled na chirurgii bolesti. Zdra-votnické noviny 2002; 25: 21–22.36. Rokyta R. Bolest, morfologické a fy-ziologické základy. Remedia 1995; 1–2:64–70.37. Rokyta R. Bolest a její patofyziologie.Psychiatrie 1998; 2 : 103–106.38. Rokyta R. Genová terapie bolesti. ČasLék Čes 2003; 142: 538–540.

39. Rokyta R. Nové poznatky a směry vevýzkumu bolesti. Forum Mediciane2000; 2: 91–92.40. Rokyta R. Novinky v patofyziologiibolestivých stavů. Zdravotnické noviny2002; Trendy 4 : 7–10.41. Rokyta R. Patofyziologie bolesti vevyšším věku a ve stáří. Čes Ger Rev 2004;1: 22–26.42. Rokyta R. Patofyziologie bolesti.Postgraduální medicína 2003; 5: 51–54.43. Rokyta R. Patofyziologie bolesti. Pří-loha Zdravonických novin Lékařské listy2002; 25: 8–10.44. Rokyta R. Percepce bolesti na míšníúrovni. Bolest 2000; 3: 10–13.45. Rokyta R. Psychogenní bolest. Psy-chiatrie 2004; 8: 19–23.46. Sabate SR. Opioid use in the mana-gement of chronic Pain. Med Clin NorthAmer 1999; 83: 761–786.47. Sabatovski R, Berghaus G, StrumpM et al. Opioidy und Fahrsicherheit. Einunlösbares Problem? Dtsch Med Wo-chenschr 2003; 128: 337–341.48. Slíva J, Doležal T. Parexocoxib. Reme-dia 2004; 14: 85–88.49. Ševčík P. Buprenophinum. Remedia2003; 13: 360–371.50. Taeger K. za Deutche Gesellschaft furAnestesie und Intensivmedizin: Guideli-nes for sedation and analgesia of pa-tients by non anaesthesiologists. Leitli-nien zur Sedierung und Analgesie (Anal-gosedierung) von Patienten durchNitch-Anestesisten. Anestesiol Intensiv-med 2002; 43: 639 –641.51. Vondráčková D. Farmakologie nádo-rové bolesti. Příloha zdravotnicích novinLékařské listy 2002; 4: 23–25.52. Vrba I. Neumodulace a invazivnítechniky. Příloha zdravotnicích novin2002; 4: 26–29.53. Zenz M. Lehrbuch der Schmerzthe-rapie. Stuttgart: Wissenschaftlicher Ver-lag 2001.54. Zernikov B. Scherztherapie bei Kin-dern. München: Springer Verlag 2003.






Doplòující medikace pøi nádorových bolestech: informace pro praxi

Z. Adam1, Z. Boleloucký2, P. Svačina3, O. Sláma1

1 Interní hematoonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2 Psychiatrické oddělení nemocnice Svitavy, primář doc. MUDr. Zdeněk Boleloucký, CSc.3 II. interní klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny Brno, přednosta doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Souhrn: Intenzivní analgetická léčba se skládá obvykle z centrálně působících opioidů, případně je doplněna analgetiky, jejichžefekt se odvíjí od působení přes cyklooxygenázu. Tato základní léčba se pravidelně doplňuje dalšími léky, jejichž cílem je zvýšitúčinnost léčby na straně jedné (antidepresiva, antikonvulziva a jiné) a na straně druhé zmenšit intenzitu nežádoucích účinků(antiemetika, projímadla, spazmolytika a jiné). Cílem následujícího textu je podat přehled těchto používaných léků.

Klíčová slova: analgetika – chronická bolest – antidepresiva – spazmolytika

Additional medication for cancer pain – information for practiceSummary: Intensive analgesic therapy usually involves centrally acting opioids, sometimes combined with analgesics the effect ofwhich is produced by the way they act on cyclooxygenase. This basic therapy is consistently completed with additional drugs the objec-tive of which is to increase the therapeutic effect on the one hand (antidepressives, anticonvulsives and others), and to reduce the inten-sity of adverse effects on the other (antiemetics, laxatives, spasmolytics and others). The article provides an overview of the above drugs.

Key words: analgesics – chronic pain – antidepressives – spasmolytics

trilen), trimipramin (Surmontil, Stan-gyl, u nás neregistrováno) aj.

Píše se o účinku koanalgetickém(co-analgesic) či o antinocicepci (anti-nociception). Mechanizmus tohotoanalgetického účinku je nepříliš jas-ný, uplatňuje se v něm více mecha-nizmů (receptorový profil účinku,mediátorová transmise zvláště co setýče poměru noradrenalinu a seroto-ninu, ovlivnění substance P apod).Tricyklika mají vedle antidepresivní-ho účinku i místní anestetický úči-nek (numbing effect). Analgetickýúčinek antidepresiv je možno pozoro-vat i u nemocných bez patrné deprese.

Nástup antidepresivního působe-ní antidepresiv 1. generace lze očeká-vat obvykle po 2–3 týdnech, někdyi později. Analgetický efekt se obje-vuje dříve (3–7 dnů). Je obtížnépredikovat, kdy a které antidepresi-vum pomůže. Někdy je nutno zkusit

šení kvality spánku. Někdy se použí-vají při léčení závislostí (alkoholapod). Již od 1. poloviny 60. let mi-nulého století byla antidepresiva do-poručována i mimo psychiatrii mj.jako adjuvans při ovlivňování bolesti(např. amitriptylin při postherpe-tických bolestech). V průběhu desíti-letí byly získány v této oblasti zkuše-nosti s antidepresivy 1. generace –„inhibitorů zpětného vychytávání(reuptake) monoaminů“ (tricyklickáa tetracyklická antidepresiva). Jdepředevším o (abecedně) amitriptylin(Amitriptylin, Saroten aj.), klomipra-min (Anafranil), desipramin (Petylyl,nedávno i u nás, tč. k dispozici v Ně-mecku), dibenzepin (Noveril), dosu-lepin (Prothiaden), doxepin (Sinequan,u nás neregistrován), imipramin (Me-lipramin, Tofranil), maprotilin (Lu-diomil, Maprotibene – tetracyklickéantidepresivum), nortriptylin (Nor-

ÚvodPro dobré zvládnutí nádorové bolestis minimálním množstvím nežádou-cích účinků je nutné kombinace kla-sických analgetik s koanalgetiky, jakv přehledu ukazuje tab. 1.

Ve farmakologii platí obecně pra-vidlo, že je vhodné pro dosažení urči-tého cíle kombinovat více léčiv smě-řujících k tomuto cíli, která přitommají odlišné nežádoucí účinky. Tou-to kombinací se spíše dosáhne žáda-ného účinku s přijatelnou intenzi-tou nežádoucích účinků než při vy-soké dávce jediného léčiva.

1. AntidepresivaIndikací antidepresiv jsou, jak již ří-ká název, deprese. Antidepresiva ma-jí i účinky protiúzkostné. Tlumivýúčinek mnohých antidepresiv lze vy-užít při večerním podávání ke zlep-



postherpetických neuralgiích, neural-gii trigeminu, tenzní bolesti hlavy,fibromyalgii, artritidě, kořenovýchbolestí, atypické faciální i bolestí ná-dorových. Většinou spolu se základníanalgetickou medikací. Jde o zvýšeníprahu vnímané bolesti, afektivní dis-tancování se od vnímané bolestii zlepšení nálady. Tricyklická anti-depresiva přibližně u 30–50 % léčenýchsníží intenzitu bolesti o 30 %. Dávko-vání tricyklických antidepresiv kolísáv rozmezí 25–100 mg, někdy i výše.

Z tricyklických antidepresiv jsounejvětší zkušenosti s amitriptylinem,u nás i s dosulepinem. Metaanalýzyporovnávacích studií neprokázalyrozdíly v analgetickém účinku jed-notlivých antidepresiv 1. generace.

Při útlumu pacientů dáváme radě-ji v ranních hodinách aktivující anti-depresiva (klomipramin, bupropion,nortriptylin apod).

1.1 Antidepresiva dalších generací• SSRI – specifické inhibitory

zpětného vychytávání (reuptake)

2–3 tricyklická antidepresiva. Pročasté vedlejší účinky nasazujeme,„titrujeme“ antidepresiva pomalua sedativní antidepresiva podávámespíše ve 2. polovině dne, zvláště večer.

Antidepresiva podáváme dlouho-době, při zlepšení stavu udržovacídávky ještě 3 až 6 měsíců. Antidepre-siva bývají podávána jako adjuvansu neuropatické bolesti (i diabetické),

Tab. 1. Volba doprovodné medikace (koanalgetika) dle příčinybolesti.

Příčina bolesti Koanalgetikakostní metastázy bisfosfonáty, vyšší dávky i.v.

lososí kalcitoninMetastron (radioaktivní stroncium)Quadramet (radiaktivní samarium)

komprese nervů nebo jejich infiltrace antikonvulziva, antidepresivaneuropatická bolest neuroleptika

glukokortikoidy

bolesti způsobené zvýšeným kortikoidynitrolebním tlakem diuretika

antikonvulziva (profylaxe křečovýchstavů)

lymfedém glukokortikoidydiuretika

svalové spazmy svalová relaxancia

infiltrace měkkých tkání glukokortikoidy

napínání pouzdra jater, sleziny glukokortikoidy

Tab. 2. Terapie deprese u onkologických nemocných (antidepresiva) (dle Obecná onkologie a podpůrná léčba).

Preparát Počáteční dávka Terapeutické dávky Poločas vylučování (h)tricyklická antidepresivaamitriptylin (Amitriptylin) 25 mg 50–150 mg 10–25dosulepin (Prothiaden) 10–25 mg 75–300 mg 14–24

inhibitory monoaminooxidázy (MAO)moklobemid (Aurorix, APO-Moclob) 150 mg 300–600 mg 1–2selegilin (APO-Seleg, Cognitiv, Jumex, Niar) 10 mg 20–40 mg 39

inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)citalopram (Seropram, Citalec, Cerotor) 20 mg 20–40 mg 33fluoxetin (APO-Fluoxetine, Deprenon, Deprex, Floxet, Fluval, Flumirex, Portal, Prozac aj) 10–20 mg 20–60 mg 48–72fluvoxamin (Fevarin) 25–50 mg 50–300 mg 19–23paroxetin (Seroxat, Remood, Parolex aj) 10–20 mg 20–40 mg 24sertralin (Zoloft, Asentra, Stimuloton) 50 mg 50–200 mg 26escitalopram (Cipralex) 5 mg 10–20 mg 30

antidepresiva dalších skupinbupropion (Wellbutrin SR) 150 mg 150–300 mg 150–300hyperici extractum siccum (Jarsin 300) 300 mg 600–900 mg 8–12mirtazapin (Remeron Soltab, Esprital) 15 mg 30–45 mg 20–40venlafaxin (Efectin) 37,5 mg 75–375 mg 5–11tianeptin (Coaxyl) 12,5 mg 25–37,5 mgtrazodon (Trittico) (normalizuje i spánek) 50 mg 150 mg 7–15

serotoninu (citalopram, escitalo-pram, fluoxetin, fluvoxamin, paro-xetin, sertralin, tab. 2)

• NaRI – inhibitory zpětného vy-chytávání noradrenalinu (rebo-xetin – Edronax)

• SARI – antidepresiva se zdvoje-ným serotoninovým působením(trazodon – Trittico)

• SNaRI – specifické inhibitoryzpětného vychytávání serotoninua noradrenalinu (venlafaxin –Efectin, milnacipran – Ixel)

• NaSSA – noradrenergní a spe-cifická serotoninergní antide-presiva (mirtazapin – Remeron,Esprital)

• stimulans zpětného vychytáváníserotoninu (tianeptin – Coaxil).

Předností těchto a dalších novýchantidepresiv je, že nemají tolik nežá-doucích vedlejších účinků jako „kla-sická“ antidepresiva 1. generace (např.účinky anticholinergní). Antidepre-sivním účinkem ale podle kontrolo-vaných studií nepředčí účinky např.amitriptylinu. Jejich analgetickéúčinky se obecně považují za slabší,než jsou účinky tricyklických anti-depresiv. Těžko se to ale prokazujev klinických studiích.

Např. ve studii Tondlové a Baštec-kého, porovnávající adjuvantní anal-getické účinky tricyklického anti-depresiva dosulepinu (v průměru 100mg denně) a antidepresiva ze skupinySSRI citalopramu (20–30 mg denně)u žen v pokročilých stadiích nádorůrůzné lokalizace hospitalizovanýchv Ústavu onkologie a pneumologiena Pleši (2002), nebyl zjištěn rozdílv účinku obou látek. Obě antidepre-siva ale vykázala statisticky významněvyšší analgetický účinek v porovnánís kontrolním souborem. Ve stejnémsmyslu vyzněly i zahraniční metaana-lýzy studií, porovnávající antidepresi-va první a dalších generací.

Antidepresiva v ovlivňování bolestise ale ve 3 studiích ukázala účinnějšíjak benzodiazepiny. Uvádí se, že přiovlivňování bolesti mají antidepresi-



va podobný účinek jako anti-konvulziva. Nedá se tedy říci obecně,která skupina je zde lékem 1. volby.Antidepresiva 1. generace jsou lékemvolby u neuropatických konstant-ních bolestí. Je možno je kombino-vat s antikonvulzivy. V případě paro-xyzmální neuralgiformní bolestijsou primárně indikována anti-konvulziva a antidepresivum se při-dává až při nedostatečném účinku.Tak či onak, nelze zapomínat i napodpůrnou psychoterapii.

Algeziologové rozlišují následujícítři indikace pro antidepresiva:• pacient trpí nociceptivní bolestí

(např. kostní metastázy) a současněje depresivní. V tomto chce algesio-log ovlivnit depresi, a nikoliv bolest(na tuto bolesti antidepresiva mocnezabírají). V těchto případechalgeziolog volí antidepresiva typuSSRI nebo NSSRI. Dávat tricyk-lické antidepresivum v této indika-ci je považováno za obsolentní.

• pacient trpí neuropatickou bolestí,popřípadě smíšenou bolestí s výraz-nou neuropatickou komponentoua není depresivní. Zde se literárnídata a zkušenosti algeziologů sho-dují na použití tricyklických anti-depresiv. Pouze pokud je pacientinetolerují, tak jiné lékové skupiny.

• pokud pacient trpí neuropatickoubolestí a je depresivní, tak zde jemožné zkusit tricyklické anti-depresivum a pokud by neúčinko-valo, nebo mělo výrazné nežádou-cí účinky, tak mirtazapin (Reme-ron Soltab, Esprital).

1.2 Popis klasických tricyklických antidepresiv1.2.1 AmitriptylinAplikační formy: dražé po 25 mgDávkování: 1/2 až 1 tabl. 25 mg večer,později se dle účinku může zvyšovat.Maximální dávky v analgetické indi-kaci výjimečně překračují 150 mg.Amitriptylin má hlavně sedativníúčinek s minimální stimulací aktivi-ty, nastupující po fázi sedace.

Hlavní nežádoucí účinky mimo sedacijsou anticholinergické: sucho v ús-tech, poruchy akomodace, poruchymikce, zácpa a srdeční arytmie.Hlavní kontraindikace: glaukom a hy-pertrofie prostaty, AV-blok, deliriuma intoxikace jinými psychofarmaky,léčení léky skupiny inhibitorů MAO.Preparát: Amitriptylin Slovakofarma

1.2.2 KlomipraminAplikační formy: tablety 25 mg, retardpo 75 mgDávkování: ráno a v poledne 25 mg(nepodává se večer) a dle efektu zvy-šování. Maximální dávka výjimečněpřevyšuje 150 mg.Nežádoucí účinky: myoklony, straši-delné sny, neklid, jinak jako u ami-triptylinu. Vzhledem k tomu, že lékzvyšuje celkovou aktivitu, není vhod-ný pro pacienty se suicidálními ten-dencemi či poruchami rytmu.Preparáty: Anafranil tbl. 25 mg,Anafranil SR 75.

1.2.3 MaprotilinAplikační formy: tablety 25 mg a 75 mg.Dávkování: 2krát denně 10–25 mga zvyšování dle klinického účinku,maximální dávky vzácně nad 150 mg.Nežádoucí účinky a kontraindikace: jakou amitriptylinu. Vzhledem k tomu,že maprotilin má vyvážený účineksedativní i aktivační, je tato látkavhodná pro nemocné, kteří hovořío možném suicidu.Preparáty: Ludiomil tbl. a 25 a 75 mg,Maprotibene 25 mg

Další antidepresiva jsou uvedenav tab. 2.

2. AntiepileptikaAntiepileptika jsou indikována u zá-chvatovitých neuropatických bolestís vyzařujícím a elektrizujícím cha-rakterem (neuralgiformní bolesti).Antiepileptika tlumí neuropatickoubolest tím, že stabilizují elektricképotenciály nervových drah. Dobrézkušenosti s těmito léky u neuralgiítrigeminu vedly k rozšíření jejich in-dikace na všechny nádorem způso-

bené neuropatické bolesti, ale i naneuropatické bolesti jiného původu.Trvalé palčivé bolesti obvykle ale naantiepileptika nereagují.

Společným nežádoucím účinkemtěchto léků je únava a někdy i závratě,obzvláště, pokud se podávají s opioi-dy. V průběhu léčby tyto obtěžujícívedlejší příznaky však ustupují. Připodávání těchto léků by alespoň z po-čátku neměli pacienti řídit motorovávozidla. Zejména klonazepan, kterýpatří k benzodiazepinové řadě, vyvo-lává u některých pacientů silnouospalost až somnolenci.

Autoři různých odborných publi-kací se mírně liší v názoru na opti-mální volbu preparátu. V posledníchletech se za nejúčinnější a nejvhod-nější považuje gabapentin a novějšíderivát, pregabalin. Gabapentin je sku-tečně stejně účinný jako karbamaze-pin a valproát, má ale statisticky mé-ně nežádoucích účinků, je ale dražší.

Dříve byl snad lékem volby v těch-to indikacích karbamazepin a někdytaké fenytoin a klonazepam. Největ-ší klinické zkušenosti jsou s karba-mazepinem, ale jeho použití u onko-logických nemocných je omezenovzhledem k možnosti dřeňovéhoútlumu, zejména leukopenie, po tom-to preparátu. Pacienti, kteří mají níz-ké počty krvinek, a ti, u kterých je plá-nována myelosupresivní chemoterapie,by měli dostávat jiná antiepileptikanebo jiná adjuvantní analgetika.Preparáty této skupiny:• gabapentin (Neurontin, Gabalept,

Gabator),• pregabalin,

• karbamazepin (Apo-carbamaze-pin, Biston, Neurotop, Tegretol,Timonil),

• klonazepam (Rivotril, Antelepsin),• fenytoin (Sodanton,

Phenytoin AWD, Epanutin aj),• kyselina valproová (Everiden,

Convulex, Depakine Chrono aj).

Pokud pacient užívá antikonvulzi-va jako doplňující medikaci, chcemepřipomenout, že se jejich podávánínemá ukončit náhle, ale vysazení mábýt postupné v průběhu 1 týdnez obavy možností vzniku epileptické-ho záchvatu při náhlém vysazení.

Při obtížně zvladatelných neuro-patických bolestech lze kombinovatantidepresiva a antiepileptika.

Užitečnou alternativou k antiepi-leptikům může být baklofen. Je zpra-vidla dobře tolerován, jeho podávánílze zahájit dávkou 2–3krát 5 mg den-ně a postupně zvyšovat do dosaženíanalgezie nebo výskytu nežádoucíchúčinků. U některých nemocnýchjsou nutné poměrně vysoké dávky,až 120 mg denně.

2.1 Gabapentin (Neurontin, Gabalept, Gabator)Jde o relativně nový lék, který má po-tenciál velmi účinně tlumit neural-gické bolesti a jeho výhodou je malýsedativní účinek.

Obvyklé dávkování je první den300 mg, 2. den 2krát 300 mg a 3. den3krát 300 mg. Maximální denní dávkaje 3 600 mg (4krát 600–900 mg/ den).

Jiné prameny doporučují iniciálně3krát denně 100 mg a postupně zvy-

šovat až na dlouhodobější dennídávku 900 mg denně, což by mělabýt dostačující dávka, pouze v indivi-duálních případech je možné dalšízvyšování až k maximální denní dáv-ce, které se udává asi 2 800 mg. Dáv-ku gabapentinu je možné dále zvyšo-vat, asi až do 3 600 mg, nastavovatna tyto vysoké dávky je lepší již zahospitalizace.

Většina studií prokazuje účinnostaž při dávkách nad 1 600 mg/den.Algeziologové udávají, že v ČR častodochází k prohlášení léčby za ne-účinnou, a přitom příčinou není ne-účinnost, ale nízká dávka léku.

Denní dávka se má vždy rozdělitdo 3 dávek a nejdelší interval nesmípřekročit 12 hodin, jinak pokles hla-diny může způsobit křeče. Proto ten-to lék nelze naráz vysadit, ale musí sepostupně snižovat do vysazení.

V případě renální insuficience jenutno dávku Neurontinu upravitdle doporučení v tab. 3 či v přívalo-vém letáku. Kontraindikací léku jepankreatitida a relativní těžká re-nální insuficience.

Mezi vzácné nežádoucí účinky to-hoto léku patří somnolence, nevol-nost, ataxie, nárůst hmotnosti, nys-tagmus, tremor nebo diplopie. Přidlouhodobém podávání se může ob-jevit leukopenie a purpura. Gaba-pentin může zvýšit hladinu cukru,a proto je nutná kontrola hladincukru u diabetiků.

Preparát: Neurontin, Gabalept, Ga-bapentin Torrex, Gabator

2.2 KarbamazepinJe produkován jako immedietly releasetablety nebo retardované tablety, ob-vykle od 100 mg až po 600 mg/ tabletu.

Obdobně jako u gabapentinu se po-dávají vzestupné dávky od 100 až200 mg (obvykle večer), později 2krátdenně ve formě retardovaných prepa-rátů. Maximální denní dávka je ob-vykle 1 200 mg/den, v jednotlivýchpřípadech lze však použít i dávky vyšší.

Hlavními nežádoucími účinkyjsou sedace, ospalost, ataxie, závratě



Tab. 3. Dávkování gabapentinu.

Clearence kreatininu (ml/min) Denní dávka v mgnad 80 900–3 60050–79 600–1 80030–49 300–90015–29 150–600pod 15 ml/min 150–300

U dialyzovaných nepodávat ve dnech, kdy není dialýza, při dialýze se podává

200–300 mg po každých 4 hodinách dialýzy.

a může dojít i k myelosupresi, poru-še srdečního rytmu a poruše vylučo-vání natria.

Hlavními kontraindikacemi toho-to léku je AV-blok a těžké poškozeníjater.

Preparát: APO carbamazepine,Biston, Neurotop a Neprotop retard,Tegretol CR, Timonil

2.3 KlonazepamK dispozici jsou tablety obsahující0,5 mg nebo 2 mg, případně kapky,1 kapky = 0,1 mg, nebo ampulky/1 mg. Klonazepam zesiluje inhibici,vyvolanou GABAergním systémem.Dávkování: Iniciálně nízké dávky, kterése postupně zvyšují, pokud se použijíkapky, tak ráno 3, v poledne 3 a večer5 a postupně se zvyšuje na až dávku 5-5-10 kapek neboli 0,5 až 0,5–1,0 mg.Maximální dávky se individuálně liší,obvyklé jsou 4–5 mg/den.

Hlavním nežádoucím účinky jeslabost, zejména při začátku léčby,svalová relaxace, závratě. Podobně ja-ko u dalších léků této skupiny je nut-no vysazování provádět postupně,jinak při náhlém poklesu hladinyhrozí vznik křečí. Výhodou klonaze-pamu je možnost postupného zvyšo-vání dávek po kapkách, nevýhodouje příslušnost k benzodiazepinové

řadě, a s tím spojená vyšší únavnost.V ČR je lék velmi oblíben, existujevšak málo literárních dat o jehoúčinnosti. Měl by být považován zalék 3. volny, po gabapentinu a karba-mazepinu. Hlavní kontraindikací jemyastenia gravis.

Preparát: Rivotril, 0,5 a 2 mg tablety.

2.4 FenytoinTablety po 100 mg, ampulky po250 mg.

Obvykle se podává zpočátku dávka2krát 50–100 mg/den a dle klinické-ho účinku se zvyšuje až do maximál-ní denní dávky 400 mg. Hlavním ne-žádoucím účinkem je poškození ja-ter, jinak jsou nežádoucí účinkystejného typu jakou gabapentinu.

Preparát: Epilan, D Gerot, Sanepil,Sodanton.

3. Topická léèbaU neuropatických bolestí se při po-stižení periferních nervů můžeuplatnit topická aplikace kapsaicinunebo místních anestetik. Krém s ob-sahem 0,025 % kapsaicinu může býtúčinný u postherpetické neuralgiea postmastektomického syndromu.Vyšší koncentrace (0,075 %) se můžeuplatnit u bolestivé formy diabetickéneuropatie.

EMLA-krém (eutektická směs míst-ních anestetik) nebo krém s vysokou(5 %) koncentrací lidokainu může sní-žit bolest u postherpetické neuralgie,případně u jiných neuropatických bo-lestí vznikajících na úrovni periferníchnervů. Je velmi dobrá před bolestivýmizákroky, například venepunkcí u dětí.

4. NeuroleptikaPůsobí antiemeticky, antipsycho-ticky, sedativně, anxiolyticky. Mohoumírně potencovat účinek opioidůa zvyšovat práh bolesti. Z klasickýchneuroleptik se používají chlorpro-mazin (Plegomazin), chlorprothixen(Chlorprothixen), levopromazin (Ti-sercin, Milezin), haloperidol (Halo-peridol, Apo-haloperidol aj), tiaprid(Tiapra, Tiapridal) a další. Neuro-leptika ovlivněním aminergního sig-nálního systému přispívají k afektiv-nímu distancování od bolesti, a pro-to by jejich kombinace s opioidyměla snížit intenzitu bolesti. Problé-mem je však společný nežádoucí úči-nek, kterým je sedace. Hlavními indi-kacemi neuroleptik v nižších dávkáchje tedy spíše antiemetický účinek připotížích navozených opioidy (halo-peridol, levomepromazin).

Při léčbě bolesti je jejich místo spíšeu nemocných, které je nutno tlumit



Tab. 4. Terapie neklidu a psychotických příznaků u onkologických nemocných.

Preparát Počáteční dávka Terapeutické dávky Poločas vylučování (h)fenotiazinová neuroleptika (nověji antipsychotika)chlorpromazin (Plegomazin) 25–50 mg 50–800 mg 16–30levomepromazin (Tisercin) 25 mg 50–400 mg 16–18

tioxantenychlorprotixen (Chlorprothixen) 15–50 mg 50–600 mg 8–12

butyrofenonyhaloperidol (Haloperidol, APO-Haloperidol) 1,5–3 mg 3–20 mg 12–36melperon (Buronil) 25–50 mg 50–300 mg 3

atypická neuroleptikaamisulprid (Solian, Deniban) 200 mg 400–1200 mg 12olanzapin (Zyprexa) 5 mg 5–20 mg 31risperidon (Risperdal, Rispen) 1 mg 4–8 mg 3–20sulpirid (Dogmatil, Prosulpin, Sulpirol) 50–200 mg 200–1000 mg 4–11ziprasidon (Zeldox) 40 mg 80–160 mg 7–10zotepin (Zoleptil) 50 mg 100–300 mg 13–16tiaprid (Tiapridal, Tiapra) 100–200 mg 300–600 mg 3–4

a u nemocných s poruchami spánku,případně s halucinacemi (prometazin,levomepromazin aj).

Přehled dalších a moderních aty-pických neuroleptik je v tab. 4.

5. Benzodiazepiny a hypnotikaU mnohých pacientů přetrvává i přidostatečné analgezii porucha spán-ku. S nastávající tmou se vynořujípochmurné a zneklidňující myšlen-ky na budoucnost. Důsledkem jestrach a porucha spánku. To opět ve-de ke snížení prahu bolesti a zinten-zivnění vnímání bolesti.

Ve většině případů to vyřeší vyššídávka opioidního analgetika večer,nebo antidepresivum se sedativnímúčinkem. Někdy je však nutno po-užít trankvilizér. Pokud již má paci-ent pozitivní zkušenosti s některýmz léků této skupiny, je možné jej po-užít. Pokud lze, je vhodné vybíratz krátce či středně dlouho účinnýchpreparátů. V zahraničí se v této indi-kaci doporučuje středně dlouho pů-sobící benzodiazepinové hypnoti-kum temazepam nebo krátkodoběpůsobící benzodiazepinové hypnoti-kum triazolam. Další indikací pro je-

jich aplikaci je zvýšená pohotovostke křečím a nadměrné svalové napětí.

Mezi nejpoužívanější v ČR patří:diazepam (Apaurin, APO-Diazepam,Diazepam), alprazolam (Frontin, Neu-rol, Xanax), bromazepam (Lexaurin),chlordiazepoxid (Defobin, Elenium,Radepur), oxazepam (Oxazepam), me-dazepam (Ansilan) a další. Alprazolammůže mít koanalgetické účinky u smí-šených neuropatických bolestí.

Jako hypnotika se uplatňují: flu-nitrazepam (Rohypnol), cinolazepam(Gerodorm), nitrazepam (Nitraze-pam), midazolam (Dormicum) a dal-ší. Flunitrazepam (Rohypnol) se smípředepisovat jen na evidovaný opiá-tový recept. Klonazepam byl zmíněnmezi antiepileptiky. Z nebenzodiaze-pinových hypnotik uvádíme zolpi-dem (Stilnox, Eanox aj).

Během léčby benzodiazepiny jenutné sledovat úroveň somnolencea možné kognitivní poruchy.

Přehled benzodiazepinů je v tab. 5.

6. Svalová relaxanciaZvýšené svalové napětí je často příči-nou při porušeném držení těla vlivemtumoru, stejně jako při degenera-tivních nemocech kloubů. Klinicky

imponuje tlaková bolestivost, zvýšenésvalové napětí a myogelózy, které iri-tací sousedních nervů způsobují dal-ší bolesti. Tento circulus vitiosus lzepřerušit pomocí myorelaxancií.

Benzodiazepiny sice zesilují presy-naptickou GABAergní inhibici a-mo-toneuronové aktivity, ale způsobujísedaci a při dlouhodobém podávánísnižují práh bolestivosti a zvýšení vní-mání bolesti. Pokud se na bolesti po-dílejí svalové spazmy, je vhodné doléčby zapojit jiná myorelaxancia. V za-hraniční je dostupné analgetikum sespazmolytickou složkou (flupirtin).

V ČR je dlouho používaný prepa-rát tolperidon (Mydocalm) ve formě50 mg tablet, které se podávají 3krátdenně v dávce 50–150 mg. Maximál-ní denní dávka jej 300–400 mg. Dáleje dostupný Baclofen, který se užíváobvykle 3krát denně 5 mg. Nežádou-cími účinky je únava, paradoxní re-akce, závratě. Kontraindikací je mya-stenia gravis.

Pro infuzní podání je vhodnákombinace diklofenaku s myorela-xanciem orphenadrinem v preparátuNeodolpasse infuzní láhve. Nezpů-sobuje ospalost, běžnou u jinýchmyorelaxancií.



Tab. 5. Farmakoterapie úzkosti u onkologických nemocných (benzodiazepiny).

Preparát Počáteční dávka Terapeutické dávky Poločas vylučování (h)krátkodobě působícíoxazepam (Oxazepam) 10 mg 30–60 mg 4–20lorazepam (Tavor) 1–2,5 mg 2–6 mg 4–20tofizopam (Grandaxin) 50 mg 150–200 mg 6

středně dlouho účinkujícíalprazolam (Frontin, Neurol, Xanax) 0,25–0,5 mg 0,5–4 mg 12–15bromazepam (Lexaurin) 3–6 mg 3–12 mg 20

dlouhodobě účinkujícídiazepam (Diazepam, Apaurin, Seduxen) 5–10 mg 5–40 mg 50–200chlordiazepoxid (Defobin, Elenium, Librium, Radepur) 10 mg 10–50 mg 50–200medazepam (Ansilan) 10–20 mg 10–60mg 50–200klobazam (Frisium) 10 mg 10–30 mg 20klonazepam (Rivotril) 0,5 mg 1–6 mg 34klorazepat (Tranxene) 5 mg 5–60 mg 60

nebenzodiazepinové anxiolytikumbuspiron (Anxiron, Buspiron) 5 mg 15–30 mg 3hydroxyzin (Atarax) 10–100 mg 100–300 mg 2–20na rozdíl od buspironu působí rychle, a ne až po 2–3 týdnech

Další myorelaxans, používané k ov-livnění zvýšeného svalového napětía svalových spazmů, je tizanidin (Sir-dalud). Jde o antagonistu α-2-adre-nergních receptorů, inhibuje uvolňo-vání noradrenalinu v mozku a míše.Užívá se v dávce 3krát 2–3krát 4 mg.Nejčastějšími nežádoucími účinkyjsou ospalost a závratě.

7. KlonidinKlonidin je antihypertenzivum, ago-nista α-2-receptorů, mající koanalge-tické účinky, mimo jiné i u refrak-terních neuropatických bolestí. Lzejej podávat perorálně, transdermál-ně, v intravenózní infuzi i cestou re-gionální analgezie. Mezi významnévedlejší účinky patří sedace, suchov ústech, méně často hypotenze. Byldostupný pod názvem Catapresan.

8. SpazmolytikaParasympatolytika mají inhibičnívliv na aktivitu hladké svaloviny ža-ludku, gastointestinálního traktu,žlučových a močových cest. Snižujíparasymatikem ovlivňovaný tonustéto svaloviny a odstraní parasymati-kem mediované spazmy.

Jejich indikací jsou kolikovité bo-lesti trávicího ústrojí, žlučovýcha močových cest. Patří mezi ně např.drotaverin (No-Spa), butylskopolamin(Buscopan), glykopyrolát (Gastro-dyn, Robinul), kompozitní spazmo-analgetika (Algifen, Spazmoveralginneo a další). Skopolamin je k dispo-zici i v transdermální formě.

Při střevní obstrukci se mohous výhodou uplatnit i kortikosteroidy.Mechanizmus jejich účinku není ob-jasněn, dávkování je udáváno pro de-xametazon od 8 do 60 mg denně.

8.1 ButylskopolaminFormy: dražé po 10 mg, čípky a am-pulky po 20 mgDenní dávka: 3–6krát denně 10–20 mg,maximální dávka kolem 100 mg/denNežádoucí účinky: poruchy akomoda-ce, tachykardie, suchu v ústech

Hlavní kontraindikace: glaukom, hy-pertrofie prostaty s močovým resi-duem, stenózy v oblasti trávicí trubi-ce, tachyarytmiePreparát: Buscopan

9. OktreotidSyntetický analog somatostatinu(Sandostatin) může omezením intra-luminální sekrece a gastrointestinál-ní motility rovněž snížit bolesti přiobstrukci střeva nádorem. Použití ok-treotidu v této indikaci je však spo-radické. Nově existují také retardova-né preparáty (lanreotid Somatulineautogel).

10. KortikosteroidyKortikoidy zvyšují chuť k jídlu a ma-jí určitý stimulační vliv. Ten lze po-užít v terminální zoufalé situaci, kdynežádoucí účinky jejich dlouhodo-bého podávání postrádají význam.

Mají však i určité specifické indikace:• zmírňují kolaterální edém u moz-

kových nádorů nebo metastáz,takže se používají při bolestechhlavy u mozkových nádorů (dexa-metazon 8–24 mg/den 1. týden,pak redukce),

• tlumí bolest při nádorové kompre-si nebo infiltraci nervu,

• snižují napětí jaterního pouzdrau jaterních nádorů a metastáz,a tak tlumí tento typ bolestí,

• snižují bolest u nádorů pánve,u infiltrací měkkých tkání, při ob-strukci dutých orgánů,

• používají se rovněž při počínajícísymptomatologii transverzálníhomíšního poškození v naději na sní-žení edému,

• antiedematózní indikací je ob-strukce dýchacích cest u broncho-genního karcinomu vlivem otokuvyvolaného radioterapií.

11. Bisfosfonáty a kalcitoninOba tyto léky se také uplatní při léč-bě bolestí způsobené osteolýzou. Po-dání dostatečné dávky bisfosfonátůnejen že zpomalí osteolýzu, ale má

i mírný analgetický účinek. Kalcito-nin také tlumí osteolýzu, ale má takéi slabý centrální analgetický účinek.V roce 2006 se hodně píše o analge-tickém efektu ibandronatu aplikova-ného v dávce 6 mg 3 dny po sobě.

12. Antagonisté N−methyl−D−aspartátových (NMDA) receptorùPři ovlivňování refrakterních neuro-patických bolestí se mohou uplatniti antagonisté N-methyl-D-aspartáto-vých (NMDA) receptorů. Patří mezině antitusikum kodeinového typudextromethorfan a celkové anesteti-kum ketamin. Při použití dextromet-horfanu lze začít s dávkami 40–60 mgdenně perorálně a postupně je zvyšo-vat, u nás však tento preparát nenípro léčbu bolesti registrován. Aneste-ziologové mohou zkusit zahájitléčbu nízkými dávkami ketaminu –0,1 mg/kg/h v intravenózní infuzi,tyto dávky pak lze zvolna zvyšovat.Ketamin podávaný kontinuálněpodkožně v nízkých dávkách (1 mg/kg/24 h) zlepšuje analgezii a pravdě-podobně snižuje toleranci k opi-oidům u terminálně onkologickynemocných.

13. AlkoholU nemocných s chronickými bolest-mi u maligních onemocnění, tedyu nádorové bolesti, je možno tolero-vat malé množství alkoholu večerpřed spaním. Zvyšuje práh bolestia zlepšuje spánek. Pozor ovšem namožné interakce s psychofarmaky!

14. KanabioidyZ konopí byly izolovány velmi četnéúčinné psychotropní látky, které ma-jí antiemetický, analgetický, spazmo-lytický účinek. Hlavní účinnou lát-kou je zřejmě tetrahydrokanabinol,který je již v sousedním Německudostupný pod názvem Dronabinola může být ordinován pacientům.Použití dalších substancí z konopívšak není zatím ani v této zemi povo-leno. V USA je dostupný preparát



Marinol, je však podstatně dražšínež Dronabinol.

Dronabinol se podává pro léčbunevolnosti a zvracení po chemotera-pii, pro zvýšení chuti k jídlu pacien-tům s kachektizujícími nemocemi,pacientům s neuropatickými bolest-mi (fantomové bolesti) a nemocnýmse svalovými spazmy (např. při roz-troušené skleróze).

Pro představu o účinku Dronabi-nolu je velmi ilustrativní 10stupňové

hodnocení jednotlivých efektů. Po-tom hodnoty 3 dosahuje antiflogis-tický účinek, hodnoty 6 antiemetic-ký, hodnoty 8 myorelaxační, hodnoty4 sedativní, hodnoty 8 stimulacechuti, hodnoty 5 analgetický účineka hodnoty 4 anxiolytický účinek.

Vzhledem k analgetickému účinkulze jej použít v rámci III. stupě WHOanalgetické terapie. Obvykle se ne-používá v monoterapii, ale spíšev kombinaci.

Substanci je nutno podávat 3krátdenně v 8hodinových intervalech. Pop.o. aplikaci nastupuje účinek do60 minut.

Problémem je psychická a fyzickázávislost vznikající po podávání vyš-ších dávek, uvádí se, že při podáváníterapeutických dávek není závislostběžná. V sousedním Německu lzepředepsat na opiátový recept Drona-binol v olejových kapkách 2,5% roz-tok nebo kapslích po 5 mg.



Tab. 6. Změny dávkování při renální insuficienci (Hankemeier, 2004).

Lék Eliminace Dávka při Dávka při Ztráty Poznámkyledvinami glomerulární terminálním při dialýze

filtraci 20–30 ml/min, renálním neboli0,3–0,5 ml/s selhání

opioidymorfin 90 % 50 % 50 % 25–50 %kodein 95 % 50 % 50 % 10–25 %dihydrokodein 95 % 50 % 25 %hydrokodon 30–100 % 75 %L-polamidon 50 % 75 % 75 % <10 %pethidin 90 % 75 % 75 % < 10 %buprenorfin 20 % 100 % 100 % < 10 %dextropropoxyfen 30 % 75 % 75 % < 10 %fentanyl 90 % 75 % 75 % < 10 %piritramid 4 % 100 % 100 % 0tilidin 0 % 100 % 100 % 0 hodnoty pro

účinný meta-bolit nortilidin

tramadol 85 % 75 % 50 % 25–50 %

neopioidní analgetikaparacetamol 100 % 100 % 50 % 25–50 %metamizol 90 % 75 % 75 % 10–25 %k. acetylsalicylová 65 % 100 % 50 % 10–25 %diklofenak 65 % 100 % 50 % < 10 %

koanalgetika antidepresivaamitriptylin 60 % 75 % 75 % < 10 %klomipramin 60 % 100 % 100 % < 10 %maprotilin 60 % 100 % 50 % < 10 %moklobemid 100 % 75 % 75 % < 10 %

koanalgetika neuroleptikahaloperidol 50 % 100 % 75 % < 10 %levopromazin 100 % 50 % nepodávat < 10 %prometazin 70 % 70 % 50 % < 10 %

koanalgetika antiepileptikakarbamazepim 75 % 75 % 75 % 10–25 %fenytoin 80 % 100 % 100 % 10–25 %gabapentin 30 % 25 % podávat jen

v den dialýzy

další používaná koananalgetikaondansetron 50 % 75 % 75 % < 10 %

Dronabinol se podává v iniciálnídávce 2–3krát denně 2,5 mg a dle po-třeby se dávkuje, denní dávky by ne-měly překročit 20 mg.

Hlavní nežádoucí účinky jsou ta-chykardie, změny krevního tlaku,sedace, strach, zmatenost, euforiekonjunktivitidy.

Kontraindikací je kardiální dekom-penzace či hraniční kompenzace.

15. Invazivní postupyJe-li medikamentózní analgetickáléčba nedostatečná, mohou ji dopl-nit nebo nahradit invazivní techniky.Ty mohou být buď reverzibilní (opa-kované nebo kontinuální blokády naúrovni míšní – subarachnoidální a epi-durální, nervových pletení či nervůsomatických i viscerálních), nebo ire-verzibilní (chemické neurolýzy, neuro-chirurgické neurodestrukční zákro-ky). Invazivní postupy jsou podrob-něji rozebrány v kapitole věnovanéléčbě bolesti v 2. vydání knihy Palia-tivní medicína, Grada 2004.

V současné době jsou nejčastěji po-užívanými metodami invazivní léčbybolesti různé typy nervových blokád,které zpravidla provádějí anestezio-logové – algeziologové.

Znovu chceme zdůraznit, že léčbakaždého nemocného s bolestí nedo-statečně utlumenou farmakologic-kou léčbou by měla být konzultová-na ve speciální ambulanci pro léčbubolesti, kde odborníci zváží, není-limožné mu pomoci invazivním lé-čebným postupem.

16. Pomocné léky16.1 AntiemetikaNauzea a zvracení mohou vzniknoutnejen v souvislosti s léčbou opioidy,ale také v důsledku aktinoterapie, che-moterapie, ileózním stavem, karcino-matózou peritonea, uremií, hyperkal-cemií, zvýšeným nitrolebním tlakem.Zde si pouze všimneme postupů přitlumení nevolnosti a zvracení při léč-bě opioidy. Tyto nežádoucí účinky ne-trvají déle než 14 dní a antiemetika jemožno velmi brzy ukončit.

16.1.1 Stupňovité léčebné schémapři gastrostáze:• metoklopramid 30 mg/den, když

nestačí, tak 60 mg,• domperidon.

16.1.2 Stupňovité léčebné schémapři nevolnosti způsobené opioidy:• metoklopramid 30 mg/den, když

nestačí, tak 60 mg,• metoklopramid + thiethylperazin

(Torecan) nebo Haloperidol,• metoklopramid + neuroleptikum,

Ganaton + setrou.

16.1.3 Haloperidol (tablety, kapky)Dávkování: iniciálně 3krát 0,3–0,5 mg/den postupně zvyšovat až na 3krát1 mg, 10 kapek odpovídá 1 ml.Hlavní nežádoucí účinky: únava, extra-pyramidové příznaky, leukopenie.Preparáty: Haloperidol-Richtera APO-Haloperidol.

16.1.4 MetoclopramidDávkování: 3krát–6krát denně 10 mg.Hlavní nežádoucí účinky: rozčilenía motorický neklid, při dlouhodo-bém užívání leukopenie, při sníženéfunkci ledvin nutno redukovat.Preparáty: Degan, MCP 10, Cerucal,Pramidin nosní sprej.

16.1.5 DomperidonDávkování: 3krát denně 10 mg, maxi-málně denně 80 mg.Nežádoucí účinky: nejzávažnějším ne-žádoucím účinkem je extrapyrami-dový syndrom, motorický neklid, sti-mulace uvolňování prolaktinu.Preparáty: Motilium.

16.1.6 Ondansetron (Zofran)Iniciální dávka 4–8 mg 1krát denně,maximální 32 mg/den, může dělatbolesti hlavy a flush.

16.2 LaxativaZvládnutí obstipace u nemocnýchléčených opioidy může být velmi ob-tížné. Jakmile jsou opioidní analgeti-ka nasazena, měla by být současněordinována projímadla. Osvědčila se

zejména osmoticky působící laxativatypu laktulózy (Lactulosa, Dupha-lac, Laevolac), kromě ní se doporu-čuje bohatý přívod tekutin, ovoc-ných šťáv, výživy bohaté na vlákniny,pohyb. Lze použít i stimulační laxa-tiva – list senny, bisakodyl (Bisaco-dyl, Extralax, Fenolax, Novolax aj),objemová laxativa (Agiolax), příprav-ky obsahující otruby, na krátkou do-bu pikosulfát sodný (Guttalax, Laxy-gal), parafínové preparáty (Lafinol),ricinový olej, nálevy, infuze para-sympatomimetik.

Dávkování laktulózy je 1–3 po-lévkové lžíce ráno, případně až 3krát5 polévkových lžic denně. Dávky jsouvysloveně individuální.

16.3 Profylaxe vøedové nemoci pøi léèbìnesteroidními antiflogistiky• Z metanalýzy vyplývá, že riziko zá-

važných nežádoucích účinků sni-žují inhibitory protonové pumpya analogum prostaglandinu mi-soprostol (Cytotec, 4krát denně200 μg).

• Existují práce, které popisují, ževyšší dávky H2-blokátorů také sni-žují toto riziko (famotidin 40 mg).

• Standardní dávky H2-blokátorůa antacida snižují dyspeptické po-tíže spojené s nesteroidními anti-flogistiky (bez ovlivnění rizika vře-du) a v řadě případů stačí.

17. Pøehled dávkování lékù u pacientùrenální insuficiencíPacienti s nádorovou nemocí majíčasto postiženu funkci ledvin. Protopovažujeme za užitečné shrnoutv tab. 6 informace o míře renální eli-minace jednotlivých léků a o změ-nách dávek při renální insuficienci.

LiteraturaZákladní literatura u autorů.






Redakèní rada


Vnitøní lékaøstvíSuplementum 3 . listopad 2006 . roèník 52

Vedoucí redaktorprim. MUDr. Petr Svačina, Brno

Zástupce vedoucího redaktoraprof. MUDr. Ján Murín, CSc., Bratislava

Editor emeritusdoc. MUDr. Dušan Mrkos, CSc., Brno

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Brnoprof. MUDr. Ivan Balažovjech, DrSc., Bratislava

doc. MUDr. Radan Brůha, CSc., Prahaprof. MUDr. Richard Češka, CSc., Praha

prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc., Brnoprof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., Bratislavaprof. MUDr. Jiří Ehrmann, CSc., Olomoucdoc. MUDr. Jozef Gonsorčík, CSc., Košice

prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc., FESC, Prahaprof. MUDr. Karel Horký, DrSc., FACP (Hon.), Praha

prof. MUDr. Petr Husa, CSc., Brnodoc. MUDr. Soňa Kiňová, CSc., Bratislava

prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc., Hradec Královéprof. MUDr. Josef Marek, DrSc., Praha

prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., Martinprof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., Praha

prof. MUDr. Milan Pavlovič, CSc., Bratislava

prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc., Bratislavaprof. MUDr. Anna Remková, Ph.D., Bratislava

prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc., FESC, Plzeňprof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc., Zlín

doc. MUDr. František Salajka, CSc., Hradec Královéprof. MUDr. Otto Schück, DrSc., Prahadoc. MUDr. Vladimír Soška, CSc., Brno

doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc., Brno prof. MUDr. Sylvie Dusilová-Sulková, DrSc., Hr. Králové

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA, Prahaprof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc., Olomouc

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., Prahaprof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, Brnoprof. MUDr. Miloš Štejfa, DrSc., FESC, Brno

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., Prahaprof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.

© Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2006

Vnitøní lékaøstvíVydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s Medica Healthworld, a.s.

Vedoucí redaktor prim. MUDr. Petr Svačina, zástupce vedoucího redaktora prof. MUDr. Ján Murín, CSc. Registrační značka MK ČR E 1202. ISSN 0042-773X. ISSN pro on-line přístup 1801-7592.

Nakladatel: Medica Healthworld, a.s., Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno, tel./fax: +420 533 337 311, e-mail: [email protected]. Šéfredaktorka: PhDr. Eliška Skalková.

Grafická úprava: Medica Healthworld, a.s. – Karel Zlevor. Jazykový redaktor PhDr. Boris Skalka. Vychází 12krát ročně. Předplatné na rok 1 260 Kč (1 668 Sk), jednotlivé číslo 105 Kč (139 Sk). Informace o předplatném

na rok 2006 podává a objednávky českých a zahraničních předplatitelů přijímá: Medica Healthworld, a.s., e-mail: [email protected], informace o podmínkách inzerce v roce 2006 poskytuje a objednávky přijímá:

Medica Healthworld, a.s., PhDr. Eliška Skalková, e-mail: [email protected]. Rukopisy zasílejte na adresu: prim. MUDr. Petr Svačina, II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Pekařská 53, 656 91 Brno.


Redakèní rada

Date post:	27-Jul-2018
Category:	Documents
Upload:	truongphuc
View:	306 times
Download:	1 times

Jaroslav Rybka - prolekare.cz · osobnostmi z djin eské interny. ... Praha, pednosta doc. MUDr....

Documents