Metabolismus steroidů
Pavla Balínová
Cholesterol
• je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu
• je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy)
• je složkou plasmatických membrán
Struktura cholesterolu
Obrázky byly převzaty z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical
Correlations, 4th ed.
„volný“ cholesterol
ester cholesterolu
Syntéza cholesterolu
• orgánová lokalizace: játra, střevo, kůže, kůra nadledvin• subcelulární lokalizace: hladké endoplaz. retikulum (ER)• množství: asi 1 g denně = endogenní cholesterol, asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ)●regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza●hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)
Stupně syntézy cholesterolu
• syntéza mevalonátu z acetyl-CoA• syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“)
z mevalonátu• syntéza skvalenu ze 6 jednotek
izopentenyldifosfátu• cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu
Syntéza 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA)
2x acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA
+ acetyl-CoA HMG-CoA
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Vznik mevalonátu
• redukce HMG-CoA pomocí NADPH + H+ na mevalonát
• klíčový regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical
Correlations, 4th ed.
Syntéza izopentenyldifosfátu
• fosforylace mevalonátu (2 ATP) → mevalonyldifosfát → dekarboxylace za účasti ATP → izopentenyldifosfát
(„aktivní izopren“)
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical
Correlations, 4th ed.
Syntéza skvalenu
• sériemi reakcí je syntetizován skvalen přes geranyldifosfát a farnesyldifosfát (15 C)
• redukční činidlo je NADPH + H+
• skvalen obsahuje 30 C atomů
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Syntéza cholesterolu
• skvalen je cyklizován za spotřeby O2 a NADPH + H+ za vzniku lanosterolu → odštěpení 3 methylových skupin → cholesterol
Obrázek byl převzat z http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/cholesterol.htm
Regulace syntézy cholesterolu
Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza• hormonální stimulace inzulínem a trijódtyroninem,
naopak glukagon inhibuje enzym• glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu →
inhibice• inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu →
aktivace• cholesterol působí jako represor proteosyntézy
enzymu• exogenní cholesterol (z potravy) inhibuje enzym• kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura
podobná mevalonátu)
Metabolické osudy cholesterolu
Co se stane s vytvořeným cholesterolem??
Esterifikace za katalýzy lecithin:cholesterolacyltransferázou (LCAT) → přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny
Cholesterol syntetizovaný v játrech:- poločas molekul se čítá ve dnech → asi 75% je přeměněno na žlučové kyselinyCholesterol syntetizovaný v kůži:→ přeměna na 7-dehydrocholesterol → vitamín D (kalcitriol)
Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz →steroidní hormony
Žlučové kyseliny
• cesta, jak se zbavit cholesterolu• syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče• primární žlučové kyseliny:cholová a chenodeoxylová
bakterieve střevě
● sekundární žlučové kyseliny:deoxycholová a lithocholováfunkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpceObrázek byl převzat z knihy: T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical
Correlations, 4th ed.
Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů
• cholesterol je metabolický prekurzor všech steroidních hormonů
• při syntéze hormonů se mění počet C atomů: z 27 na 21, 19 nebo 18
• konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách
Hormonální stimulace biosyntézy steroidních hormonů
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Adrenální steroidní hormony
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Adrenální steroidní hormony
• Cholesterol → odstranění 6 C atomů z postranního řetězce → pregnenolon (21 C)
progesteron (21 C)hydroxylace hydroxylace v poloze 21 a 11 v poloze 17, 21 a 11
aldosteron (21 C) kortizol (21 C) mineralokortikoidy glukokortikoidy
Mužské pohlavní hormony
• Cholesterol → pregnenolon → progesteron (vaječníky, varlata) → DHEA (19 C)
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical
Correlations, 4th ed.
Mužské pohlavní hormony
DHEA
androstendionhydrogenacev poloze 17Leydigovy bb.ve varleti
testosteron
dihydrotestosteron
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Ženské pohlavní hormony
• Progesteron• Testosteron → odštěpení 18. C atomu a aromatizace (aromatáza) → estradiol (18 C)V tukové tkáni je také lokalizována aromatáza:androgeny → estrogeny
Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.
Degradace steroidních hormonů
• steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit
• inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A
• inaktivační reakce převládají v játrech• konjugace s kyselinou glukuronovou nebo
sírovou• vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí
Lipoproteiny = transportéry lipidů a cholesterolu
Obrázek byl převzat z http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_7011.html
druh zdroj nejčetnější složka
významnéapolipoprote
iny
transportujíhlavně
chylomikróny
střevo TAG B-48, C-II, E TAG z potravy doextrahepatálních tkání
VLDL játra TAG C-II, B-100 nově syntetizované TAG do tkání
IDL VLDL estery cholesterolu,TAG, fosfolipidy
B-100 zbytky VLDL do tkání
LDL VLDL estery cholesterolu
B-100 cholesterol do tkání
HDL játra estery cholesterolu, fosfolipidy
A-I, E, C-II cholesterol z jater do tkání a zpět do jater
Lipoproteiny
Koncentrace lipoproteinů v séru
• HDL do 2.6 mmol/l• LDL do 3.9 mmol/l• Celkový cholesterol do 5.0 mmol/lJe zřejmé, že referenční intervaly se liší nejen podle věku, pohlaví, diety, ale též etnicky a regionálně.
Hodnoty byly převzaty z Ústavu biochemie a patobiochemie 3. LF UK a FNKV
Jak je možno ovlivnit koncentraci LDL cholesterolu?
• snížení frakce LDL: dieta se zvýšeným obsahem nenasycených mastných kyselin, estrogeny, příjem malého množství alkoholu, farmaka
• zvýšení frakce LDL: přejídání (především potrava s vyšším obsahem živočišných tuků, deficit či mutace LDL-receptorů, diabetes, alkohol ve velkém množství, kouření
• prevence aterosklerózy: antioxidanty (vit. C a E), vláknina