P.Barták, 3.LF UK, Praha

Neurodermitis: stres a dermatitida

Stoleté výročí narození 1907-1982 : Hans Hugo Bruno Selye,Prof,MD.,

přednosta univerzitního patofyziologického ústavu v Montrealu , v Praze narozený Rakušan

-tvůrce teorie o stresu a adaptaci, kterou

vypracoval již jako medik

- spojil projevy stresu s novým hormonem

z hypofyzy

- stress is the spice of life- one could avoid

by never doing anything

Stress is the nonspecific

response of the body to any

demand made upon it.

. H.H.B.Selye

Zdroj „stresového“ poznání:

۩ americký fyziolog W.B.Cannon:

homeostasis (homoios- similar / stasis- stav)

۩ francouzský fyziolog Claude Bernard

(1813-78) použil pojem milieu intèrieur ve

druhé polovině 19.století

Neurodermitis

• Louis Brocq– (*1856) předpokládal

patogenetický vztah k nervovému systému vzhledem k nepotlačitelnému svědění

• neurodermitis constitutionalis – rodinné / hereditární faktory

• neurodermitis atopica – endogenní, konstitučný ekzém

Z hlediska stresorové aktivity je bezvýznamné,

je-li stres příjemný nebo nepříjemný

Aberk K et al.: 67.Mee SID 2006 ,abstr 354

Choi et al.: J invest Dermatol 124,587,2005

Paus R:Weil Cornell Symp. 2006, abstr.27

ACTH

▼

POMC

▼

LPT

▼

β-endorfin

Příklad za ostatní ubikvitární lokality stresu: Stres a šedivění vlasů

mediátor folikulární pigmentace β-endorfin

(endogenní opiát- produkt předního a

středního laloku hypofyzy / β-lipotropin→produkt POMC) modifikuje fenotyp folikulárních melanocytů –

dendricitu, proliferaci, melanogenezu

lokálně intrafolikulárně generované signály udržují vlasové imunitní privilegium anagenu

stresovým hormonem/mediátorem je adrenalin, jeho vyplavení zvyšuje TK (v dávných dobách setkání lovce s dravou zvěří – dnes např.při nedělních TV debatách)

stres a progrese katagenu

ve stresu► inhibice vlasové proliferace

► indukce perifolikulárního infiltrátu

► nástup apoptóz

Arck P: EHRS 2002, abstr O#21

Arck C et al.:J invest Dermatol 126,1697,2006

sonický stres u myší tak prokazuje osu

hypotalamus-hypofyza-nadledvina

jako samostatný systém, odpovídající na stres

Stres není jen nervové napětí , např.:cholesterol a stres

• cholesterol mění fluiditu buněčných membrán (Engelberg)

• tím mění funkci serotoninového přenašeče v prostředí celulárních membrán

• centrální deplece serotoninu ► je vychytán destičkami ► větší agregabilita ► riziko srdečních příhod

• spojeno se změnou hladiny pohlavních hormonů ( cholesterol je jejich

prekurzorem)

• karence nenasycených mastných kyselin = stoupá potřeba cukrů

vše se promítá do psychologického stavu

jako násilí, deprese a sebevražednost Vevera J: Čas. Lék. Čes. 145,118,2006

Honzák R: Čas Lék Čes 145,793,2006

Klinické projevy stresu jsou

polymorfní

• např: manželé Shelleyovy popsali hřebínkové

indentace po celém obvodu jazyka jako evidenci

permanentního stresu u 45 letého muže Shelley WB, Shelley ED.: J Am Acad Dermatol 15;1289, 1986

a

• Hirschmann popisuje cholinergní urticarii po

emočním stresu u 61 pacientů Hirschmann JV. et al.: Arch Dermatol 123;468-467,1987

.

۩ Psychologický stres indukuje sekreci faktorů z volných zakončení nervových v dermis, zejména noradrenalin

۩ Noradrenalin ovlivňuje neuropeptidové receptory, včetně β-adrenergických receptorů na povrchu Langerhans-ových buněk a

۩ tak je inhibována antigen-prezentace a modifikována cytokinové exprese (IL8 a IL1α)

۩ → imunosuprese (psychologický stres zpomaluje hojení ran)

akutní stres imunitu posiluje chronický stres imunitu suprimuje ► nebezpečí karcinogeneze při

supresi Th-1 cytokinů Goyarts F et al.: 67 Mee SID, 2006, abstr 697

Kiecolt-Glaserová J: Weil Cornell Symp,N.Y 2006., abstr 19

Stres a imunita

stres a atopie • stres může aktivovat atopickou dermatitidu

neuroimunologickou cestou (NGF, BDNF*)

• stres blokuje tvorbu lipidů a tak poškozuje epidermální barieru, inkl. cholesterolovou fluiditu

• žírné buňky a Langerhansovy dendritické buňky jsou anatomicky i fyziologicky v přímém kontaktu s autonomními nervovými C-vlákny bez myelinu

Gieler Uwe: J invest Dermatol 123;598,2005

*brain derived neurotrophic factor

stres a atopická dermatitida

• u atopiků nalezena vyšší

vagová anxiozita, deprese, emoční

excitabilita

• také vyšší vegetativní excitabilita,

která nesouvisí pouze s aktivitou

choroby

• korelace s hladinou IgE a s

inverzním podílem Th1/Th2

Seiffert K.:Dermatology 210;286,2005

Hashizume H et al.: Br J Dermatol 152;1161,2005

U dětí s astmatem je ve stresu silně redukována

exprese neuropeptidových genů pro

β2-adrenergní receptory a pro glukokortikoidy

• snižena citlivost k imunosupresivnímu

účinku glukokortikoidů a

• k bronchodilatačním vlastnostem β-

agonistů.

• vysvětluje stresem vyvolanou

astmatickou morbiditu Miller GE,Chen E.: Proc Natl Acad Sci 2006,103(14),5496-501

Stresové životní situace a

alergie sledováno 46 atopických studentů ve zkouškovém

období : Treg b, produkce cytokinů , Th-b a NK ▼

= postižení patogenních mechanizmů stresem CO Höglund et al.: Clin & Experim Allergy 36,982,2006

dotazníková akce u 10667 finských studentů dokazuje závislost astmatu, rhinokonjunktivitdy a atopické dermatitidy na stresových životních situacích

Kilpeläinen M et al.: Clin & Experim Allergy 32,256,2002

u alergických myší stoupá exprese Fos molekul po nosní challengi = pro

vyvolání astmatu nejsou zánětlivé buňky nezbytné. FA.Costa-Pinto et al.:Ann N.Y. Acad Sci 1088,116,2006

Astma u myší

• nervový růstový faktor (NGF) posiluje cholinergickou inervaci a kontraktilní odpověď v elektrickém poli

• 4 dny působení na kulturu rozmnoží nervová vlákna i v proximálních segmentech

• současně zesílena kontraktilní odpověď

interakce nervy - zánětlivé mediátory dosud nedostatečně prozkoumána

Bachar O et al.: Clin Exper Alergy 2004,1365,doi:10.1111,1868x

po chemickém i fyzikálním stresu je vyšší

membránová peroxidace a spolu s oxidací

kardiolipinu to vede k buněčné smrti melanocytů

hlavní příčina vitiliga ML Dell´Anna et al.:JiD 127,2007,12

Oxidativní stres –

urychluje zkracování telomer

aminokyseliny methionin a tryptofan odvozené od POMC jako

cíle H2 O2 ► vitiligo (kontrola redox homeostázy POMC

peptidů omezují signalizaci, včetně signálů pro pigmentaci Spencer JD et al.:J invest Dermatol 127,411-20,2007

Neurohormony POMC a CGRP a VIP ve

své protizánětlivé funkci přispívají ke

tvorbě tolerogenních dendritických

buněk v kostní dřeni Larregina AT, Falo LD.: J invest Dermatol 124,1-15,2005

stejně se chová také hypofysární adenylát-

cyklázu aktivující polypeptid PACAP

Doina Ganea (Filadefie,PA):

Stres a prozánětlivá funkce žírných

buněk • ve stresu je z nervových zakončení

uvolňována substance P

• sP pomáhá degranulovat žírné

buňky místo mechanizmu závislého

na IgE

• histaminu je však uvolněno asi 20x

méně Nutine P et al.:Acta Derm Venereol 87,9-13,2007

• homeostáza umožněna antagonizmem s

tachykininovými receptory Kawana S et al.: SID Mee 2006 abstr 37

Donelan J et al.: J invest Dermatol 126;929,2006

Receptory CRH - corticotrophin releasing hormon

• CRH stimuluje žírné buňky

• aktivací CRH receptorů zvyšuje cévní permeabilitu

• touto cestou může stres exacerbovat chronickou urtikarii

• vs. součást patogeneze areátní alopecie

Papadopoulos et al.: J invest Dermatol 125,952,2005

Kim Dae Ho CHo et al.:Exper Dermatol 15;515,2006 Stresový strofulus

Stres a akné

cestou receptorů MC5 mohou být melanokortinové peptidy* prostředníkem stresové exacerbace akné.

Diane Thiboutot et al. 2000

* odvozené od hypofyzárního POMC

Stres a proteinkinázy do fosforylace nukleárních

faktorů je zavzata stresem

aktivovaná MAPK (p38 mitogen activated proteinkinase)

tak je regulována stresová

postranskripční zánětlivá

odpověď

regulace je vystupňovaná např.

v psoriáze, která je se stresem výrazně spojena

vyšší exprese CRH v psoriatických lezích jako projev poruchy osy CRH-POMC

Jung Eun Kim et al.: Experimental Dermatol 16,104,2007

ještě mnohé neobjasněno (plaková psoriáza po stresu, gutáta po streptokoku)

Ulrich Z et al: 67. Mee SID 2006 abstr 675

Lotu Mallbris et al.: J invest Dermatol 124;499,2005

stres inhibuje syntézu lipidů

(ceramidů) →inhibice tvorby

lamelárních tělísek pro stavbu

epidermální bariery→

omezený přísun antimikrobiálních

peptidů do str corneum

souvislost stresu a insomnie s

poškozenou barierou Aberk K et al.: 67.Mee SID 2006 ,abstr 354

Eung Ho Choi et al.: J invest Dermatol 124,587,2005

Elias PM: J invest Dermatol 125,183,2005

akutní stres brzdí opravu bariery a vyvolání

opožděné reakce / chronický stres obojí usnadňuje –

negováno pomocí PPAR

Psychologický stres poškozením bariery inhibuje

produkci antimikrobiálních peptidů (katelicidin a defenziny)

Stres a psoriáza

• pacienti mají hypo-kortisolovou odpověď na experimentální stresory (Trier)

• pacienti zatížení chronickým stresem obtížně odpovídají na PUVA terapii – pomáhá přídatná antistresová podpora kožní terapie

• stres může být na začátku arthritis psoriatica

• jsou vyšetřovány Langerhansovy dendritické buňky, CGRP a CRH

• je pravděpodobná paralela s ostatními zánětlivými chorobami (artritida, colitida, akné etc)

Griffiths Ch: Weill Cornel Symp.2006 ,N.Y.: abstr. 23

Opioidní receptory v kůži

• jsou v kůži chráněny, protože jsou

důležité pro přežití stresu

• kontrolují diferenciaci, proliferaci i

apoptózu

J invest Dermatol 126,suppl Aug 2006, abstr 531

zajímavé je zjištění, že stres závisí na stavu mysli a že

tak lze stres regulovat voňavkami.

první možnost boje proti stresu : navonět se !

možnost druhá : …→

Rembrandt : Pitva

Jiránek