Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
Malé a větší heterocykly Malé cykly
a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony: Ezetimib –
případová studie d) Oxetany Větší cykly
a) Azocin - guanetidin
Velké cykly a) Erytromyciny (14) b) Azitromycin (15) c) Epothilony (16) d) Rifamyciny (25) e) Rifampicin (25) f) Rifapentin (25) g) Rifaximin (25)
Malé a větší karbocykly Malé cykly
a) Cyklopropany b) Cyklobutany
Název heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy
Prvek Vaznost Prefix Kyslík 2 Oxa Síra 2 Thia
Selen 2 Selena Bor 3 Bora
Dusík 3 Aza Fosfor 3 Fosfa Křemík 4 Sila
Klesající priorita
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém
a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém Kmeny/zakončení
Velikost Původ kmenu Nenas Nas 3 atomy tri = ir -iren -iran
dusíkatý -irin -iridin 4 atomy tetra = tet -et -etan
dusíkatý -et -etidin 5 atomů -ol -olan
dusíkatý -ol -olidin 6 atomů O, S, Se -in -an
N, Si -in -inan B, P, As -inin -inan
7 atomů hepta = ep -epin -epan 8 atomů octa = oc -ocin -ocan 9 atomů nona = on -onin -onan 10 atomů deca = ec -ecin -ecan
b) Aziridiny Mechloretamin dusíkatý yperit Působí výraznou regresi tumorů lymfatického systému Prototyp cytostatik působících alkylačně
ClN
Cl
HON
OHOMeNH2
ClN
ClSOCl2
Busulfan Cytostatikum Další typ bifunkčních alkylačních činidel
HOOH
OO
SS
O O
O O
MsCl, py
b) Aziridiny Mechanismus účinku alkylačních činidel Intermediární tvorba aziridinií z 2-haloalkylaminů
ClN
Cl ClN
Cl-
NH
NN
NO
NH2DNA
HN
N N
NO
H2NDNA
NH
NN
NO
NH2DNA
NCl
Cl-
NH
NN
NO
NH2DNA
NCl-
NH
NN
NO
NH2DNA
NCl-
HN
N N
NO
H2NDNA
Cl-
an example with guanine
b) Aziridiny Chlorambucil Cytostatikum
COOH
NCl
Cl
O
COOH
1) Morfoline, S, heat2) H3O+, heat
COOEt
O2N
1) HNO3, H2SO42) EtOH, H+
COOEt
NHO
OH
COOH
NCl
Cl
1) POCl32) H3O+
1) H2, Pd/C2) oxirane
b) Aziridiny Fotemustin Cytostatikum
PN
NN
S
NH
PSCl3Thiotepa Cytostatikum Omezené použití kvůli toxicitě
PHN
EtO
EtOO
O
NClN
O
P(OEt)3AcCl
Arbuzov reaction
PO
EtO
EtOO NH2OH P
N
EtO
EtOO
OH
NH2OH PNH2
EtO
EtOO
PHN
EtO
EtOO
ClN
CO
O
HNCl
PHN
EtO
EtOO
O
NClN
O
NaNO2, H+
c) Oxirany Fosfomycin Antibiotikum Fermentací Streptomyces fradiae (ATCC 21096) O
PO
OH
OH
O OCOOH
OHOH
OOH HHO
Mupirocin Antibiotikum Kyselina pseudomonová Fermentací Pseudomonas fluorescens (NCIB 10586)
d) Azetidinony: Případová studie
Exkurze do vývoje API: Ezetimib Patentová ochrana léčiv Životní cyklus léčiva/API Generický vývoj API Patentová ochrana API
Ezetimib
a) Základní informace b) Přehled prodejů, marketink c) Patentová mapa ezetimibu d) Kvalita API e) Procesní patent firmy Schering f) Syntetický postup 1. generace g) Syntetický postup 2. generace h) Na rozcestí i) Syntetický postup 3. generace
d) Medicines and patent protection
Originator company
Generic company
0 10 20 Max 5 y (5.5 y)
Basic patent
Product Launch SPC Patex
SPC supplementary product certificate DE data exclusivity
DE 8 + 2 + (1) years
File submission Registration
d) Fate of medicine on the market La
unch
or
orig
inal
Pro
duct
Pric
e
Original Product Price
API originator cost
10 – 15 years
Pate
nt e
xpir
y Generic price API generic price
3 – 5 years
Time Start API development
Start formulation development
d) Generic development
• medicine/product on the market
• active pharmaceutical ingredient (API)
• API physico-chemical properties/polymorphism
Synthetic route
• from basic patent - (in)efficiency, possible improvements
• from process patents (by originator, competitors), expiry
• own design
Facts to consider
• polymorphs, salts from basic patent
• salts/polymorphs patented later
• own development - screening
d) APIs and patent protection
Synthesis and polymorphs/salts
The sooner the better (to start a development)
0 10 20
Basic patent
Product Launch SPC Patex
Process Polymorphism
d) Ezetimibe – basic information
Hypolipidemic agent Schering´s original marketing Merck + Schering Plough Zetia, Ezetrol (polymorph A), Vytorin (combo with simvastatin) API protection expires 2017/10 Schering process expires 2019/12 Sales ($ in billions): Year Zetia Vytorin Zocor Launch Oct. 26, 2002 July 23, 2004 Dec. 23, 1991 2005 1,397 1,028 4,382 2006 1,929 1,955 2,803 2007 2,407 2,779 0,877 2008 2,201 2,360 0,660 2009 2,244 2,112 0,558 2010 2,297 2,014 0,468
why that?!
Since 2004, Merck has bought $741 million worth of print, television and Internet advertisements for Zetia and Vytorin. The ads boasted that Zetia uses a “different way to lower cholesterol”, and that “only Vytorin” blocks “the two sources of cholesterol.” These ads have stopped running since negative research results have been published.
NOF
OH
F
OH
d) Ezetimibe sales/marketing
the cholesterol-lowering drug Zetia works by a little-understood mode of action, and no research has shown that it prevents heart attacks at all.
Physicians have been brutal in their assessment... Zetia’s rise “was the miracle of marketing, not the miracle of
medicine,” says cardiologist Dr. Sanjay Kaul of Cedars-Sinai Medical Center.
“We’ve spent billions on a drug that may turn out to be a placebo,” adds Cleveland Clinic cardiologist Dr. Steven Nissen.
Zetia's Miraculous Popularity Herper, Matthew. Forbes Magazine, December 14, 2009 issue: „How did Merck persuade patients to spend $21 billion on a cholesterol fighter that may not prevent heart attacks?“
d) Ezetimibe and patent protection
Originator company
Generic company/Zentiva
1994/06 1999/12 2014/09
Basic patent
1st Approval / 1st Product Launch SPC Patex
File submission 2008/10 CZ, DE 2012/10 WEU
Registration
2017/10 2019/12
API Process Patent
2002/10
Zentiva´s primary goal – to develop patent noninfringing process for 2017/10-2019/12 + TR, RO issue
d) Ezetimibe – API quality
3 chiral centers, optically pure API purity: Individual impurity NMT 0.1% Desfluoro-impurity NMT 0.1% (0.2% original) Optical purity NLT 99.9% Diastereoisomeric purity NLT 99.9%
NOF
OH
F
OH
d) Ezetimibe - EP 1137634 B1 (Schering)
expires XII/2019 (basic + SPC X/2017)
F
O
N
OH
F
F
TMSO
O
O
NPh
O
F
O O
NH
TMSO
F
NOF
OR
F
OR
R = TMSR = H
N BO
PhPhH
1) TMSCl, DIPEA2) TiCl4, -30 °C
BSA,TBAF (cat.)
BH3.SMe2
COOHON
Ph
OOHN
Ph
O
F
OH O
ON
Ph
O
Goal – to develop synthesis that would make use of the commercially available intermediates (in blue above)
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
N
F
O
O
O
Ph
OON
F
O O
O
O
Ph
1) TBSCl (1.05 eq), DIPEA(3.5 eq), 0 - 10 °C2) TiCl4 (1.25 eq), CH2Cl2,-30 oC 2.5 h
NFOH
HOCH2CH2OH, TsOH,PhMe, rf l 24 h
90 %
O N
O
Ph
HN
F
OTBS
F
O
O
O
39 %
O N
O
Ph
HN
F
OTBS
F
O
O
O
+
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
NO
F
OTBS
F
OOO N
O
Ph
HN
F
OTBS
F
O
O
O
BSA (1.8 eq), TBAF(0.06 eq),THF, 0 - 10 °C 1 h
87 %
NO
F
OH
F
OO
TBAF (0.6 eq),, THF,10 - 19 °C 2 h
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
N BO
PhPh
(0.07 eq)
NO
F
OH
F
OH
NO
F
OH
F
OAcOH, THF/H2O,60 °C 5 h, 92 %
BH3.Me2S (1.9 eq),CH2Cl2, 0 °C 3 h
NO
F
OH
F
OO
TsOH, Me2CO/H2O,65 °C 2 h, 90 %
60 % + purif ication
CZ patent appl: PV 2007-170; Gedeon Richter WO 2007/072088
d) Ezetimibe – 1st generation synthesis
NO
F
OR
F
ON B
O
PhPh
BH3.Me2S
NO
F
OR
F
OH
R = CbzR = Tr1
R = CbzR = Tr
Corey – Bakshi – Shibata CBS) reduction de >94-95% 2 optima: -25°C better chemoselectivity, slightly lower diastereoselectivity +25°C worse chemoselectivity, slightly higher diastereoselectivity Ezetimibe (1) from Cbz derivative after deprotection and 4 crystallizations 99.86% purity, de 99.96% Ezetimibe (1) from Tr derivative deprotection and 5 crystallizations 99.91% purity, de 99.84 %
d) Ezetimibe – 2nd generation synthesis
NO
F
OCbz
F
O
NFOCbz
O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
N
F
O
O
O
Ph
NO
F
OCbz
F
TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-33 °C 3 h
BSA, TBAF, THF, 0°C
TsOH, Me2CO aq,81 %
OO
O
O
OO
NFOH CbzCl, DIPEA
55-60 %
60 % + deprotected
N
F
O
O
O
Ph
OHOCH2CH2CH2OH, TsOH,PhMe, rfl 24 h
Medichem WO 2007/119106; Teva WO 2007/120824
d) Ezetimibe – on the crossroads
Abandoned routes due to new patent applications
O N
O
Ph
HN
F
OPG
F
O
O N
O
Ph
HN
F
OPG
F
O
O
OO
O
Tedious purification of final API if CBS-reduction of ketone at late stage
NO
F
OPG
F
O
d) Ezetimibe – on the crossroads
NFOTr
O N
O
Ph
HN
F
OTr
F
OTiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-33oC 3 h
10% HCl aq/MeOH
O
ONF
OHTrCl, DIPEA
55%
O N
O
Ph
HN
F
OH
F
O
O
N
F
O
O
O
Ph
OO
N BO
PhPhH
BH3.SMe2O N
O
Ph
HN
F
OH
F
O
HO
75%
Early ketone reduction?
d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis
NFOCbz
O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
N
F
O
O
O
Ph
TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-30 oC 3 h
O O
O
O
NFOH
EZE-6
CbzCl, DIPEA
O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
O
53%(overall from EZE-4)
acid treatment
EZE-22
crystalline
in si tu
N
F
O
O
O
Ph
O
HC(OMe)3, TsOH, MeOH
EZE-4
epi -EZE-22+ +
diastereoisomer
yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)
d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis
yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)
O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
O
HMDS, LiClO4 (cat.)
O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
HO
92%or TMSCl, Et3N
NO
F
OH
F
OH
65.5 %
1) BSA, TBAH (cat.)2) H2, Pd/C, AcOH, MeOH3) Cryst. from i -PrOH aq O N
O
Ph
HN
F
OCbz
F
O
TMSO
BDMS, A (5 mol%), rt
87%
N BO
PhPhH
A
e) Oxetanes
Paclitaxel/Taxol Antineoplastikum
Taxoter Antineoplastikum
ONH
OH
OH
OH
AcO
O
H
OAc
H
O
O
O
O
O
ONH
OH
OH
OH
AcO
O
H
OAc
H
O
O
O
O
O
O
f) Azocin Guanetidin ve formě sulfátu (1 : 1) Staré antihypertensivum (1960)
NHN NH2
O
h) Velké kruhy Azitromycin Objeven v Plivě (dřívější Jugoslavie, cca 1980) Velmi úspěšné antibiotikum Parciální syntézou z erytromycinu A
O
N HOOHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
O
HO OHO
Et OR
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
O
O
OMe
OHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
O
Erytromyciny Důležitá antibiotika
fermentací Streptomyces erythreus
R = OH Erytromycin A R = H Erytromycin B
Klaritromycin
h) Velké kruhy Beckmannův přesmyk Oximy 1,2 –posun alkylu (z C na N), který je trans-orientován vůči hydroxylu Iniciace Lewisovskou nebo Bronstedovou kyselinou Intermediární nitrilium/vinyl kation zachycen nukleofilem za vzniku produktu Běžně voda – amidy Jiné nukleofily (např. trialkylalany – substituované iminy) Preparativně výhodná metoda přes O-sulfonáty oximů
NR2
R1
OH
E+
NR2 R1
NR2 R1 NHR2
O R1
H2O
h) Velké kruhy (15) Azitromycin (E)-oxime isomerizuje na směs s převažujícím (Z)-isomerem působením bází Beckmannův přesmyk a) Tosylát: 2 N HCl aq (78% pouze A) b) (E)-Oxim: TsCl, NaHCO3, aceton vodný (87% pouze A)
O
OHOR1HO
Et OR2HO
O
O
O
OHOR1HO
Et OR2HO
O
N
(E)-oxime
OH
O
OHOR1HO
Et OR2HO
O
NOTs
O
N HOOR1HO
Et OR2HO
O
O
NOH
OR1O
Et OR2HO
O
TsCl, NaHCO3,acetone
NH2OH.HCl,py
60% 85%
O
NO
OR1HO
Et OR2HO
O
+
2N HCl aq
AB
solvent
heat
TsCl, NaHCO3, acetone aq
nitrilium
(87%)
78%
h) Velké kruhy (15) Azitromycin Beckmannův přesmyk (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, (bezvodé podmínky) původně pouze C (61%); ten má však
spíše strukturu D, neboť laktam C (X-ray) připravený z B má odlišné vlastnosti než C); opakování přesmyku poskytlo pouze A ( (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, -45 °C – směs A : B : D(or C?) 44:50:6 (A+B 85%)
O
OHOR1HO
Et OR2HO
O
NOH
O
H2NO
OR1HO
Et OR2HO
O
O
O
HN HOOR1HO
Et OR2HO
O
O
C
Da or b
O
NOH
OR1O
Et OR2HO
O
O
NO
OR1HO
Et OR2HO
OA B
AcOH aq (pH 4), rt (63%)
O
OOH
OR1H
Et OR2HO
O
O
C
MeOH, 60 °C(55%)
MeNH2,rfl 1 h
54%
AcOH aq, rt (80%)
H2N
h) Velké kruhy (15) Azitromycin Závěrečné stupně syntézy Eschweilerova-Clarkeova N-methylace
O
HN HOOR1HO
Et OR2HO
O
O
NO
OR1HO
Et OR2HO
O
O
NOH
OR1O
Et OR2HO
O
O
N HOOR1HO
Et OR2HO
O
O
HN HOOR1O
Et OR2O
O
H2, PtO2,AcOH
CH2=O, HCOOH
H2, PtO2, AcOH (80%)or NaBH4, MeOH, rt,with H+-workup (61%)
BHO
O
N HOOR1O
Et OR2O
O
BHOCH2=O, HCOOH
pH 2, MeCN aq
NaBH4, MeOH,0 °C, withoutH+-workup
86%
92% 57%
71%
86%
Lazarevski G., et al.: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1986, 1881. Yang B. V., et al.: Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3025. Wilkening R.R., et al.: Tetrahedron 1997, 53, 16923.
h) Velké kruhy (15) Azitromycin Alternativní selektivní monomethylace s využitím N-oxidů
O
HN HOOHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
O
N HOOHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
O
N HOOHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
HOO
H2O2
MeI, K2CO3
O
N HOOHO
Et OHO
O
OHO
NMe2
O OH
OMe
OO
H2, Pd/C
g) Velké kruhy (16) Epothilony Z kmene myxobakterií Sorangium cellulosum 90 (v půdě) Nový typ protirakovinných látek procházející klinickými testy, i proti kmenům
rezistentním vůči paklitaxelu Obdobně jako taxany brání interferencí s tubulinem dělení rakovinných buněk,
ale efektivnější s méně vedlejšími účinky Mnoho totálních syntéz (jednodušší než taxany) Postupy pomocí kruhotvorné metatézy
O
OH OO
OH
S
N
O H
H
O
OH OO
OH
S
N
Epothilone C Epothilone A
g) Metatéza alkenů a alkinů
Metatetické procesy Cross metathesis (CM) = zkřížená metatéza („dimerisace“)
Ring-closing metathesis (RCM) = kruhotvorná metatéza
Ring-opening metathesis (ROM) = kruhotvírající metatéza
Alkene – alkene Alkene – alkyne Alkyne - alkyne
Synthesis/metathesis – syntéza/metatéza
RR
RR Cat.
CM+ R
RR
R+
XX
Cat.
CH2=CH2+RCM
ROM
g) Metatéza alkenů a alkinů
X
[M]
X
[M]
CH2=CH2
X
[M]
XX
RCM
ROM
[M]=CHR[M]=CH2
metalacyklobutan
Katalytický cyklus
g) Metatéza alkenů - katalyzátory
Mo
N
OO
F3CF3C
CF3CF3
i-Pr
i-Pr
RuP
PClCl
Ph
CyCyCy
CyCy Cy
RuP
ClCl
PhCy
Cy Cy
NP
NMes Mes
Schrock (S Mo)
Grubbs 1st generation (G Ru1g)
Grubbs 2nd generation (G Ru2g)
Hoveyda – Grubbs 1st generation
(H-G Ru1g)
Hoveyda – Grubbs 2nd generation
(H-G Ru2g)
RuO
ClCl
i-Pr
CyP
CyCy
TiCl
AlCp
CpW(CO)5
R
Ph
Katz, 1976 Tebbe, Parshall1978
RuO
ClCl
i-Pr
N NMes Mes
g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkenů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného
laktonu Problémem je geometrie dvojné vazby
R1 R2 Cat. [%] Solv. T [°C] Yield [%] (E):(Z)
H H S Mo (50) PhH 55 65 2 : 1
TBS H G Ru1g (10) DCM 25 85 1 : 1.2
TBS TBS S Mo (50) PhH 55 86 3 : 5
TBS TBS G Ru1g (6) DCM 25 94 3 : 5
1) Danishefsky S. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10073. 2) Nicolaou K. C., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7960; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166. 3) Schinzer D., et al.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 523; Chem. Eur. J. 1999, 5, 2483.
RuP
PClCl
Ph
CyCyCy
CyCy Cy
Mo
N
OO
F3CF3C
CF3CF3
i-Pr
i-Pr
O
OR1 OO
OR2
S
N
O
OR1 OO
OR2
S
N
g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkynů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného
laktonu
Epothilone C Epothilone A
Fürstner A., et al.: Chem. Commun. 2001, 1057; Chem. Eur. J. 2001, 7, 5299.
O
OH OO
OH
S
N
O
OH OO
OH
S
N
O H
HDMDO (70 %)
O
OR OO
OR
S
N
R = TBS
O
OR OO
OR
S
NFürstner (0.1 eq),PhMe (0.016 M),CH2Cl2, 80 °C 8 h
80 %
1) H2, Lindlar cat.,quinoline, CH2Cl2 (quant.)2) HF aq., MeCN/Et2O (79 %)
h) Velké kruhy (25) Rifamyciny Rifamycin B produkován Streptomyces mediterranei ATCC 13685)
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OO
O
O OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O
COOH O O
O
[O] H2O
Rifamycin B Rifamycin O Rifamycin S
h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum)
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OO
O
O
NN
N
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O
Rifamycin S
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
NN
N
h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum)
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
NN
N
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
CHO
N
H2, Pd/CCH2=O,pyrrolidine
1) Pb(OAc)4, AcOH, CHCl32) Ascorbic acid aq.
NH2N
N
THF
Mannichreaction
h) Velké kruhy (25) Rifapentin Antibakteriální látka
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
NN
N
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
CHO
NH2N
N
THF
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OHO
O
O
NN
N
Traxler P., et al.: J. Med. Chem. 1990, 33, 552.
h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OO
O
NN
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OO
O
NN
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O
Rifamycin S
h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O
Rifamycin S
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ONH
OO
O
O
Br
py.Br2
OH
HO
AcO
MeO OH
O
ON
OO
O
NN
N NH2
OH
HO
AcO
MeO OH
O
OHNH
OO
O
NN
(+)-L-ascorbic acid
Marchi E., et al.: J. Med. Chem. 1985, 28, 960.
i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Dual selective serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitor (SSNRI) Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
NH2H
O NEt
Et
HCl
CN1) NaNH2, PhH, rt2) A, rt3) KOH aq, rfl
83%
HOOCOH
OO
H150 °C, 45 min
OCl
A
B
1) PhthN-K+, DMF, rfl
HOOCN
O
OH
Et2NOCN
O
OH
NH2
H
ON Et
EtHCl
62%
65%
1) SOCl22) Et2NH
82%
1) 40% MeNH2 aq, rt2) HCl, Et2O
71%
i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
NH2H
O NEt
Et
HCl
OO
H
B
HOOCBr
H
Et2NOCN
O
OH
HBr, AcOH
96%
SOCl2, rfl
90%
ClOCBr
H
NH2
H
ON Et
Et
1) Et2NH, rt2) PhthN-K+, DMF, rfl
94%
H2NNH2.H2O,EtOH, rfl
45%
i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
NH2H
O NEt
Et
HCl
OO
H
B
Et2NOCOH
H
BuLi, Et2NH,THF, -78 °C
98%
CBr4, Ph3P, NaN3,DMF, rt
96%
Et2NOCN3
H
H2, 10% Pd/C,MeOH, rt91%
NH2Et2NOC
H
i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná
Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.
NH2H
O NEt
Et
HCl
Et2NOC Et2NOC CHOEt2NOC
H
1) BuMgNi-Pr2, Bu2Mg,2) PhI, CuI
53%
BuMgNi-Pr2,then HCOOEt
73%
NH2Et2NOC
H
i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer N
N NN
NHN
S
F
F
OH
OHOHO
N
N NN
NHN
S
F
F
OH
OHO
N
N
Cl
S
NH2
Cl
H2N
F
F
HO
H2N
OHOO
OH
H
+ +
i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer
N
N NN
NHN
S
F
F
OH
OHOHO
COOH
F
F
F
F O
O
F
F O
O
1) SOCl22) (-)-menthol
Me3S(O)+ I-,
KOt-Bu, DMSO,80 °C 2 h
H
H
+ diastereoisomer
F
FNH2
OH
H
1) KOH, ETOH, rfl2) SOCl23) NH3 aq
NaOCl, 40 °C
NH2
F
FH
H
i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer
N
N NN
NHN
S
F
F
OH
OHOHO
N
N
Cl
SPr
NH2
Cl
H2N
OHOO
OH
H
N
N
Cl
SPr
NH2
NH
OHO
O
OH
H
i-BuCH2ON=O
N
N NN
N
SPr
OHO
Cl
O
OH
H
K2CO3 aq,PhMe
1) K2CO3 aq, PhMe or DIPEA, DCM2) H3O+
NH2
F
FH
H
N
N NN
N
SPr
OHO OH
OH
NH
F
FH
H
j) Apendix - cyklobutany Sibutramin Psychostimulační účinky Potlačení chuti k jídlu – léčba obezity Racemická látka
Butler D. E., Pollatz J. C.: J. Org. Chem. 1971, 36, 1308.
NH2
CN CNBrCH2CH2CH2Br,NaH, DMSO, Et2O
Cl
ClClN
Cl MgBr
i-BuMgBr, THF
NaBH4, or1) OHCNH2, HCOOH2) H3O+
NCl
1) CH2O, HCOOH2) HCl
HCl.H2O
NCl