+ All Categories
Home > Documents > Ostatní heterocykly (malé a velké...

Ostatní heterocykly (malé a velké...

Date post: 29-Jan-2020
Category:
Upload: others
View: 0 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
56
Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy) Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
Transcript
Page 1: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)

Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Page 2: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

a) Přehled

Malé a větší heterocykly Malé cykly

a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony: Ezetimib –

případová studie d) Oxetany Větší cykly

a) Azocin - guanetidin

Velké cykly a) Erytromyciny (14) b) Azitromycin (15) c) Epothilony (16) d) Rifamyciny (25) e) Rifampicin (25) f) Rifapentin (25) g) Rifaximin (25)

Malé a větší karbocykly Malé cykly

a) Cyklopropany b) Cyklobutany

Page 3: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

Název heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy

Prvek Vaznost Prefix Kyslík 2 Oxa Síra 2 Thia

Selen 2 Selena Bor 3 Bora

Dusík 3 Aza Fosfor 3 Fosfa Křemík 4 Sila

Klesající priorita

a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém

Page 4: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

a) Názvosloví – rozšířený Hantzschův-Widmanův systém Kmeny/zakončení

Velikost Původ kmenu Nenas Nas 3 atomy tri = ir -iren -iran

dusíkatý -irin -iridin 4 atomy tetra = tet -et -etan

dusíkatý -et -etidin 5 atomů -ol -olan

dusíkatý -ol -olidin 6 atomů O, S, Se -in -an

N, Si -in -inan B, P, As -inin -inan

7 atomů hepta = ep -epin -epan 8 atomů octa = oc -ocin -ocan 9 atomů nona = on -onin -onan 10 atomů deca = ec -ecin -ecan

Page 5: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

b) Aziridiny Mechloretamin dusíkatý yperit Působí výraznou regresi tumorů lymfatického systému Prototyp cytostatik působících alkylačně

ClN

Cl

HON

OHOMeNH2

ClN

ClSOCl2

Busulfan Cytostatikum Další typ bifunkčních alkylačních činidel

HOOH

OO

SS

O O

O O

MsCl, py

Page 6: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

b) Aziridiny Mechanismus účinku alkylačních činidel Intermediární tvorba aziridinií z 2-haloalkylaminů

ClN

Cl ClN

Cl-

NH

NN

NO

NH2DNA

HN

N N

NO

H2NDNA

NH

NN

NO

NH2DNA

NCl

Cl-

NH

NN

NO

NH2DNA

NCl-

NH

NN

NO

NH2DNA

NCl-

HN

N N

NO

H2NDNA

Cl-

an example with guanine

Page 7: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

b) Aziridiny Chlorambucil Cytostatikum

COOH

NCl

Cl

O

COOH

1) Morfoline, S, heat2) H3O+, heat

COOEt

O2N

1) HNO3, H2SO42) EtOH, H+

COOEt

NHO

OH

COOH

NCl

Cl

1) POCl32) H3O+

1) H2, Pd/C2) oxirane

Page 8: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

b) Aziridiny Fotemustin Cytostatikum

PN

NN

S

NH

PSCl3Thiotepa Cytostatikum Omezené použití kvůli toxicitě

PHN

EtO

EtOO

O

NClN

O

P(OEt)3AcCl

Arbuzov reaction

PO

EtO

EtOO NH2OH P

N

EtO

EtOO

OH

NH2OH PNH2

EtO

EtOO

PHN

EtO

EtOO

ClN

CO

O

HNCl

PHN

EtO

EtOO

O

NClN

O

NaNO2, H+

Page 9: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

c) Oxirany Fosfomycin Antibiotikum Fermentací Streptomyces fradiae (ATCC 21096) O

PO

OH

OH

O OCOOH

OHOH

OOH HHO

Mupirocin Antibiotikum Kyselina pseudomonová Fermentací Pseudomonas fluorescens (NCIB 10586)

Page 10: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Azetidinony: Případová studie

Exkurze do vývoje API: Ezetimib Patentová ochrana léčiv Životní cyklus léčiva/API Generický vývoj API Patentová ochrana API

Ezetimib

a) Základní informace b) Přehled prodejů, marketink c) Patentová mapa ezetimibu d) Kvalita API e) Procesní patent firmy Schering f) Syntetický postup 1. generace g) Syntetický postup 2. generace h) Na rozcestí i) Syntetický postup 3. generace

Page 11: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Medicines and patent protection

Originator company

Generic company

0 10 20 Max 5 y (5.5 y)

Basic patent

Product Launch SPC Patex

SPC supplementary product certificate DE data exclusivity

DE 8 + 2 + (1) years

File submission Registration

Page 12: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Fate of medicine on the market La

unch

or

orig

inal

Pro

duct

Pric

e

Original Product Price

API originator cost

10 – 15 years

Pate

nt e

xpir

y Generic price API generic price

3 – 5 years

Time Start API development

Start formulation development

Page 13: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Generic development

• medicine/product on the market

• active pharmaceutical ingredient (API)

• API physico-chemical properties/polymorphism

Synthetic route

• from basic patent - (in)efficiency, possible improvements

• from process patents (by originator, competitors), expiry

• own design

Facts to consider

• polymorphs, salts from basic patent

• salts/polymorphs patented later

• own development - screening

Page 14: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) APIs and patent protection

Synthesis and polymorphs/salts

The sooner the better (to start a development)

0 10 20

Basic patent

Product Launch SPC Patex

Process Polymorphism

Page 15: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – basic information

Hypolipidemic agent Schering´s original marketing Merck + Schering Plough Zetia, Ezetrol (polymorph A), Vytorin (combo with simvastatin) API protection expires 2017/10 Schering process expires 2019/12 Sales ($ in billions): Year Zetia Vytorin Zocor Launch Oct. 26, 2002 July 23, 2004 Dec. 23, 1991 2005 1,397 1,028 4,382 2006 1,929 1,955 2,803 2007 2,407 2,779 0,877 2008 2,201 2,360 0,660 2009 2,244 2,112 0,558 2010 2,297 2,014 0,468

why that?!

Since 2004, Merck has bought $741 million worth of print, television and Internet advertisements for Zetia and Vytorin. The ads boasted that Zetia uses a “different way to lower cholesterol”, and that “only Vytorin” blocks “the two sources of cholesterol.” These ads have stopped running since negative research results have been published.

NOF

OH

F

OH

Page 16: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe sales/marketing

the cholesterol-lowering drug Zetia works by a little-understood mode of action, and no research has shown that it prevents heart attacks at all.

Physicians have been brutal in their assessment... Zetia’s rise “was the miracle of marketing, not the miracle of

medicine,” says cardiologist Dr. Sanjay Kaul of Cedars-Sinai Medical Center.

“We’ve spent billions on a drug that may turn out to be a placebo,” adds Cleveland Clinic cardiologist Dr. Steven Nissen.

Zetia's Miraculous Popularity Herper, Matthew. Forbes Magazine, December 14, 2009 issue: „How did Merck persuade patients to spend $21 billion on a cholesterol fighter that may not prevent heart attacks?“

Page 17: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe and patent protection

Originator company

Generic company/Zentiva

1994/06 1999/12 2014/09

Basic patent

1st Approval / 1st Product Launch SPC Patex

File submission 2008/10 CZ, DE 2012/10 WEU

Registration

2017/10 2019/12

API Process Patent

2002/10

Zentiva´s primary goal – to develop patent noninfringing process for 2017/10-2019/12 + TR, RO issue

Page 18: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – API quality

3 chiral centers, optically pure API purity: Individual impurity NMT 0.1% Desfluoro-impurity NMT 0.1% (0.2% original) Optical purity NLT 99.9% Diastereoisomeric purity NLT 99.9%

NOF

OH

F

OH

Page 19: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe - EP 1137634 B1 (Schering)

expires XII/2019 (basic + SPC X/2017)

F

O

N

OH

F

F

TMSO

O

O

NPh

O

F

O O

NH

TMSO

F

NOF

OR

F

OR

R = TMSR = H

N BO

PhPhH

1) TMSCl, DIPEA2) TiCl4, -30 °C

BSA,TBAF (cat.)

BH3.SMe2

COOHON

Ph

OOHN

Ph

O

F

OH O

ON

Ph

O

Goal – to develop synthesis that would make use of the commercially available intermediates (in blue above)

Page 20: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 1st generation synthesis

N

F

O

O

O

Ph

OON

F

O O

O

O

Ph

1) TBSCl (1.05 eq), DIPEA(3.5 eq), 0 - 10 °C2) TiCl4 (1.25 eq), CH2Cl2,-30 oC 2.5 h

NFOH

HOCH2CH2OH, TsOH,PhMe, rf l 24 h

90 %

O N

O

Ph

HN

F

OTBS

F

O

O

O

39 %

O N

O

Ph

HN

F

OTBS

F

O

O

O

+

Page 21: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 1st generation synthesis

NO

F

OTBS

F

OOO N

O

Ph

HN

F

OTBS

F

O

O

O

BSA (1.8 eq), TBAF(0.06 eq),THF, 0 - 10 °C 1 h

87 %

NO

F

OH

F

OO

TBAF (0.6 eq),, THF,10 - 19 °C 2 h

Page 22: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 1st generation synthesis

N BO

PhPh

(0.07 eq)

NO

F

OH

F

OH

NO

F

OH

F

OAcOH, THF/H2O,60 °C 5 h, 92 %

BH3.Me2S (1.9 eq),CH2Cl2, 0 °C 3 h

NO

F

OH

F

OO

TsOH, Me2CO/H2O,65 °C 2 h, 90 %

60 % + purif ication

CZ patent appl: PV 2007-170; Gedeon Richter WO 2007/072088

Page 23: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 1st generation synthesis

NO

F

OR

F

ON B

O

PhPh

BH3.Me2S

NO

F

OR

F

OH

R = CbzR = Tr1

R = CbzR = Tr

Corey – Bakshi – Shibata CBS) reduction de >94-95% 2 optima: -25°C better chemoselectivity, slightly lower diastereoselectivity +25°C worse chemoselectivity, slightly higher diastereoselectivity Ezetimibe (1) from Cbz derivative after deprotection and 4 crystallizations 99.86% purity, de 99.96% Ezetimibe (1) from Tr derivative deprotection and 5 crystallizations 99.91% purity, de 99.84 %

Page 24: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 2nd generation synthesis

NO

F

OCbz

F

O

NFOCbz

O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

N

F

O

O

O

Ph

NO

F

OCbz

F

TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-33 °C 3 h

BSA, TBAF, THF, 0°C

TsOH, Me2CO aq,81 %

OO

O

O

OO

NFOH CbzCl, DIPEA

55-60 %

60 % + deprotected

N

F

O

O

O

Ph

OHOCH2CH2CH2OH, TsOH,PhMe, rfl 24 h

Medichem WO 2007/119106; Teva WO 2007/120824

Page 25: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – on the crossroads

Abandoned routes due to new patent applications

O N

O

Ph

HN

F

OPG

F

O

O N

O

Ph

HN

F

OPG

F

O

O

OO

O

Tedious purification of final API if CBS-reduction of ketone at late stage

NO

F

OPG

F

O

Page 26: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – on the crossroads

NFOTr

O N

O

Ph

HN

F

OTr

F

OTiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-33oC 3 h

10% HCl aq/MeOH

O

ONF

OHTrCl, DIPEA

55%

O N

O

Ph

HN

F

OH

F

O

O

N

F

O

O

O

Ph

OO

N BO

PhPhH

BH3.SMe2O N

O

Ph

HN

F

OH

F

O

HO

75%

Early ketone reduction?

Page 27: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis

NFOCbz

O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

N

F

O

O

O

Ph

TiCl4, Ti(Oi-Pr)4,DIPEA, CH2Cl2,-30 oC 3 h

O O

O

O

NFOH

EZE-6

CbzCl, DIPEA

O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

O

53%(overall from EZE-4)

acid treatment

EZE-22

crystalline

in si tu

N

F

O

O

O

Ph

O

HC(OMe)3, TsOH, MeOH

EZE-4

epi -EZE-22+ +

diastereoisomer

yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)

Page 28: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

d) Ezetimibe – 3rd generation synthesis

yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)

O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

O

HMDS, LiClO4 (cat.)

O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

HO

92%or TMSCl, Et3N

NO

F

OH

F

OH

65.5 %

1) BSA, TBAH (cat.)2) H2, Pd/C, AcOH, MeOH3) Cryst. from i -PrOH aq O N

O

Ph

HN

F

OCbz

F

O

TMSO

BDMS, A (5 mol%), rt

87%

N BO

PhPhH

A

Page 29: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

e) Oxetanes

Paclitaxel/Taxol Antineoplastikum

Taxoter Antineoplastikum

ONH

OH

OH

OH

AcO

O

H

OAc

H

O

O

O

O

O

ONH

OH

OH

OH

AcO

O

H

OAc

H

O

O

O

O

O

O

Page 30: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

f) Azocin Guanetidin ve formě sulfátu (1 : 1) Staré antihypertensivum (1960)

NHN NH2

O

Page 31: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy Azitromycin Objeven v Plivě (dřívější Jugoslavie, cca 1980) Velmi úspěšné antibiotikum Parciální syntézou z erytromycinu A

O

N HOOHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

O

HO OHO

Et OR

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

O

O

OMe

OHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

O

Erytromyciny Důležitá antibiotika

fermentací Streptomyces erythreus

R = OH Erytromycin A R = H Erytromycin B

Klaritromycin

Page 32: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy Beckmannův přesmyk Oximy 1,2 –posun alkylu (z C na N), který je trans-orientován vůči hydroxylu Iniciace Lewisovskou nebo Bronstedovou kyselinou Intermediární nitrilium/vinyl kation zachycen nukleofilem za vzniku produktu Běžně voda – amidy Jiné nukleofily (např. trialkylalany – substituované iminy) Preparativně výhodná metoda přes O-sulfonáty oximů

NR2

R1

OH

E+

NR2 R1

NR2 R1 NHR2

O R1

H2O

Page 33: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (15) Azitromycin (E)-oxime isomerizuje na směs s převažujícím (Z)-isomerem působením bází Beckmannův přesmyk a) Tosylát: 2 N HCl aq (78% pouze A) b) (E)-Oxim: TsCl, NaHCO3, aceton vodný (87% pouze A)

O

OHOR1HO

Et OR2HO

O

O

O

OHOR1HO

Et OR2HO

O

N

(E)-oxime

OH

O

OHOR1HO

Et OR2HO

O

NOTs

O

N HOOR1HO

Et OR2HO

O

O

NOH

OR1O

Et OR2HO

O

TsCl, NaHCO3,acetone

NH2OH.HCl,py

60% 85%

O

NO

OR1HO

Et OR2HO

O

+

2N HCl aq

AB

solvent

heat

TsCl, NaHCO3, acetone aq

nitrilium

(87%)

78%

Page 34: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (15) Azitromycin Beckmannův přesmyk (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, (bezvodé podmínky) původně pouze C (61%); ten má však

spíše strukturu D, neboť laktam C (X-ray) připravený z B má odlišné vlastnosti než C); opakování přesmyku poskytlo pouze A ( (E)-Oxim: TsCl, py, Et2O, -45 °C – směs A : B : D(or C?) 44:50:6 (A+B 85%)

O

OHOR1HO

Et OR2HO

O

NOH

O

H2NO

OR1HO

Et OR2HO

O

O

O

HN HOOR1HO

Et OR2HO

O

O

C

Da or b

O

NOH

OR1O

Et OR2HO

O

O

NO

OR1HO

Et OR2HO

OA B

AcOH aq (pH 4), rt (63%)

O

OOH

OR1H

Et OR2HO

O

O

C

MeOH, 60 °C(55%)

MeNH2,rfl 1 h

54%

AcOH aq, rt (80%)

H2N

Page 35: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (15) Azitromycin Závěrečné stupně syntézy Eschweilerova-Clarkeova N-methylace

O

HN HOOR1HO

Et OR2HO

O

O

NO

OR1HO

Et OR2HO

O

O

NOH

OR1O

Et OR2HO

O

O

N HOOR1HO

Et OR2HO

O

O

HN HOOR1O

Et OR2O

O

H2, PtO2,AcOH

CH2=O, HCOOH

H2, PtO2, AcOH (80%)or NaBH4, MeOH, rt,with H+-workup (61%)

BHO

O

N HOOR1O

Et OR2O

O

BHOCH2=O, HCOOH

pH 2, MeCN aq

NaBH4, MeOH,0 °C, withoutH+-workup

86%

92% 57%

71%

86%

Lazarevski G., et al.: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1986, 1881. Yang B. V., et al.: Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3025. Wilkening R.R., et al.: Tetrahedron 1997, 53, 16923.

Page 36: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (15) Azitromycin Alternativní selektivní monomethylace s využitím N-oxidů

O

HN HOOHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

O

N HOOHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

O

N HOOHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

HOO

H2O2

MeI, K2CO3

O

N HOOHO

Et OHO

O

OHO

NMe2

O OH

OMe

OO

H2, Pd/C

Page 37: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Velké kruhy (16) Epothilony Z kmene myxobakterií Sorangium cellulosum 90 (v půdě) Nový typ protirakovinných látek procházející klinickými testy, i proti kmenům

rezistentním vůči paklitaxelu Obdobně jako taxany brání interferencí s tubulinem dělení rakovinných buněk,

ale efektivnější s méně vedlejšími účinky Mnoho totálních syntéz (jednodušší než taxany) Postupy pomocí kruhotvorné metatézy

O

OH OO

OH

S

N

O H

H

O

OH OO

OH

S

N

Epothilone C Epothilone A

Page 38: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Metatéza alkenů a alkinů

Metatetické procesy Cross metathesis (CM) = zkřížená metatéza („dimerisace“)

Ring-closing metathesis (RCM) = kruhotvorná metatéza

Ring-opening metathesis (ROM) = kruhotvírající metatéza

Alkene – alkene Alkene – alkyne Alkyne - alkyne

Synthesis/metathesis – syntéza/metatéza

RR

RR Cat.

CM+ R

RR

R+

XX

Cat.

CH2=CH2+RCM

ROM

Page 39: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Metatéza alkenů a alkinů

X

[M]

X

[M]

CH2=CH2

X

[M]

XX

RCM

ROM

[M]=CHR[M]=CH2

metalacyklobutan

Katalytický cyklus

Page 40: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Metatéza alkenů - katalyzátory

Mo

N

OO

F3CF3C

CF3CF3

i-Pr

i-Pr

RuP

PClCl

Ph

CyCyCy

CyCy Cy

RuP

ClCl

PhCy

Cy Cy

NP

NMes Mes

Schrock (S Mo)

Grubbs 1st generation (G Ru1g)

Grubbs 2nd generation (G Ru2g)

Hoveyda – Grubbs 1st generation

(H-G Ru1g)

Hoveyda – Grubbs 2nd generation

(H-G Ru2g)

RuO

ClCl

i-Pr

CyP

CyCy

TiCl

AlCp

CpW(CO)5

R

Ph

Katz, 1976 Tebbe, Parshall1978

RuO

ClCl

i-Pr

N NMes Mes

Page 41: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkenů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného

laktonu Problémem je geometrie dvojné vazby

R1 R2 Cat. [%] Solv. T [°C] Yield [%] (E):(Z)

H H S Mo (50) PhH 55 65 2 : 1

TBS H G Ru1g (10) DCM 25 85 1 : 1.2

TBS TBS S Mo (50) PhH 55 86 3 : 5

TBS TBS G Ru1g (6) DCM 25 94 3 : 5

1) Danishefsky S. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10073. 2) Nicolaou K. C., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7960; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166. 3) Schinzer D., et al.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 523; Chem. Eur. J. 1999, 5, 2483.

RuP

PClCl

Ph

CyCyCy

CyCy Cy

Mo

N

OO

F3CF3C

CF3CF3

i-Pr

i-Pr

O

OR1 OO

OR2

S

N

O

OR1 OO

OR2

S

N

Page 42: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkynů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného

laktonu

Epothilone C Epothilone A

Fürstner A., et al.: Chem. Commun. 2001, 1057; Chem. Eur. J. 2001, 7, 5299.

O

OH OO

OH

S

N

O

OH OO

OH

S

N

O H

HDMDO (70 %)

O

OR OO

OR

S

N

R = TBS

O

OR OO

OR

S

NFürstner (0.1 eq),PhMe (0.016 M),CH2Cl2, 80 °C 8 h

80 %

1) H2, Lindlar cat.,quinoline, CH2Cl2 (quant.)2) HF aq., MeCN/Et2O (79 %)

Page 43: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifamyciny Rifamycin B produkován Streptomyces mediterranei ATCC 13685)

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OO

O

O OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O

COOH O O

O

[O] H2O

Rifamycin B Rifamycin O Rifamycin S

Page 44: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum)

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OO

O

O

NN

N

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O

Rifamycin S

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

NN

N

Page 45: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum)

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

NN

N

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

CHO

N

H2, Pd/CCH2=O,pyrrolidine

1) Pb(OAc)4, AcOH, CHCl32) Ascorbic acid aq.

NH2N

N

THF

Mannichreaction

Page 46: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifapentin Antibakteriální látka

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

NN

N

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

CHO

NH2N

N

THF

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OHO

O

O

NN

N

Traxler P., et al.: J. Med. Chem. 1990, 33, 552.

Page 47: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OO

O

NN

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OO

O

NN

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O

Rifamycin S

Page 48: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O

Rifamycin S

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ONH

OO

O

O

Br

py.Br2

OH

HO

AcO

MeO OH

O

ON

OO

O

NN

N NH2

OH

HO

AcO

MeO OH

O

OHNH

OO

O

NN

(+)-L-ascorbic acid

Marchi E., et al.: J. Med. Chem. 1985, 28, 960.

Page 49: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Dual selective serotonin and norepinephrine reuptake

inhibitor (SSNRI) Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná

Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

NH2H

O NEt

Et

HCl

CN1) NaNH2, PhH, rt2) A, rt3) KOH aq, rfl

83%

HOOCOH

OO

H150 °C, 45 min

OCl

A

B

1) PhthN-K+, DMF, rfl

HOOCN

O

OH

Et2NOCN

O

OH

NH2

H

ON Et

EtHCl

62%

65%

1) SOCl22) Et2NH

82%

1) 40% MeNH2 aq, rt2) HCl, Et2O

71%

Page 50: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná

Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

NH2H

O NEt

Et

HCl

OO

H

B

HOOCBr

H

Et2NOCN

O

OH

HBr, AcOH

96%

SOCl2, rfl

90%

ClOCBr

H

NH2

H

ON Et

Et

1) Et2NH, rt2) PhthN-K+, DMF, rfl

94%

H2NNH2.H2O,EtOH, rfl

45%

Page 51: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná

Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

NH2H

O NEt

Et

HCl

OO

H

B

Et2NOCOH

H

BuLi, Et2NH,THF, -78 °C

98%

CBr4, Ph3P, NaN3,DMF, rt

96%

Et2NOCN3

H

H2, 10% Pd/C,MeOH, rt91%

NH2Et2NOC

H

Page 52: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná

Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

NH2H

O NEt

Et

HCl

Et2NOC Et2NOC CHOEt2NOC

H

1) BuMgNi-Pr2, Bu2Mg,2) PhI, CuI

53%

BuMgNi-Pr2,then HCOOEt

73%

NH2Et2NOC

H

Page 53: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer N

N NN

NHN

S

F

F

OH

OHOHO

N

N NN

NHN

S

F

F

OH

OHO

N

N

Cl

S

NH2

Cl

H2N

F

F

HO

H2N

OHOO

OH

H

+ +

Page 54: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer

N

N NN

NHN

S

F

F

OH

OHOHO

COOH

F

F

F

F O

O

F

F O

O

1) SOCl22) (-)-menthol

Me3S(O)+ I-,

KOt-Bu, DMSO,80 °C 2 h

H

H

+ diastereoisomer

F

FNH2

OH

H

1) KOH, ETOH, rfl2) SOCl23) NH3 aq

NaOCl, 40 °C

NH2

F

FH

H

Page 55: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita 1998 6 chirálních center, opticky čistý diastereoisomer

N

N NN

NHN

S

F

F

OH

OHOHO

N

N

Cl

SPr

NH2

Cl

H2N

OHOO

OH

H

N

N

Cl

SPr

NH2

NH

OHO

O

OH

H

i-BuCH2ON=O

N

N NN

N

SPr

OHO

Cl

O

OH

H

K2CO3 aq,PhMe

1) K2CO3 aq, PhMe or DIPEA, DCM2) H3O+

NH2

F

FH

H

N

N NN

N

SPr

OHO OH

OH

NH

F

FH

H

Page 56: Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy)fchi-oppa.vscht.cz/uploads/AK06-Syntetickaleciva/SL10...a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) Oxirany c) Azetidinony:

j) Apendix - cyklobutany Sibutramin Psychostimulační účinky Potlačení chuti k jídlu – léčba obezity Racemická látka

Butler D. E., Pollatz J. C.: J. Org. Chem. 1971, 36, 1308.

NH2

CN CNBrCH2CH2CH2Br,NaH, DMSO, Et2O

Cl

ClClN

Cl MgBr

i-BuMgBr, THF

NaBH4, or1) OHCNH2, HCOOH2) H3O+

NCl

1) CH2O, HCOOH2) HCl

HCl.H2O

NCl


Recommended