PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKUec.europa.eu/health/documents/community-register/2005/...3...

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 500 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 4,15 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin). 1 ampulka obsahuje 0,5 ml rozpouštědla (voda na injekce). * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát) a čirý bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se

narodily v době před 34. týdnem těhotenství. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni

chemoterapií. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, s non-

Hodgkinským lymfomem s nízkou malignitou a příznivou prognózou (tzv. „low-grade“) nebo s chronickou lymfocytární leukémií, kteří mají relativní nedostatek erytropoetinu a užívají cytostatickou léčbu. Tento nedostatek je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie.

- Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve. Použití v této indikaci musí být zváženo vzhledem k udávanému zvýšení rizika vzniku tromboembolických příhod. Použití je indikováno pouze u pacientů s mírnou anémií (Hb 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez nedostatku železa), pokud postupy pro konzervování krve nejsou dostupné nebo účinné nebo plánovaný zvolený velký chirurgický zákrok vyžaduje velký objem krve (4 a více jednotek krve pro ženy nebo 5 a více jednotek pro muže).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin Přípravek může být po rekonstituci podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén.

3

Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30 - 35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční - Subkutánní podání:

Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky.

- Intravenózní podání: Počáteční dávka je 3 x 40 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být po 4 týdnech zvýšena na 80 IU/kg třikrát týdně a pokud je nutné další zvýšení dávky, mělo by být o 20 IU/kg třikrát týdně v měsíčních intervalech.

Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Prevence anémie u předčasně narozených dětí Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně v dávce 3 x 250 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Léčba přípravkem NeoRecormon by měla být zahájena tak brzo, jak je jen možno, nejlépe třetí den života. Předčasně narozené děti u kterých již byla provedena transfuze v okamžiku zahájení léčby přípravkem nebudou pravděpodobně mít takový užitek z léčby jako předčasně narozené děti, u kterých transfuze provedena nebyla. Léčba by měla trvat 6 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie.

4

Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Rekonstituovaný roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně.

5

Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,

popřípadě na použití postupů konzervování krve a na fyzické kondici pacienta. Množství potřebné autologní krve by mělo stačit k tomu, aby bylo možné se vyhnout transfuzi homologní krve. Požadované množství předem odebrané krve je vyjádřeno v jednotkách, přičemž jedna jednotka v nomogramu je ekvivalentní 180 ml červených krvinek.

2. Možnost autologní transfuze krve závisí především na objemu pacientovy krve a na výchozí hodnotě hematokritu. Obě proměnné určují endogenní rezervu červených krvinek, kterou je možné vypočítat podle následujících vzorců:

Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml] Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml] (tělesná hmotnost ≥ 45 kg)

Indikace pro léčbu přípravkem NeoRecormon a jednotlivá dávka by měly být stanoveny z požadovaného množství předem odebrané krve a endogenní rezervy červených krvinek podle následujících grafů. Ženy Muži Požadované množství krve pro Požadované množství krve pro

autologní transfuzi autologní transfuzi [jednotky] [jednotky]

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání. 4.3 Kontraindikace

6

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy,jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček především v období mezi 12. - 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

7

V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon, dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon obsahuje až 1,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1 725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se

8

mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe2+ by mělo být zvýšeno na 5 - 10 mg Fe2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol; přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty spojeny s žádným zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno.

9

V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:

Indikace Tělesný systém Nežádoucí účinek Incidence případů

Renální anémie Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Cévní poruchy Hypertenzní krize Méně častý (>0,1 %, <1 %) Poruchy nervového

systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytóza Velmi vzácný (<0,01 %)


Trombóza cévního přístupu Vzácný (>0,01 %, <0,1 %)

Anémie v onkologii Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Poruchy nervového

systému Bolest hlavy Méně častý (>0,1 %, <1 %)


Tromboembolická příhoda Častý (>1 %, <10 %)

Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve Poruchy nervového


4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta.

10

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších hodnot hemoglobinu[jn1]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita

11

V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek: močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin. Rozpouštědlo: voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek by měl být použit pouze s přiloženým rozpouštědlem a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Připravený roztok by měl být použit okamžitě, tj. v průběhu 2 hodin. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). Připravený roztok může být uchováván při pokojové teplotě maximálně po dobu 2 hodin. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tato forma NeoRecormonu je dostupná v balení obsahujícím: 1 injekční lahvičku s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampulku s rozpouštědlem 5 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 5 ampulek s rozpouštědlem

12

10 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 10 ampulek s rozpouštědlem

Injekční lahvičky a ampulky jsou vyrobeny ze skla typu I. Zátka je vyrobena z pryže potažené teflonem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Tato forma NeoRecormonu je dodávána jako prášek pro přípravu injekčního roztoku v injekčních lahvičkách. Prášek se smísí s obsahem přiložené ampulky s rozpouštědlem. Mohou být podávány pouze roztoky čiré až lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Pro podání nepoužívejte skleněné injekční stříkačky, použijte pouze stříkačky pro jednorázové použití. Stejně jako u ostatních přípravků pro jednorázové použití, by měly být jakékoliv zbytky přípravku v injekční lahvičce po použití znehodnoceny. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/001 - 003 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16. července 1997 10. DATUM REVIZE TEXTU

13

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon Multidose 50 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITIATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 50 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 415 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) 1 ampulka obsahuje 10 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkonium-chloridem jako konzervačními látkami) 1 ml připraveného roztoku obsahuje 5 000 IU epoetinu beta * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát) a čiré, bezbarvé až lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni




4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Přípravek ve formě „multidose“ může být použit pro více pacientů. Aby bylo zabráněno riziku přenosu infekce, dodržujte vždy zásady aseptické aplikace a používejte vždy sterilní stříkačky a jehly. Zkontrolujte, prosím, zda je pro použití připravena jen jedna lahvička (tzn. je rozpuštěna). Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin

14

Přípravek může být po rekonstituci podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén. Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30 - 35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází.

1. Fáze korekční - Subkutánní podání:


- Intravenózní podání : Počáteční dávka je 3 x 40 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být po 4 týdnech zvýšena na 80 IU/kg třikrát týdně a pokud je nutné další zvýšení dávky, mělo by být o 20 IU/kg třikrát týdně v měsíčních intervalech.

Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná.

15

Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické terapie. Rekonstituovaný roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %.

16

Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,






i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání. 4.3 Kontraindikace NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí, známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakékoliv složky přípravku NeoRecormon Multidose nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu.

17

V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon Multidose obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo

18

stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon Multidose obsahuje až 5,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy.

• Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento

19

stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:

20





Trombocytóza Velmi vzácný (<0,01%)









4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk..Není k dispozici dostatek

21

informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu.

22

Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. Bezpečnost konzervačních činidel Studie subchronické a chronické toxicity prokázaly široký rozsah bezpečnosti zvolených konzervačních činidel. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Prášek: močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin. Rozpouštědlo: benzylalkohol, benzalkonium-chlorid, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek by měl být rozpuštěn pouze v přiloženém rozpouštědle a nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Roztok po rozpuštění je použitelný po dobu 1 měsíce při uchovávání v chladničce. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C – 8 °C (v chladničce) Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). Chlazení již připraveného roztoku může být přerušeno na dobu nutnou pro podání přípravku. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1 injekční lahvička s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampulka s rozpouštědlem, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 jehla 21G2, 1 jednorázová injekční stříkačka (10 ml). Injekční lahvičky a ampulky jsou vyrobeny ze skla typu I. Zátka je vyrobena z pryže potažené teflonem. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci NeoRecormon Multidose je dodáván jako prášek určený k přípravě injekčního roztoku v injekční lahvičce. Rozpouštědlo je v přiložené ampulce a rozpuštění se provede pomocí speciálního rekonstitučního zařízení pro manipulaci a nabírání roztoku dle pokynů viz níže. Podávány mohou být

23

pouze takové roztoky, které jsou čiré nebo lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Nepoužívejte skleněné injekční stříkačky, používejte pouze umělohmotné. NeoRecormon Multidose je přípravek v tzv. mnohodávkové formě, tzn. že během 1 měsíce po rozpuštění lze z 1 lahvičky odebrat několik jednotlivých dávek pro několik pacientů. Abyste se vyhnuli riziku znečištění obsahu lahvičky, měli byste stále dodržovat aseptické podmínky (tj. při každém odběru používat sterilní jednorázové injekční stříkačky a jehly) a přísně dodržovat následující pokyny k manipulaci. Před každým odběrem dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení na lahvičce alkoholem, aby nedošlo ke znečištění jejího obsahu opakovaným vpichem jehel. Příprava roztoku NeoRecormon Multidose (1) Vyjměte lahvičku se suchou substancí z obalu. Označte štítek datem rozpuštění a datem ukončení doby použitelnosti (exspirace), což je přesně 1 měsíc po rozpuštění. (2) Sejměte víčko z umělé hmoty z injekční lahvičky. (3) Dezinfikujte gumovou zátku alkoholem. (4) Vyjměte z obalu speciální rekonstituční zařízení pro rozpouštění a odběr (umožňuje sterilní výměnu vzduchu) a odstraňte ochrannou čepičku ze vpichovacího trnu. (5) Nasaďte tento uzávěr na lahvičku a protlačte ho gumovou zátkou. Uzávěr musí zaskočit. (6) Nasaďte zelenou jehlu na přibalenou stříkačku a odstraňte kryt jehly. (7) Podržte ampulku modrou tečkou dopředu. Potřepte ampulkou nebo na ni zaklepejte, aby vytekla všechna kapalina ze zúženého místa dolů. Ulomte ampulku v místě jejího zúžení směrem dozadu. Nasajte všechnu kapalinu do stříkačky. Dezinfikujte gumovou zátku zařízení alkoholem. (8) Propíchněte jehlu zátkou asi do hloubky 1 cm a vstříkněte pomalu všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky. Poté odstraňte injekční stříkačku s jehlou. (9) Lehce otáčejte lahvičkou,až se prášek rozpustí. Netřepejte. Ujistěte se, že je roztok čirý, bezbarvý a bez jakýchkoli částic.Nasaďte ochrannou čepičku nahoru na rekonstituční zařízení. (10) Před a po rozpouštění musí být lahvička s NeoRecormonem Multidose uchovávána při +2°C až + 8° C (v chladničce). Příprava jednotlivé dávky (1) Dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení alkoholem před každým odběrem. (2) Nasaďte jehlu 26G pevně na dodanou jednorázovou stříkačku (obsah 1 ml). (3) Odstraňte kryt z jehly a propíchněte jehlu pryžovou zátkou rekonstitučního zařízení. Nasajte roztok do stříkačky a vypusťte vzduch ze stříkačky do lahvičky a upravte množství roztoku ve stříkačce na předepsanou dávku. Odstraňte injekční stříkačku (s jehlou) z rekonstitučního zařízení. (4) Jehlu nahraďte novou jehlou (nová jehla by měla mít stejnou velikost jako jehla, kterou běžně používáte pro aplikaci injekce). (5) Sejměte ochranný kryt z jehly a pečlivě odstraňte z jehly vzduch, tím, že podržíte stříkačku svisle vzhůru a budete lehce tlačit píst nahoru, až vystoupí kapka kapaliny ze špičky jehly. Před podkožní injekcí očistěte kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Pomocí palce a ukazováku utvořte kožní řasu. Uchopte stříkačku blízko jehly a rychle vpíchněte jehlu do kůže. Injikujte roztok s přípravkem. Rychle vytáhněte jehlu a přitlačte na místo vpichu suchý sterilní tampón. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/019

24

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16. července 1997 10. DATUM REVIZE TEXTU

25

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon Multidose 100 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITIATIVNÍ SLOŽENÍ 1 injekční lahvička obsahuje 100 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 830 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) 1 ampulka obsahuje 5 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkonium-chloridem jako konzervačními látkami) 1 ml připraveného roztoku obsahuje 20 000 IU epoetinu beta * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát) a čiré, bezbarvé až lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni




4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Přípravek ve formě „multidose“ může být použit pro více pacientů. Aby bylo zabráněno riziku přenosu infekce, dodržujte vždy zásady aseptické aplikace a používejte vždy sterilní stříkačky a jehly. Zkontrolujte, prosím, zda je pro použití připravena jen jedna lahvička (tzn. je rozpuštěna). Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin

26

Přípravek může být po rekonstituci podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén. Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30 - 35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční - Subkutánní podání:



Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Rekonstituovaný roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná.

27

Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Rekonstituovaný roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Rekonstituovaný roztok je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %.

28

Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,






i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání. 4.3 Kontraindikace NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí, známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo jakékoliv složky přípravku NeoRecormon Multidose nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu

29

nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon Multidose obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon, dokud se kalémie neupraví.

30

Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon Multidose obsahuje až 5,0 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem.

31

- Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:


32













4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění.

33

Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn2]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita

34

Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. Bezpečnost konzervačních činidel Studie subchronické a chronické toxicity prokázaly široký rozsah bezpečnosti zvolených konzervačních činidel. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Prášek: močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin. Rozpouštědlo: benzylalkohol, benzalkonium-chlorid, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek by měl být rozpuštěn pouze v přiloženém rozpouštědle a nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Roztok po rozpuštění je použitelný po dobu 1 měsíce při uchovávání v chladničce. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). Chlazení již připraveného roztoku může být přerušeno na dobu nutnou pro podání přípravku. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1 injekční lahvička s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampulka s rozpouštědlem, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 jehla 21G2, 1 jednorázová injekční stříkačka (5 ml). Injekční lahvičky a ampulky jsou vyrobeny ze skla typu I. Zátka je vyrobena z pryže potažené teflonem. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci NeoRecormon Multidose je dodáván jako prášek určený k přípravě injekčního roztoku v injekční lahvičce. Rozpouštědlo je v přiložené ampulce a rozpuštění se provede pomocí speciálního rekonstitučního zařízení pro manipulaci a nabírání roztoku dle pokynů viz níže. Podávány mohou být pouze takové roztoky, které jsou čiré nebo lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Nepoužívejte skleněné injekční stříkačky, používejte pouze umělohmotné.

35

NeoRecormon Multidose je přípravek v tzv. mnohodávkové formě, tzn. že během 1 měsíce po rozpuštění lze z 1 lahvičky odebrat několik jednotlivých dávek pro několik pacientů. Abyste se vyhnuli riziku znečištění obsahu lahvičky, měli byste stále dodržovat aseptické podmínky (tj. při každém odběru používat sterilní jednorázové injekční stříkačky a jehly) a přísně dodržovat následující pokyny k manipulaci. Před každým odběrem dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení na lahvičce alkoholem, aby nedošlo ke znečištění jejího obsahu opakovaným vpichem jehel. Příprava roztoku NeoRecormon Multidose (1) Vyjměte lahvičku se suchou substancí z obalu. Označte štítek datem rozpuštění a datem ukončení doby použitelnosti (exspirace), což je přesně 1 měsíc po rozpuštění. (2) Sejměte víčko z umělé hmoty z injekční lahvičky. (3) Dezinfikujte gumovou zátku alkoholem. (4) Vyjměte z obalu speciální rekonstituční zařízení pro rozpouštění a odběr (umožňuje sterilní výměnu vzduchu) a odstraňte ochrannou čepičku ze vpichovacího trnu. (5) Nasaďte tento uzávěr na lahvičku a protlačte ho gumovou zátkou. Uzávěr musí zaskočit. (6) Nasaďte zelenou jehlu na přibalenou stříkačku a odstraňte kryt jehly. (7) Podržte ampulku modrou tečkou dopředu. Potřepte ampulkou nebo na ni zaklepejte, aby vytekla všechna kapalina ze zúženého místa dolů. Ulomte ampulku v místě jejího zúžení směrem dozadu. Nasajte všechnu kapalinu do stříkačky. Dezinfikujte gumovou zátku zařízení alkoholem. (8) Propíchněte jehlu zátkou asi do hloubky 1 cm a vstříkněte pomalu všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky. Poté odstraňte injekční stříkačku s jehlou. (9) Lehce otáčejte lahvičkou, až se prášek rozpustí. Netřepejte. Ujistěte se, že je roztok čirý, bezbarvý a bez jakýchkoli částic.Nasaďte ochrannou čepičku nahoru na rekonstituční zařízení. (10) Před a po rozpouštění musí být lahvička s NeoRecormonem Multidose uchovávána při +2 °C až + 8 °C (v chladničce). Příprava jednotlivé dávky (1) Dezinfikujte gumovou zátku rekonstitučního zařízení alkoholem před každým odběrem. (2) Nasaďte jehlu 26G pevně na dodanou jednorázovou stříkačku (obsah 1 ml). (3) Odstraňte kryt z jehly a propíchněte jehlu pryžovou zátkou rekonstitučního zařízení. Nasajte roztok do stříkačky a vypusťte vzduch ze stříkačky do lahvičky a upravte množství roztoku ve stříkačce na předepsanou dávku. Odstraňte injekční stříkačku (s jehlou) z rekonstitučního zařízení. (4) Jehlu nahraďte novou jehlou (nová jehla by měla mít stejnou velikost jako jehla, kterou běžně používáte pro aplikaci injekce). (5) Sejměte ochranný kryt z jehly a pečlivě odstraňte z jehly vzduch, tím, že podržíte stříkačku svisle vzhůru a budete lehce tlačit píst nahoru, až vystoupí kapka kapaliny ze špičky jehly. Před podkožní injekcí očistěte kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Pomocí palce a ukazováku utvořte kožní řasu. Uchopte stříkačku blízko jehly a rychle vpíchněte jehlu do kůže. Injikujte roztok s přípravkem. Rychle vytáhněte jehlu a přitlačte na místo vpichu suchý sterilní tampón. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/020 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

36

16. července 1997 10. DATUM REVIZE TEXTU

37

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem v zásobní vložce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 zásobní vložka obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 83 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) a 1 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkonium-chloridem jako konzervačními látkami) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát), čiré bezbarvé nebo lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni

chemoterapií.. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, s non-



4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Připravený roztok je podáván formou podkožní injekce. Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30 - 35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být

38

stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Připravený roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 ýdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie:

39

hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,




40



s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c

.: 600

IU/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden. 4.3 Kontraindikace Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku a jakoukoliv složku přípravku NeoRecormon v zásobní vložce nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání.

41

Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality.. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje až 0,5 mg fenylalaninu v jedné zásobní vložce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

42

Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V

43

případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:


Renální anémie Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Cévní poruchy Hypertenzní krize Méně častý (>0,1 %, <1 %) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %) Poruchy krve a

lymfatického systému Trombocytóza Velmi vzácný (<0,01%)



Anémie v onkologii Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Méně častý (>0,1 %, <1 %) Poruchy krve a

lymfatického systému Tromboembolická příhoda Častý (>1 %, <10 %)

Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve

44

Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %) 4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn3]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru.

45

Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. Bezpečnost konzervačních činidel Studie subchronické a chronické toxicity prokázaly široký rozsah bezpečnosti zvolených konzervačních činidel. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

46

Prášek: močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin. Rozpouštědlo: benzylalkohol, benzalkonium-chlorid a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility NeoRecormon v zásobní vložce může být použit jen v dávkovacím peru Reco-Pen. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Roztok po rozpuštění je použitelný po dobu 1 měsíce při uchovávání v chladničce. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při 2 °C – 8 °C (v chladničce). Zásobní vložku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout zásobní vložku, dosud nevloženou do dávkovacího pera, z chladničky a uchovávat ji jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). Po vložení do dávkovače Reco-Pen může být chlazení přerušeno pouze na dobu nutnou pro podání přípravku. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tato forma NeoRecormonu je dostupná v baleních obsahujících 1 nebo 3 dvoukomorové zásobní vložky pro Reco-Pen, které jsou vyrobeny ze skla typu I. Na jedné straně je pryžový disk a pryžové zátky potažené teflonem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Tato forma NeoRecormonu je dvoukomorová zásobní vložka, obsahující prášek pro přípravu injekčního roztoku a rozpouštědlo. Roztok k použití je připraven po vložení zásobní vložky do Reco-Penu. Před vložením zásobní vložky do pera by měla být na pero nasazena jehla. Podávány mohou být pouze takové roztoky, které jsou čiré nebo lehce opalescentní, bezbarvé a bez viditelných částic. Při aplikaci postupujte podle návodu k použití, který je přiložen ke každému balení Reco-Penu. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/021 - 022

47


48

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 20 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem v zásobní vložce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 zásobní vložka obsahuje 20 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 166 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) a 1 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkoniumchloridem jako konzervačními látkami) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát), čiré bezbarvé nebo lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory , kteří jsou léčeni





49

stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Připravený roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie:

50

hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,



Endogenní rezerva červených krvinek = objem krve [ml] x (hematokrit - 33)/100 Ženy: objem krve [ml] = 41 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1200 [ml] Muži: objem krve [ml] = 44 [ml/kg] x tělesná hmotnost [kg] + 1600 [ml]

51

(tělesná hmotnost ≥ 45 kg) Indikace pro léčbu přípravkem NeoRecormon a jednotlivá dávka by měly být stanoveny z požadovaného množství předem odebrané krve a endogenní rezervy červených krvinek podle následujících grafů. Ženy Muži Požadované množství krve pro Požadované množství krve pro


s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c

.: 600

IU/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden. 4.3 Kontraindikace Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku NeoRecormon v zásobní vložce nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit.

52

Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon, dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje až 0,5 mg fenylalaninu v jedné zásobní vložce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie.

53

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány.

54

Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:








55

Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %)

4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn4]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace.

56

V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. Bezpečnost konzervačních činidel Studie subchronické a chronické toxicity prokázaly široký rozsah bezpečnosti zvolených konzervačních činidel. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

57


58


59

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 60 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem v zásobní vložce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 zásobní vložka obsahuje 60 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 498 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) a 1 ml rozpouštědla (voda na injekce s benzylalkoholem a benzalkonium-chloridem jako konzervačními látkami) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem. Vzhled: bílý prášek (lyofilizát), čiré bezbarvé nebo lehce opalescentní rozpouštědlo. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří jsou léčeni





60

stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční Počáteční dávka je 3 x 20 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Dávka může být zvýšena každé 4 týdny o 3 x 20 IU/kg za týden, jestliže není dosaženo adekvátního vzestupu hematokritu (< 0,5 % za týden). Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Připravený roztok je podáván subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l)

61

hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,




62



s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

s.c.: 6

00 IU

/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

us.c

.: 600

IU/kg

s.c.: 3

00 IU

/kg

s.c.: 1

50 IU

/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden. 4.3 Kontraindikace Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku a jakoukoliv složku přípravku NeoRecormon v zásobní vložce nebo kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. Přípravek NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje jako konzervační prostředek benzylalkohol a nesmí být proto užíván u kojenců a dětí do 3 let věku. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání.

63

Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality.. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje až 0,5 mg fenylalaninu v jedné zásobní vložce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

64

Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V

65

případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:






Anémie v onkologii Cévní poruchy Hypertenze Častý (>1 %, <10 %) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %) Poruchy krve a

lymfatického systému Tromboembolická příhoda Méně častý (>0,1 %, <1 %)

Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve

66

Poruchy nervového systému Bolest hlavy Častý (>1 %, <10 %) 4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn5]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru.

67

Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. Bezpečnost konzervačních činidel Studie subchronické a chronické toxicity prokázaly široký rozsah bezpečnosti zvolených konzervačních činidel. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

68


69

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. února 2000 10. DATUM REVIZE TEXTU

70

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 500 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 4,15 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Vzhled: čirý, bezbarvý až lehce opalescentní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se


chemoterapií.. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, s non-



4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem NeoRecormon může být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s výše uvedenými indikacemi přípravku. Protože byly vzácně zaznamenány anafylaktoidní reakce po podání přípravku, první dávka by měla být aplikována pod dohledem zdravotnického personálu. Přípravek NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je připraven k použití. Aplikován může být pouze roztok, který je čirý nebo lehce opalescentní, bezbarvý a bez viditelných částic. Přípravek NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je sterilní, ale neobsahuje žádné konzervační látky. Za žádných okolností proto není možno aplikovat více než jednu dávku s jednou předplněnou injekční stříkačkou. Léčba anemických pacientů s chronickým selháním ledvin

71

Přípravek může být podán subkutánně nebo intravenózně. V případě intravenózního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, například přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. U nedialyzovaných pacientů je vždy lepší dát přednost podání subkutánnímu, aby se předešlo traumatizaci periferních vén. Cílem léčby je zvýšit hematokrit až na 30 - 35 %, přitom týdenní zvýšení by mělo činit alespoň 0,5 %. Hodnota hematokritu 35 % by neměla být překročena. V případě hypertenze nebo stávajících kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních nebo periferních vaskulárních onemocnění by týdenní zvýšení hematokritu a cílová hodnota hematokritu měla být stanovena individuálně při zvážení klinického obrazu. U některých pacientů může být optimální hematokrit pod 30 %. Léčba přípravkem NeoRecormon je rozdělena do dvou fází. 1. Fáze korekční - Subkutánní podání:



Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden. 2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Prevence anémie u předčasně narozených dětí Roztok je podáván subkutánně v dávce 3 x 250 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Léčba přípravkem NeoRecormon by měla být zahájena tak brzo, jak je jen možno, nejlépe třetí den života. Předčasně narozené děti u kterých již byla provedena transfuze v okamžiku zahájení léčby přípravkem nebudou pravděpodobně mít takový užitek z léčby jako předčasně narozené děti, u kterých transfuze provedena nebyla. Léčba by měla trvat 6 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Injekce je podávána subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1).

72

Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve

73

Přípravek je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,






i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


74

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

75

V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v přeplněné injekční stříkačce obsahuje až 0,3 mg fenylalaninu v jedné injekční stříkačce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami.

76

Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe2+ by mělo být zvýšeno na 5 - 10 mg Fe2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní

77

Vzácně byly pozorovány kožní reakce jako jsou kožní erupce, svědění, kopřivka nebo reakce v místě vpichu. Zcela výjimečně byly popsány anafylaktoidní reakce. V kontrolovaných klinických studiích však zvýšení incidence hypersenzitivních reakcí nebylo popsáno. V ojedinělých případech, především na počátku léčby, byl zaznamenán výskyt příznaků podobných chřipce ("flu-like" symptomy) jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, bolest v končetinách, malátnost a/nebo bolest kostí. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích jako nežádoucí účinky v možné souvislosti s léčbou přípravkem NeoRecormon rozdělené podle indikací:














4.9 Předávkování Terapeutický rozsah přípravku NeoRecormon je velmi široký. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v séru nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemikum, ATC kód: B03XA Epoetin beta je svým složením aminokyselin a cukrů identický s erytropoetinem, který byl izolován z moči anemických pacientů. Erytropoetin je glykoprotein, který stimuluje tvorbu erytrocytů z prekurzorů kmenových buněk. Působí jako faktor stimulující mitózu kmenových buněk červené krevní řady a hormon působící na jejich diferenciaci. Biologický účinek epoetinu beta byl demonstrován po intravenózní a podkožní aplikaci u různých pokusných zvířat in vivo (normální a uremičtí potkani, polycytemické myši, psi). Po podání epoetinu beta se zvýší počet erytrocytů, hodnota Hb a retikulocytů stejně tak jako rychlost inkorporace 59Fe.

78

In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn6]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození.

79

Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 1 nebo 6 jehel 30G1/2. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I, víčko a zátka jsou z pryžového materiálu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Nejdříve si dobře umyjte ruce!

80

1. Vyjměte jednu předplněnou injekční stříkačku z balení a zkontrolujte, zda roztok ve stříkačce je čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Odstraňte víčko z injekční stříkačky.

2. Vyjměte jednu injekční jehlu z balení, nasaďte ji na injekční stříkačku a odstraňte z jehly ochranné víčko.

3. Vytlačte vzduch z injekční stříkačky tím, že stříkačku držíte ve vzpřímené poloze a jemně tlačíte píst vzhůru. Tlačte na píst tak dlouho, dokud množství NeoRecormonu v injekční stříkačce neodpovídá množství předepsanému pro aplikaci.

4. Za použití tampónu namočeného v alkoholu si očistěte kůži v místě vpichu. Vytvořte záhyb na kůži tím, že ji sevřete mezi palec a ukazováček. Stiskněte tělo injekční stříkačky v části bližší k jehle a aplikujte jehlu do záhybu kůže rychlým a pevným pohybem. Vstříkněte roztok NeoRecormonu. Jehlu rychle vytáhněte a zatlačte na místo vpichu suchým a sterilním tampónem.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/025 - 026 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2. dubna 1998 10. DATUM REVIZE TEXTU

81


narodily v době před 34. týdnem těhotenství. - Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů se solidními nádory , kteří jsou léčeni





82





83


84







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


85

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku snížit NeoRecormon. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

86


87


88











89

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn7]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita

90

V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 1 nebo 6 jehel 27G1/2. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I, víčko a zátka jsou z pryžového materiálu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Nejdříve si dobře umyjte ruce!

91






92

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 2000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 2000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 16,6 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Vzhled: čirý, bezbarvý až lehce opalescentní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se






93





94


95







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


96

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému, nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

97


98


99
















100

In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn8]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození.

101


102






103







104





105


106







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


107

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému, nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

108


109

Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe2+ by mělo být zvýšeno na 5 - 10 mg Fe2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg/Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní

110











111

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn9]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita

112

V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. NeoRecormon 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 1 nebo 6 jehel 27G1/2. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I, víčko a zátka jsou z pryžového materiálu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Nejdříve si dobře umyjte ruce!

113






114







115





116


117







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


118


119


120


121











122

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk.. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn10]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita

123


124





Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/041 - 042 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. února 2000 10. DATUM REVIZE TEXTU

125







126





127


128







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


129

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku a jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

130


131

Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe2+ by mělo být zvýšeno na 5 - 10 mg Fe2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní

132











133

Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk. Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn11]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození. Chronická toxicita

134


135






136







137





138

Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden.´ Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie.

139

Podávání pro zvýšení množství autologní krve Přípravek je aplikován intravenózně po dobu asi 2 minut nebo subkutánně. Přípravek NeoRecormon je podáván dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. V případě, kdy hematokrit pacienta umožňuje odběr krve, tj. hodnota hematokritu je ≥ 33 %, je přípravek NeoRecormon podáván v okamžiku ukončení odběru. V průběhu celé léčby by neměla být překročena hodnota hematokritu 48 %. Dávkování musí být stanoveno chirurgickým týmem zvlášť pro každého pacienta podle požadovaného množství krve pro autologní transfuzi a endogenní rezervy červených krvinek: 1. Požadované množství krve pro autologní transfuzi závisí na předpokládané ztrátě krve,






i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Endogenní rezerva červených krvinek [ml] Takto stanovená jednotlivá dávka je podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Maximální dávka by neměla překročit 1600 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při intravenózním podání nebo 1200 IU/kg tělesné hmotnosti a týden při subkutánním podávání.

140

4.3 Kontraindikace Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému, nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy.

141

U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou. V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v přeplněné injekční stříkačce obsahuje až 0,3 mg fenylalaninu v jedné injekční stříkačce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního

142

tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami. Hypertenzní krize s příznaky encefalopatie (např. bolesti hlavy a stavy zmatenosti, senzoricko-motorické poruchy jako například porucha řeči nebo zhoršení chůze až tonicko-klonické křeče) se mohou objevit také u jednotlivých pacientů s jinak normálním nebo nízkým krevním tlakem. Tento stav vyžaduje okamžitý zásah lékaře a intenzivní lékařskou péči. Náhle vzniklé bodavé migrenózní bolesti hlavy jsou možným varovným signálem. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií Občas se může objevit zvýšení krevního tlaku, které může být upraveno medikamentózně. Proto se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště v počáteční fázi léčby. Zřídka se také může objevit bolest hlavy. • Krev - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin V průběhu léčby se může objevit trombóza cévního přístupu, a to zvláště u pacientů se sklonem k hypotenzi nebo u pacientů s komplikacemi s arteriovenózní píštělí (např. stenóza, aneurysma), viz bod 4.4. Ve většině případů je pozorován pokles hodnot sérového feritinu současně se vzestupem hematokritu. Z tohoto důvodu je u všech pacientů, kteří mají hodnoty sérového feritinu pod 100 mikrogramů/l nebo saturaci transferinu pod 20 %, doporučováno perorální substituční podávání železa v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Navíc bylo v ojedinělých případech pozorováno přechodné zvýšení hladin sérového draslíku a fosfátu. Tyto parametry by měly být pravidelně sledovány. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). V případě prokázané diagnózy PRCA musí být léčba erytropoetinem ukončena a pacient by neměl být převeden na léčbu jiným přípravkem obsahujícím jiný erytropoetin. - Předčasně narozené děti Ve většině případů je pozorováno snížení hodnot sérového feritinu. Z tohoto důvodu by mělo co nejdříve být zahájeno perorální substituční podávání železa (nejpozději 14. den života) s 2 mg Fe2+ /den. Dávkování železa může být modifikováno podle sérových koncentrací feritinu. Pokud jsou koncentrace sérového feritinu nižší než 100 mikrogramů/l nebo pokud jsou přítomny jakékoliv jiné příznaky nedostatku železa, dávkování Fe2+ by mělo být zvýšeno na 5 - 10 mg Fe2+ denně. Léčba železem by měla pokračovat až do vymizení příznaků nedostatku železa. - Pacienti s nádorovým onemocněním (solidní tumory), mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií U některých pacientů je pozorován pokles sérové hladiny železa. Proto je u všech pacientů, s hodnotami sérového feritinu nižšími než 100 mikrogramů/l nebo saturací transferinu nižší než 20 %, doporučována léčba perorálně podávaným železem v množství 200 - 300 mg Fe2+/den. Pacientům s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií, kteří měli saturaci transferinu nižší než 25 %, bylo též podáváno intravenózně 100 mg Fe3+ za týden. V klinických studiích byl zaznamenán zvýšený výskyt tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených NeoRecormonem, ve srovnání s pacienty neléčenými nebo pacienty, kterým bylo podáváno placebo. U pacientů léčených NeoRecormonem je incidence tromboembolických příhod 5,9 % ve srovnání s 4,2 % u zdravých kontrol, přičemž v porovnání s kontrolami nejsou tyto hodnoty ve vztahu se zvýšením mortality z důvodu tromboembolie. - Pacienti před autologní transfuzí U pacientů zařazených do programu odběrů pro autologní transplantaci byl zaznamenán mírný vzrůst četnosti tromboembolických příhod. Kauzální vztah mezi těmito příhodami a léčbou přípravkem NeoRecormon však nebyl prokázán. Protože může dojít k dočasnému nedostatku železa, mělo by být všem pacientům podáváno perorálně železo v množství 300 mg Fe2+/den, a to od začátku podávání přípravku NeoRecormon až do doby, kdy se hodnoty feritinu znormalizují. Pokud se i přes perorální léčbu železem objeví jeho nedostatek (feritin nižší nebo roven 20 mikrogramům/l nebo saturace transferinu nižší než 20 %), mělo by být zváženo další podávání železa intravenózně. • Ostatní

143
















144


145

Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 1 nebo 6 jehel 27G1/2. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I, víčko a zátka jsou z pryžového materiálu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

146

Nejdříve si dobře umyjte ruce! 1. Vyjměte jednu předplněnou injekční stříkačku z balení a zkontrolujte, zda roztok ve stříkačce je

čirý, bezbarvý a bez viditelných částic. Odstraňte víčko z injekční stříkačky. 2. Vyjměte jednu injekční jehlu z balení, nasaďte ji na injekční stříkačku a odstraňte z jehly

ochranné víčko. 3. Vytlačte vzduch z injekční stříkačky tím, že stříkačku držíte ve vzpřímené poloze a jemně

tlačíte píst vzhůru. Tlačte na píst tak dlouho, dokud množství NeoRecormonu v injekční stříkačce neodpovídá množství předepsanému pro aplikaci.


Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/043 - 044 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. února 2000 10. DATUM REVIZE TEXTU

147

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 [jn13]ml injekčního roztoku obsahuje 10 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 83 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Vzhled: čirý, bezbarvý až lehce opalescentní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se






148





149


150







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


151


152


153


154
















155

In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3H-thymidinu v erytroidních jaderných buňkách sleziny (kultura buněk sleziny myší) po inkubaci s epoetinem beta. Pokusy na tkáňových kulturách buněk lidské kostní dřeně prokázaly, že epoetin beta stimuluje jen tvorbu červených krvinek a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Nebyly zjištěny cytotoxické účinky epoetinu beta na kostní dřeň ani na lidské kožní buňky. Po podání jednotlivé dávky epoetinu beta nebyly pozorovány žádné vlivy na chování nebo na pohybovou činnost u myší a oběhové nebo respirační funkce u psů. Erytropoetin je růstový faktor primárně podporující tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu mnoha nádorových buněk Není k dispozici dostatek informací, na jejichž základě by bylo možno prokázat, zda má použití epoetinových přípravků nežádoucí účinek na dobu vývoje nádoru nebo na dobu přežití bez známek progrese onemocnění. Dvě studie zkoumaly účinek epoetinů na dobu přežití a/nebo progresi nádoru při podávání z důvodu dosažení vyšších cílových hodnot hemoglobinu[jn14]. V randomizované, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 939 pacientek s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu byla studijní medikace podávána s cílem pokusit se udržet hladinu hemoglobinu v rozsahu 12 až 14 g/dl. V průběhu čtyř měsíců byl u žen užívajících epoetin alfa vyšší počet úmrtí z důvodu progrese choroby (6 % vs. 3 %). Celková mortalita byla v léčebné skupině užívající epoetin alfa signifikantně vyšší. V jiné placebem kontrolované studii, kdy byl 351 pacientům s nádory hlavy a krku aplikován epoetin beta, byla studovaná látka podávána tak, aby byla zachována hladina hemoglobinu 14 g/dl u žen a 15 g/dl u mužů. Doba přežití bez lokoregionální progrese onemocnění byla u pacientů užívajících epoetin beta signifikantně kratší. Výsledky této studie však byly negativně ovlivněny nerovnováhou mezi léčebnými skupinami, a to zejména vzhledem k lokalizaci nádoru, poměru kuřáků a nekuřáků a z důvodu heterogenity studované populace. V několika dalších studiích byl prokázán trend směřující k prodloužení doby přežití, což naznačuje, že epoetin nemá žádný negativní účinek na progresi nádoru. Ve velmi vzácných případech se v průběhu léčby rekombinantním lidským erytropoetinem objevily neutralizující protilátky proti erytropoetinu s nebo bez čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické sledování u zdravých dobrovolníků a uremických pacientů ukázalo, že po intravenózním podání je poločas epoetinu beta mezi 4 – 12 hodinami a že distribuční objem odpovídá jedno- až dvojnásobku plazmatického objemu. Analogické výsledky byly nalezeny v pokusech na zvířatech u normálních i uremických potkanů. Protrahovaná absorpce epoetinu beta po subkutánním podání uremickým pacientům vede ke vzniku koncentračního plató, přičemž maximální koncentrace je dosaženo v průměru za 12 – 28 hodin. Terminální poločas je delší než po intravenózním podání s průměrem 13 – 28 hodin. Ve srovnání s intravenózní aplikací je biologická dostupnost epoetinu beta po podkožní aplikaci mezi 23 - 42 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Jednotlivá intravenózní aplikace epoetinu beta v koncentraci 6 000 IU/kg tělesné hmotnosti u psa a v dávkách 3; 30; 300; 3000 nebo 30 000 IU/kg tělesné hmotnosti u potkana, nevedly k žádnému zjistitelnému toxickému poškození.

156


157






158

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 20 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 20 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 166 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Vzhled: čirý, bezbarvý až lehce opalescentní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se






159




Maximální dávka při obou způsobech podání by neměla překročit 720 IU/kg za týden.

2. Fáze udržovací Pro udržení hematokritu mezi 30 a 35 % je dávka ze začátku snížena na polovinu předešlé dávky. Následně je u pacienta dávka nastavena v intervalech jednoho nebo dvou týdnů individuálně (udržovací dávka). V případě podkožního podání může být týdenní dávka podána v jedné injekci týdně, nebo může být rozdělena do tří až sedmi dávek týdně. Pacienti, kteří jsou stabilní na režimu podávání jednou týdně, mohou být převedeni na dávkování jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Výsledky klinických studií u dětí prokázaly, že čím jsou pacienti mladší, tím v průměru vyšší dávky přípravku NeoRecormon vyžadují. Doporučený plán dávkování by však měl být dodržován, protože klinický účinek u jednotlivých pacientů nelze zcela předvídat. Léčba přípravkem NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je obvykle dlouhodobá. Může však být, pokud je to nutné, kdykoliv přerušena. Údaje týkající se dávkovacího schématu podání jednou týdně vycházejí z klinických studií s délkou léčby 24 týdnů. Prevence anémie u předčasně narozených dětí Roztok je podáván subkutánně v dávce 3 x 250 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Léčba přípravkem NeoRecormon by měla být zahájena tak brzo, jak je jen možno, nejlépe třetí den života. Předčasně narozené děti u kterých již byla provedena transfuze v okamžiku zahájení léčby přípravkem nebudou pravděpodobně mít takový užitek z léčby jako předčasně narozené děti, u kterých transfuze provedena nebyla. Léčba by měla trvat 6 týdnů. Léčba symptomatické anémie u pacientů s nádorovým onemocněním (solidní tumory) Injekce je podávána subkutánně, týdenní dávka může být rozdělena na 3 až 7 jednotlivých dávek. Léčba přípravkem NeoRecormon je indikována, jestliže je hodnota hemoglobinu ≤ 11 g/dl (6,83 mmol/l). Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti týdně. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1).

160

Pokud se po 4 týdnech neobjeví u pacienta uspokojivá odezva v hodnotách hemoglobinu, dávka by měla být zdvojnásobena. Léčba by měla pokračovat až 3 týdny po ukončení chemoterapie. Pokud hemoglobin klesne o více než 1 g/dl (0,62 mmol/l) v prvním cyklu chemoterapie, navzdory současné léčbě přípravkem NeoRecormon, další terapie už nemusí být účinná. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být stanovena dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba symptomatické anémie u pacientů s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem („low-grade“) nebo chronickou lymfocytární leukémií Pacienti s mnohočetným myelomem, s non-Hodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií by měli mít relativní nedostatek erytropoetinu. Nedostatek erytropoetinu je definován jako nepřiměřeně nízká hladina erytropoetinu v séru vzhledem ke stupni anémie: hladina erytropoetinu v séru ≤ 100 mU/ml a hemoglobin > 9 a < 10g/dl (> 5,58 až < 6,21 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 180 mU/ml a hemoglobin > 8 a ≤ 9g/dl (> 4,96 až 5,58 mmol/l) hladina erytropoetinu v séru ≤ 300 mU/ml a hemoglobin ≤ 8g/dl (≤ 4,96 mmol/l) Výše uvedené laboratorní hodnoty by měly být měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu cytotoxické chemoterapie. Roztok se podává subkutánně; týdenní dávka může být podána v 1 injekci týdně nebo rozdělena do 3-7 jednotlivých dávek. Doporučená počáteční dávka je 450 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Hladina hemoglobinu by neměla přesáhnout 13 g/dl (8,07 mmol/l) (viz bod 5.1). Pokud dojde po 4 týdnech léčby ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by se v podávání této dávky dále pokračovat. Nedojde-li ke zvýšení hodnot hemoglobinu o minimálně 1 g/dl (0,62 mmol/l), mělo by být zváženo zvýšení dávky na 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden, podávané rozděleně ve 2 až 7 dávkách. Pokud po 8 týdnech léčby nedojde ke zvýšení hodnot hemoglobinu o nejméně 1 g/dl (0,62 mmol/l), odpověď na léčbu je nepravděpodobná a léčba by měla být přerušena. V klinických studiích bylo prokázáno, že odpověď na léčbu erytropoetinem beta je u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií přibližně o 2 týdny prodloužena ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem, non-Hodgkinským lymfomem a solidními nádory. Léčba by měla pokračovat ještě 4 týdny po ukončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla překročit 900 IU/kg tělesné hmotnosti za týden. Jakmile je u jednotlivého pacienta dosaženo léčebného cíle, dávka by měla být snížena o 25 až 50 %, aby byla udržena hladina hemoglobinu. V případě nutnosti může být dávka dále snížena, aby bylo zajištěno, že hladina hemoglobinu nepřesáhne 13 g/dl. Pokud je nárůst hemoglobinu v průběhu 4 týdnů vyšší než 2 g/dl (1,3 mmol/l), dávka by měla být snížena o 25 až 50 %. Léčba by měla být zahájena pouze v případě, že deficit erytropoetinu je nejpravděpodobnější příčinou anémie. Podávání pro zvýšení množství autologní krve

161







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


162

Přípravek NeoRecormon nesmí být používán u pacientů se špatně kontrolovatelnou hypertenzí a známou přecitlivělostí na léčivou látku a jakoukoliv složku přípravku. V indikaci “podání pro zvýšení množství autologní krve” před transfuzí krve nesmí být přípravek NeoRecormon použit u pacientů, kteří v průběhu 1 měsíce před zákrokem prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu, u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo u pacientů se zvýšeným rizikem hluboké venózní trombózy, jako například u pacientů po prodělaném tromboembolickém onemocnění. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek NeoRecormon by měl být užíván s opatrností u pacientů s refrakterní anémií s nadbytkem transformovaných blastů, při epilepsii, trombocytóze a chronickém selhání jater. Je nutné vyloučit nedostatek kyseliny listové a vitamínu B12, protože tyto stavy snižují účinek přípravku NeoRecormon. Závažné zatížení hliníkem, ke kterému během léčby renálního selhání může dojít, může rovněž účinek přípravku NeoRecormon snížit. Indikace k léčbě přípravkem NeoRecormon u pacientů s nefrosklerózou, kteří ještě nejsou dialyzovaní, by měla být zvážena individuálně, protože u těchto pacientů nelze vyloučit urychlení postupu renálního selhání. Pacienti, u kterých došlo v průběhu léčby jinými přípravky obsahujícími erytropoetin k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být převedeni na léčbu přípravkem NeoRecormon vzhledem k možné zkřížené reaktivitě protilátek vůči všem erytropoetinům. U pacientů s chronickým selháním ledvin, léčených přípravkem NeoRecormon, může dojít v průběhu léčby k mírnému, na dávce závislému, nárůstu počtu krevních destiček v rozmezí normálních hodnot, zvláště pak v případě intravenózního podávání. K poklesu tohoto nárůstu dochází v dalším průběhu léčby. Je doporučeno pravidelně sledovat počet krevních destiček v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U předčasně narozených dětí může dojít k mírnému nárůstu počtu krevních destiček, především v období mezi 12. – 14. dnem života, proto by měl být počet krevních destiček sledován v pravidelných intervalech. Účinek na růst nádorů Epoetiny jsou růstové faktory, které primárně podporují tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být přítomny na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je třeba mít na zřeteli, že i epoetiny mohou stimulovat rozvoj jakéhokoli typu zhoubného nádoru. Ve dvou kontrolovaných klinických studiích, kdy byly podávány epoetiny pacientům s různými nádorovými onemocněními včetně nádorů hlavy, krku a nádorů prsu, došlo k neobjasněnému zvýšení mortality. U onkologických pacientů by měly být také pravidelně sledovány počty krevních destiček a hladina hemoglobinu. U pacientů v programu před autologní transfuzí krve může být zvýšení počtu krevních destiček, většinou v rozmezí normálních hodnot. Proto je doporučeno určovat počet krevních destiček u těchto pacientů alespoň jednou týdně. Pokud dojde ke zvýšení krevních destiček o více než 150 x 109/l nebo když nárůst přesáhne normální hodnoty, měla by být léčba přípravkem NeoRecormon přerušena. U pacientů s chronickým selháním ledvin je v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon při hemodialýze často nutné zvýšení dávky heparinu z důvodu zvýšeného hematokritu. Pokud není heparinizace optimální, může dojít k okluzi systému dialýzy. U pacientů s chronickým selháním ledvin s rizikem trombózy cévního přístupu by měla být zvážena časná kontrola cévního přístupu a trombotická profylaxe kyselinou acetylsalicylovou.

163

V průběhu léčby přípravkem NeoRecormon by měla být pravidelně monitorována hladina sérového draslíku. Zvýšení kalémie bylo zaznamenáno u několika uremických pacientů léčených přípravkem NeoRecormon, i když příčinná souvislost nebyla ověřena. Pokud je pozorována zvýšená nebo stoupající hladina draslíku, pak by mělo být zváženo přerušení podávání přípravku NeoRecormon dokud se kalémie neupraví. Pro použití přípravku NeoRecormon v programu před autologní transfuzí krve musí být zváženy obecné zásady dárcovství krve, zvláště: - dárci by měli být pouze pacienti s hematokritem ≥ 33 % (hemoglobin ≥ 11g/dl [6,83 mmol/l]; - měla by být věnována zvláštní pozornost pacientům s hmotností nižší než 50 kg; - jednotlivý čerpaný objem by neměl překročit cca 12 % odhadnutého objemu krve pacienta. Léčba by měla být vyhrazena pro pacienty, u kterých je zvlášť důležité vyhnout se transfuzi homologní krve a měla by být zvážena rizika a prospěch homologní transfuze. Zneužití přípravku zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. Toto zvýšení může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. NeoRecormon v přeplněné injekční stříkačce obsahuje až 0,3 mg fenylalaninu v jedné injekční stříkačce jako pomocnou látku. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu při léčbě pacientů trpících vážnými formami fenylketonurie. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z dostupných klinických výsledků nejsou známy žádné interakce přípravku NeoRecormon s ostatními látkami. Pokusy na zvířatech prokázaly, že epoetin beta nezvyšuje myelotoxicitu cytostatik jako jsou etoposid, cisplatina, cyklofosfamid a fluorouracil. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické studie u zvířat prokázaly, že za režimů dávkování, které nevedou k nefyziologicky vysokým hodnotám hematokritu se neobjevují žádné teratogenní účinky epoetinu beta. Odpovídající klinické zkušenosti z podávání přípravku u žen v průběhu těhotenství a kojení dosud nebyly získány, ale lze předpokládat minimální možnost rizika, pokud je přípravek podáván za terapeutických podmínek. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje NeoRecormon nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Na základě výsledků klinických studií s 1 725 pacienty lze očekávat, že přibližně u 8 % pacientů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem NeoRecormon jsou pozorovány především u pacientů s chronickým selháním ledvin nebo u pacientů s maligním onemocněním a nejčastěji se projevují zvýšením krevního tlaku nebo zhoršením již existující hypertenze a bolestí hlavy. • Kardiovaskulární systém - Anemičtí pacienti s chronickým selháním ledvin Nejčastějším nežádoucím účinkem v průběhu léčby přípravkem NeoRecormon je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze, zvláště pak v případech rychlého zvýšení hodnot hematokritu. Toto zvýšení krevního tlaku je možno upravit pomocí léků. Pokud zvýšení krevního tlaku nemůže být upraveno medikamentózně, je doporučeno krátkodobé přerušení léčby. Zvláště na začátku terapie se doporučuje pravidelné monitorování krevního tlaku, a to rovněž mezi dialýzami.

164


165
















166


167

Chronická toxicita V průběhu tříměsíčních studií toxicity nebyly u potkanů pozorovány příznaky toxicity při dávkách až do 10 000 IU/kg tělesné hmotnosti nebo u psů při dávkách až do 3 000 IU/kg tělesné hmotnosti, aplikovaných denně buď subkutánně nebo intravenózně, s výjimkou fibrotických změn kostní dřeně, které se objevily, jestliže hodnoty hematokritu překročily 80 %. Další studie u psů odhalila, že myelofibróza se neobjevuje, jestliže hematokrit je udržován pod 60 %. Pozorování myelofibrózy proto nemá význam ve vztahu ke klinickým hodnotám u člověka. Kancerogenita Studie kancerogenity s homologním erytropoetinem u myší neodhalily žádné známky proliferativního nebo karcinogenního potenciálu. Mutagenita Epoetin beta nemá žádný genotoxický potenciál v Amesově testu, v mikronukleovém testu, v testu HGPRT in vitro nebo chromozomálním aberačním testu v kultuře lidských lymfocytů. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neprokázaly embryotoxické, fetotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Nebyly zjištěny žádné změny plodnosti laboratorních zvířat. Studie perinatální a postnatální toxicity neprokázala žádné nepříznivé účinky přípravku u březích nebo kojících samic a na vývoj zárodku a plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihdrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin a voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C - 8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro usnadnění ambulantního použití může pacient vyjmout přípravek z chladničky a uchovávat jej jednorázově po dobu maximálně 3 dnů při pokojové teplotě (maximálně do 25 °C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje 1 nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 1 nebo 6 jehel 27G1/2. Předplněné injekční stříkačky jsou vyrobeny ze skla typu I, víčko a zátka jsou z pryžového materiálu. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Nejdříve si dobře umyjte ruce!

168






169

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU NeoRecormon 30 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 30 000 mezinárodních jednotek (IU), což odpovídá 250 mikrogramům epoetinu beta* (rekombinantní lidský erytropoetin) * Je produkován metodami rekombinantní DNA za využití buněčné linie odvozené z ovárií samice čínského křečka (CHO). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Vzhled: čirý, bezbarvý až lehce opalescentní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Léčba anémie spojené s chronickým renálním selháním (renální anémie) u pacientů na dialýze. - Léčba symptomatické renální anémie u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. - Prevence anémie u předčasně narozených dětí s porodní váhou v rozmezí 750-1500 g, které se






170





171


172







i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU/kg

s.c.: 6

00 IU/kg

i.v.: 4

00 IU/kg

s.c.: 3

00 IU/kg

i.v.: 2

00 IU/kg

s.c.: 1

50 IU/kg

Bez NeoR

ecormonu

i.v.: 8

00 IU

/kgs.c

.: 600

IU/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

ui.v

.: 800

IU/kg

s.c.: 6

00 IU

/kg

i.v.: 4

00 IU

/kgs.c

.: 300

IU/kg

i.v.: 2

00 IU

/kgs.c

.: 150

IU/kg

Bez N

eoRec

ormon

u


173


174


175


176
















177


178


179





Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/ 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2. dubna 1998 10. DATUM REVIZE TEXTU

180

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY REGISTRACE

181

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Roche Diagnostics GmbH Nonnewald 2 D-82377 Penzberg Německo Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse 116 D-68305 Mannheim Německo B. PODMÍNKY REGISTRACE • PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE

ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) • DALŠÍ PODMÍNKY Držitel rozhodnutí o registraci je povinen informovat Evropskou komisi o plánu uvádění léčivého přípravku registrovaného tímto rozhodnutím na trh.

182

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

183

A. OZNAČENÍ NA OBALU

184

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 injekční lahvička obsahuje 500 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin (viz příbalový leták). 1 ampulka s rozpouštědlem obsahuje 0,5 ml vody na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 injekční lahvička a 1 ampulka s rozpouštědlem 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci po rozpuštění dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Připravený roztok by měl být použit okamžitě, tj. v průběhu 2 hodin. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě 2°C – 8°C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

185

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/001 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ

186

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 injekční lahvička obsahuje 500 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin (viz příbalový leták). 1 ampulka s rozpouštědlem obsahuje 0,5 ml vody na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 5 injekčních lahviček a 5 ampulek s rozpouštědlem 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci po rozpuštění dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


187



188

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 injekční lahvička obsahuje 500 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin (viz. příbalový leták) 1 ampulka s rozpouštědlem obsahuje 0,5 ml vody na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 10 injekčních lahviček a 10 ampulek s rozpouštědlem 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci po rozpuštění dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


189



190

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Injekční lahvička: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon 500 IU (*) i.v./s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

191

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Ampulka: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ Voda na inj. 0,5 ml (*) 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

192

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon Multidose 50 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 injekční lahvička obsahuje 50 000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin (viz příbalový leták). 1 ampulka obsahuje 10 ml rozpouštědla (4 mg/ml benzylalkoholu a 0,02 mg/ml benzalkonium-chloridu ve vodě na injekce). 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 injekční lahvička s práškem pro přípravu injekčního roztoku, 1 ampulka s konzervačním roztokem, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 jednorázová injekční stříkačka (10 ml), 1 jehla 21G2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci po rozpuštění dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Roztok po rozpuštění je použitelný po dobu 1 měsíce při uchovávání při teplotě 2°C – 8°C (v chladničce). 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

193

Uchovávejte při teplotě 2°C – 8°C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/019 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15. NÁVOD K POUŽITÍ (na vnitřní straně obalu) Návod k přípravě a použití přípravku viz příbalová informace Označení na stojánku NeoRecormon Multidose 50 000 IU 5000 IU/ml Uchovávejte při +2°C až +8°C Vždy dodržujte zásady aseptické aplikace. Pro každou dávku použjte sterilní stříkačku a jehlu

5000 IU/ml 500 IU 1000 IU 1500 IU 2000 IU 2500 IU 3000 IU 3500 IU 4000 IU 4500 IU 5000 IU 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml 1.0 ml

194

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Injekční lahvička: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon Multidose 50 000 IU (*) i.v./s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: Datum rozpuštění Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 5000 IU/1 ml (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

195

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Ampulka: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 10 ml rozpouštědla pro NeoRecormon Multidose 50 000 IU (*) (voda na injekci, benzylalkohol, benzalkonium-chlorid) 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

196

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon Multidose 100 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 injekční lahvička obsahuje 100 000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová, fenylalanin (viz příbalový leták). 1 ampulka obsahuje 5 ml rozpouštědla (4 mg/ml benzylalkoholu a 0,02 mg/ml benzalkonium-chloridu ve vodě na injekce). 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 injekční lahvička s práškem pro přípravu injekčního roztoku, 1 ampulka s konzervačním roztokem, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 jednorázová injekční stříkačka (5 ml), 1 jehla 21G2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci po rozpuštění dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Roztok po rozpuštění je použitelný po dobu 1 měsíce při uchovávání při teplotě 2°C – 8°C (v chladničce). 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

197

Uchovávejte při teplotě 2°C – 8°C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/020 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 15. NÁVOD K POUŽITÍ (na vnitřní straně obalu) Návod k přípravě a použití přípravku viz příbalová informace Označení na stojánku NeoRecormon Multidose 100 000 IU 20 000 IU/ml Uchovávejte při +2°C až +8°C Vždy dodržujte zásady aseptické aplikace. Pro každou dávku použjte sterilní stříkačku a jehlu

20 000 IU/ml 500 IU 1000 IU 1500 IU 2000 IU 2500 IU 3000 IU 3500 IU 4000 IU 4500 IU 5000 IU 0.1 ml 0.2 ml 0.3 ml 0.4 ml 0.5 ml 0.6 ml 0.7 ml 0.8 ml 0.9 ml 1.0 ml

198

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Injekční lahvička: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon Multidose 100 000 IU (*) i.v./s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: Datum rozpuštění Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 20 000 IU/1 ml (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

199

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka Ampulka: 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ 5 ml rozpouštědla pro NeoRecormon Multidose 100 000 IU (*) (voda na injekci, benzylalkohol, benzalkonium-chlorid) 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

200

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku v zásobní vložce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 10 000 IU epoetinu beta v prášku. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin (viz příbalová informace). Rozpouštědlo obsahuje 4 mg benzylalkoholu a 0,02 benzalkonium-chloridu v 1 ml vody na injekce. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 dvoukomorová zásobní vložka pro Reco-Pen 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní injekci po vložení do Reco-Penu dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Použitelnost po vložení do Reco-Penu: 1 měsíc. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při 2°C – 8°C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

201


NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/021 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ (na vnitřní straně obalu) Datum rozpuštění. Použitelné do:

202

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU prášek pro přípravu injekčního roztoku v zásobní vložce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 dvoukomorová zásobní vložka obsahuje 10 000 IU epoetinu beta v prášku. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin (viz příbalová informace). Rozpouštědlo obsahuje 4 mg benzylalkoholu a 0,02 benzalkonium-chloridu v 1 ml vody na injekce. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 3 dvoukomorové zásobní vložky pro Reco-Pen 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní injekci po vložení do Reco-Penu dle návodu. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


203



204

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon 10 000 IU (*) 1 ml rozpouštědla s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

205



206



207



208



209


210



211



212



213



214


215

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 500 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,3 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (viz příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 předplněná injekční stříkačka a 1 jehla 30G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při 2°C – 8°C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

216

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIDVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/025 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ

217

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 500 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,3 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (viz příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 6 předplněných injekčních stříkačkek a 6 jehel 30G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


218



219

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 500 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd. 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.:

220

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon 500 IU (*) i.v./s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 0,3 ml (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

221



222



223



224



225


226


227



228



229



230



231


232


233

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 3000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 3000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,3 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (vi. příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 předplněná injekční stříkačka a 1 jehla 27G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


234



235



236



237


238


239



240



241



242



243


244


245



246



247

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 5000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 5000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,3 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (viz. příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 6 předplněných injekčních stříkačkek a 6 jehel 27G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


248



249


250


251



252



253



254



255


256


257

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,6 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (viz příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 1 předplněná injekční stříkačka a 1 jehla 27G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


258



259

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU, POKUD VNĚJŠÍ OBAL NEEXISTUJE KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 000 IU epoetinu beta. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Roztok (0,6 ml) dále obsahuje močovinu, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát chloridu vápenatého, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselinu glutamovou, fenylalanin (viz příbalová informace) a vodu na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH 6 předplněných injekčních stříkačkek a 6 jehel 27G1/2 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Pro podkožní nebo intravenózní injekci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN


260



261

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU NeoRecormon 10 000 IU injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd. 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.:

262

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU Nálepka 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ NeoRecormon 10 000 IU (*) i.v./s.c. inj. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK 0,6 ml (*): název lékové formy nemůže být uveden neboť je příliš dlouhý vzhledem k velikosti nálepky v belgické 3-jazyčné verzi

263



264



265



266



267


268


269



270


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/ 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ

271



272


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, United Kingdom 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/97/031/ 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ

273


274


275

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

276

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek NeoRecormon a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NeoRecormon používat 3. Jak se přípravek NeoRecormon používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku NeoRecormon 6. Další informace NeoRecormon 500 IU Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta Léčivou látkou je epoetin beta. Jedna injekční lahvička obsahuje 500 IU (mezinárodních jednotek) epoetinu beta. Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin. Rozpouštědlo obsahuje 0,5 ml vody na injekci. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Velká Británie Výrobce Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Německo 1. CO JE PŘÍPRAVEK NEORECORMON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Tato léková forma NeoRecormonu obsahuje bílý prášek a rozpouštědlo. Po rozpuštění je NeoRecormon aplikován prostřednictvím podkožní injekce (subkutánně) nebo nitrožilně (intravenózně). Přípravek obsahuje hormon nazývaný epoetin beta, který stimuluje tvorbu červených krvinek. Epoetin beta je vyráběn technikami genetického inženýrství a působí naprosto stejným způsobem jako přirozený hormon erytropoetin. Je k dostání v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampuli s konzervačním roztokem nebo 5 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 5 ampulí s konzervačním roztokem nebo

277

10 injekčních lahviček s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 10 ampulí s konzervačním roztokem. NeoRecormon ve formě injekce je určen k: • Léčbě anémie spojené s chronickým selháním ledvin (renální anémie) u pacientů

podstupujících dialýzu nebo u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. • Prevenci anémie u předčasně narozených dětí (vážících 750 až 1500 g a narozených před

34. týdnem těhotenství). • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří

jsou léčeni chemoterapií • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů užívajících cytostatické léky

pro léčbu mnohočetného myelomu, non-Hodgkinského lymfomu s nízkou malignitou nebo chronické lymfocytární leukémie, kteří mají nedostatek erytropoetinu.

• Léčbě pacientů darujících vlastní krev před chirurgickým zákrokem. Injekce epoetinu beta umožní zvýšení objemu krve, která Vám může být odebrána před plánovaným chirurgickým zákrokem a kterou v případě potřeby dostanete zpět ve formě transfuze v průběhu operace nebo po jejím skončení (toto je nazýváno autologní transfuze).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

NEORECORMON POUŽÍVAT Neužívejte přípravek NeoRecormon: • jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na epoetin beta nebo na jakoukoliv složku přípravku

NeoRecormon • jestliže trpíte špatně kontrolovatelným vysokým tlakem • pokud darujete vlastní krev před operací a:

– prodělali jste v průběhu 1 měsíce před léčbou infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu

– trpíte nestabilní anginou pectoris – náhle vzniklá nebo zvyšující se bolest na hrudi – je u Vás zvýšené riziko vzniku krevní sraženiny v cévách (hluboká venózní trombóza) například pokud jste prodělal(a) tromboembolické onemocnění žil.

Jestliže se Vás týká cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku NeoRecormon je zapotřebí: • jestliže trpíte anémií, která se léčbou epoetinem beta nezlepší • jestliže máte nedostatek některých B vitamínů (kyselina listová nebo vitamín B12) • jestliže máte zvýšenou koncentraci hliníku v krvi • jestliže máte vysoký počet krevních destiček • jestliže trpíte chronickým onemocněním jater • jestliže trpíte epilepsií • jestliže u Vás došlo k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní

řady (snížení nebo zastavení tvorby červených krevních buněk) v průběhu předchozí léčby přípravky obsahujícími erytropoetin.V tomto případě byste neměli být léčeni přípravkem NeoRecormon.

Jestliže se Vás týká cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. V případě, že máte nádorové onemocnění, je třeba mít na paměti, že epoetiny mohou působit jako růstový faktor. Prosím, poraďte se o tom se svým lékařem. Pokud trpíte nefrosklerózou a ještě nepodstupujete dialýzu, rozhodne Váš lékař, zda je tento typ léčby pro Vás vhodný. Důvodem je možné riziko urychlení postupu selhání ledvin, které nelze s jistotou vyloučit. Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby bylo možno zkontrolovat:

278

• koncentrace draslíku. Pokud máte vysoké nebo zvyšující se koncentrace draslíku, může lékař přehodnotit způsob léčby.

• počet krevních destiček. V průběhu léčby epoetinem beta může dojít k mírnému až střednímu nárůstu počtu krevních destiček, který může ovlivnit srážlivost krve.

Pokud podstupujete dialýzu, může Váš lékař rozhodnout o úpravě dávky heparinu. Tím zabrání možnému zablokování systému dialýzy. Jestliže trpíte onemocněním ledvin a podstupujete dialýzu, je u Vás riziko trombózy cévního přístupu, kdy může dojít k nahromadění krevních sraženin (trombů) v cévním přístupu (céva užívaná k propojení se systémem dialýzy). Lékař Vám proto může předepsat kyselinu acetylsalicylovou nebo rozhodnout o úpravě cévního přístupu. Pokud darujete vlastní krev před operací, bude třeba, aby Váš lékař: • posoudil, zda můžete krev darovat, zvláště vážíte-li méně než 50 kg • posoudil, zda máte dostatečný počet červených krevních buněk (hodnota hemoglobinu

minimálně 11 g/dl) • zajistil, že množství jednorázově darované krve nepřekročí 12 % celkového objemu Vaší krve Nezneužívejte přípravek NeoRecormon Zneužití NeoRecormonu zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení počtu krevních buněk a následně ke zhoustnutí krve. Tento stav může být následně spojen s život ohrožujícími srdečními nebo cévními komplikacemi. Těhotenství a kojení Není mnoho zkušeností s podáváním NeoRecormonu ženám v průběhu těhotenství nebo ženám, které kojí. Požádejte svého lékaře nebo lékárníka o radu předtím, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyl zaznamenán žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a ovládat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku NeoRecormon NeoRecormon obsahuje až 1 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu, pokud trpíte fenylketonurií. Pokud ano, informujte svého lékaře v případě, že zvažuje léčbu NeoRecormonem. Užití dalších léčivých přípravků Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Je třeba vzít v úvahu i bylinné přípravky, vitamíny a volně prodejné léky. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK NEORECORMON UŽÍVÁ Léčbu NeoRecormonem zahájí lékař, který dobře zná Váš zdravotní stav. První dávka Vám bude podána pod lékařským dohledem z důvodu možného vzniku alergické reakce. Injekci NeoRecormonu může podat zdravotní sestra nebo lékař. Poté, co absolvujete instruktáž, můžete si injekci aplikovat sám(a). Jedna injekční lahvička by měla být použita pouze jednorázově.Nemíchejte NeoRecormon s jinými injekčními nebo infuzními roztoky. Pro injekci používejte pouze umělohmotné materiály. Návod k použití Nejdříve si umyjte ruce!

279

NeoRecormon prášek pro přípravu injekčního roztoku se před použitím rozpustí v přiloženém konzervačním roztoku. Připravený roztok by měl být použit okamžitě, tj. během 2 hodin. Podány mohou být pouze roztoky, které jsou čisté, bezbarvé a bez jakýchkoliv viditelných částic. Před podkožní injekcí očistěte kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Pomocí palce a ukazováku utvořte kožní řasu. Uchopte stříkačku blízko jehly a rychle vpíchněte jehlu do kůže. Vytlačte roztok přípravku NeoRecormon. Rychle vytáhněte jehlu a přitlačte na místo vpichu suchý sterilní tampón. Dávkování přípravku NeoRecormon Dávky přípravku NeoRecormon závisí na stavu Vašeho onemocnění, způsobu podání injekce (podkožně nebo nitrožilně) a Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař stanoví Vaši správnou dávku. • Anémie způsobená chronickým selháním ledvin Injekce jsou podávány podkožně nebo nitrožilně. V případě nitrožilního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, např. přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. Nedialýzovaným pacientům jsou injekce obvykle podávány podkožně. Léčba NeoRecormonem je rozdělena do dvou fází: a) Úprava anémie Úvodní dávka u podkožního podání je 20 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 40 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Úvodní dávka u nitrožilního podání je 40 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 80 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Pro oba způsoby podání by maximální dávka neměla překročit 720 IU na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. b) Udržení uspokojivých hladin buněk červené krevní řady Udržovací dávka: Jakmile bylo dosaženo uspokojivé hladiny buněk červené krevní řady, je dávka snížena na polovinu původní dávky nutné k úpravě anémie. Týdenní dávka může být podána jednou týdně, nebo rozdělena do tří nebo sedmi dávek týdně. Pokud je dosaženo stabilní hladiny buněk červené krevní řady při dávkovacím režimu jednou týdně, je možno přistoupit k podání dávky jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Jednou týdně nebo jednou za dva týdny může lékař přistoupit k úpravě dávky, aby určil Vaši osobní udržovací dávku. Děti mohou být léčeny dle výše uvedeného dávkování. V klinických studiích bylo prokázáno, že děti obvykle potřebovaly vyšší dávky NeoRecormonu (čím mladší dítě, tím vyšší dávka). Léčba NeoRecormonem je obvykle dlouhodobá. Nicméně, pokud je třeba, může být kdykoliv přerušena. • Anémie u předčasně narozených dětí Injekce jsou podávány podkožně. Úvodní dávka je 250 IU na 1 kg tělesné hmotnosti dítěte, podávaná třikrát týdně.

280

Léčba přípravkem NeoRecormon by měla začít co nejdříve, nejlépe 3. den po narození dítěte. U předčasně narozených dětí, u nichž byla provedena transfuze před zahájením léčby přípravkem NeoRecormon, není pravděpodobný takový prospěch léčby, jako u dětí u nichž nebyla transfuze provedena. Léčba by měla trvat po dobu 6 týdnů. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií a se solidními nádory, kteří podstupují

chemoterapii Injekce jsou podávány podkožně. Váš lékař může zahájit léčbu přípravkem NeoRecormon, pokud máte hodnoty hemoglobinu 11 g/dl nebo nižší. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná každý týden. Tato dávka může být podána ve 3 až 7 injekcích za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit hodnotu 13 g/dl. Léčba by měla pokračovat po dobu následujících 3 týdnů od ukončení chemoterapie. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií užívající cytostatické léky pro léčbu

mnohočetného myelomu, non-Hodgkinského lymfomu nebo chronické lymfocytární leukémie

Injekce jsou podávány podkožně. NeoRecormon Vám bude podáván pouze v případě, že máte nedostatek erytropoetinu. Příslušné laboratorní hodnoty budou měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu chemoterapie. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti.Tato dávka může být podána v jedné injekci týdně, nebo rozděleně ve 3 až 7 dávkách za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit hodnotu 13 g/dl. U pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla odpověď na léčbu přibližně o 2 týdny opožděna ve srovnání s pacienty trpícími jiným druhem onkologického onemocnění. Léčba by měla pokračovat po dobu 4 týdnů po skončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla přesáhnout 900 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. • Pacienti darující vlastní krev před chirurgickým zákrokem Injekce jsou aplikovány nitrožilně po dobu minimálně dvou minut, nebo podkožně. Dávka přípravku NeoRecormon je závislá na Vašem zdravotním stavu, množství buněk červené krevní řady a množství krve, které Vám bude odebráno před operací. Dávka přípravku určená lékařem Vám bude podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Přípravek NeoRecormon Vám bude podán v okamžiku ukončení odběru krve. Maximální dávka by neměla přesáhnout • u nitrožilního podání: 1600 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně.

281

• u podkožního podání: 1200 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. Jestliže jste si aplikoval(a) více přípravku NeoRecormon než jste měl(a) Nezvyšujte dávku určenou lékařem. Jestliže se domníváte, že jste si aplikoval(a) více NeoRecormonu než jste měl(a), obraťte se na svého lékaře. Je nepravděpodobné, že by Váš stav byl závažný. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v krvi nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek NeoRecormon Jestliže jste si zapomněl(a) aplikovat injekci nebo jste si aplikoval(a) nižší dávku, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek NeoRecormon nežádoucí účinky. Jestliže u Vás dojde k výskytu jakéhokoliv z uvedených nežádoucích účinků, informujte svého lékaře. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u kteréhokoliv pacienta • Většina pacientů má snížené koncentrace železa v krvi. Téměř všichni pacienti dostávali v

průběhu léčby NeoRecormonem doplňky obsahující železo. • Řídce se vyskytovaly alergické nebo kožní reakce, jako je vyrážka nebo kopřivka, nebo

reakce v místě vpichu injekce. • Velmi vzácně došlo k výskytu závažných alergických reakcí, především bezprostředně po

podání injekce. V tomto případě je třeba okamžitá léčba. Pokud u Vás dojde k neobvyklému sípavému dýchání nebo se Vám těžce dýchá, máte oteklý jazyk, tvář nebo krk, nebo otok v místě vpichu; pociťujete lehkou bolest hlavy nebo máte pocit slabosti nebo v případě, že omdlíváte, je nezbytné ihned zavolat lékaře.

• Velmi vzácně někteří pacienti pociťovali příznaky podobné chřipce, především na počátku léčby. Tyto příznaky většinou zahrnovaly horečku, zimnici, bolesti hlavy, bolest v končetinách, bolest kostí a/nebo pocit celkové slabosti. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů.

Další nežádoucí účinky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (renální anémií) • Zvýšení krevního tlaku, zhoršení již existujícího zvýšeného krevního tlaku a bolest hlavy

patřily mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky.Lékař bude pravidelně kontrolovat Váš krevní tlak, především na počátku léčby. Váš lékař bude zvýšený krevní tlak léčit odpovídajícími léky nebo může dočasně přerušit léčbu přípravkem NeoRecormon.

• Ihned kontaktujte svého lékaře, jakmile pocítíte bolest hlavy, zvláště pokud je bolest náhlá, bodavá a připomíná migrénu, pokud máte pocit zmatenosti, poruchu řeči, nejistou chůzi, návaly nebo křeče. Toto mohou být příznaky závažného zvýšení krevního tlaku (hypertenzní krize), a to i přesto, že máte krevní tlak normální nebo nízký. V tomto případě je nezbytné zahájit okamžitou léčbu.

• Pokud máte nízký krevní tlak nebo problémy s cévním přístupem, může u Vás být zvýšené riziko trombózy cévního přístupu (vznik krevních sraženin a ucpání cévy, která slouží k napojení na systém dialýzy).

• Velmi vzácně byly u některých pacientů zaznamenány zvýšené koncentrace draslíku nebo fosfátů v krvi. Váš lékař Vás v tomto případě bude odpovídajícím způsobem léčit.

• Velmi vzácně byl v průběhu léčby erytropoetinem zaznamenán výskyt neutralizujících antierytropoetinových protilátek s nebo bez přítomnosti čisté aplázie červené krevní řady (PRCA). PRCA znamená, že tělo zastavilo nebo snížilo tvorbu červených krevních buněk.

Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů podstupujících chemoterapeutickou léčbu solidních nádorů a protinádorovou léčbu myelomu, lymfomu a leukémie

282

• V některých případech může dojít ke zvýšení krevního tlaku a bolesti hlavy. Zvýšení krevního tlaku bude upraveno léky předepsanými Vaším lékařem.

• Byl zaznamenán nárůst výskytu krevních sraženin. Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů darujících vlastní krev před chirurgickým zákrokem • Byl zaznamenán mírný nárůst výskytu krevních sraženin. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU NEORECORMON • Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce. • Uchovávejte v chladničce při 2 °C – 8 °C. • Injekční lahvička může být vyjmuta z chladničky a uložena po dobu maximálně 5 dnů při

pokojové teplotě (do 25 °C). • Připravený roztok může být uložen při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. • Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky. 6. DALŠÍ INFORMACE Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See United Kingdom)

Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: + 372 - 6 112 401

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

283

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 5

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331

Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija Hoffmann-La Roche Ltd Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718

Datum poslední revize textu

284

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek NeoRecormon a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NeoRecormon používat 3. Jak se přípravek NeoRecormon používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku NeoRecormon 6. Další informace NeoRecormon Multidose 50 000 IU NeoRecormon Multidose 100 000 IU Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Epoetin beta Léčivou látkou je epoetin beta. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 000 IU nebo 100 000 IU (mezinárodních jednotek) epoetinu beta. Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin. Rozpouštědlo obsahuje benzylalkohol a benzalkonium-chlorid jako konzervační látky v 10 ml (NeoRecormon Multidose 50 000 IU), resp. 5 ml (NeoRecormon Multidose 100 000 IU) vody na injekci. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Velká Británie Výrobce Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Německo 1. CO JE PŘÍPRAVEK NEORECORMON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Tato léková forma NeoRecormonu obsahuje bílý prášek a rozpouštědlo. Po rozpuštění je NeoRecormon aplikován prostřednictvím podkožní injekce (subkutánně) nebo nitrožilně (intravenózně). Přípravek obsahuje hormon nazývaný epoetin beta, který stimuluje tvorbu červených krvinek. Epoetin beta je vyráběn technikami genetického inženýrství a působí naprosto stejným způsobem jako přirozený hormon erytropoetin.

285

Je k dostání v balení obsahujícím 1 injekční lahvičku s práškem pro přípravu injekčního roztoku a 1 ampuli s konzervačním roztokem, 1 rekonstituční zařízení pro manipulaci při rozpouštění a nabírání roztoku, 1 injekční jehlu a jednorázovou stříkačku (10 ml nebo 5 ml). NeoRecormon ve formě injekce je určen k: • Léčbě anémie spojené s chronickým selháním ledvin (renální anémie) u pacientů

podstupujících dialýzu nebo u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří

jsou léčeni chemoterapií • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů užívajících cytostatické

léky pro léčbu mnohočetného myelomu, non-Hodgkinského lymfomu s nízkou malignitou nebo chronické lymfocytární leukémie, kteří mají nedostatek erytropoetinu.



NEORECORMON POUŽÍVAT Neužívejte přípravek NeoRecormon: • jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na epoetin beta nebo na jakoukoliv složku přípravku

NeoRecormon nebo na kyselinu benzoovou, metabolit benzylalkoholu • jestliže trpíte špatně kontrolovatelným vysokým tlakem • pokud darujete vlastní krev před operací a:

– prodělali jste v průběhu 1 měsíce před léčbou infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu

– trpíte nestabilní anginou pectoris – náhle vzniklá nebo zvyšující se bolest na hrudi – je u Vás zvýšené riziko vzniku krevní sraženiny v cévách (hluboká venózní trombóza) například, pokud jste prodělal(a) tromboembolické onemocnění žil.

• u kojenců nebo dětí do 3 let věku, neboť rozpouštědlo pro přípravek NeoRecormon Multidose obsahuje benzylalkohol jako konzervační látku.

Jestliže se Vás týká cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku NeoRecormon je zapotřebí: • jestliže trpíte anémií, která se léčbou epoetinem beta nezlepší • jestliže máte nedostatek některých B vitamínů (kyselina listová nebo vitamín B12) • jestliže máte zvýšenou koncentraci hliníku v krvi • jestliže máte vysoký počet krevních destiček • jestliže trpíte chronickým onemocněním jater • jestliže trpíte epilepsií • jestliže u Vás došlo k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní

řady (snížení nebo zastavení tvorby červených krevních buněk) v průběhu předchozí léčby přípravky obsahujícími erytropoetin.V tomto případě byste neměli být léčeni přípravkem NeoRecormon.

Jestliže se Vás týká cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. V případě, že máte nádorové onemocnění, je třeba mít na paměti, že epoetiny mohou působit jako růstový faktor. Prosím, poraďte se o tom se svým lékařem. Pokud trpíte nefrosklerózou a ještě nepodstupujete dialýzu, rozhodne Váš lékař, zda je tento typ léčby pro Vás vhodný. Důvodem je možné riziko urychlení postupu selhání ledvin, které nelze s jistotou vyloučit.

286

Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby bylo možno zkontrolovat: • koncentrace draslíku. Pokud máte vysoké nebo zvyšující se koncentrace draslíku, může lékař

zvážit další způsob léčby. • počet krevních destiček. V průběhu léčby epoetinem beta může dojít k mírnému až střednímu

nárůstu počtu krevních destiček, který může ovlivnit srážlivost krve. Pokud podstupujete dialýzu, může Váš lékař rozhodnout o úpravě dávky heparinu. Tím zabrání možnému zablokování systému dialýzy. Jestliže trpíte onemocněním ledvin a podstupujete dialýzu, je u Vás riziko trombózy cévního přístupu, kdy může dojít k nahromadění krevních sraženin (trombů) v cévním přístupu (céva užívaná k propojení se systémem dialýzy). Lékař Vám proto může předepsat kyselinu acetylsalicylovou nebo rozhodnout o úpravě cévního přístupu. Pokud darujete vlastní krev před operací, bude třeba, aby Váš lékař: • posoudil, zda můžete krev darovat, zvláště vážíte-li méně než 50 kg • posoudil, zda máte dostatečný počet červených krevních buněk (hodnota hemoglobinu

minimálně 11 g/dl) • zajistil, že množství jednorázově darované krve nepřekročí 12 % celkového objemu Vaší krve Nezneužívejte přípravek NeoRecormon Zneužití NeoRecormonu zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení počtu krevních buněk a následně ke zhoustnutí krve. Tento stav může být následně spojen s život ohrožujícími srdečními nebo cévními komplikacemi. Těhotenství a kojení Není mnoho zkušeností s podáváním NeoRecormonu ženám v průběhu těhotenství nebo ženám, které kojí. Požádejte svého lékaře nebo lékárníka o radu předtím, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyl zaznamenán žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a ovládat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku NeoRecormon NeoRecormon obsahuje až 5 mg fenylalaninu v jedné injekční lahvičce. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu, pokud trpíte fenylketonurií. Pokud ano, informujte svého lékaře v případě, že zvažuje léčbu NeoRecormonem. Užití dalších léčivých přípravků Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Je třeba vzít v úvahu i bylinné přípravky, vitamíny a volně prodejné léky. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK NEORECORMON UŽÍVÁ Léčbu NeoRecormonem zahájí lékař, který dobře zná Váš zdravotní stav. První dávka Vám bude podána pod lékařským dohledem z důvodu možného vzniku alergické reakce. Přípravek v mnohodávkové formě může být použit pro více pacientů v průběhu 1 měsíce po rozpuštění. Aby bylo zabráněno riziku přenosu infekce, dodržujte vždy zásady naprosto čistého podání injekce a používejte vždy sterilní jednorázové stříkačky a jehly. Zkontrolujte, prosím, zda je pro použití (tzn. rozpuštěná) připravena jen jedna injekční lahvička přípravku NeoRecormon. Nemíchejte NeoRecormon s jinými injekčními nebo infuzními roztoky. Pro injekci používejte pouze umělohmotné materiály. Návod k použití Nejdříve si umyjte ruce!

287

Příprava roztoku NeoRecormon Multidose (pouze zdravotnický personál) (1) Vyjměte lahvičku se suchou substancí z obalu. Označte štítek datem rozpuštění a datem ukončení doby použitelnosti (použitelnost je 1 měsíc po rozpuštění). (2) Sejměte víčko z umělé hmoty z injekční lahvičky. (3) Dezinfikujte gumovou zátku alkoholem. (4) Vyjměte z obalu speciální rekonstituční zařízení pro rozpouštění a odběr (umožňuje sterilní výměnu vzduchu) a odstraňte ochrannou čepičku z vpichovacího trnu. (5) Nasaďte tento uzávěr na injekční lahvičku a protlačte ho gumovou zátkou.Uzávěr musí zaskočit. (6) Nasaďte zelenou jehlu na přibalenou stříkačku a odstraňte kryt jehly. (7) Podržte OPC (One-Point-Cut) ampuli modrou tečkou dopředu. Potřepte ampulí nebo na ni zaklepejte, aby vytekla všechna kapalina ze zúženého místa dolů. Ulomte ampuli v místě jejího zúžení směrem dozadu. Naberte všechnu kapalinu do stříkačky. Dezinfikujte gumovou zátku zařízení alkoholem. (8) Propíchněte jehlu zátkou asi do hloubky 1 cm a vstříkněte pomalu všechno rozpouštědlo do injekční lahvičky. Odstraňte stříkačku (s jehlou) ze zařízení. (9) Lehce otáčejte injekční lahvičkou, až se prášek rozpustí. Netřepejte. Ujistěte se, že je roztok čirý, bezbarvý a bez jakýchkoli částic. Pokud ne, injekci neaplikujte. Nasaďte ochrannou čepičku nahoru na uzávěr. (10) Před a po rozpuštění musí být přípravek NeoRecormon Multidose uchováván v chladničce při 2°C - 8° C. Příprava jednotlivé dávky (pouze zdravotnický personál) (1) Dezinfikujte gumovou zátku uzávěru alkoholem před každým odběrem. (2) Nasaďte jehlu 26G pevně na dodanou jednorázovou stříkačku (obsah 1 ml). (3) Odstraňte kryt z jehly a propíchněte jehlou pryžovou zátku rekonstitučního zařízení. Nasajte do stříkačky množství roztoku NeoRecormon Multidose a vypusťte vzduch ze stříkačky do injekční lahvičky a upravte množství roztoku ve stříkačce na předepsanou dávku. Odstraňte stříkačku (s jehlou) ze zařízení. (4) Jehlu nahraďte novou jehlou (nová jehla by měla mít velikost, jakou normálně používáte pro injekci). (5) Odstraňte ochranný kryt z jehly a pečlivě odstraňte z jehly vzduch tím, že podržíte stříkačku svisle vzhůru a budete lehce tlačit píst nahoru, až vystoupí kapka kapaliny ze špičky jehly. Před podkožní injekcí očistěte kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Pomocí palce a ukazováku utvořte kožní řasu. Uchopte stříkačku blízko jehly a rychle vpíchněte jehlu do kůže. Vytlačte roztok přípravku NeoRecormon. Rychle vytáhněte jehlu a přitlačte na místo vpichu suchý sterilní tampón. Dávkování přípravku NeoRecormon Dávky přípravku NeoRecormon závisí na stavu Vašeho onemocnění, způsobu podání injekce (podkožně nebo nitrožilně) a Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař stanoví Vaši správnou dávku. • Anémie způsobená chronickým selháním ledvin Injekce jsou podávány podkožně nebo nitrožilně. V případě nitrožilního podání by měl být přípravek podáván alespoň po dobu 2 minut, např. přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy u pacientů na hemodialýze. Nedialýzovaným pacientům jsou injekce obvykle podávány podkožně. Léčba NeoRecormonem je rozdělena do dvou fází: a) Úprava anémie Úvodní dávka u podkožního podání je 20 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 40 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky.

288

Úvodní dávka u nitrožilního podání je 40 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 80 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Pro oba způsoby podání by maximální dávka neměla překročit 720 IU na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. b) Udržení uspokojivých hladin buněk červené krevní řady Udržovací dávka: Jakmile bylo dosaženo uspokojivé hladiny buněk červené krevní řady, je dávka snížena na polovinu původní dávky nutné k úpravě anémie. Týdenní dávka může být podána jednou týdně, nebo rozdělena do tří nebo sedmi dávek týdně. Pokud je dosaženo stabilní hladiny buněk červené krevní řady při dávkovacím režimu jednou týdně, je možno přistoupit k podání dávky jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Jednou týdně nebo jednou za dva týdny může lékař přistoupit k úpravě dávky, aby určil Vaši osobní udržovací dávku. Děti mohou být léčeny dle výše uvedeného dávkování. V klinických studiích bylo prokázáno, že děti obvykle potřebovaly vyšší dávky NeoRecormonu (čím mladší dítě, tím vyšší dávka). [jn18] Léčba NeoRecormonem je obvykle dlouhodobá. Nicméně, pokud je třeba, může být kdykoliv přerušena. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií a se solidními nádory, kteří podstupují

chemoterapii Injekce jsou podávány podkožně. Váš lékař může zahájit léčbu přípravkem NeoRecormon, pokud máte hodnoty hemoglobinu 11 g/dl nebo nižší. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná každý týden. Tato dávka může být podána ve 3 až 7 injekcích za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit 13 g/dl. Léčba by měla pokračovat po dobu následujících 3 týdnů od ukončení chemoterapie. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií užívající cytostatické léky pro léčbu


Injekce jsou podávány podkožně. NeoRecormon Vám bude podáván pouze v případě, že máte nedostatek erytropoetinu. Příslušné laboratorní hodnoty budou měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu chemoterapie. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti.Tato dávka může být podána v jedné injekci týdně, nebo rozděleně ve 3 až 7 dávkách za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit 13 g/dl. U pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla odpověď na léčbu přibližně o 2 týdny opožděna ve srovnání s pacienty trpícími jiným druhem onkologického onemocnění.

289

Léčba by měla pokračovat po dobu 4 týdnů po skončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla přesáhnout 900 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. • Pacienti darující vlastní krev před chirurgickým zákrokem Injekce jsou aplikovány nitrožilně po dobu minimálně 2 minut, nebo podkožně. Dávka přípravku NeoRecormon je závislá na Vašem zdravotním stavu, množství buněk červené krevní řady a množství krve, které Vám bude odebráno před operací. Dávka přípravku určená lékařem Vám bude podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Přípravek NeoRecormon Vám bude podán v okamžiku ukončení odběru krve. Maximální dávka by neměla přesáhnout • u nitrožilního podání: 1600 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. • u podkožního podání: 1200 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. Jestliže jste si aplikoval(a) více přípravku NeoRecormon než jste měl(a) Nezvyšujte dávku určenou lékařem. Jestliže se domníváte, že jste si aplikoval(a) více NeoRecormonu než jste měl(a), obraťte se na svého lékaře. Je nepravděpodobné, že by Váš stav byl závažný. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v krvi nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek NeoRecormon Jestliže jste si zapomněl(a) aplikovat injekci nebo jste si aplikoval(a) nižší dávku, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek NeoRecormon nežádoucí účinky. Jestliže u Vás dojde k výskytu jakéhokoliv z uvedených nežádoucích účinků, informujte svého lékaře. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u kteréhokoliv pacienta • Většina pacientů má snížené koncentrace železa v krvi. Téměř všichni pacienti dostávali v

průběhu léčby NeoRecormonem doplňky obsahující železo. • Řídce se vyskytovaly alergické nebo kožní reakce, jako je vyrážka nebo kopřivka, nebo



• Velmi vzácně někteří pacienti pociťovali příznaky podobné chřipce, především na počátku léčby. Tyto příznaky většinou zahrnovaly horečku, zimnici, bolesti hlavy, bolest v končetinách, bolest kostí a /nebo pocit celkové slabosti. Tyto příznaky byly mírné až střední intenzity a odezněly v průběhu několika hodin nebo dnů.


patřily mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky. Lékař bude pravidelně kontrolovat Váš krevní tlak, především na počátku léčby. Váš lékař bude zvýšený krevní tlak léčit odpovídajícími léky nebo může dočasně přerušit léčbu přípravkem NeoRecormon.

• Ihned kontaktujte svého lékaře, jakmile pocítíte bolest hlavy, zvláště pokud je bolest náhlá, bodavá a připomíná migrénu, pokud máte pocit zmatenosti, poruchu řeči, nejistou chůzi,

290

návaly nebo křeče. Toto mohou být příznaky závažného zvýšení krevního tlaku (hypertenzní krize), a to i přesto, že máte krevní tlak normální nebo nízký. V tomto případě je nezbytné zahájit okamžitou léčbu.




Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů podstupujících chemoterapeutickou léčbu solidních nádorů a protinádorovou léčbu myelomu, lymfomu a leukémie • V některých případech může dojít ke zvýšení krevního tlaku a bolesti hlavy. Zvýšení

krevního tlaku bude upraveno léky předepsanými Vaším lékařem. • Byl zaznamenán nárůst výskytu krevních sraženin. Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů darujících vlastní krev před chirurgickým zákrokem • Byl zaznamenán mírný nárůst výskytu krevních sraženin. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU NEORECORMON • Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce. • Uchovávejte v chladničce při 2 °C – 8 °C. • Přípravek může být vyjmut z chladničky a uložen po dobu maximálně 5 dnů při pokojové

teplotě (do 25 °C). • Připravený roztok může být uložen v chladničce při 2 °C – 8 ºC po dobu 1 měsíce. • Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními







291









France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00



Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00










Datum poslední revize textu

292

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek NeoRecormon a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NeoRecormon používat 3. Jak se přípravek NeoRecormon používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku NeoRecormon 6. Další informace NeoRecormon 10 000 IU NeoRecormon 20 000 IU NeoRecormon 60 000 IU Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem v zásobní vložce Epoetin beta Léčivou látkou je epoetin beta. Jedna zásobní vložka obsahuje 10 000 IU, 20 000 IU nebo 60 000 IU (mezinárodních jednotek) epoetinu beta. Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin. Rozpouštědlo obsahuje benzylalkohol, benzalkonium-chlorid jako konzervační látky v 1 ml vody na injekce. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Velká Británie. Výrobce Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Německo. 1. CO JE PŘÍPRAVEK NEORECORMON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Tato forma léčivého přípravku NeoRecormon je dvoukomorová zásobní vložka obsahující bílý prášek a rozpouštědlo. Po rozpuštění je NeoRecormon aplikován podkožní injekcí (subkutánně). Přípravek obsahuje léčivou látku epoetin beta, hormon stimulující tvorbu červených krevních buněk. Epoetin beta je vyráběn technikami genetického inženýrství a působí naprosto stejným způsobem jako přirozený hormon erytropoetin. Přípravek je dostupný v balení po 1 nebo 3 zásobních vložkách.

293

NeoRecormon ve formě injekce je určen k: • Léčbě anémie spojené s chronickým selháním ledvin (renální anémie) u pacientů

podstupujících dialýzu nebo u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří





NEORECORMON UŽÍVAT Neužívejte přípravek NeoRecormon: • jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na epoetin beta nebo na jakoukoliv složku přípravku


- prodělali jste v průběhu 1 měsíce před léčbou infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu

- trpíte nestabilní anginou pectoris – náhle vzniklá nebo zvyšující se bolest na hrudi - je u Vás zvýšené riziko vzniku krevní sraženiny v cévách (hluboká venózní trombóza) -

například pokud jste prodělal(a) tromboembolické onemocnění žil. • u kojenců nebo dětí do 3 let věku, neboť přípravek NeoRecormon v zásobní vložce obsahuje

benzylalkohol jako konzervační látku. Jestliže se Vás týká nebo může týkat cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku NeoRecormon je zapotřebí: • jestliže trpíte anémií, která se léčbou epoetinem beta nezlepší • jestliže máte nedostatek některých B vitamínů (kyselina listová nebo vitamín B12) • jestliže máte zvýšenou koncentraci hliníku v krvi • jestliže máte vysoký počet krevních destiček • jestliže trpíte chronickým onemocněním jater • jestliže trpíte epilepsií • jestliže u Vás došlo k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní

řady (snížení nebo zastavení tvorby červených krevních buněk) v průběhu předchozí léčby přípravky obsahujícími erytropoetin. V tomto případě byste neměli být léčeni přípravkem NeoRecormon.

Jestliže se Vás týká nebo může týkat cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. V případě, že máte nádorové onemocnění, je třeba mít na paměti, že epoetiny mohou působit jako růstový faktor. Prosím, poraďte se o tom se svým lékařem. Pokud trpíte nefrosklerózou a ještě nepodstupujete dialýzu, rozhodne Váš lékař, zda je tento typ léčby pro Vás vhodný. Důvodem je možné riziko urychlení postupu selhání ledvin, které nelze s jistotou vyloučit. Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby bylo možno zkontrolovat: • koncentrace draslíku. Pokud máte vysoké nebo zvyšující se koncentrace draslíku, může lékař

zvážit další způsob léčby.

294

• počet krevních destiček. V průběhu léčby epoetinem beta může dojít k mírnému až střednímu nárůstu počtu krevních destiček, který může ovlivnit srážlivost krve.

Pokud podstupujete dialýzu, může Váš lékař rozhodnout o úpravě dávky heparinu. Tím zabrání možnému zablokování systému dialýzy. Jestliže trpíte onemocněním ledvin a podstupujete dialýzu, je u Vás riziko trombózy cévního přístupu, kdy může dojít k nahromadění krevních sraženin (trombů) v cévním přístupu (céva užívaná k propojení se systémem dialýzy). Lékař Vám proto může předepsat kyselinu acetylsalicylovou nebo rozhodnout o úpravě cévního přístupu. Pokud darujete vlastní krev před operací, bude třeba, aby Váš lékař: • posoudil, zda můžete krev darovat, zvláště vážíte-li méně než 50 kg • posoudil, zda máte dostatečný počet červených krevních buněk (hodnota hemoglobinu

minimálně 11 g/dl) • zajistil, že množství jednorázově darované krve nepřekročí 12 % celkového objemu Vaší krve Nezneužívejte přípravek NeoRecormon Zneužití NeoRecormonu zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení počtu krevních buněk a následně ke zhoustnutí krve. Tento stav může být následně spojen s život ohrožujícími srdečními nebo cévními komplikacemi. Těhotenství a kojení Není mnoho zkušeností s podáváním NeoRecormonu ženám v průběhu těhotenství nebo ženám, které kojí. Požádejte svého lékaře nebo lékárníka o radu předtím, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyl zaznamenán žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a ovládat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku NeoRecormon NeoRecormon obsahuje až 0,5 mg fenylalaninu v jedné zásobní vložce. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu, pokud trpíte fenylketonurií. Pokud ano, informujte svého lékaře v případě, že zvažuje léčbu NeoRecormonem. Užití dalších léčivých přípravků Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Je třeba vzít v úvahu i bylinné přípravky, vitamíny a volně prodejné léky. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK NEORECORMON UŽÍVÁ Léčbu NeoRecormonem zahájí lékař, který dobře zná Váš zdravotní stav. První dávka Vám bude podána pod lékařským dohledem z důvodu možného vzniku alergické reakce. Injekci NeoRecormonu může podat zdravotní sestra nebo lékař. Poté, co absolvujete instruktáž, můžete si injekci aplikovat sám(a). NeoRecormon v zásobní vložce může být používán pouze v Reco-Penu. Injekce se podává podkožně. Návod k použití Nejdříve si umyjte ruce! 1. Vyjměte jednu zásobní vložku z balení, 2. Vyjměte jehlu z balení a nasaďte ji bezpečně na Reco-Pen, 3. Vložte zásobní vložku do Reco-Penu,

295

4. Zmáčkněte zásobní vložku tak, aby došlo k rozpuštění prášku v rozpouštědle.

Zkontrolujte roztok v zásobní vložce: • je čirý? • je bezbarvý? • je bez viditelných částic?

Jestliže odpověď na některou z otázek je NE, neaplikujte injekci. Odstraňte použitou zásobní vložku z pera a začněte znovu s jinou zásobní vložkou. Jestliže odpověď na všechny tři otázky zní ano, sejměte víčko z Reco-Penu a pokračujte

krokem 5. 5. Vytlačte vzduch ze zásobní vložky a jehly. Toto proveďte lehkým poklepáváním na horní část

Reco-Penu. Všechny vzduchové bubliny vystoupají do horní části. Poté držte Reco-Pen ve svislé poloze jehlou vzhůru a jemně stlačte píst směrem vzhůru. Držte píst stlačený do té doby, než množství NeoRecormonu v Reco-Penu nedosáhne předepsané dávky.

6. Otřete kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Vytvořte záhyb na kůži tím, že ji sevřete

mezi palec a ukazováček. 7. Uchopte Reco-Pen v části bližší k jehle, vpíchněte jehlu do záhybu kůže rychlým a pevným

pohybem. Vstříkněte roztok NeoRecormonu. Jehlu rychle vytáhněte a zatlačte na místo vpichu suchým a sterilním tampónem.

Dávkování přípravku NeoRecormon Dávky přípravku NeoRecormon závisí na stavu Vašeho onemocnění, způsobu podání injekce (pod kůži) a Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař stanoví Vaši správnou dávku. • Anémie způsobená chronickým selháním ledvin Léčba NeoRecormonem je rozdělena do dvou fází: a) Úprava anémie Úvodní dávka je 20 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 40 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Maximální dávka by neměla překročit 720 IU na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti za týden. b) Udržení uspokojivých hladin buněk červené krevní řady Udržovací dávka: Jakmile bylo dosaženo uspokojivé hladiny buněk červené krevní řady, je dávka snížena na polovinu původní dávky nutné k úpravě anémie. Týdenní dávka může být podána jednou týdně, nebo rozdělena do tří nebo sedmi dávek týdně. Pokud je dosaženo stabilní hladiny buněk červené krevní řady při dávkovacím režimu jednou týdně, je možno přistoupit k podání dávky jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Jednou týdně nebo jednou za dva týdny může lékař přistoupit k úpravě dávky, aby určil Vaši osobní udržovací dávku. Děti mohou být léčeny dle výše uvedeného dávkování. V klinických studiích bylo prokázáno, že děti obvykle potřebovaly vyšší dávky NeoRecormonu (čím mladší dítě, tím vyšší dávka). Léčba NeoRecormonem je obvykle dlouhodobá. Nicméně, pokud je třeba, může být kdykoliv přerušena. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií a se solidními nádory, kteří podstupují

chemoterapii

296

Váš lékař může zahájit léčbu přípravkem NeoRecormon, pokud máte hodnoty hemoglobinu 11 g/dl nebo nižší. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná každý týden. Tato dávka může být podána ve 3 až 7 injekcích za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit hodnoty 13 g/dl. Léčba by měla pokračovat po dobu následujících 3 týdnů od ukončení chemoterapie. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií užívající cytostatické léky pro léčbu


NeoRecormon Vám bude podáván pouze v případě, že máte nedostatek erytropoetinu. Příslušné laboratorní hodnoty budou měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu chemoterapie. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka může být podána v jedné injekci týdně, nebo rozděleně ve 3 až 7 dávkách za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit hodnoty 13 g/dl. U pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla odpověď na léčbu přibližně o 2 týdny opožděna ve srovnání s pacienty trpícími jiným druhem onkologického onemocnění. Léčba by měla pokračovat po dobu 4 týdnů po skončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla přesáhnout 900 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. • Pacienti darující vlastní krev před chirurgickým zákrokem Dávka přípravku NeoRecormon je závislá na Vašem zdravotním stavu, množství buněk červené krevní řady a množství krve, které Vám bude odebráno před operací. Dávka přípravku určená lékařem Vám bude podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Dávka Vám bude podána v okamžiku ukončení odběru krve. Maximální dávka by neměla přesáhnout • 1200 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. Jestliže jste si aplikoval(a) více přípravku NeoRecormon, než jste měl(a) Nezvyšujte dávku určenou lékařem. Jestliže se domníváte, že jste si aplikoval(a) více NeoRecormonu než jste měl(a), obraťte se na svého lékaře. Je nepravděpodobné, že by Váš stav byl závažný. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v krvi nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek NeoRecormon Jestliže jste si zapomněl(a) aplikovat injekci nebo jste si aplikoval(a) nižší dávku, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek NeoRecormon nežádoucí účinky. Jestliže u Vás dojde k výskytu jakéhokoliv z uvedených nežádoucích účinků, informujte svého lékaře.

297

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u kteréhokoliv pacienta • Většina pacientů má snížené koncentrace železa v krvi. Téměř všichni pacienti dostávali v

průběhu léčby NeoRecormonem doplňky obsahující železo. • Vzácně se vyskytovaly alergické nebo kožní reakce, jako je vyrážka nebo kopřivka, nebo





patřily mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky. Lékař bude pravidelně kontrolovat Váš krevní tlak, především na počátku léčby. Váš lékař bude zvýšený krevní tlak léčit odpovídajícími léky nebo může dočasně přerušit léčbu přípravkem NeoRecormon.





Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů podstupujících chemoterapeutickou léčbu solidních nádorů a protinádorovou léčbu myelomu, lymfomu a leukémie • V některých případech může dojít ke zvýšení krevního tlaku a bolesti hlavy.

Zvýšení krevního tlaku bude upraveno léky předepsanými Vaším lékařem. • Byl zaznamenán nárůst výskytu krevních sraženin. Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů darujících vlastní krev před chirurgickým zákrokem • Byl zaznamenán mírný nárůst výskytu krevních sraženin. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU NEORECORMON • Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. • Uchovávejte zásobní vložku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Uchovávejte v chladničce při 2 °C – 8 °C.

298

• Zásobní vložka dosud nevložená do Reco-Penu může být vyjmuta z chladničky a uchovávána jednorázově po dobu maximálně 5 dnů při pokojové teplotě (do 25 °C).

• Po vložení do Reco-Penu může být chlazení přerušeno pouze na dobu nutnou k podání přípravku.

• Připravený roztok může být uchováván 1 měsíc v chladničce při 2 °C – 8 °C. • Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními















France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00



Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00



299








Datum poslední revize

300

PŘÍBALOVÁ INFORMACE Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek NeoRecormon a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek NeoRecormon používat 3. Jak se přípravek NeoRecormon používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Uchovávání přípravku NeoRecormon 6. Další informace NeoRecormon 500 IU NeoRecormon 1 000 IU NeoRecormon 2 000 IU NeoRecormon 3 000 IU NeoRecormon 4 000 IU NeoRecormon 5 000 IU NeoRecormon 6 000 IU NeoRecormon 10 000 IU NeoRecormon 20 000 IU NeoRecormon 30 000 IU Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Epoetin beta Léčivou látkou je epoetin beta. Jedna předplněná stříkačka obsahuje 500, 1 000, 2 000, 3 000, 4 000, 5 000, 6 000, 10 000, 20 000 nebo 30 000 IU (mezinárodních jednotek) epoetinu beta v 0,3 ml nebo 0,6 ml vody pro injekce. Pomocné látky jsou močovina, chlorid sodný, polysorbát 20, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid vápenatý, glycin, leucin, isoleucin, threonin, kyselina glutamová a fenylalanin. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Velká Británie. Výrobce Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Str. 116 68305 Mannheim Německo. 1. CO JE NEORECORMON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

301

NeoRecormon je čirý, bezbarvý roztok pro podkožní (subkutánní) nebo nitrožilní (intravenózní) injekci. Přípravek obsahuje léčivou látku epoetin beta, hormon stimulující tvorbu červených krevních buněk. Epoetin beta je vyráběn technikami genetického inženýrství a působí naprosto stejným způsobem jako přirozený hormon erytropoetin. Přípravek je dostupný v baleních obsahujících 1 předplněnou injekční stříkačku a jehlu nebo 4 předplněné injekční stříkačky a 4 jehly nebo 6 předplněných injekčních stříkaček a 6 jehel. NeoRecormon ve formě injekce je určen k: • Léčbě anémie spojené s chronickým selháním ledvin (renální anémie) u pacientů

podstupujících dialýzu nebo u pacientů, kteří ještě nepodstupují dialýzu. • Prevenci anémie u předčasně narozených dětí (vážících 750 až 1500 g a narozených před

34. týdnem těhotenství). • Léčbě anémie a přidružených symptomů u dospělých pacientů se solidními nádory, kteří





NEORECORMON UŽÍVAT Neužívejte přípravek NeoRecormon: • jestliže jste přecitlivělý(á) (alergický(á)) na epoetin beta nebo na jakoukoliv složku přípravku


- prodělali jste v průběhu 1 měsíce před léčbou infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu

- trpíte nestabilní anginou pectoris – náhle vzniklá nebo zvyšující se bolest na hrudi - je u Vás zvýšené riziko vzniku krevní sraženiny v cévách (hluboká venózní trombóza) -

například pokud jste prodělal(a) tromboembolické onemocnění žil. Jestliže se Vás týká nebo může týkat cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku NeoRecormon je zapotřebí: • jestliže trpíte anémií, která se léčbou epoetinem beta nezlepší • jestliže máte nedostatek některých B vitamínů (kyselina listová nebo vitamín B12) • jestliže máte zvýšenou koncentraci hliníku v krvi • jestliže máte vysoký počet krevních destiček • jestliže trpíte chronickým onemocněním jater • jestliže trpíte epilepsií • jestliže u Vás došlo k rozvoji antierytropoetinových protilátek a čisté aplazie červené krevní

řady (snížení nebo zastavení tvorby červených krevních buněk) v průběhu předchozí léčby přípravky obsahujícími erytropoetin. V tomto případě byste neměli být léčeni přípravkem NeoRecormon.

Jestliže se Vás týká nebo může týkat cokoliv z výše uvedeného, informujte ihned svého lékaře. V případě, že máte nádorové onemocnění, je třeba mít na paměti, že epoetiny mohou působit jako růstový faktor. Prosím, poraďte se o tom se svým lékařem.

302

.Pokud trpíte nefrosklerózou a ještě nepodstupujete dialýzu, rozhodne Váš lékař, zda je tento typ léčby pro Vás vhodný. Důvodem je možné riziko urychlení postupu selhání ledvin, které nelze s jistotou vyloučit. Lékař Vám bude provádět pravidelná vyšetření krve, aby bylo možno zkontrolovat: • koncentrace draslíku. Pokud máte vysoké nebo zvyšující se koncentrace draslíku, může lékař

zvážit další způsob léčby. • počet krevních destiček. V průběhu léčby epoetinem beta může dojít k mírnému až střednímu

nárůstu počtu krevních destiček, který může ovlivnit srážlivost krve. Pokud podstupujete dialýzu, může Váš lékař rozhodnout o úpravě dávky heparinu. Tím zabrání možnému zablokování systému dialýzy. Jestliže trpíte onemocněním ledvin a podstupujete dialýzu, je u Vás riziko trombózy cévního přístupu, kdy může dojít k nahromadění krevních sraženin (trombů) v cévním přístupu (céva užívaná k propojení se systémem dialýzy). Lékař Vám proto může předepsat kyselinu acetylsalicylovou nebo rozhodnout o úpravě cévního přístupu. Pokud darujete vlastní krev před operací, bude třeba, aby Váš lékař: • posoudil, zda můžete krev darovat, zvláště vážíte-li méně než 50 kg • posoudil, zda máte dostatečný počet červených krevních buněk (hodnota hemoglobinu

minimálně 11 g/dl) • zajistil, že množství jednorázově darované krve nepřekročí 12 % celkového objemu Vaší krve Nezneužívejte přípravek NeoRecormon Zneužití NeoRecormonu zdravými osobami může vést k nadměrnému zvýšení počtu krevních buněk a následně ke zhoustnutí krve. Tento stav může být následně spojen s život ohrožujícími srdečními nebo cévními komplikacemi. Těhotenství a kojení Není mnoho zkušeností s podáváním NeoRecormonu ženám v průběhu těhotenství nebo ženám, které kojí. Požádejte svého lékaře nebo lékárníka o radu předtím, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyl zaznamenán žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a ovládat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku NeoRecormon NeoRecormon obsahuje až 0,3 mg fenylalaninu v jedné předplněné injekční stříkačce. Tato skutečnost by měla být brána v úvahu, pokud trpíte fenylketonurií. Pokud ano, informujte svého lékaře v případě, že zvažuje léčbu NeoRecormonem. Užití dalších léčivých přípravků Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Je třeba vzít v úvahu i bylinné přípravky, vitamíny a volně prodejné léky. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK NEORECORMON UŽÍVÁ Léčbu NeoRecormonem zahájí lékař, který dobře zná Váš zdravotní stav. První dávka Vám bude podána pod lékařským dohledem z důvodu možného vzniku alergické reakce. Injekci NeoRecormonu může podat zdravotní sestra nebo lékař. Poté, co absolvujete instruktáž, můžete si injekci aplikovat sám(a). Přípravek NeoRecormon v předplněné injekční stříkačce je připraven k použití. Jedna předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze jednorázově. Nemíchejte přípravek NeoRecormon s jinými injekčními nebo infuzními roztoky.

303

Návod k použití Nejdříve si umyjte ruce! 1. Vyjměte jednu předplněnou injekční stříkačku z balení.

Zkontrolujte tekutinu v předplněné injekční stříkačce: • je čirá? • je bezbarvá? • je bez viditelných částic? Jestliže odpověď na některou z otázek je NE, neaplikujte injekci.

Injekční stříkačku zlikvidujte předepsaným způsobem a začněte znovu s jinou předplněnou injekční stříkačkou.

Jestliže odpověď na všechny tři otázky zní ano, sejměte víčko z předplněné injekční stříkačky a pokračujte krokem 2.

2. Vyjměte jehlu z balení, nasaďte ji bezpečně na předplněnou injekční stříkačku a sejměte ochranné víčko z jehly.

3. Vytlačte vzduch z předplněné injekční stříkačky a jehly. Toto proveďte lehkým

poklepáváním na horní část předplněné injekční stříkačky. Všechny vzduchové bubliny vystoupají do horní části. Poté držte předplněnou injekční stříkačku ve svislé poloze jehlou vzhůru a jemně stlačte píst směrem vzhůru. Držte píst stlačený do té doby, než množství NeoRecormonu v předplněné injekční stříkačce nedosáhne předepsané dávky.

4. Otřete kůži v místě vpichu tampónem s alkoholem. Vytvořte záhyb na kůži tím, že ji sevřete

mezi palec a ukazováček. 5. Uchopte přeplněnou injekční stříkačku v části bližší k jehle, vpíchněte jehlu do záhybu

kůže rychlým a pevným pohybem.Vstříkněte roztok NeoRecormonu. Jehlu rychle vytáhněte a zatlačte na místo vpichu suchým a sterilním tampónem.

Dávkování přípravku NeoRecormon Dávky přípravku NeoRecormon závisí na stavu Vašeho onemocnění, způsobu podání injekce (pod kůži nebo do žíly) a Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař stanoví Vaši správnou dávku. • Anémie způsobená chronickým selháním ledvin Injekce jsou podávány podkožně nebo nitrožilně. Pokud je injekce aplikována do žíly, měla by být podávána po dobu minimálně 2 minut, např. u pacientů na dialýze, kteří budou dostávat injekci přes arterio-venózní píštěl na konci dialýzy. Pacientům, kteří nepodstupují dialýzu, budou injekce podávány podkožně. Léčba NeoRecormonem je rozdělena do dvou fází: a) Úprava anémie Úvodní dávka pro podkožní injekci je 20 IU v jedné injekci na každý 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 40 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky. Týdenní dávka může být také rozdělena na denní dávky. Úvodní dávka pro nitrožilní injekci je 40 IU v jedné injekci na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti, podávaná třikrát týdně. Po 4 týdnech lékař provede testy a pokud odpověď na léčbu není uspokojivá, dávka může být zvýšena až na 80 IU/kg v jedné injekci, podávané třikrát týdně. Pokud je to nezbytné, může lékař v měsíčních intervalech pokračovat ve zvyšování dávky.

304

Pro oba způsoby podání injekce by maximální dávka neměla překročit 720 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti za týden. b) Udržení uspokojivých hladin buněk červené krevní řady Udržovací dávka: Jakmile bylo dosaženo uspokojivé hladiny buněk červené krevní řady, je dávka snížena na polovinu původní dávky nutné k úpravě anémie. Týdenní dávka může být podána jednou týdně, nebo rozdělena do tří nebo sedmi dávek týdně. Pokud je dosaženo stabilní hladiny buněk červené krevní řady při dávkovacím režimu jednou týdně, je možno přistoupit k podání dávky jednou za dva týdny. V tomto případě může být nezbytné zvýšení dávky. Jednou týdně nebo jednou za dva týdny může lékař přistoupit k úpravě dávky, aby určil Vaši osobní udržovací dávku. Děti mohou být léčeny dle výše uvedeného dávkování. V klinických studiích bylo prokázáno, že děti obvykle potřebovaly vyšší dávky NeoRecormonu (čím mladší dítě, tím vyšší dávka). Léčba NeoRecormonem je obvykle dlouhodobá. Nicméně, pokud je třeba, může být kdykoliv přerušena. • Anémie u předčasně narozených dětí Injekce jsou podávány podkožně. Úvodní dávka je 250 IU na 1 kg tělesné hmotnosti dítěte, podávaná třikrát týdně. Léčba přípravkem NeoRecormon by měla začít co nejdříve, nejlépe 3. den po narození dítěte. U předčasně narozených dětí, u nichž byla provedena transfuze před zahájením léčby přípravkem NeoRecormon, není pravděpodobný takový prospěch léčby, jako u dětí u nichž nebyla transfuze provedena. Léčba by měla trvat po dobu 6 týdnů. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií a se solidními nádory, kteří podstupují

chemoterapii Injekce jsou podávány podkožně. Váš lékař může zahájit léčbu přípravkem NeoRecormon, pokud máte hodnoty hemoglobinu 11 g/dl nebo nižší. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka může být podána ve 3 až 7 injekcích za týden. Lékař Vám bude provádět pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit 13 g/dl. Léčba by měla pokračovat po dobu následujících 3 týdnů od ukončení chemoterapie. • Dospělí pacienti se symptomatickou anémií užívající cytostatické léky pro léčbu


Injekce jsou podávány podkožně. NeoRecormon Vám bude podáván pouze v případě, že máte nedostatek erytropoetinu. Příslušné laboratorní hodnoty budou měřeny nejméně 7 dní po poslední krevní transfuzi a po posledním cyklu chemoterapie. Úvodní týdenní dávka je 450 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka může být podána v jedné injekci týdně, nebo rozděleně ve 3 až 7 dávkách za týden. Lékař Vám bude provádět

305

pravidelné kontroly krevních vzorků. Na základě výsledků těchto testů může přistoupit ke zvýšení nebo snížení dávky, nebo přerušit léčbu. Hladiny hemoglobinu by neměly překročit 13 g/dl. U pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla odpověď na léčbu přibližně o 2 týdny opožděna ve srovnání s pacienty trpícími jiným druhem onkologického onemocnění. Léčba by měla pokračovat po dobu 4 týdnů po skončení chemoterapie. Maximální dávka by neměla přesáhnout 900 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. • Pacienti darující vlastní krev před chirurgickým zákrokem Injekce jsou aplikovány nitrožilně po dobu 2 minut nebo podkožně. Dávka přípravku NeoRecormon je závislá na Vašem zdravotním stavu, množství buněk červené krevní řady a množství krve, které Vám bude odebráno před operací. Dávka přípravku určená lékařem Vám bude podávána dvakrát týdně po dobu 4 týdnů. Dávka Vám bude podána v okamžiku ukončení odběru krve. Maximální dávka by neměla přesáhnout • při nitrožilním podání: 1600 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně • při podkožním podání: 1200 IU na 1 kg Vaší tělesné hmotnosti týdně. Jestliže jste si aplikoval(a) více přípravku NeoRecormon než jste měl(a) Nezvyšujte dávku určenou lékařem. Jestliže se domníváte, že jste si aplikoval(a) více NeoRecormonu než jste měl(a), obraťte se na svého lékaře. Je nepravděpodobné, že by Váš stav byl závažný. Dokonce i při velmi vysokých hladinách v krvi nebyly pozorovány žádné příznaky otravy. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek NeoRecormon Jestliže jste si zapomněl(a) aplikovat injekci nebo jste si aplikoval(a) nižší dávku, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek NeoRecormon nežádoucí účinky. Jestliže u Vás dojde k výskytu jakéhokoliv z uvedených nežádoucích účinků, informujte svého lékaře. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u kteréhokoliv pacienta • Většina pacientů má snížené koncentrace železa v krvi. Téměř všichni pacienti dostávali v

průběhu léčby NeoRecormonem doplňky obsahující železo. • Vzácně se vyskytovaly alergické nebo kožní reakce, jako je vyrážka nebo kopřivka, svědění

nebo reakce v místě vpichu injekce. • Velmi vzácně došlo k výskytu závažných alergických reakcí, především bezprostředně po



Další nežádoucí účinky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (renální anémií)

306

• Zvýšení krevního tlaku, zhoršení již existujícího zvýšeného krevního tlaku a bolest hlavy patřily mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky. Lékař bude pravidelně kontrolovat Váš krevní tlak, především na počátku léčby. Váš lékař bude zvýšený krevní tlak léčit odpovídajícími léky nebo může dočasně přerušit léčbu přípravkem NeoRecormon.





Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů podstupujících chemoterapeutickou léčbu solidních nádorů a protinádorovou léčbu myelomu, lymfomu a leukémie • V některých případech může dojít ke zvýšení krevního tlaku a bolesti hlavy.

Zvýšení krevního tlaku bude upraveno léky předepsanými Vaším lékařem. • Byl zaznamenán nárůst výskytu krevních sraženin. Další nežádoucí účinky u dospělých pacientů darujících vlastní krev před chirurgickým zákrokem • Byl zaznamenán mírný nárůst výskytu krevních sraženin. Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. UCHOVÁVÁNÍ PŘÍPRAVKU NEORECORMON • Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. • Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. • Uchovávejte v chladničce při 2 °C – 8 °C. • Předplněná injekční stříkačka může být vyjmuta z chladničky a jednorázově uchovávána při

pokojové teplotě po dobu maximálně 3 dnů (do 25 °C). • Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními





307











France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00



Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o Tel: +386 - 1 360 26 00










Datum poslední revize

Date post:	25-Feb-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	2 times
Download:	0 times

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKUec.europa.eu/health/documents/community-register/2005/...3...

Documents