Oscar Páez RodríguezInternista, Gastroenterólogo, Máster en Educación

Profesor Universidad del Norte

ENCEFALOPATIA HEPATICA

DEFINICION

• Encefalopatía hepática(EH), es una disfunción cerebral causada por insuficiencia hepática o por puente porto-sistémico

• Se manifiesta con un amplio espectro de anormalidades neurológicas o psiquiátricas que van desde alteraciones sub-clínicas hasta el coma

Vilstrup H, et al. Hepatology 2014; 60: 715

CLASIFICACION

Ferenci P, et al. Hepatology 2002; 35: 716

Evidente30-40% de

los cirróticos

60% de loscirróticos

1-8/1.000.000 habitantesGran edema cerebral e HTE

Edema cerebral de bajo grado

HTE: Hipertensión EndocraneanaHE: Encefalopatía Hepática

30-50% de los pacientes

Associated with

Acute liver failure

Associated with

Portosystemic bypass

Associated with

cirrosis

PRONOSTICO DE LA CIRROSIS

Angeli P, et al. J Hepatology 2018; 69: 406

Cirrosis Sobrevida

Compensada 12 años

Descompensada 2 años

La cirrosis descompensada ocurre a un tasa de 5-7%/ año

La descompensación de la cirrosis es un punto de inflexión pronóstico

DAMPS: Patrones Moleculares Riesgosos Asociados

PAMPS: Patrones Moleculares Patogénicos Asociados

DH: Descompensación hepática

FISIOPATOLOGIA DE LA DH

Angeli P, et al. J Hepatology 2018; 69: 406

Vasodilatadores: NO, CO, prostaciclina, endocanabinoides

Disbiosis y alteración permeabilidad intestinal

Activación de RAAS, secreción de arginina-vasopresina

RAAS: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

Retención de Na y H2O, ascitis, SHR

SHR: Síndrome Hepato-Renal

Cardiopatía cirrótica

SíndromeHepatoPulmonar

EncefalopatíaHepática

Inflamación local, apoptosis, necrosis

ROS: Especies Reactivas de Oxígeno

RNS: Especies Reactivas de Nitrógeno

TNF-ἀ, IL 1β, IL-6

Wijdicks E. N Engl J Med 2016; 375: 1660

Niveles elevados de NH3 en sangre

FISIOPATOLOGIA DE LA EH

Metabolismo del NH3

Wijdicks E. N Engl J Med 2016; 375: 1660

NH3 Y EDEMA CEREBRAL

Osmotic stress

Mild

↑ PermeabilidadBHE

BHE: Barrera Hemato Encefálica

NH3 Y DISFUNCION NEURONAL

Hadjihambi A, et al. Hepatol Int 2018; 12 Suppl 1: S135

En el modelo murino, encirróticos, en NASH, se hanencontrado altos nivelesséricos y en LCR de ácidosbiliares, junto con edemacerebral y alteración de labarrera hematoencefálica

El papel del manganeso enla EH aún no está dilucidado

Glutamin sintetasadisminuye el NH3

NKCC2

Desinhibición neuronal

Despolarización

Oikonomou T, et al. World J Gastroenterol 2018; 24: 3813

MBGI Y CIRROSISMBGI: Microbiota Gastrointestinal

Duración EH

Sobrevida a 28 días

Sobrevida a 90 días

Sobrevida a 365 días

> 48 horas

67.2% 48.7% 30.3%

≤ 48 horas

88.9% 73.8% 53.2%

Ventura-Cots M, et al. Ther Adv Gastroenterol 2018; 11: 1

PRONOSTICO DE LA EHEH: Encefalopatía Hepática

FACTORES PRECIPITANTES EH

• Sepsis

• Hemorragia gastrointestinal

• Deshidratación y desequilibrio hidroelectrolítico

• Exceso de proteínas en la dieta

• Constipación

• Uremia

• Desarrollo de hepatocarcinoma

Prakash R, et al. Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 515

CLASIFICACION CLINICA EHE

Grado Estado mental

1Euforia o ansiedadPeríodos cortos de desatenciónDificultad para hacer sumas

2

Letargia o apatíaMínima desorientación en tiempo o espacioCambio sutil de personalidadComportamiento inapropiadoDificultad para restar

3Somnolencia o semiestuporRespuesta a estímulos verbalesConfusiónDesorientación total

4 Coma

Ferenci P, et al. Hepatology 2002; 35: 716

EHE: Encefalopatía Hepática Evidente

CLINICA DE LA EHM

• Sutiles déficits motores y cognitivos

• Déficit de atención

• Déficit en el procesamiento de la información

• Alteración en las habilidades motoras

• Para su diagnóstico se requieren varias técnicas: neuropsicológicas, computarizadas y otras

• No sospecharla es un error médico

Benedeto-Stojanov, et al. Researchgate 2012; DOI: 10.5772/28395

EHM: Encefalopatía Hepática Mínima

TRATAMIENTO DE LA EHE

Vilstrup H, et al. Hepatology 2014; 60: 715

Trasplante hepático: EH Recurrente e intratable, con falla hepática

Lactosa al 20% en agua, 1 litro en enema c/ 6 horas

Ciclos de 3-6 meses, disminuyen recaídas

Manejo de la hiperamoniemia: Reducción de producción y absorción de NH3

Lactulosa: laxante osmótico, acidificante intestinal, prebiótico

DISACARIDOS NA EN EH

Gluud L, et al: Hepatology 2016;64:908

NA: No Absorbibles

En prevención secundaria,disminución adicional de:Falla hepáticaSangrado varicealInfecciones gravesPBESHR

PBE: Peritonitis Bacteriana Espontánea SHR: Síndrome Hepato-Renal

ClínicaMortalidadPrevención

RFX EN EH

Bass N, et al: N Engl J Med 2010; 362:1071

RFX: Rifaximina

RFX, EHM y MBI

Bajaj J, et al: PlosOne 2013;8:1

Eubacteria

Los cambios en la MBI fueron discretos

Estudio prospectivo, abierto en USA: Encefalopatía hepática mínima

Total: 20 pacientes: RFX 550mgx2 x 8 semanas con evaluaciones pre y post-tratamiento

MBI: Microbiota Intestinal

Eubacteria

Los pacientes mejoraron clínicamente

RFX y METABOLOMA SERICO

Incremento metabolitos intermedios de carbohidratos Aumento ácidos grasos

Bajaj J, et al: PlosOne 2013;8:1

La RFX tendría funciones reguladoras de la MBI

BCAA EN EH

Gluud L, et al. Cochrane 2017; DOI:10.1002/14651858.CD001939Gluud L, et al. J Nutr 2013; 143: 1263

Síntomas

BCAA: Amino Acidos de Cadena Ramificada

NH3 bloquea mTOR y disminuye la síntesis proteica

Leucina, Isoleucina, Valina

MortalidadSíntomasMortalidad

Disminuyen losniveles de NH3

BCCA mostraronutilidad, usados

por vía oral12.5 Gr/día

Uso:No respuesta

a terapiaconvencional

BCAA estimulan mTOR y aumentan la síntesis proteica en el músculo

OTRAS TERAPIAS EN EH

Kornerub L, et al. Curr Gastroenterol Rep 2018; 20: 21

• LOLA (sustrato para el ciclo de la úrea en el hígado y para la síntesis de glutamina en el músculo esquelético) ha mostrado beneficios en la reversión de la EH y en la reducción de la mortalidad. Su utilidad no está plenamente confirmada. Los beneficios se han obtenido con su uso por vía endovenosa

• Flumazenil no ha demostrado utilidad en la recuperación, ni en la disminución de la mortalidad de los pacientes

• Albúmina no tiene estudios que permitan su recomendación

LOLA: L-Ornitina L-Aspartato

NUEVAS TERAPIAS EN EH

Kornerub L, et al. Curr Gastroenterol Rep 2018; 20: 21

• OPA(ornitinfenilacetato) y PB(fenil butirato), eliminadores de NH3 en la orina en forma de fenilacetilglutamina. Benzoato de Na, elimina NH3

en la orina en forma de hipurato• AST 120 (microesferas sintéticas de carbón), adsorbente de NH3, a

nivel intestinal• GAMSA(antagonistas de los receptores GABA A, moduladores de

esteroides), disminuyen la hipertonía GABAérgica cerebral• Trasplante de microbiota fecal, corrige la disbiosis intestinal• Probióticos, reducen los gérmenes productores de NH3

En proceso de investigación

CONCLUSIONES

• Los nuevos estudios que se están llevando a cabo, han ido aclarando progresivamente la fisiopatología de la EH y demás complicaciones de la cirrosis

• Nuevos y prometedores tratamientos se encuentran en fase experimental, a la espera de mejores evidencias, acerca de sus verdaderos beneficios

Kornerub L, et al. Curr Gastroenterol Rep 2018; 20: 21

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GRACIAS!