ETIOPATOGENEZE, KLINICKÉ

PROJEVY, DIF. DG. A TERAPIE

PARKINSONOVY NEMOCI

Jan Roth

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd

1.LFUK, Praha

EXTRAPYRAMIDOVÉ SYNDROMY (MOVEMENT DISORDERS, BASAL GANGLIA

DISORDERS)

Hypokinetický

(parkinsonský,

hypokineticko-rigidní,

hypokineticko-

hypertonický)

Hyperkinetické

(dyskinetické)

tremor

Chorea

dystonie

myoklonus

tik

PARKINSONSKÝ SYNDROM (PS)

= soubor příznaků:

1.hypokineza

2. rigidita

3. třes

4.Poruchy stoje a chůze

5.další „axiální“ příznaky • hypomimie

• anteflexe trupu (camptocormie)

• dysartrie

• freezingy a hesitace při chůzi

PARKINSONSKÝ SYNDROM (PS)

= soubor příznaků:

1.hypokineza/ akineza

2.rigidita

3.třes

4.Poruchy stoje a chůze

pro diagnózu PS nutná přítomnost min. 2/4 příznaků

PŘÍČINY PARKINSONSKÉHO

SYNDROMU

Parkinsonova nemoc 80%

PS jiného původu než PN 20%

• prevalence

• 1 - 2: 1000

• v ČR cca 15 000, na světě cca 4,5 milionu nemocných

• incidence

• 16 - 19/100 000 obyvatel/rok

• v ČR cca 1 500 - 2 000 nových případů ročně

• kratší přežití oproti ostatní populaci

• cca o 10 let (PN s časným začátkem)

• cca o 3 - 5 let (PN s pozdním začátkem)

Parkinsonova nemoc

PARKINSONOVA NEMOC

• muži : ženy 1,2 : 1

• průměrný věk na počátku: 58 - 62 roky

• 10% před 40. rokem věku: „young onset“

• 10% po 75. roku věku: „late onset“

Parkinsonova nemoc

Klinická definice:

Pomalá, plynulá progrese parkinsonského

syndromu a řady non-parkinsonských

projevů v časové souslednosti –

multisystémová neurodegenerace!

PS většinou s asymetrickou manifestací a s

dobrou odpovídavostí na DAergní léčbu

DEGENERACE SUBSTANTIA NIGRA

TYPY PARKINSONOVY NEMOCI

Tremor dominantní vs PIGD

Počátek v mladém věku vs klasický nástup vs počátek v pozdním věku

S pozdně nastupující demencí vs s časnou demencí a psychózou

1. ETIOPATOGENEZE

Etiologická hypotéza:

Kombinace genetických determinant a faktorů

zevního prostředí

BRAAK ET AL. 2001-2004

• 1 a 2 presymptomatická stádia PN

• medulla oblongata, pontinní tegmentum,

bulbus olfactorius

poruchy čichu, poruchy chování v REM spánku

• 3 a 4 symptomatická stádia PN

• substantia nigra aj. kmenová jádra

motorika, deprese

• 5 a 6 terminální stádia PN

• neocortex

• kognitivní porucha

Obstipace

RBD

Hyposmie

PS

Fluktuace

Dyskineze

Demence

psychóza

-15 -10 - 5 0 +5 +10 +15 (r.)

1-----------------2------------------3----------------4-------------5-----------6

Pády

ALFA SYNUKLEIN

PARKINSONOVA NEMOC

NEMOC S DIFUSNÍMI LEWYHO TĚLÍSKY

MNOHOTNÁ SYSTÉMOVÁ ATROFIE

RIZIKOVÉ FAKTORY

• Monogenní dědičnost, polygenní dědičnost

• Zvyšující se věk

• Mužské pohlaví 1,2-1,3: 1

• estrogeny, častější práce mužů v průmyslu, častější drobné úrazy hlavy u mužů, vazba dispozice pro nemoc na mužský Y chromozom

• Etnicita – mírné klima

• Nižší výskyt v subtropech a tropech (Afrika, Jižní Amerika, některé asijské státy. Není však rozdíl mezi Afroameričany a Indoevropany v USA

• Tradičně zemědělské oblasti

• expozice pesticidům, herbicidům, pití studniční vody

• Nekuřáctví

• vliv některé látek obsažených v kouři či nízký sklon k závislostem

• Vysoký příjem mléčných výrobků ve stravě u mužů

OCHRANNÉ FAKTORY

• Káva, čaj (u mužů)

• Alkohol

• Pravidelný pohyb a fyzická námaha

PN A GENETIKA

• 2% heredity u PN s počátkem po 50. roku

věku

• 20% heredity u PN s počátkem před 40.

rokem věku

PARK 1 4q21 alfa-synuklein AD

PARK 2 6q25-p27 parkin AR

PARK 3 2p13 --- AD

PARK 4 --- --- AD

PARK 5 4p14 UCH-L1 AD

PARK 6 1p35 PINK1 AR/AD

PARK 7 1q DJ1 AR

PARK 8 12q LRRK2

dardarin

AD,

+sporad.

PARK 9 --- --- ---

PARK 10 1p --- ---

PARK 11 2q --- AD

FTDP-17 17 tau AD

• Rakovinné nádory se u nemocných Parkinsonovou nemocí vyskytují o něco méně než v běžné populaci.

• Je zde však jedna výjimka a tou je kožní nádor melanom. Ten se naopak vyskytuje poněkud častěji. Jeho výskyt však podle posledních výzkumů nesouvisí s léčbou pomocí L-DOPA, jak se dříve tvrdilo.

Presynaptický neuron -

substantia nigra Postsynaptický neuron - striatum

Dopaminergní „příběh“ PN: parkinsonský

syndrom

Motorické

symptomy

Axiální porucha

(poruchy stoje, chůze, dysartrie)

akineze (hypomimie,

hypofonie,

mikrografie…)

rigidita

Klidový

třes

Fluktuace a

dyskineze: vliv

dlouhodobé

léčby

POZOR

• Parkinsonova nemoc je bohužel mnohem

víc než jen nedostatek dopaminu.

• Parkinsonova nemoc je bohužel mnohem

víc než jen porucha hybnosti

Non-

motorické

symptomy

Neuropsychiatrické: Premorbidní osobnost Bradyfrenie Deprese, anxieta, apatie Izolované kognitivní deficity a demence Psychotické stavy (polékové) Poruchy kontroly impulsů(polékové): hypersexualita, , patologické hráčství, nakupování, jedení, punding dopamin-dysregulační syndrom

Rytmu spánku

a bdění: insomnie,

fragmentace spánku

ospalost,

imperativní usínání

(polékové)

RBD, PLMS, RLS

noční, ranní akineze

noční psychiatrické

symptomy

Únava

Senzorické a

senzitivní: hyposmie, anosmie

porucha barevného

rozlišování

porucha kontrastní

senzitivity

Bolest, dysestezie

Vegetativní: Hypersalivace Obstipace Dysfagie Nausea, hypotenze (polékové)

Pocení, seborhoe

Hubnutí

Sexuální poruchy

Dopaminergní mechanismy

Non-dopaminergní

mechanismy

Motorické symptomy

Non-motorické

symptomy

akineze, rigidita, třes fluktuace, dyskineze

psychotické projevy, poruchy

kontroly impulsů… Vegetativní, senzorické poruchy,

demence…

poruchy stability, pády

Symptomy

PN

KLINICKÉ POZOROVÁNÍ: SYDNEY STUDY

– HELY ET AL. 1999, 2005, 2008

• Pády 85%, fraktury 23%

• Demence 48% (po 20 letech 83%)

• Zvýšená denní spavost 70%

• Deprese 50%

• Psychotické projevy 50% (po 20 letech 74%)

• Dysfagie 50%

• Dysartrie 81%

• Inkontinence 40% (po 20 letech 71%)

• Posturální hypotenze 35% (po 20 letech 48%)

• 20 let s PN se dožila pouze ¼ nemocných

PARKINSONOVA NEMOC: POHLED DO

BUDOUCNOSTI

• 1. PN před r. 1966

• 2. PN v éře DAergních léků

• 3. PN v éře DAergních léků + DBS

• 4. PN: non-DAergní problém budoucnosti

Klinické projevy PN

TŘES U PS

Klidový vs staticko intenční

ZPOMALENÍ POHYBU

• Akineze:

• dynamický projevy zmenšování amplitudy,

zpomalování, zárazy atd.

• Pseudoakineze, adynamie

• Deprese

• Demence

• hypotyreóza

ZVÝŠENÉ SVALOVÉ NAPĚTÍ

Rigidita vs spasticita

PORUCHY STOJE A CHŮZE

Parkinsonská chůze vs frontální porucha chůze

INCIPIENTNÍ PN A JEJÍ DIF.DG.

příznak diferenciální diagnóza

• bolesti ramene a paže cervikobrachiální syndrom

• neobratnost prstů HK a šourání DK

hemiparéza při CMP

• třes esenciální třes

• celkové zpomalení, oploštění emocí

deprese, hypothyreóza

S jakým problémem obvykle přijde

pacient s incipientní PN a s jakým

problémem pacient se

sekundárním (symptomatickým)

PS?

ONEMOCNĚNÍ PROJEVUJÍCÍ SE PS

Parkinsonova nemoc 80%

jiné degenerativní nemoci (Parkinson plus)

progresivní supranukleární obrna

10%

multisystémová atrofie

nemoc s Lewyho tělísky

Kortikobazální degenerace

sekundární PS

polékový

10%

Wilsonova nemoc

vaskulární

otravy (Mangan, MPTP, CO)

normotenzní hydrocefalus

1. přítomnost typického parkinsonského syndromu

2. přítomnost podpůrných znaků asymetrie projevů, přítomnost klidového třesu,

pomalá progrese …

3. nepřítomnost zpochybňujících znaků („red flags“)

4. dobrá dopaminergní odpovídavost

CO SVĚDČÍ PRO TO, ŽE TO

ZŘEJMĚ JE PN

POKUD SI NEJSEM JIST, ZDA JDE O

PN ČI NE, PŘESTO VŽDY VYZKOUŠÍM

DOPAMINERGNÍ TERAPII

2. CO TO JSOU „RED FLAGS“?

rychlá progrese v prvních 3-4 letech nemoci

-časté pády a posturální instabilita

-výrazná dysartrie

-mikční obtíže, těžší hypotenze, porucha potence

-upoutání na vozík či lůžko

-demence

-těžší dysfagie

Jiný neurologický nález, než je v definici PS

-apraxie

-izolované postižení dolních končetin

-respirační stridor

-periferní neuropatie, pyramidové jevy, cerebellární syndrom, okohybná porucha, pseudobulbární syndrom

Terapie

Zlepšit kvalitu života pacienta

Zjistit a řešit problém pacienta, nikoli náš

Co je cílem terapie?

• Zamezení vzniku či zastavení nemoci

-

• Zpomalení přirozené progrese nemoci

- (?)

• Dobrý symptomatický efekt

+

• Minimální výskyt vedlejších účinků

+ -

• Oddálení pozdních hybných komplikací

+

• Zabránění rozvoje non-motorických poruch

-

Obecné možnosti terapie

Když je pacient omezen

Cave: ještě stále se stává, že se pacient obává

komplikací a snaží se zahájení terapie oddálit

Vysvětlit !

Kdy zahájit terapii?

1. L-Dopa

2. Agonisté dopaminu

3. Inhibitory MAO-B

4. Inhibitory COMT

5. Amantadin

6. Anticholinergní léky

Současné možnosti medikace

< 65 let

kognitivně intaktní

> 65 let

kognitivní deficit

X

Rychlost nástupu efektu

není pro pacienta důležitá

Pacient potřebuje rychlý

nástup efektu

X

Nejasná klinická diagnóza

Nutné zjistit odpovídavost

Klinická diagnóza PN

X

Odlišná strategie léčby

Strategie léčby časných stádií 1

< 65 let,

kognitivně

intaktní

žádné nebo minimální funkční omezení selegilin

rasagilin

Agonisté DA

Anticholinerní léky

biperiden

L-Dopa

funkční postižení

nedostatečný efekt

přetrvávající dominantní třes

• rychlý nástup účinku

• účinně a dlouhodobě potlačuje motorické příznaky

• podíl na vzniku motorických komplikací

• kompetice s proteiny

• nutnost enzymatické přeměny

• nižší cena

pomalejší nástup účinku

poněkud nižší účinnost v monoterapii

oddaluje nástup motorických komplikací

vyšší výskyt psychotických komplikací, somnolence, otoků, fibrotických změn,

žádná kompetice

přímý účinek na receptory

L-dopa X agonisté dopaminu

• Nasazení dle rozpisu

• Minimálně účinná dávka:

• Ropinirol: cca 6-9 mg/den

• Pramipexol: cca 0,8-1,2 mg/den

• Rotigotin: cca 8 mg/den

• Dávka k hodnocení efektu:

• Ropinirol: cca 15 mg

• Pramipexol: cca 2,1 mg/den

• Rotigotin: 16 mg/den

Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin

Strategie léčby časných stádií 2

kognitivní

porucha či

psychóza

X

65 let

X

potřeba

rychlého efektu

X

L-Dopa

• Nasazení: 50 mg/den, stoupat o 50 mg v 3-5 denních

intervalech

+ domperidon (2-2-2)

+ informace o kompetici s bílkovinami

• Minimální účinná dávka u PN: cca 300 mg

• Dávka k hodnocení efektu: cca 600-750 mg/den po dobu

4 týdnů

• Diagnostický test: cca 1500 mg/den po dobu 4 týdnů,

pokud beze efektu, zpochybnění dg.

PN

L - dopa

Dopa - responzivní

motorické symptomy

Dopa - non-responzivní

motorické symptomy

• Bradykineze

• Rigidita

• Třes

• Fluktuace + dyskineze

• Částečně poruchy chůze

• Freezing

•Porucha řeči

•Částečně třes

•Instabilita + pády

•Poruchy chůze

•On-freezing

Dopa - responzivní

non-motorické

symptomy

Dopa - non-responzivní

non-motorické

symptomy

Neuropsychiatrické:

úzkost

panické ataky

psychotické stavy

poruchy kontroly impulzů

Senzitivně-senzorické:

bolest

Vegetativní:

urgentní mikce

pocení, seborea

nevolnost

Poruchy spánku a bdění:

fragmentace spánku

imperativní spavost

RLS, PLMS

PM zpomalení

deprese

apatie

demence

hyposmie

obstipace

poruchy termoregulace

ortostatická hypotenze

insomnie

ab. chování v REM

zvýšená denní spavost

fluktuace hybnosti

zkrác. efektu dávek („wearing-off“)

náhlé výpadky („on-off“)

Dyskineze

na vrcholu účinku („peak-of-dose“)

na začátku a na konci („bifázické“)

off-dystonie

10% fluktuací na 1 rok terapie L- Dopa

50% fluktuací za 5 let terapie

téměř 100% za 10 let terapie

Pozdní hybné komplikace

Dopaminergní mechanismy - PN:

• progresivní buněčná ztráta L-DOPA metabolizujících neuronů (DENERVACE)

• porucha skladování DA ve vesikulách terminálů

Dopaminergní mechanismy – terapie

• pulsatilní stimulace DA receptorů změny citlivosti receptorů funkční chaos striata

Rozvoj non-dopaminergních lézí

Etiopatogeneze hybných komplikací u PN

KONTINUÁLNÍ DOPAMINERGNÍ

STIMULACE

Primárně dlouhý poločas:

kabergolin

Galenicky prodloužený účinek

Sinemet CR, Madopar HBS

ReQuip Modutab, Mirapexin extended release

L-DOPA + entakapon

Parenterální kontinuální podávání

rotigotin náplast

infusní pumpy s.c.

metylester L-DOPA i.j.

Počáteční stádium PN

Progrese onemocnění

Pokročilá fáze - fluktuace

předvídatelný návrat motorických či non-

motorických symptomů, který předchází

pravidelně podávané dávce léků a zlepšuje se

po antiparkinsonské léčbě

nejčasnější a nejčastější hybná komplikace

Wearing off

• Nešikovnost

• Zpomalenost

• Ztuhlost

• Třes

• Svalové křeče

• Dysartrie

• Obtíže s rovnováhou

• Poruchy polykání

Stacy et al., 2004

• Únavnost

• Zpomalené, zastřené myšlení

• Pocity tíže, pálení, mrazení,

bolesti

• Mikční obtíže

• Změny psychiky: úzkost,

neklid, deprese, panická ataka

• Slabost

• Hrudní a břišní dyskomfort

• Pocení

Motorické projevy Non-motorické projevy

INTERMITENTNÍ OFF

• agonisté dopaminu s dlouhým poločasem

ReQuip Modutab, Mirapexin extended release

• Parenterální kontinuální podávání agonisty

dopaminu Neupro - rotigotin náplast

• inhibitory COMT – Comtan, Stalevo

• častější dávky L-dopa

Terapie Wearing Off

kontinuální dopaminergní medikace

• Individuální změny podle typu a

závažnosti, např. snížení L-dopa a zvýšení

agonistů DA etc.

• i.v. amantadin za hospitalizace

Terapie dyskinezí

TERAPIE KOMBINACÍ WEARING OFF,

OFF A DYSKINEZÍ U JEDNOHO

PACIENTA

• „tailoring“ medikace p.o.

• DBS

• Duodopa

• Amantadin

• Anticholinergní terapie

• Nordic walking hole

• Senzorické triky na freezing

• Chodítko

Možnosti terapie

Instability, poruchy chůze, pádů

Pozdní stadia onemocnění

Hluboká mozková stimulace

Pozdní stádia onemocnění

Kontinuální podávání L-DOPA

Suspenze L dopy

pumpou do střeva

(duodenum/jejunum)

Psychotické komplikace

vysazení potenciálně nebezpečných a méně přínosných léků

• anticholinergika

• selegilin

• amantadin

• agonisty dopaminu

• COMT-inhibitory

• snížení – L-dopy, pokud lze

při neúspěchu redukce terapie

při floridním nástupu psychotických příznaků

• CAVE! Klasická antipsychotika vysokou mírou blokády dopaminových receptorů ve striatu ohrožují nemocného s PN vznikem akinetické krize či neuroleptického maligního syndromu s vysokou mortalitou!

• u PN jsou indikována výhradně atypická antipsychotika a to jen některá

Tlumení akutního neklidu

• tiaprid i.v. 100-200 mg pro dosis, max. 1200 mg pro die

Udržovací terapie

• Lék 1. volby: quetiapin (300-600 mg/24 hod.)

• Lék 2.volby: klozapin

počáteční dávka klozapinu u PN: 12,5 mg na noc

udržovací dávka v rozmezí 25-75 mg pro die,

rozděleně ve 2 dávkách

LÉKY KI U PN

• Typická neuroleptika

• Některá prokinetika: Degan, Cerucal, Paspertin.

• Některá antivertiginosa, antiemetika: Torecan, Migranerton, Arlevert.

• Některá vasodilatancia: Stugeron, Cinnabene, Cinarizin, Arlevert, Sibelium.

• Některá antitussika: Prothazin, Promethazin, Phenergan

• Některá antihypertenziva: Crystepin, Aldomet, Dopamet, Dopegyt.

• Současně se selegilinem se nesmí používat SSRI

OPERACE A NARKÓZA • Vhodná lokální či epidurální anestéze

• Pokud není možná, nevhodné je použití halotanu

• Tři týdny před operací vysadit selegilin

• Vysazení L-DOPA (Nakom, Isicom, Sinemet,

Madopar) je nutné zkrátit na nejkratší možný časový

interval (riziko akinetické krize - infusní amantadin

• Kontraindikovány jsou všechny druhy neurolept-

analgéze!

• K tlumení eventuálního pooperačního neklidu (delíria)

lze použít pouze tiaprid (Tiapridal).

• K lokální anestézi je nutno používat pouze anestetika

bez adrenalinu.