26
1335-1345 Diskuse
1345-1350 Novyacute produkt QIAsure Dynex Mgr Večerkovaacute
1400 Prohliacutedka BIOCEVu
(Laboratoře BIOCEV - virologie a parazitologie servisniacute
pracoviště - zobrazovaciacute metody OMICS)
Uacutevod
Ruth TachezyNRL pro papillomaviry a polyomaviry UacuteHKT Praha
Katedra genetiky a mikrobiologie Přiacuterodovědeckaacute fakulta UK Praha BIOCEV
Odbornyacute konzultačniacute den 12122017
Prospektivniacute studie vztahu HSV-2 a karcinomu hrdla děložniacuteho
bull HSV-2 detekce protilaacutetek
bull 1975ndash1983 Praha randomizovanaacute st 10 683 žen 150 CIN II 83 CIN III 21 INCA 60 leacuteziacute detekovaacuteno při vstupu do studie
bull (Vonka et al IJC1984ab Krčmaacuteř et al IJC 1986)
bull Mezi ženami ktereacute měly nebo vyvinuly onemocněniacute a ženami zdravyacutemi nebyl nalezen rozdiacutel v prevalenci HSV-2-specifickyacutech protilaacutetek
profesor
Harald zur
Hausen
1972 zur Hausen ndash hypoteacuteza o HPV etiologii cervikaacutelniacuteho karcinomu
1983 Durst et al ndash izolace HPV 16 z buněk cervikaacutelniacuteho karcinomu
1984 Boshart et al ndash izolace HPV 18 z cervikaacutelniacuteho karcinomu
1995 - HPV 1618 kancerogeniacute viry
20067 primaacuterniacute prevence - vakciacuteny
2008 ndash Nobelova cena
2014 ndash primaacuterniacute prevence 9V vakciacutena
2014 ndash HPV test pro primaacuterniacute screening jako samostatnyacute test
Historie
ARE CERVICAL PRECANCEROUS LESIONS OF DIFFERENT GRADE PROGRESIVE DISEASE OR TWO DIFFERENT DISEASE ENTITY
Semin Diagn Pathol 1990 Aug7(3)158-72
Current concepts in the relationship of human papillomavirus infection to the pathogenesis and
classification of precancerous squamous lesions of the uterine cervix
Ambros RA1 Kurman RJ
Int J Cancer 1998 May 2976(5)613-9
Different risk factor patterns for high-grade and low-grade intraepithelial lesions on the cervix
among HPV-positive and HPV-negative young women
Kruumlger-Kjaer S1 van den Brule AJ Svare EI Engholm G Sherman ME Poll PA Walboomers
JM Bock JE Meijer CJ
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Uacutevod
Ruth TachezyNRL pro papillomaviry a polyomaviry UacuteHKT Praha
Katedra genetiky a mikrobiologie Přiacuterodovědeckaacute fakulta UK Praha BIOCEV
Odbornyacute konzultačniacute den 12122017
Prospektivniacute studie vztahu HSV-2 a karcinomu hrdla děložniacuteho
bull HSV-2 detekce protilaacutetek
bull 1975ndash1983 Praha randomizovanaacute st 10 683 žen 150 CIN II 83 CIN III 21 INCA 60 leacuteziacute detekovaacuteno při vstupu do studie
bull (Vonka et al IJC1984ab Krčmaacuteř et al IJC 1986)
bull Mezi ženami ktereacute měly nebo vyvinuly onemocněniacute a ženami zdravyacutemi nebyl nalezen rozdiacutel v prevalenci HSV-2-specifickyacutech protilaacutetek
profesor
Harald zur
Hausen
1972 zur Hausen ndash hypoteacuteza o HPV etiologii cervikaacutelniacuteho karcinomu
1983 Durst et al ndash izolace HPV 16 z buněk cervikaacutelniacuteho karcinomu
1984 Boshart et al ndash izolace HPV 18 z cervikaacutelniacuteho karcinomu
1995 - HPV 1618 kancerogeniacute viry
20067 primaacuterniacute prevence - vakciacuteny
2008 ndash Nobelova cena
2014 ndash primaacuterniacute prevence 9V vakciacutena
2014 ndash HPV test pro primaacuterniacute screening jako samostatnyacute test
Historie
ARE CERVICAL PRECANCEROUS LESIONS OF DIFFERENT GRADE PROGRESIVE DISEASE OR TWO DIFFERENT DISEASE ENTITY
Semin Diagn Pathol 1990 Aug7(3)158-72
Current concepts in the relationship of human papillomavirus infection to the pathogenesis and
classification of precancerous squamous lesions of the uterine cervix
Ambros RA1 Kurman RJ
Int J Cancer 1998 May 2976(5)613-9
Different risk factor patterns for high-grade and low-grade intraepithelial lesions on the cervix
among HPV-positive and HPV-negative young women
Kruumlger-Kjaer S1 van den Brule AJ Svare EI Engholm G Sherman ME Poll PA Walboomers
JM Bock JE Meijer CJ
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Prospektivniacute studie vztahu HSV-2 a karcinomu hrdla děložniacuteho
bull HSV-2 detekce protilaacutetek
bull 1975ndash1983 Praha randomizovanaacute st 10 683 žen 150 CIN II 83 CIN III 21 INCA 60 leacuteziacute detekovaacuteno při vstupu do studie
bull (Vonka et al IJC1984ab Krčmaacuteř et al IJC 1986)
bull Mezi ženami ktereacute měly nebo vyvinuly onemocněniacute a ženami zdravyacutemi nebyl nalezen rozdiacutel v prevalenci HSV-2-specifickyacutech protilaacutetek
profesor
Harald zur
Hausen
1972 zur Hausen ndash hypoteacuteza o HPV etiologii cervikaacutelniacuteho karcinomu
1983 Durst et al ndash izolace HPV 16 z buněk cervikaacutelniacuteho karcinomu
1984 Boshart et al ndash izolace HPV 18 z cervikaacutelniacuteho karcinomu
1995 - HPV 1618 kancerogeniacute viry
20067 primaacuterniacute prevence - vakciacuteny
2008 ndash Nobelova cena
2014 ndash primaacuterniacute prevence 9V vakciacutena
2014 ndash HPV test pro primaacuterniacute screening jako samostatnyacute test
Historie
ARE CERVICAL PRECANCEROUS LESIONS OF DIFFERENT GRADE PROGRESIVE DISEASE OR TWO DIFFERENT DISEASE ENTITY
Semin Diagn Pathol 1990 Aug7(3)158-72
Current concepts in the relationship of human papillomavirus infection to the pathogenesis and
classification of precancerous squamous lesions of the uterine cervix
Ambros RA1 Kurman RJ
Int J Cancer 1998 May 2976(5)613-9
Different risk factor patterns for high-grade and low-grade intraepithelial lesions on the cervix
among HPV-positive and HPV-negative young women
Kruumlger-Kjaer S1 van den Brule AJ Svare EI Engholm G Sherman ME Poll PA Walboomers
JM Bock JE Meijer CJ
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
profesor
Harald zur
Hausen
1972 zur Hausen ndash hypoteacuteza o HPV etiologii cervikaacutelniacuteho karcinomu
1983 Durst et al ndash izolace HPV 16 z buněk cervikaacutelniacuteho karcinomu
1984 Boshart et al ndash izolace HPV 18 z cervikaacutelniacuteho karcinomu
1995 - HPV 1618 kancerogeniacute viry
20067 primaacuterniacute prevence - vakciacuteny
2008 ndash Nobelova cena
2014 ndash primaacuterniacute prevence 9V vakciacutena
2014 ndash HPV test pro primaacuterniacute screening jako samostatnyacute test
Historie
ARE CERVICAL PRECANCEROUS LESIONS OF DIFFERENT GRADE PROGRESIVE DISEASE OR TWO DIFFERENT DISEASE ENTITY
Semin Diagn Pathol 1990 Aug7(3)158-72
Current concepts in the relationship of human papillomavirus infection to the pathogenesis and
classification of precancerous squamous lesions of the uterine cervix
Ambros RA1 Kurman RJ
Int J Cancer 1998 May 2976(5)613-9
Different risk factor patterns for high-grade and low-grade intraepithelial lesions on the cervix
among HPV-positive and HPV-negative young women
Kruumlger-Kjaer S1 van den Brule AJ Svare EI Engholm G Sherman ME Poll PA Walboomers
JM Bock JE Meijer CJ
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
ARE CERVICAL PRECANCEROUS LESIONS OF DIFFERENT GRADE PROGRESIVE DISEASE OR TWO DIFFERENT DISEASE ENTITY
Semin Diagn Pathol 1990 Aug7(3)158-72
Current concepts in the relationship of human papillomavirus infection to the pathogenesis and
classification of precancerous squamous lesions of the uterine cervix
Ambros RA1 Kurman RJ
Int J Cancer 1998 May 2976(5)613-9
Different risk factor patterns for high-grade and low-grade intraepithelial lesions on the cervix
among HPV-positive and HPV-negative young women
Kruumlger-Kjaer S1 van den Brule AJ Svare EI Engholm G Sherman ME Poll PA Walboomers
JM Bock JE Meijer CJ
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
bull Modifikovaneacute screeningoveacute programy ndash delšiacute intervaly citlivyacute zaacutechyt rizikovyacutech žen noveacute diagnostickeacute testy
bull Primaacuterniacute prevence HPV infekciacute již pro 9 typů
bull Plošnaacute vakcinace
bull Individualizace peacuteče o pacienty dle HPV asociovanyacutech biomarkerů
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Lidskeacute papilomaviry
bull Maleacute DNA viry neobaleneacute stabilniacute 8 000 pb
bull Ubikvitně rozšiacuteřeneacute
bull Druhovaacute specifita a tkaacuteňovyacute tropismus ndash infikujiacute stratifikovaneacute epitely slizničniacute a kožniacute vyššiacutech obratlovců
bull 200 genotypů 5 rodů (α β γ μ ν) některeacute majiacute onkogenniacutepotenciaacutel (slizničniacute high risk (HR)= vysoko rizikoveacute vs low risk (LR) = niacutezko rizikoveacute) potenciaacutelně onkogenniacute kožniacute typy
bull Asymptomatickaacute infekce lt1 infikovanyacutech vyvine malignity
bull benigniacute a maligniacute onemocněniacute rizikovyacute faktor perzistentniacute infekce
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Lidskeacute Beta papillomaviry (kožniacute)
bull Nemelanomovyacute karcinom kůže (NMSC)
bazocelulaacuterniacute a spinocelulaacuterniacute karcinom
bull HPV 5 a HPV 8
bull Pacienti s epidermodysplasia verruciformis mutace EVER12
bull Pacienti po orgaacutenoveacute transplantaci
bull Epidemiologickaacute data ndash serologickeacute a viroveacute znaky signifikantně zvyacutešeneacute u pacientů s NMSC
bull Molekulaacuterně-biologickaacute data ndash onkoproteiny E6E7 kožniacutech typů ovlivňujiacute regulaci drah vedouciacutech k buněčneacute transformaci
bull Funkce v časnyacutech staacutediiacutech kancerogeneze potencujiacute efekt jinyacutech kancerogenů hlavně UV
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Klinickeacute projevy kožniacute
bull BENIGNIacutebull verruca planabull verruca vulgarisbull verruca plantarisbull generalizovaneacute
verrukoacutezy
bull MALIGNIacute
bull epidermodysplasia
verruciformisbull mutace v genu
EVER1EVER2 (17q25)
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Klinickeacute projevy - slizničniacute
bull BENIGNIacute
bull condyloma acuminatum
(genitaacutelniacute bradavice)
bull RLP
bull HPV 6 11 42 74 hellip
bull fokaacutelniacute epiteliaacutelniacute hyperplasie
bull HPV 13 32
bull MALIGNIacute
bull intraepiteliaacutelniacute neoplaacutezie
bull invazivniacute karcinomy
HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56
58 59 66 68
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Oraacutelniacute leacuteze
Kontroly Oraacutelniacute leacuteze
Alfa-PV 7 18
Beta-PV 57 68
bull leukoplakie
bull lichen ruber planus
bull erythroleukoplakie
bull papilomy
bull stomatitis simplex
bull verruca
bull chelitis
bull aphtae
Sabol et al 2016
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
HPV v naacutedorech různyacutech lokalizaciacute
bull 22 mil naacutedorů celosvětově vyvolaacuteno infekčniacutemi agens
bull 30 asociovaacuteno s HPV
bull největšiacute podiacutel novyacutech přiacutepadů (528 tis) i uacutemrtiacute (266 tis) karcinomu hrdla děložniacuteho v rozvojovyacutech zemiacutech (85 )
Převzato a modifikovaacuteno z Plummer et al 2016
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Lidskeacute Alfa papillomaviry (slizničniacute)
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
Vulva Anus Penis Vagina Orofarynx
Celkovyacute počet přiacutepadů
Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
Hrdlo děložniacute (HD)
Celkovyacute počet přiacutepadů Počet přiacutepadů vyvolanyacutech HPV
100
43 50 70
26
88
Upraveno dle Crowe JM Nature 488 S2
2012
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
HPV negatiniacute karcinomy hrdla děložniacuteho
bull 8 naacutedorů DNA+ transkripčně neaktivniacute
bull Staršiacute pacientky horšiacute prognoacuteza
bull Mutace v genech TP53 ARID WNT PI3K signaacutelniacutech drah
bull HPV- zvyacutešenaacute exprese genů ktereacute aktivujiacute WNTCTNNB1 draacuteha ovlivněnaacute např u některyacutech adenokarcinomů
bull HPV- sniacuteženiacute exprese genů interferonoveacute odpovědi
bull možnaacute terapie - jinaacute exprese genů rezistence pro leacutečiva (gefitinib dasatinib)
Banister et al 2017
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Aktivniacute virovaacute infekce
RNA-Seq data 3 775 malignit z The Cancer Genome Atlas database (TCGA)
Khoury et al JVI 87 2013
Tumor typeNumber of samples
analyzedViral transcriptsnumber of
positive samples
Breast carcinoma ductal lobular 750 0Clear cell renal cell carcinoma 460 HBV1
Ovarian serous cystadenocarcinoma 419 0
Uterine corpus endometrioid carcinoma 254 HPV1Head-and-neck squamous cell carcinoma 239 HPV30 EBV1
Lung adenocarcinoma 225 0Lung squamous cell carcinoma 219 HPV1
Cutaneous melanoma 214 0Acute myeloid leukemia 179 0
Glioblastoma 168 0Thyroid carcinoma 157 0
Colon adenocarcinomaa 138 0Gastric adenocarcinoma 71 EBV4Rectal adenocarcinomaa 66 0Prostate adenocarcinoma 53 0
Papillary renal cell carcinoma 47 0Lower-grade glioma 47 0
Hepatocellular carcinoma 69 HBV16
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007 Incidence of cancers in people with HIVAIDS compared with immunosuppressed transplant recipients a meta-analysis
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Imunosuprese
Grulich AE Lancet 2007
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Protilaacutetky specifickeacute pro HPV viroveacute proteiny E67
Jiraacutesek et al 2007 Tachezy et al 2009 Tachezy et al 2012 Hrbaacuteček et al 2011 Košlabovaacute et al 2013 Simonidesovaacute zaslaacuteno do časopisu
bull Po leacutečbě u pacientů bez rekurenciacute hladina protilaacutetek postupně klesaacute
Diagnoacuteza E6 anebo E7 + ()
Kontroly 3
Leacuteze děložniacuteho hrdla vysokeacuteho stupně 9
Karcinom děložniacuteho hrdla 40
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV DNA+ 44
Karcinom děložniacuteho hrdla HPV16 DNA+ 59
Karcinom dutiny uacutestniacute 0
Karcinom orofaryngu 56
Karcinom orofaryngu HPV DNA+ 66
Karcinom prostaty 2
Karcinom močoveacuteho měchyacuteře 14
Karcinom aacutenu 35
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Squamo-columnar junction cells
bull SCJ - embryonaacutelniacute buňky v dlaždico-cylindrickeacutem přechodubull Charakteristickyacute genovyacute expresniacute profil
bull HPV infekce SCJ zvyacutešeneacute riziko progrese
bull HPV infekce TZ niacutezkeacute riziko progrese
Herfs at al 2012
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Proces maligniacute transformace vyvolaneacute HPV
Steenbergen at al 2014
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Mechanismus kancerogeneze HR HPV
bull Exprese E6 a E7 onkoproteinů
bull Integrace viru
bull E2 inaktivace
bull Integrace do nebo bliacutezko genů ovlivňujiacuteciacutech proces transformace
bull Změna v globaacutelniacute metylaci
bull Ovlivněniacute genoveacute exprese
bull Nestabilita genomu hostitele
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Integrace HPV
bull Frekvence integrace typově zaacutevislaacute
bull Ne zcela naacutehodnaacute z hlediska hostitelskeacuteho genomu vyššiacute např ve fragilniacutech miacutestech chromozomů
bull Zachovaacuteny E6 a E7 geny
bull Integrace způsobuje tvorbu alternativniacutech transkriptů přerušeniacute naacutedorově supresorovyacutech genů amplifikaci DNA a mezichromozomaacutelniacute zaacuteměny
bull Prognosticky neniacute integrace vyacuteznamnaacute ve srovnaacuteniacute s naacutedory s episomaacutelniacute formou viru
Parfenov at al 2014
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Epigenetickeacute změny
bull Metylace modifikace histonů exprese nekoacutedujiacuteciacutech RNA
bull Hypermetylace promotorů naacutedorově supresorovyacutech genů
bull Hypometylace repetitivniacutech sekvenciacute
bull Stupeň hypometylace roste se zaacutevažnostiacute cervikaacutelniacute leacuteze
bull Stupeň globaacutelniacute metylace rozdiacutelnyacute u HPV pozitivniacutech a negativniacutech naacutedorů
bull Stupeň globaacutelniacute metylace se lišiacute i u naacutedorů s integrovanou vs episomaacutelniacute formou viru
bull Metylace virovyacutech sekvenciacute působiacuteciacutech imostimulačně
Sen at al 2014 Lorincz et al 2016 Steenbergen et al 2014
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Validace biomarkerů pro včasnou detekci karcinomu
bull Preklinickeacute ověřovaciacute studie - identifikace slibneacuteho ciacutele
bull Vyacutevoj metody a ověřovaacuteniacute - metoda identifikuje nemoc neinvazivniacute odběr materiaacutelu vyacutevoj metody (PPV NPV)
bull Retrospektivniacute studie ndash marker detekuje nemoc před klinickyacutemi přiacuteznaky (screening)
bull Prospektivniacute screeningoveacute studie ndash rozsah a charakteristiky onemocněniacute detekovaneacute testem stanoveniacute hladiny falešneacute pozitivity
bull Prospektivniacute intervenčniacute studie ndash dopad na incidenci onemocněniacute po zavedeniacute screeningu
Děkuji
za pozornost
Děkuji
za pozornost
