Problematika pediatrické RS a nová diagnostická kriteria pro imunitně

podmíněná demyelinizační onemocnění CNS

MUDr.Kateřina Paděrová KDN 2.LF UK a FN Motol

16.6.2015

Úvod • Výskyt autoimunit celosvětově stoupá

• V posledních 10 letech významný pokrok v povědomí o autoimunitních demyelinizačních onemocněních CNS u dětí a dospívajících

• Vznikají spec. dětská centra a mezinárodní pracovní skupiny odborníků

• IPMSSG: International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group• Historie: skupina založena v r. 2009, více jak 150 členů prezidentka Tanuja Chitnis - Harvard Medical School

Cíl skupiny : precisně definovat a klinicky vymezit imunitně navozená demyelinizační onemocnění CNS v dětském věku

Úvod

• Význam: najít společný jazyk hodnocení pro klinické a výzkumné účely

• Workshopy: Evelina Children´s Hospital London 2011 Washington 2012, Boston 2014

• Definice získaných demyelinizačních syndromů CNS: 1. ADEM monofazický průběh multifazický průběh 2. NMO 3. CIS 4. RS

Předchází podrobná dif. dg.

Perakutníhodiny

Získaný CNS deficit – dif.dg. Banwell et al. Lancet Neurol.2007

Subakutnídny - 3 měs.

Progresivní 6měs. a více

vaskulární etiol.trauma

toxiny, infekce akutní demyelinizace

CNS zánětl.demyelinizace infekce

vaskulopatiemalignity - lymfom

makrofágy aktiv.syndromy

dědičné metab.vadymitochondriální on.

leukodystrofie deficit B12vaskulitida

neurosarkoidoza PPMS

Zobrazení,laboratoř

vyloučení uved. etiologií

MRICSF, OBVEP,SEP

Získané CNS demyelinizační syndromy

Získané demyelinizační syndromy Studie Irsko + Velká Británie 2010 - 2011

• Národní studie, prospektivní, aktivní surveillance – praktici, dět.neurol.

• Cíl: zhodnotit klin. fenotyp a distribuci dle věku a pohlaví

• Incidence 1.epizody u dětí mladších 16 let ……… 1/100 000

• Zařazeno 125 případů • ADEM n = 40 32%• ON n = 31 25%• TM n = 26 21%• CIS n = 26 21% • NMO n = 2 2%• Čím starší děti, tím více dívky • Mladší 10 let : častěji chlapci • 15 -25% ADS ( Aquired Demyelinating

Syndromes) přejde do CDMS

• M. Absoud, E.Wassmer ECTRIMS 2011• UK + Ireland Childhood CNS Inflammatory

Demyelination Working Group• www.childdemyelination.org.uk

CIS, 26, 21%

NMO, 2, 2%

ADEM, 40, 31%

ON, 31, 25%

TM; 26; 21%

Kritéria pro

1.Akutní diseminovaná encefalomyelitida ADEM

2.Neuromyelitis optica NMO

ADEM – monofazický průběh• Imunitně podmíněné zánětlivé onemocnění CNS, nejč.u dětí< 10 let, více chlapci • Rozvoj v souvislosti s infektem či vakcinací • Multiložiskové příznaky, provázené encefalopatií a celk. příznaky• MRI mozku - v akutní fázi ( až 3 měsíce) typické větší (1-2 cm), hůře ohraničené léze

postihující mozkovou bílou hmotu T1 hypointenzní léze jsou vzácné Změny mohou být přítomné také v hluboké šedé hmotě - v thalamu nebo basálních

gangliích• Žádné nové klinické příznaky po 3 měsících od inicální epizody, regrese MRI změn J.S. 6 let,FLAIR

Flair

1/09 3/09

ADEM Je nutné sledování vývoje MRI v čase, léze mají tendenci mizet. F.J. 15 let, FLAIR 2/2012 5/2012

ADEM s hemorag. komponentou (AHLE)T.M. - 15 let

ADEM – multifazický průběh• Nová klinická epizoda ADEM 3 měsíce a více od začátku onemocnění spojená

s novými lézemi na MRI nebo znovuobjevením původních Cave - obtížná dif.dg.s RS• 15-20% pacientů mladších 11 let má encefalopatii a multifokální nález při své

ADEM-like první atace RS• IPMSSG požaduje 2 a více následující non ADEM epizody pro jistou dg.RS ADEM RS ?? asymptomatický n. 2011 T2W 2013 T2W 2011 T2W 2013 T2W 2013 T1W Gd+

ADEM – paraklinická vyšetření

• Elevace zánětl. parametrů FW, CRP, leuko

• EEG difusní zpomalení, fokální epi aktivita

• CSF: často norm. nález

• Mírná hyperproteinorhachie , lymfo pleocytóza do 1000/mm3

• Zvýš. IgG index, vzácně OB

Diferenciace ADEM od RS u dětí na MRI

• Callen DJ et al, Neurology 2009

• Pro RS svědčí :• Požadováno 2 ze 3 : přítomnost black holes ≥ 2 periventrikulární léze chybí oboustranné difusní léze

2.NMO - morbus Devic

• Neuromyelitis optica je onemocnění s primárním postižením optických nervů a míchy s rychlým a agresivním průběhem

• Pravděpodobně aquaporinová kanalopatie

• Imunitně podmíněné onemocnění průkaz NMO IgG/ AQP4-IgG, váží se na cílový antigen

AQP4, spouští maligní imunitní kaskádu vedoucí k destrukci nervové tkáně

• Časté relapsy, porucha vizu, spastická paraparesa. • U dětí extrémně vzácné,prognosticky nepříznivé onem.

NMO dg.kritéria

• Revidovaná Wingerchukova kritéria z r. 2006

• Absolutní (1–2): 1/ Optická neuritida 2/ Akutní myelitida

• Podpůrná kritéria (a–c): a/ negativní MRI mozku na počátku příznaků (nebo pouze

nespecifické léze v hypothalamu, v okolí 4. komory, mozkového kmene )

b/ na MRI míchy v T2 vážených obrazech longitudinální léze přesahující 3 a více obratlových segmentů (LETM)

c/ pozitivní NMO-Ig v séru

Neuromyelitis optica

Axial T1W sycení prechiasmatické části n.opticus

Sag.T2W

Kritéria pro

3. Klinicky izolovaný syndrom Clinically isolated syndrome (CIS)

4.RS

Pediatrický CIS• Náhle vzniklá neurologická symptomatika, u níž je vyloučena jiná etiologie obtíží a

demyelinizaci podporuje nález na MRI a v likvoru

• Vše požadováno : 1 - 4 1/Ložiskové nebo multiložiskové symptomy trvají déle jak 24 hod. v nepřítomnosti

teploty či infekce 2/ Nejsou provázeny encefalopatií (alterací vědomí či chování) 3/ Nesmí být CNS demyelinizace v anamnese - tj. vyloučit předchozí ON,TM nebo

hemisferální či kmenový syndrom 4/ Diagnoza RS ze vstupní MRI není stanovena.

• MRI typicky popisuje dobře ohraničené léze ve FLAIR nebo T2W.• Longitudinální studie u dětí jasně ukazují, že výskyt RS po 1. atace s normální vstupní MRI mozku je extrémně nízký. (n-35 dětí/0

za 2,4 roku). Málo dat, krátká doba sledování.

• U dospělých s CIS a normální vstupní MRI 21% vede k CDMS během 20 letého sledování.

CIS

• Horší prognosa při : multifokálním CIS s motorickými symptomy vysokém RR deficit v neurostatu během 5 let abnorm. nález na MRI s víceložiskovými lézemi

• Vysoké riziko konverze do CDMS až 85%

• Histopatolog.nálezy – poškození mozku přítomno ještě před manifestací prvních klinických příznaků nemoci

• Léčba: vlastní relaps s i.v. KS , dále dlouhodobá imunomodulace• Nová dg. kriteria umožňují časnou dg. RS a léčbu

Léky 1. volby u CIS

• IFN-beta-1a i.m. 30ug 1x týd Avonex

• IFN-beta-1a s.c. 22ug,44 ug 3x tý Rebif

• IFN-beta-1b s.c. 250 ug obden Betaferon

• Glatiramer acetát s.c. 20 mg denně Copaxone

4.Klinicky jistá RS

Definovat CDMS (clinically definite multiple sclerosis) je proces :• Pečlivá anamnesa• 2 a více epizod oddělené 30 a více dny

• Patol. VEP pokud porucha zraku

• CSF: 2 a více oligoklonální pásy nebo elevace IgG indexu predikují jistou RS

• MRI léze v oblasti odkud symptomy diseminace v prostoru a času (protokol: T2W, FLAIR, T1W po Gd)

Pediatrická RS

• Začátek pod 16 let věku 2- 5% všech RS – juvenilní forma pod 10 let věku méně než 2% všech RS – infantilní f. • Prevalence ČR 160 – 200/100 000 dospělí 1,3 - 2,5 /100 000 děti• U dětí vzácné onemocnění - 300 /rok v EU, 300 /rok v CND,US

• Gender: do 12 let F:M 1:1, nad 12 let F:M 2:1

• Genetika susceptibilita HLA DRB1* 1501 časný začátek HLA DQA1* 0102 HLA DQB1* 06202 příbuzní 1.st. riziko 5% identická dvojčata riziko 25-30%

Pediatrická RS

• Symptomy: monosymptomatický začátek 56-87% pyramidové 40-50% ON 20-25% kmenové 10-25% • Průběh: RR forma 97% relaps rate vyšší po 1.epizodě lepší úprava 68% residuum nebo žádná úprava 12 - 32%

• Progrese: u dětí pomalejší POMS 15-18 let do EDSS 6 AOMS 12-14 let do EDSS 6

Častěji „ benigní forma“

„ Benigní RS“

Giovannoni et al. 2011:

• 15 let trvání ….EDSS 4,5• 48% kognitivní dysfunkce • 58% únava • 54% deprese • Je toto benigní …. ??

Ghezzi et al.2009:

• 30% dětí – signifikantní kognitivní dysfunkce časně v průběhu nemoci • 2 leté intervaly testování kognitivní baterie • u 75% zhoršení kognit. funkcí

T2W/TSE ax.1998

2004

MRI atrofie mozku P.Š. 14 let

Soubor FN Motol

• 23 dětí (4,2% z MS) 15 dívek/ 8 chlapců• 6 pacientů mladších 10 let ( 1% z MS)• Prům.doba sledování 7 let ( 2 – 15 r.)• Prům. věk výskytu 12,2 r.• EDSS inic 2,8 ….. 1,6• Prům. relaps rate 1,1• 21 RR průběh, u 2 SP• Nejčastější inic.příznaky – kmenové,mozečkové• Paraklinická vyš. s obdobnými nálezy jako u dosp.populace

(EP,MRI,CSF)• DMD tolerovány dobře

Pediatrická RS S.Tenembaum et al. 2011

• Prům.věk první ataky 8 – 14 let Vysoká frekvence relapsů v prvních 2 letech onem. s potvrzenou

aktivitou na MRI. Až 2-3x častější relapsy v časné fázi nemoci

• Na MRI vyšší lesion load M.S.4 roky M.D. 12 let

Většinou od počátku není progresivní forma

Častěji postižení kmene nebo mozečku na počátku onem.

U 15 - 20% přítomnost encefalopatie u dětí mladších 11 let při vzniku nemoci

lepší zotavení z relapsů než u dospělých Gorman 2009, Waubant 2009, Fay 2009

Diagnoza RS u dětí je především klinická. Vodítkem je precisní neurol. vyšetření. Dg. proces doplňuje vyš. likvoru zvýš.IgG index posit.OCB obdobně jako u dosp. 65% - 95% EP ( VEP,SEP) MRI – dg.kriteria

Klinický fenotyp RS u dětí

Historie dg.kriterií RS • Schumacher 1965 • Poser 1983• Barkhof/ Tintoré 1997• McDonald 2001, revize 2010 – zlatý standard • Magnims…Swanton 2006• Kidmus 2004 Callen 2009

• Význam: Mít dg. jistotu !! Vyloučit jiné příčiny Posoudit DIT a DIS Potřeba co nejdříve zahájit léčbu

MAGNIMS kritériaMagnetic Imaging in MS

The European MAGNIMS multicenter collaborative research network

• 2010 revize MC Donald – kritéria jsou jednodušší a senzitivnější• Lze uplatnit u dětí nad 11 let• Lokalizace léze je důležitější než počet• DIS : minimálně jedna T2 léze v minimálně 2 typických lokalizacích:

Periventrikulární (PV)

Juxtakortikální (JC)

Infratentoriální (IT)

Spinální (SC)

• Nevyžaduje se Gd enhancement. • U symptomatických kmenových a míšních lézí není potřeba počet

Chris H. Polman et al., Ann Neurol 2011 ECTRIMS 2011

MAGNIMS kritéria

Nejsou-li Gd+ léze, je nutné další vyš. MRI nebo vznik nových symptomů

Seriál MRI vyšetření : 1.MRI 0-3 měs ……..2.MRI 3-6 měs……

Kritéria MAGNIMS vedou k časnější dg. Jednoduchá aplikace, méně vyšetření MRI. Senzitivita : 72% Specificita: 87% Pozitivní prediktivní hodnota :79%Aplikovatelnost na dětskou populaci.Více evidence based.

Multidisciplinární péče o ped.RS • Mezioborová spolupráce • MS centrum,dětský neurolog • MR• Imunolog• Fyzioterapeut + ergoterapeut • Psycholog, psychiatr• Endokrinolog • Praktický lékař

• Opatrnost při infektech, při očkování • Stimulace imunitního systému – exacerbace potíží !

Závěr• RS vyléčit nedokážeme, umíme zbrzdit či zastavit její aktivitu, což

má velký význam pro kvalitu života nemocných.

• Zdůrazňujeme, že základním předpokladem úspěchu je včasné správné diagnostické rozpoznání a zahájení odpovídající terapie.

• A proto jednodušší a sensitivnější kriteria pro průkaz diseminace v čase (DIT) i diseminaci v prostoru (DIS) vedou k diagnostické jistotě a k co nejrychlejší správně indikované léčbě.

• Obezřetnost je na místě při negativní MRI a CSF u symptomatických pac. ( seriál MRI, opak LP atd…)

• Pokud nejsou kritéria zcela splněna, jde o možnou RS

Děkuji za pozornost

• Poděkování : MUDr. E. Meluzínové – Neurol. klinika FNM MUDr. M.Kynčlovi – KZM FNM spolupracovníkům z Kliniky dětské neurologie

• Literatura:• Kuntz N. et al. Journal of Child Neurology 26(6) 675-682• Krupp L. et al. Neurology 2007;68;S7 • Multiple Sclerosis Journal 2013 • Banwell B.et al. Current Neurology 2004,4,245 - 252• Banwell B.et al. Lancet Neurol 2007,6,887- 902 • Swanton JK. et al. Lancet Neurol 2007;6; 677- 686• Ghezzi A. et al. Multiple Sclerosis Journal 2010

• www.ipmssg.org• www.childhoodms.com• www.childdemyelination.org.uk

Další demyelinizační ataky Banwell et al. Lancet Neurol.2007

ADEMpouze

mícha a optické nervy

ne ADEMDIS a DIT

relaps NMORS multifazický průběh ADEM

nové polyfokální příznaky

encefalopatie +

MAGNIMS kritériaMagnetic Imaging in MS

The European MAGNIMS multicenter collaborative research network

DIT1. 1. Nová T2 nebo nová Gad+ léze kdykoliv

Z.CH. 16 let,T2W

1. 2. Simultánní přítomnost asymptomatické gadolinium enhancující (Gad +) a asymptomatické neenhancující léze(Gad-) na vstupním MRI

Z.CH. 16 let,T1W

Callen et al, Neurology 2009

• Dg. kritéria MRI - DIS

• význam : určení dg RS po 2.skenu • 2 ze 2:• ≥ 5 T2 léze• ≥ 2 PV léze• ≥ 1 kmenová léze• Senzitivita : 74%• Specificita : 68%

• Pozitivní prediktivní hodnota: 37%

KIDMUS – Mikaelof et al, Brain 2004

• MRI kritéria – DIS Z.CH.16 let

• 1 ze 2 : • Léze kolmo k dlouhé ose corpus callosum • Dawson fingers• Přítomnost jediné dobře definované léze

• Specificita 96%• Senzitivita 63%• Positivní prediktivní hodnota 85%

Verhey et al. Lancet Neurol 2011

• MRI dg. kritéria DIS

• 2 ze 2 :

• ≥ 1 PV léze

• ≥1 hypointenzní léze T1W • Senzitivita : 84%• Specificita : 93%

• Pozitivní prediktivní hodnota: 76%