I ti d j dělá á í

Prof. Theresia ThalhammerDepartment of Pathophysiology and Allergy Research

Medical University of Vienna, Austria

“ OATP transport proteins in liver, hepatic andextrahepatic tumors“

Datum a čas konání: 04. 05. 2011 v 8.30 hodMísto konání: PřF UP Olomouc, Šlechtitelů - Holice,

posluchárna č. SE E1

I ti d j dělá á í

Inovace studia molekulární a buněčné biologie

Investice do rozvoje vzdělávání

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.

I ti d j dělá á í

Buněčná biologie 2: KBB/BB2

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.

Investice do rozvoje vzdělávání

I ti d j dělá á í

10. Metabolismus xenobiotik I.

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.

Investice do rozvoje vzdělávání

Prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, Ph.D.

I ti d j dělá á í

Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky.

Investice do rozvoje vzdělávání

Cíl přednášky:Seznámit se základními principy detoxikačníchdějů a biotransformace xenobiotik

Klíčová slova:Farmakokinetika, metabolismus, xenobiotika,fáze I. a II., biotransformace, cytochrom P450

I ti d j dělá á í

• Počátkem 18. století panovalo přesvědčení, že složení lidského těla a všechživých věcí je výsledkem tzv. „životní síly - vital force – vis vitalis" nebo„vnitřního plamene - internal flame". (vitalismus)

• v roce 1828 syntetizoval Friedrich Woehler močovinu, jako jednu z odpadních sloučenin vylučovanou močí

• poslal pak Berzeliovi následující vzkaz:

"I must tell you that I can prepare urea without requiring a kidney of ananimal, either man or dog“

„ZROZENÍ METABOLISMU“

Syntéza močoviny zahříváním kyanatanu amonného

I ti d j dělá á í

„In the evening, shortly before going to bed, I ingested 2 grams (about32 grains) of benzoic acid in a sugar syrup. During the night I startedsweating, which could be an effect of this acid, since I otherwise very rarelysweat profusely. I experienced no other obvious effect, even over the courseof the following days when I took the same dose, and neither did the sweatingreoccur In the urine eliminated the next morning was found to be unusuallyacidic, even after being allowed to stand 12 hours after evaporation...after the residue was mixed with hydrochloric acid and allowed to stand,a large amount of long prismatic brown crystals was formed, which did look likebenzoic acid. Another portion, which had been concentrated to a syrupythickness, formed a magma of crystalline plates after being mixed withhydrochloric acid. ...Long, colorless prismatic crystals were then isolated .These crystals consisted of pure hippuric acid. ... As long as I continued toingest benzoic acid, I could very easily continue to produce quantities ofhippuric acid, without any apparent unhealthy effects, so it would be quiteeasy to produce in such a way great quantities of hippuric acid. One couldkeep a subject on hand for weeks , in order to continue this method ofproduction".

Justus von Liebig, 1829

I ti d j dělá á í

• Biotransformační enzymy enzymy účastnící semetabolismu xenobiotik

• XENOBIOTIKUM = látka cizí lidskému organismu

• léčiva• drogy (opiáty, kanabinoidy, amfetaminy)• environmentální polutanty (cigaretový kouř, nátěrové hmoty, dioxiny)• agrochemikálie (pesticidy, konzervační látky, růstové stimulátory, hnojiva)• potravní aditiva (barviva, ochucovadla, stabilizátory)

Metabolismus xenobiotik u člověka• játra!!!• placenta, plíce, kůže, střevo, ledviny

I ti d j dělá á í

Koncept boje těla s xenobiotiky

ZáměrPřeměnit lipofilní látky na hydrofilní – zvýšit polarituUsnadnit exkreci

DůsledkyZměny ve farmakokinetice látkyDetoxikaceMetabolická aktivace

I ti d j dělá á í

PK a PDPD = farmakodynamika• Působení léčiva (xenobiotika) na organismus

PK = farmakokinetika• Působení organismu na léčivo (xenobiotikum)

A.D.M.E. absorbcedistribucemetabolismuseliminace

I ti d j dělá á í

noxa AKUMULACE

TOXICITA

CYP1; CYP2CYP3; CYP4

TerapeutickýúčinekMETABOLITY

FyziologickéPatologickéGenetické

EnvironmentálníFAKTORY

KONJUGAČNÍENZYMY PROTEINY DNA

Poškozeníbuněk Mutace

TOXICITA

INAKTIVACE

ELIMINACE

DETOXIKACE

I ti d j dělá á í

BIOTRANSFORMACEDETOXIKACE vs. AKTIVACE

Fáze I.

• oxygenace• redukce• hydrolysa

Fáze II.

• konjugace

Fáze III.

• transport

Xenobiotikumdetoxikace

aktivace

oxidace reaktivníintermediáty

GSH; proteinySH-enzymy; DNA

Kovalentní vazbaa toxicita(neoantigeny,mutageny,karcinogeny)

I ti d j dělá á í

Fáze I biotransformace xenobiotik

• oxidoredukční a hydrolytické reakce

• vnesení polární skupiny do molekuly (např. hydroxylace)

• přeměna méně polární skupiny na polárnější(např. redukce nitroskupiny)

• „odkrytí“ polární skupiny (např.štěpení esterů a amidů)

I ti d j dělá á í

• HYDROLÝZA - karboxyesterasy (valacyclovir, midodrin)- peptidasy (insulin)- epoxidhydrolasy (karbamazepin)

• REDUKCE - redukce azo skupiny (prontosil → sulfanilamid)- redukce nitro skupiny (benzodiazepiny)- redukce karbonylu (chloralhydrát → trichloroethanol)- redukce disulfidu (disulfiram)- redukce sulfoxidu (aktivace sulindacu)- redukce chinonu (aktivace paraquatu, doxorubicinu)

• DEHALOGENACE - reduktivní (zvýšena toxicita CCl4)- oxidativní (hepatotoxicita halotanu)

• DEHYDROGENACE - alkoholdehydrogenasa (inh. cimetidin)- aldehyddehydrogenasa (inh. disulfiram)

REAKCE FÁZE I.

I ti d j dělá á í

• MONOOXYGENASY - monoaminoxidasy (primaquin, haloperidol)- peroxidasy (aflatoxiny, benzen)- flavinové (nikotin, chloropromazin, imipramin)

CYTOCHROM P450- alifatická hydroxylace (mefenytoin)- aromatická hydroxylace (benzo[b]pyren)- epoxidace dvojné vazby (karbamazepin)- oxygenace heteroatomu (omeprazol)- 0-dealkylace (dextromethorphan)- N-dealkylace (theofylin, paraxanthin)- přenos skupiny (parathion, halotan)- štěpení esteru (loratidin)- dehydrogenace (paracetamol)

ENZYMY FÁZE I.

I ti d j dělá á í

Fáze I. - „oxido-redukční“1. Oxygenace – hydroxylace (monooxygenasy)

HR1

R3R2 OH

R1

R3R2

alifatické

R1

R2

R1

R2

OH

aromatické

2. Oxidativní demethylace (monooxygenasy)

OMe OCH2OH OH

HH

O+

O-demethylace

CH2

NH

CH3RCH2

NH

CH2OHRCH2

NH2R

HH

O+

N-demethylace

I ti d j dělá á í

3. Oxidace – (dehydrogenasy)

CH3 CH2

OH CH3H

OCH3

OH

O

NAD+ NADH + H+ NAD+ NADH + H+

H2O

4. Redukce – (dehydrogenasy; reduktasy)

R1

R2O

R1

R2

H

OH

R1

R2

NO2 R1

R2

NH2

NAD+NADH + H+

5. Hydrolysa – (hydrolasy; esterasy; amidhydrolasy)

R1O

O

R2

R1NH

O

R2

R1O

O

H

R1O

O

H

R2 OH

R2 NH2

+

+

H2O

H2O

Fáze I. - „oxido-redukční“

I ti d j dělá á í

Friedrich Theodor von Frerichs

OXIDACE• Objev, že živé organismy jsou schopny oxidovat sloučeniny pocházel zkonjugačních experimentů, které prováděli Ure, Erdmann, Marchand

• pozorování, že i oxidace jiných kyselin než benzoové vede k vylučování kyseliny hippurové v moči vedlo k postulování hypotézy o existenci intermediárního produktu v procesu oxidace

• Erdmann a Marchand podávali 5-6 g kyseliny skořicové dobrovolníkům, a z močiizolovali látku, o které se domnívali, že je to kys. hippurová

• hypotézu o oxidaci kys. skořicové na kys. benzoovou potvrdili Woehler a Frerichs, kteří izolovali kys. hippurovou z moči psů jimž podávali kys. skořicovou

I ti d j dělá á í

Bernard Naunyn

• další důležitý objev týkající se metabolické oxidace pocházel z laboratoře Frerichse

• Bernard Naunyn pozoroval, že když podával pacientům benzen, tito vylučovalifenol; jeho zkušenější kolega, chemik Schultzen pak prokázal, že benzenu-příbuzné uhlovodíky toluen a xylen jsou oxidovány na karboxylové kyseliny

• jejich práce „The behavior of benzene-derived hydrocarbons in the animal organism„ (1867)“ odhalila nečekanou schopnost lidského těla uskutečňovat takové chemické reakce, kterých nebyli v té době chemici schopni!!!

I ti d j dělá á í

• E. Lautemann byl fascinován jak snadno probíháredukce kys. chinonové na kys. benzoovou ve zkumavceKladl si otázku zda reakce probíhá i v těle.

• roku 1863 Lautemann a jeho kolegové požili každý8 g chinonátu vápenatého a následně ve vzorcích močidetekovali konjugovanou kys. benzoovou.

REDUKCE

• F. Hoppe-Seyler izoloval indoylsulfát po podání o-nitrofenylpropionové kys.• prvním reakčním krokem v této konverzi byla redukce nitroskupiny na primární amin

I ti d j dělá á í

• Gerhard Domagk (1932) prováděl sérii experimentů se sulfonamidovými sloučeninami, kdy hledal agens pro léčbu streptokokových infekcí• myši, které dostaly 1,5 hod po infekci dávku Prontosilu přežily, zatímco kontrolní myši uhynuly• jednalo se o první úspěšnou léčbu bakteriální infekce• Domagk – Nobelova cena za medicínu 1939

Gerhard Domagk• Fuller přinesl analytický důkaz o přítomnosti aminobenzenesulfonamidu v moči a krvi myší po dávkování Prontosilu

• reduktivní reakce v metabolismu léčiva!!!

REDUKCE

I ti d j dělá á í

• konjugace – spojení noxy s polární molekulou

• GLUKURONIDACE - UDP-glukuronyltransferasa katalyzuje tvorbu O-; N-;S- a C- esterů kys. glukuronové- morfin, metadon, kys. valproová, dextrophan

METABOLIT (fáze I.) + KONJUGAČNÍČINIDLO KONJUGÁT

• SULFATACE - sulfotransferasy katalyzují tvorbu esterů kys. sírové- fenoly, katecholy, hydroxyaminy

• METHYLACE* - methyltransferasy katalyzují přenos CH3 skupiny naO-; N-; S- a C- atomy

- fenoly, katecholy, aminy, těžké kovy- není vzrůst polarity; detoxikační funkce

• ACETYLACE - N-acetyltransferasy - sulfanilamid, isoniazid, dapson

• AMINOKYSELINY - konjugace –COOH skupiny substrátu a -NH2 skupinyglycinu (benzoát → hippurát)

• GLUTATHION - glutathion-S-transferasa katalyzuje konjugaci s GSH- aktivace nitroglycerínu, detoxikace NAPQI – paracet.

Fáze II. - „konjugační“

I ti d j dělá á í

KYSELINA GLUKURONOVÁSUBSTRÁTY: alkoholy; fenoly; aminy; thioly; karboxylové kys.DONOR: UDP-GA = Uridine-DiPhospho-Glucuronic-Acid

O

OHOH

OH

COOH

O P P O CH2

N

NH

O

OHOH

O

O

ENZYM: UDP-glukuronyltransferasyzkratka UGT

PRODUKTY: O-glukuronidyN-glukuronidy

R OH

R NH2

+ UDP-GA UDP+

R NH GA

R O GA

• morfin; valproová kys.

I ti d j dělá á í

KONJUGACE - GLUKURONIDACE• první sloučenina charakterizovaná jako cukerný konjugát byla kyselinaeuxantová – hlavní složka Indické žluti• Indická žluť byla izolována z moči krav krmených mangovými listy• roku 1855 pozoroval Schmid, že euxantová kyselina je vylučována močí velbloudů krmených plody Mangostana Mangifer

• Erdmann pozoroval, že euxantová kyselina může být hydrolyzována na žlutý produkt – aglykon• Baeyer charakterizoval aglykon euxantové kyseliny a určil, že cukerná složka je oxidovaný derivát glukosy

I ti d j dělá á í

KONJUGACE - GLUKURONIDACE• Von Mering a Musculus roku 1870 izolovali kyselinu urochloralovou z lidské moči pacientů, jimž byl podán chloralhydrát (uspávadlo)

• Jaffe, studoval metabolismuso-nitrotoluenu u psů• jako metabolit nalezlo-nitrobenzyl alcohol ve forměkonjugátu• Jaffe zjistil, že cukerná složkaje karboxylová kyelina odvozená od glukosy

I ti d j dělá á í

KONJUGACE - GLUKURONIDACE• Schmiedeberg a Meyer popsali metabolit kafru v psí močijako konjugát a identifikovali cukernou skupinu jako kyselinuglukuronovou

• aktivovaný donor kyseliny glukuronové uridindifosfoglukuronová kyselina(UDPGA) byl identifikován až roku 1953 - Dutton a Storey

I ti d j dělá á í

SUBSTRÁTY: alkoholy; fenoly; arylaminyDONOR: PAPS = 3-PhospoAdenosine-5´-PhosphoSulphate

ENZYM: sulfotransferasy; cytosolickézkratka SULT

PRODUKTY: sulfáty (sírany)

R OH + PAPS PAP(phosphoadenosinephosphate)+R O SO3

OPOSO3

N

N

N

N

NH2

O

O OH

P

CH2

KONJUGACE - SULFATACE

I ti d j dělá á í

KONJUGACE - SULFATACE• Staedeler pozoroval přítomnost konjugovaných fenolů v lidské a zvířecí moči• Munk požil různá množství benzenu a měřil množství tzv. "phenol-formingsubstance“. Zjistil přímou úměru mezi množstvím požitého benzenu a nárůstem množství "phenol-forming substance" v moči

• jiní pozorovali přítomnost „indigo-forming substances“ v moči, kdy se kyselou hydrolýzou uvolňovalo indigové barvivo• E. Baumann izoloval „indigo- forming substance“ a zjistil, že po hydrolýze získal kromě indiga i kyselinu sírovou, která ve směsi před reakcínebyla přítomna

EugenBaumann

I ti d j dělá á í

KONJUGACE - SULFATACE• Baumann izoloval a charakterizoval fenol sulfát z moči pacientů, kteří byli léčeni fenolem jako antiseptikem• Baumann dále prokázal, že mnoho látek může být vylučováno močí formou sulfátů, např., including katechol, bromobenzen, indol a anilín

I ti d j dělá á í

KONJUGACE – (N)-METHYLACE• schopnost lidského těla methylovat organické sloučeniny objevil Švýcarský lékař Wilhellm His v roce 1887, kdy izoloval N-methyl pyridinium hydroxid z moči psů dávkovaných pyridin acetátem

• His studoval metabolismus s Schmiedebergem ve Štrasburgu a stal se ředitelem první kliniky v Berlíně.• působil rovněž jako hubebník, malíř a byl průkopníkemve studiu převodníkového systému v srdci (Hisův svazek)

I ti d j dělá á í

• MacLagan a Wilkinson v roce 1954 poprvé popsali methylaci kyslíku když studovali anti-thyroidní sloučeniny• zatímco methylace fenolů je poměrně vzácná, běžnou reakcí je methylaceKATECHOLŮ• to, jak významnou úlohu hraje O-methylace v naší fyziologii odhalili v roce 1957 Axelrod, Armstrong a McMillan, kteří popsali O-methylaci adrenalinu a noradrenalinu

KONJUGACE – (O)-METHYLACE

Katechol-O-methyltransferasa

epinefrin metanefrin

I ti d j dělá á í

• S-Methylaci popsali roku 1958 Sarcionea Sokal, když pozorovali tvorbu2-methyl thio-uracilu jako metabolituthio-uracilu u krysy

• mechanismus methylace byl objasněn až s objevem úlohy S-adenosylmethioninu (Cantoni) jako aktivního donoru methyl skupiny v methylačních reakcích

KONJUGACE – (S)-METHYLACE

•S-Adenosyl-Methionine (SAME)

I ti d j dělá á í

• Jaffe a Cohn pozorovali tvorbu neobvyklého produktu v moči po podání furfuralu psům a králíkům• jednalo se o kyselinu furfurakrylovou vznikou kondenzací aldehydu s metylovou skupinou octové kyseliny• Cohn dále zkusil podat psům m-nitrobenzaldehyde a v jejich moči nalezl m-nitrohippurovou kyselinu.• v jeho kariéře jej potkalo štěstí, když stejný experiment zopakoval u králíků a v jejich moči nalezl jako metabolit N-acetylaminobenzoovou kyselinu jako prvně popsaný N-acetylovaný metabolit

• o 50 let později popsal Lipamn úlohu acetyl koenzymu A v acetylačních reakcích – Nobelova cena 1953

KONJUGACE – ACETYLACE

I ti d j dělá á í

SUBSTRÁTY: aromatické uhlovodíky a heterocykly; halogenderiváty;epoxidy; atd.

DONOR: GSH = -glutamyl-cysteinyl-glycin; tripeptid

ENZYMY: 1. GSH-S-transferasy; cytosolické; konjugát zůstává v buňce2. -glutamyltranspeptidasa; v plasmatické membráně3. acetyltransferasy; cytosolické

PRODUKTY: merkapturové kyseliny OOH

SG

OH

S CH2

CHNH2

COOH

OH

S CH2

CHNH

COOH

CH3

O

GSH

epoxid konjugátgly-gluMerkapturová kyselina

AcCoA

CoA-SH

KONJUGACE – GLUTATHION

I ti d j dělá á í

SUBSTRÁTY: karboxylové kyseliny

DONOR: glycin nebo glutamin

ENZYMY: 1. glycin-N-acyltransferasa; mitochondria2. glutamin-N-acyltranferasa; mitochondria

PRODUKTY: N-acylglycin; N-acylglutamin

COOHO O

SCoA

O O

NH

CH2

COOH

NH2 CH2

COOH

ATP CoA-SH+

Benzoová kyselina glycin Hippurová kyselina

• první metabolit objevený v lidské moči• monitoring zneužívání toluenu

KONJUGACE – AMINOKYSELINY

I ti d j dělá á í

Filosofická otázka: Jsou tyto enzymy opravdu enzymy fáze III, jestliže určují, zda se xenobiotikum dostane do kontaktu s enzymy fáze I a fáze II?

• důležité enzymy řídící import/export xenobiotik z buněk• regulace příjmu/effluxu• membránové proteiny• nové přístupy k designu a vývoji léčiv

• PGP = P-glykoprotein – pumpuje látky ven z buňky• OATP = organic anions transporting protein – reguluje příjem aniontů• OCTP = organic canions transporting protein – reguluje příjem kationtů

Fáze III. - „transportní“

I ti d j dělá á í

Kohle and Bock 2007; Biochem Pharmacol 73(12):1853-1862

Fáze III. - „transportní“

I ti d j dělá á í

METABOLISMUS AMFETAMINUCH2

CH

CH3

NH2

CH2

CH

CH3

NH2OH

CH2

CH

CH3

NH

OH

CH2

CH3

N

OH

CH2

CH3

NH2

OH

CH CH

CH3

NH2

OH

CH CH

CH3

NH2OH

OH

conjugates

CH2

CH3

NH

CH2

CH3

O glucuronideCH2

CH

CH3

OH

COOH

CONHCH2COOH

CH

CH3

O SO3H

I ti d j dělá á í

METABOLISMUS ETHANOLU• 90% degradováno v JÁTRECH

CH3 CH2

OH CH3 CH

O CH3 OO

ethanol acetaldehyd acetát

aldehyddehydrogenasa(cytosol; mitochondrie)

NAD+ NADH + H+

alkoholdehydrogenasa(cytosol)

NAD+ NADH + H+

NADP+NADPHCYP2E1; MEOS; Endopl. Ret.

katalasa; peroxysomy

H2O2H2O AcetylSCoATCA cycle

Toxické účinky ethanolu:• narušení jaterního buněčného metabolismu (NAD+ ----- NADH)• vysoká reaktivita acetaldehydu – adukty s makromolekulami• indukce mikrosomálního systému (chronický příjem) – tvorba radikálů, aktivace karcinogenů

I ti d j dělá á í

PERTURBACE METABOLISMU EtOH

CH3 CH2

OH CH3 OO

ethanol acetát

ADH; ALDH

2 x NAD+ 2 x NADH + 2 x H+

dihydroxyacetonfosfát

glycerol3-fosfát

TAG syntesa

Mastné kys.

nedostupnépro -oxidaci

PYRUVÁTLAKTÁT

Ukládání v játrechSTEATOSA

LACTACIDOSA

HYPERURIKEMIE

Nedostupné proglukoneogenesi

HYPOGLYKEMIE

Oxalacetát acetylSCoA

KETOACIDOSA

I ti d j dělá á í

TOXICKÉ ÚČINKY ACETALDEHYDU

ACETALDEHYD HS-protein+ ACETALDEHYD-S-protein

TVORBA ADUKTŮ• s mikrotubuly – pokles sekrece plasmatických proteinů = akumulaceproteinů v játrech = zvětšení jater = HEPATOMEGALIE

• s některými proteiny – adukty = antigenní vlastnosti = imunitní odpověď = cytokinyALKOHOLICKÁ HEPATITIDA

• s ornitindekarboxylasou – pokles enzymové aktivity = snížení buněčnéproliferace = RETARDOVANÁ REGENERACE POŠKOZENÝCH JATER

• s GSH – pokles hladin GSH = zvýšená peroxidace lipidů v mebráně hepatocytu= BUNĚČNÁ SMRT

Transkripční úroveň – zvýšená syntesa kolagenu = FIBROSA - CIRRHOSA

I ti d j dělá á í

POLYAROMATICKÉ UHLOVODÍKYbenzpyren

O

arenepoxidNAPD+NADPH + H+

P450s

OH

OH

H2O

arendiol

OHfenol

UDPGAPAPS

UDPGAPAPS

KONJUGÁTY - glukuronidy- sulfáty

exkrece

OH

OHO

NAPD+

NADPH + H+

P450s

arendiolepoxid

GSH

GS

OH

Glutathion-konjugátGSH

merkapturovákyselina

exkrece

• reaktivní intermediáty – kovalentnívazba do DNA (guanin) a proteinů (-SH)• silné karcinogeny

I ti d j dělá á í

CYTOCHROM P-450HEMOPROTEIN - 1 protoporfyrin III. – Fe3+ koordinovaný s HS-Cys apoenzymu

- integrální membránový protein (ER; vnější mitochondrie) STANOVENÍ – spektrofotometrie komplexu s CO: Cyt P450-Fe2+-CO má

typickou absorbci při 450 nm450 nm

A

lAKTIVNÍ MÍSTO - 1. vazebné místo pro substrát

- 2. hem – vazba a aktivace O2

LOKALIZACE - JÁTRA (+ extrahepatální tkáně – placenta; plíce; střevo etc.)- není v séru, svalech, neuronech, erythrocytech etc.

ROZDÍLY - substrátová a reakční specifita- tkáňová a buněčná lokalizace- způsob regulace

I ti d j dělá á í

POČET - cca 150 enzymů (4 rodiny); 17 členů u člověka- klasifikace podle podobnosti v primární struktuře- přítomen u člověka, zvířat, rostlin, hub, bakterií

CYP1A1cytochrom

P450rodina

podrodina

individuálníenzym

CYP1A1 CYP2A6 CYP3A4CYP1A2 CYP2B6 CYP3A5CYP1B1 CYP2C8 CYP3A7

CYP2C9CYP2C18CYP2C19CYP2D6CYP2E1

Nejvýznamnější CYPy v metabolismu léčiv u člověka

CYTOCHROM P-450

I ti d j dělá á í

R-H + O-O + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+

I ti d j dělá á í

CYP Obsah Fenotypické substráty Induktory Inhibitory(pmol/mg) In vivo In vitro

CYP1A1 <0.5 - ethoxyresorufin TCDD, BNF, 3MC -NF omeprazol,lansoprazol

CYP1A2 0.5-33.5 acetanilid kofein TCDD, BNF, 3MC furafyllinefenacetin omeprazol propranolol

lansoprazol fluvoxaminCYP2A6 45 kumarín kumarín fenobarbital, dithiokarbamát

dexamethason pilocarpinrifampicin

CYP2B6 7 cyklofosfamid - fenobarbital orfenadrinrifampicin

CYP2C9 40-277 warfarin warfarin fenobarbital sulfafenazolrifampicin

CYP2C19 - (S)-mefenytoin (S)-mefenytoin fenobarbital omeprazolrifampicin

CYP2D6 10 debrisoquin dextromethorfan - quinidinCYP2E1 <5-50 chlorzoxazon chlorzoxazon alkoholy diethyldithio-

organická rozp. karbamátCYP3A4 81-360 cyklosporin A erythromycin rifampicin troleandomycin

nifedipin kortisol fenobarbital ketokonazolomeprazol gestodenlansoprazoldexamethasonjiné.

I ti d j dělá á í

Mechanismy regulace biotransformačních enzymů

…příště…….))