PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIE
Václav Chmelík
Co léčím antibiotikem?
mikroorganismus?
zabíjím, potlačuji růst
nemoc?
patogenéze, fáze vývoje nemoci
nemocného člověka !!!
cílem je: úzdrava
zlepšení kvality života
zmenšení utrpení
Léčba infekční nemoci
Základní Výživa, hydratace
Základní funkce dýchání, odkašlávání
vyprazdňování, močení
Hygienický standard : kůže, sliznice
Rehabilitace
Psychický stav
Etiologická chemoterapie
Symptomatická tlumení bolesti
vnitřní prostředí
úprava, náhrada životních funkcí
Antibiotika a chemoterapie
Antibiotika jsou látky produkované různými druhy
mikroorganismů (bakterie, houby, aktinomycety).
Potlačují růst jiných mikroorganismů, nebo je mohou
zničit.
Antimikrobiální chemoterapeutika: pojem je rozšířen
o syntetické látky se stejným účinkem.
Klasifikace ATB
ATB můžeme dělit podle:
mechanismu účinku organela bakterie (nebo funkce),
kterou antibiotikum poškozuje
chemické skladby
vratnosti účinku: baktericidní způsobují zánik bakteriální buňky bakteriostatická potlačují růst a množení
Bakteriální buňka
Eukaryotická a prokaryotická buňka
Mechanismus účinku antibiotika
Inhibice syntézy buněčné stěny
Účinek na buněčnou membránu
Reverzibilní vazba na ribozóm: 30s nebo 50s subjednotku
Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin
Antimetabolity
Analoga nukleosidů
Inhibice syntézy buněčné stěny
Beta-laktamy (peniciliny, cefalosporiny) vazbou na PBP (penicilin vázající protein) blokují tvorbu mureinu (peptidoglykan)
Oslabení zevní kostry bakterie
Účinek na syntézu buněčné stěny mají i cykloserin, vankomycin, bacitracin a imidazolová antimykotika
Účinek na buněčnou membránu
Změny propustnosti plasmatické membrány - vedou k ztrátě intracelulárních látek (detergenty, polymyxin, colimycin)
Vazba na steroly membrány hub antimykotika nystatin, amphotericin B
Reverzibilní vazba na 30s nebo 50s subjednotku ribozómu
Blokovaný ribozóm se chybně uplatňuje v proteosyntéze – ukončení stavby proteinu, nebo chybná bílkovina (enzym)
Účinek je bakteriostatický
Tetracykliny,
Chloramfenikol
Makrolidy
Linkosamidy
Ovlivnění metabolismu
Nukleových kyselin zasahuje bakterii v procesu
růstu a množení:
rifamyciny: DNA depend. RNA polymeráza
chinolony: gyráza
Antimetabolity sulfonamidy a trimetoprim
(metabolismus kyseliny listové)
Analoga nukleosidů virostatika - chybný
článek do tvořícího se řetězce
Rezistence na antibiotika
Přirozená rezistence
Získaná rezistence
Selekční tlak v terapii humánní ve veterinárním užití v terapii jako růstové faktory ve velkochovech
„Prázdná nika v ekosystému“
Efekt antibiotika v místě infekce
Podmínka: ATB je proti dané bakterii účinné v místě v dostatečné koncentraci a to po dostatečnou dobu
Průnik antibiotika intracelulárně (TTC, makrolidy, anti TBC)
extracelulárně do moči
Zvláštní problém: průnik do kostí průnik do centrálního nervstva
Vyšetření citlivosti ATB
Disková citlivost
izolace bakterie na agarové vrstvě
určená kolonii rozetřena na agarovou plotnu
na povrch agaru disky nasáklé ATB
kolem disku s ATB je prázdná - inhibiční zóna - měření !
Vyšetření citlivosti ATB
Minimální inhibiční koncentrace antibiotika určuje citlivost kvantitativně. V jamkách s bujónem ředěné ATB. Tam, kde již není růst = citlivost
MIC
Vyšetření citlivosti ATB
E test:
Proužek papíru nasycen ATB - gradientV místě protětí zóny s papírkem je MIC
Test baktericidie séra
Mechanismy rezistence:
Je zamezen přístup antibiotika k receptoru
Antibiotikum je inaktivováno.
Je změněn receptor
Vznik rezistence:
čerstvou mutací a následnou selekcí
zděděná po mateřské buňce
přenos rezistence (episom) při konjugaci
Enzymatická destrukce
Je velmi častým mechanismem.
Bakterie produkuje enzym, který antibiotikum rozštěpí
Beta-laktamázy (penicilinázy) štěpí betalaktamový kruh
Obrna proti těmto enzymům: zablokování vazné části podobnou molekulou
Kombince ATB + blokátoru beta-laktamázy = chráněné antibiotikum
Beta-laktamová antibiotika
Beta-laktamový kruhMechanismus účinku: blok PBP
syntézy buněčné stěny baktericidní efektFarmakodynamika: závislost na udržení hladiny
Beta-laktamáza štěpí beta-laktamový kruh
PenicilinyCefalosporinyCarbapenemy
Peniciliny
Penicilin G, V
Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Meticilin)
Širokospektré peniciliny Ampicilin
Ureidopeniciliny (proti Pseudomonadám)
Chráněné peniciliny kyselina clavulanová sulbactam
Peniciliny
Penicilin
Penicilin G je účinný především na G+ bakterie a spirochéty. Aplikace i.m. či i.v. PNC G-draselná sůl: i.v. po 4 hod - těžké infekce
PNC prokain = depotní forma - i.m. 1x za 24 hod.Benzathin PNC Pendepon (vázán na nosič) 1x / 21
dnů - doléčování
Penicilin V odolný proti žaludeční kyselině p.o. při lehčích infekcích po 4 - 6 hod.
Penamecilin Penclen p.o. po 8 hod
Protistafylokokové peniciliny
Oxacilin (Metilcilin) odolnost proti stafylokokové penicilináze účinek proti stafylokokům Podání : i.v., p.o.
Problém: „MRSA“ meticilin rezistentní Staphylococcus aureus
Širokospektré peniciliny
Ampicilin působí na G+ i G-flóru. Indikační spektrum je
široké: od infekce močových cest až k onemocněním dychacích cest.
Parenterální Perorální : kapsle, sirup ( po 6 hod)
Amoxicilin: stejné účinky jako ampicilin, ale lépe se vstřebává ze zažívacího traktu
Nahradil |Ampicilin v p.o. podání
Cefalosporiny
I. generace: G+ koky hlavně CefazolinII. generace: rozšířena do G- bakterií CefuroximIII. generace: pseudomonády, průnik do CNS Cefotaxim, Cefrriaxon, CefuroximIV. generace: Cefpirom
široké spektrum G+ i G-
4 generace: dle spektra průniku
Aminoglykosidy
Ireverzibilní účinek na 30 s ribozóm - baktericidní Farmakodynamika: špičková hladina („boxer“) Toxicita sluch, ledviny I.v. podání
Streptomycin - anti-tbc
GentamicinAmikacinNetilmicinIsepamicin
Makrolidy
Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik
Erytromycin: stafylokoky a streptoky ale: zvracení!Spiramycin: Rovamycin - G+ infekce, parodont, toxoplazmóza.
Azitromycin: Sumamed – podskupiona azalidů, kumulace intracelulárně (1x denně 3 dny)
Linkosamidy
Reverzibilní vazba na ribozom
= účinek na proteosyntézu
Bakteriostatické
Vynikající průnik do kosti
Působení na G+ koky
Linkomycin: záněty pojiva,
náhradní lék na streptokoky při alergii na PNC
Klindamycin: Klimicin – působení i na anaeroby
Tetracyklíny
Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézuBakteriostatické Intracelulární průnikZoonózy, chlamydiové infekce Pediatrie: NE!! ukládání do kostí a zubů
Doxycyklin 1-2x denně hlavně zoonózy, chlamydie
Chinolony
Vazba na gyrázuŠiroké spektrum Bakteriostatické až baktericidníIntracelulární průnikPediatrie NE! : ovlivnění růstové chrupavky
Ofloxacin Ciprofloxacin a další
Glykopeptidy
Účinek: buněčná stěnaBaktericidníRezervní antibiotikum Toxicita: ledviny
Problémové infekce G+ baktériemi:Stafylokoky: MSRA
koaguláza negativníEnterokoky
Vancomycin, Teicoplanin
Chloramfenikol
bakteriostatický širokospektrý skvělý průnik do CNS
Toxicita : kostní dřeň - útlum krvetvorby rezervován pro těžké infekce
CNS ( tyf a černý kašel již výjimečně) V pediatrii se používá krajně vzácně.
Sulfonamidy, Cotrimoxazol
Baktriostatické Metabolismus kys. listové G+ i G-
Cotrimoxazol: trimetoprim + sulfonamid 1:5 synergismus na jednom metabolickém chodníčku
IMC, dýchací cestyBiseptol, Berlocid, Sumetrolin, Septrin
Polyenová antibiotika
používána proti houbám (antimykotika)
Amphotericin B široké antifugální spektrum velká toxicita
Liposomální Amphotericin B menší toxicita cena
Nystatin kandidové infekce lokální
Další antimykotika
ImidazolováKetokonazol (Nizoral) - soor, kožní
profylaxe systémových kandidóz Clotrimazol (Canesten)- lokální
Triazolová účinný, málo toxickéFluconazol (Diflucan)
těžké i místní kvasinkové inf. Vorikonazol (Vfend) aspergilové, těžké kandidové inf
Caspofungin (Cancidas) těžké infekce refrakterní na Amfo B
Virostatika
Definice: Látky působící proti replikaci viru v buňkách hostitele
Většinou vyžadují fosforylaci k vazbě Značná toxicitaOmezené množství lze použít celkově
Praktický význam v léčbě: herpesvirových infekcíchřipky
HIV virové hepatitidy B a C
Chřipkové viry A
Hemaglutinin HA 16 subtypů (vazba k receptoru)
Neuraminidáza NA 9 subtypů (pučení, uvolnění)
Transmembranozní protein M 2 (odstrojení viru)
ss RNA : lineární, segmentovaná
Antigénní drift- nakupení bodových mutací HA,NA
Antigénní shift- v duálně infikované buňce (2 viry) dojde k výměně segmentů RNApandemický kmen
Terapie
Skupina Jméno: aplikace
M2 inhibitory Amantadin Rimantadin
NA inhibitory Zanamivir Oseltamivir
Viregyt KFlumadine
RelenzaTamiflu
POPO
InhalačníPO
Současný H5N1 ( lidská onem. a úmrtí)
Rezistence: amantadin a rimantadin
Pravděpodobná citlivost: oseltamavir a zanamivir
Virostatika: herpesviry
Acyklovir (Herpesin, Zovirax)
i.v. ( závažné infekce, záněty mozku)
p.o. lehčí infekce, lokálně (oční mast)
Gancyklovir (Cymevene) toxičtější, i proti CMV
nitrožilně : (cytomegalovirová retinitisAIDS)CMV po transplantacích, s nádorem, leukémií
Foscarnet (Foscavir) i na HIV a VHB. Toxicita. Nutnost i.v. podání
Alternativa u CMV retinitid.
Virové hepatitidy - léčba
Akutní: zpravidla symptomaticky
Těžká až fulminantní hepatitida : i transplantace
Chronická: Interferony a virostatika
Hepatitis B Interferon a/nebo
Lamivudin
Hepatitis C Ribavirin (Rebetol)
v kombinaci s interferonem
Virostatika: HIV
RT
Provirus
ProteinRNA
RNA
RT
Virová proteáza
Reverznítranskriptáza
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Fúze
Virostatika: HIV
1. inhibitory reverzní transkriptázy
a: nukleosidové: Zidovudin, Didanosid, Zalcitabin, Lamivudin, Stavudin, Abacavir
b: nenukleosidové: Nevirapin, Efavirenz
2. inhibitory virové proteinázySaquinavir, RitonavirIndinavir, NelfinavirAprenavir, Lopinavir
3. inhibitory fúze Enfuvirtide HAART- kombinace léků
Otázky:
1. Mezi batalaktamová antibiotika nepatří:
a penicilin
b cefotaxim
c oxacilin
d ciprofloxacin
2. Baktericidní antibiotikum:
a způsobí zánik bakteriální buňky
b potlačuje růst a množení bakterie
c potlačuje růst a množení viru
d zvyšuje fagocytózu bakterie
3. Typickým protistafylokokovým lékem je:
a penicilin
b oxacilin
c tetracyklin
d ampicilin
4. Aminoglykosidy mohou způsobit poškození:
a jater
b žaludeční sliznice
c cévní stěny
d sluchu a ledvin
5. K léčbě infekcí CNS jsou svým průnikem přes hematoencefalickou bariéru nejvhodnější:
a tetracykliny
b linkosamidy
c cefalosporiny III. generace
d aminoglykosidy
6. K léčbě infekcí kostí a kloubů jsou svým průnikem do pojiva nejvhodnější:
a tetracykliny
b linkosamidy
c cefalosporiny III. generace
d peniciliny