Rezidua léčiv v životním prostředí II

(hodnocení nebezpečnosti pro ŽP)

Miloslav Pouzar

Ekologie zdravotnických pracovišť P899

• aktivní substance (léky/metabolity) nalezeny ve všech složkách prostředí na všech místech planety (1ng/kg - 1mg/kg)

• výskyt v daném místě přímo úměrný spotřebě

Povrchové vody

• nejvíce kontaminovaná složka ŽP

• dolní toky a delty - velké aglomerace, velké množství ČOV, velký průtok vody

Podzemní vody

• původ nalezených látek - lokální zdroje znečištění (skládky, ČOV, kanalizace apod.)

Pitné vody

• před 15 lety v Německu - kyselina klofibrová (fibráty - kontrola lipoproteinů v krvi, prevence kardiovaskulárních onemocnění)

• v Želivce v roce 2006 - syntetické estrogeny 2 ng/L

Rozšíření v ŽP

Půdy a sedimenty

• aplikace stabilizovaných čistírenských kalů

• sorpce na částice půdy - degradace

• průsaky do spodních vod

• Braunsweig (Dolní Sasko) - 45 let zavlažování znečištěnou vodou (1g/L léčiv) a hnojení čistírenským kalem - z 52 sledovaných látek nalezeny 4 (karbamazepin, sulfametoxazol a dvě kontrastní látky pro RTG vyšetření), u těchto látek zjištěna více než 80% degradace a sorpce na částicích půdy, žádné informace o metabolitech

Situace v ČR

• minimum informací

• horní toky řek

• nejvyšší naměřená koncentrace estrogenů (2006) - ČOV Uhříněves - 345 ng/L

Rozšíření v ŽP

Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, 45-95 (2010)

Zastoupení lékových skupin v ekotoxikologických studiích

(183 článků z let 1996-2009)

Santos L.H.M.L.M et al., Journal of Hazardous Materials 175, 45-95 (2010)

Relativní zastoupení látek detegovaných v ŽP (183 článků z let 1996-2009)

směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006

• fáze I - odhad PEC (predicted environmental concentration) v povrchové vodě

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I

Dosemax - maximální denní dávka na jednotlivce [mg.osoba-1 .den-1]

Fp - podíl exponované populace [%] - výchozí hodnota 1 %

WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L

Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10

100_ max

_

DillWW

FDoseAPEC

inhab

pvodapovrchová

LÉČIVO

Odhad expozice

Výpočet PEC_A

Srovnání s prahovou hodnotou 10 ng.L-1

Zhodnocení zvláště nebezpečných vlastností léčiva

Fáze 1- prescreening

KONECPEC_A < 10 ng.L-1

Neplatí pro

vysoce lipofilní látky s KOW > 4,5

zvláštní mechanismy toxicity - ED, mutagenita, karcinogenita apod.

Fáze 2A- screening

PEC_A > 10 ng.L-1

(nebo zvláštní okolnosti)

Odhad rizika

Výpočet PEC_B

Výpočet PNEC z chronických testů na řasách, dafniích, rybách

Hodnocení osudu látky- adsorpce, biodegradace apod.

PEC_B / PNEC < 1

PEC_B / PNEC > 1

směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006

• fáze II A - zpřesnění odhadu PEC v povrchové vodě

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I

Dosemax - maximální denní dávka na jednotlivce [mg.osoba-1 .den-1]

Fp - podíl exponované populace [%] - výchozí hodnota 1 %

WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L

Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10

adsinhab

pvpexpvodapovrchová FDillWW

FFFDoseBPEC

100

_ max_

Fex - podíl vyloučené nezmetabolizované účinné látky

Fpvp - podíl látky která přejde do povrchových vod (účinnost ČOV)

Fads - adsorbovanný podíl na suspendovaném materiálu

směrnice EPMA (European Medicines Agency) z roku 2006

• fáze II A - zpřesněný odhad PEC v povrchové vodě - zpřesnění Fp

Hodnocení nebezpečnosti léčiv I

AC - roční spotřeba účinné látky

DDD - průměrná denní dávka na obyvatele

hab - počet obyvatel365

100

habDDD

ACFp

• fáze II A - odhad PNEC

– využití dostupných výsledků dlouhodobých testů chronické ekotoxicity na dafniích, řasách a rybách

– nejnižší hodnota NOEC těchto testů je podělena faktorem 10

Zpřesněná data

Další zpřesnění PEC pro povrchové vody

Další zpřesnění ekotoxikologických dat• testy na vybraných mikroorganismech• interakce se sedimentem (adsorpce)

• studium pohybu a osudu látky v půdě (KOC > 1000)

• studium bioakumulace• jednoduché modelování účinnosti ČOV- "Simple threat model"

Fáze 2B - rozšířený screening PEC_B / PNEC > 1

(nebo zvláštní okolnosti)

Strategie volby priorit (Francie 2008)

fáze I - určení PEC1 (spotřeba) a PEC2 (metabolizace)

Hodnocení nebezpečnosti léčiv II

AC - roční spotřeba účinné látky

WWinhab - objem odpadní vody na obyvatele [mg.osoba-1 .den-1] - vých. h. 200 L

Dill - faktor ředění ČOV - povrchová voda - vých. h. 10

hab - počet obyvatel

3651

habDillWW

ACPEC

inhab

Fex - podíl vyloučené nezmetabolizované účinné látky

3652

habDillWW

FACPEC

inhab

ex

Strategie volby priorit (Francie 2008)

Hodnocení nebezpečnosti léčiv II

Třída priority

Popis Komentář

I A nejvíce rizikové látkyPEC1 a PEC2 > 100 ng.L-1 (vysoká spotřeba, nízká úroveň metabolizace)

I Bpotenciálně rizikové látky, nedostatek dat

PEC1 > 100 ng.L-1 (vysoká spotřeba, metabolizace - nedostatek dat)

II Apotenciálně rizikové látky

PEC1 > 100 ng.L-1 ; PEC2 > 10 ng.L-1 (vysoká spotřeba, středně účinná metabolizace)

II B neklasifikované látky100 ng.L-1 > PEC1 > 10 ng.L-1; PEC2 nestanovenonutnost dalšího výzkumu

IIInízké riziko pro ŽP (efektivní metabolizace)

PEC1 > 100 ng.L-1 ; PEC2 < 10 ng.L-1 (vysoká spotřeba, efektivní metabolizace)

IVnízké riziko pro ŽP (nízká spotřeba)

PEC1 < 10 ng.L-1 (nízká spotřeba)

Zvolená molekula

Ekotoxikologická data

Potencionálně riziková látka

ANO

Významné vedlejší účinky

Specifická orgánová toxicita

Vliv na CYT-P450

Vliv na glykoprotein P

NOEC < 10 g.L-1

NE

Farmakologická data

Nejsou data

Významný mechanismus účinku

ANOPotencionálně riziková látka

NE Nejsou data

ANO Potencionálně riziková látka

Expertní posouzení (PEC, chronická data z testů

ekotoxicity, denní dávka)

NE Nejsou data

Fyzikálně-chemická data

Potencionálně riziková látka

ANOLog KOW > 4,5

NE

Nejsou data

Nutnost opatřit příslušná ekotoxilogická a fyzikálně-

chemická data

Látka bez potencionálního rizika

PEC > 10 ng.L-1ANO

NE

Odhad vysoce rizikových látek (účinnost pod 10 ng.L-1) na základě MOA (mode of action) konceptu

• krok I - určení mechanismu účinku

– z dokumentace o registraci léčiva - povinné toxikologické testy

– látky s málo specifickým mechanismem obvykle málo nebezpečné

– nutná znalost konkrétního receptoru

Hodnocení nebezpečnosti léčiv III

• krok II - určení stupně podobnosti mezi lidským receptorem a příslušným receptorem v cílovém organismu

– látky s vysokým stupněm homologie´(> 50 %) a vysokou účinností nebezpečné

– důležitá je zejména homologie vazebného místa

• krok III - určení významu receptorem regulovaného biochemického procesu

– dělení a proliferace buňky

– řízení vývoje organismu, hormonální činnosti, rozmnožování,ovlivnění imunity a nervové činnosti, u rostlin vliv na fotosyntézu

Zvolená molekula

Vysoká homologie mezi lidským (savčím) receptorem a receptorem cílového organismu

PEC < 10 ng.L-1

Specifický mechanismus účinku

NE Potencionálně málo riziková látka

ANO

NE

ANO

Specifická interakce s receptorem v lidském těle (enzym, signální protein ap.)

Zhodnocení výsledků testů toxicity na savcích

Potencionálně málo riziková látka

Nedostatek dat

Receptor ovlivňuje• reprodukci, vývoj plodu,

děleni buněk• přenos nervového vzruchu• hormonální činnost• imunitní systém• fotosyntézu

Potencionálně vysoce riziková látka

ANO

NE Receptor ovlivňuje• metabolismus

NE

Potencionálně málo riziková látka

ANO

Riziko nutné posuzovat v kontextu dalších údajů