SLOVENSKÁ TECHNICKÁ UNIVERZITA BRATISLAVA
FAKULTA CHEMICKEJ A POTRAVINÁRSKEJ TECHNOLÓGIE KATEDRA ORGANICKEJ CHÉMIE
Chlórocyklizácie aminoalkoholov v systéme chlorid paládnatý - chlorid meďnatý
DIPLOMOVÁ PRÁCA
Vypracoval: Bc. Peter Kubizna Vedúci diplomovej práce: Prof. Ing. Tibor Gracza, DrSc. Konzultant diplomovej práce: Ing. Peter Szolcsányi, PhD.
BRATISLAVA 2005
Chcel by som poďakovať Ing. Petrovi Szolcsányimu, PhD. a Prof. Ing. Tiborovi Graczovi, DrSc. za odborné vedenie, rady, trpezlivosť a priateľský prístup ako aj RNDr. Nadi Prónayovej a Doc. Ing. Tiborovi Liptajovi, CSc. za špecializované NMR merania a rady. Táto diplomová práca bola podporovaná Agentúrou na podporu vedy a techniky na základe zmlúv č.:APVT-20- 000904 a APVT-20-010702, ako aj špecializovaným grantom Štátnej podpory pre rozvoj infraštruktúry č. 2003SP200280203.
Skratky
(±) - Racemická zmes
δ - Chemický posun
ν̃ - Vlnočet iPr - Izopropyl 1D NOESY - One-Dimensional Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
Ac - Acetyl
AcOH - Kyselina octová
AIDS - Acquired Immunodefficiency Syndrome
APT - Attached Proton Test
Bn - Benzyl
COSY - Correlation Spectroscopy
DMF - Dimetylformamid
FLC - Flash Liquid Chromatography
HMQC - Heteronuclear Multiple Quantum Coherence
HRMS (EI) - High Resolution Mass Spectroscopy (Electron Impact)
HSQC - Heteronuclear Single Quantum Correlation
J - Interakčná konštanta
LDA - Lítiumdiizopropylamid
MALDI - Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization
Nu - Nukleofil
PG - Protecting group
ppm - Parts per million
Py - Pyridín
SN - Substitučná nukleofilná
THF - Tetrahydrofurán
TLC - Thin-Layer Chromatography
TMS - Tetrametylsilán
Ts - p-Toluénsulfonyl
Z - Benzyloxykarbonyl
Obsah
1.) Úvod
1.1) Prírodné 5-článkové nasýtené alkaloidy ................................................................ 6
1.2) Ciele diplomovej práce .......................................................................................... 7
2.) Paládium v organickej chémii
2.1) Úvod do chémie paládia ........................................................................................ 9
2.2) Základné princípy .................................................................................................. 9
2.3) Dusíkaté nukleofily ................................................................................................ 10
2.4) Redoxný systém Pd-katalýzy ................................................................................. 12
2.5) Pd(II)-katalyzované haloaminocyklizácie ............................................................. 12
3.) Diskusia
3.1) Syntéza východiskových aminoalkenitolov (17a) a (18) ...................................... 15
3.1.1) Retrosyntetická analýza .............................................................................. 15
3.1.2) Príprava kľúčového aminoalkenitolu (16a) ................................................. 15
3.1.3) Ochrana aminoskupiny kľúčového aminoalkenitolu (16a) ......................... 17
3.1.3.1) Príprava N-benzylovaného aminoalkenitolu (17a) ........................ 17
3.1.3.2) Príprava N-benzyloxykarbonylovaného aminoalkenitolu (18) ..... 18
3.2) Pd(II)-katalyzované chlórocyklizácie aminoalkenitolov (17a) a (18) .................... 18
3.2.1) Pd(II)-katalyzovaná chlórocyklizácia aminoalkenitolu (17a) ...................... 18
3.2.2) Pd(II)-katalyzovaná chlórocyklizácia aminoalkenitolu (18) ........................ 20
3.3) Príprava a Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (27)................................. 23
3.4) Príprava a Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (29)................................. 25
3.5) Návrh mechanizmu Pd(II)-kat. chlórocyklizácie .................................................... 27
4.) Experiment
4.1) Úvod do experimentálnej časti ............................................................................... 29
4.2) Príprava substrátu (16a) .......................................................................................... 31
4.3) Ochrana aminoskupiny substrátu (16a) funkčnými skupinami Bn a Z .................. 33
4.4) Chlórocyklizácie s Pd(II)/CuCl2 ............................................................................. 35
4.4.1) Všeobecný postup chlórocyklizácie aminoalkenitolu (18) ........................... 35
4.4.2) (±)-cis-N-Benzyloxykarbonyl-2-chlórmetyl-pyrolidín-3-ol (24) ......…........ 36
4.4.3) N-Benzyloxykarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridín (25)…………...................... 37
4.4.4) N-Benzyloxykarbonyl-1-amino-5-chlór-pent-3-én (26) .………………....... 38
Obsah
4.5) Ochrana voľnej OH skupiny aminoalkenitolu (18) ................................................ 39
4.5.1) 3-Benzyloxy-N-benzyloxykarbonyl-5-amino-pent-1-én (27) ....................... 39
4.5.2) Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (27) ........................................ 40
4.6) Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (29) .................................................. 41
5.) Záver
5.1) Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín ...................................................................... 43
5.2) Zhrnutie .................................................................................................................. 44
Kapitola 1
Úvod
Úvod Kapitola 1
1.1) Prírodné 5-článkové nasýtené alkaloidy
Alkaloidy sú dusík obsahujúce a prírodne sa vyskytujúce zlúčeniny, ktoré vykazujú
rôznu biologickú aktivitu a terapeutické účinky. Produkuje ich väčšina živočíchov a rastlín.
Ich primárnou funkciou je ochrana pred mikroorganizmami, cudzorodými látkami, kontrola
a ovplyvňovanie metabolizmu a chodu samotnej bunky1. Je veľa alkaloidov obsahujúcich
pyrolidínový skelet, ktoré majú zaujímavé biologické a medicínske vlastnosti. Tieto zlúčeniny
sú potenciálnymi liečivami chorôb ako sú cukrovka, rakovina a AIDS2. Značnú časť týchto
látok sa už podarilo izolovať z rastlín, ale doteraz len niektoré z nich sa podarilo synteticky
pripraviť. Preto sú alkaloidy a ich chémia dosť žiadaná a pritom ešte stále pomerne málo
preskúmaná. Zlúčeniny patriace do tejto skupiny sú napríklad prírodne sa vyskytujúce
inhibítory glykozidáz reprezentované napríklad DMDP 13 a kastanospermínom 24
(Schéma 1).
1
N
OHHO
HO
OH
2
HN
OHHO
HO OH
Schéma 1
1 M. Win: The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology, Vol. 63, Chapter 1, p. 1, ed. G. A. Cordell,
Academic Press, San Diego, 1993. 2 M. J. Humphries, K. Matsumoto, S. L. White: Cancer. Res. 1986, 46, 5215; R. A. Gruters, J. J. Neefjes, M.
Tersmett, R. E. Y. de Goede, A. Tulp, H. G. Huisman, F. Miedema, H. L. Ploegh: Nature 1987, 330, 74; A. Karpas, G. W. J. Fleet, R. E. Dwek, S. Petursson, S. K. Namgoong, N. G. Ramsden, G. S. Jacob, T. W. Rademacher: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229.
3 G. Legler: Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1990, 48, 319. 4 L. D. Hohenshutz, E. A. Bell, P. J. Jewess, D. P. Leworthy, R. J. Pryce, E. Arnold, J. Clardy: Phytochemistry
1981, 20, 811.
- 6 -
Úvod Kapitola 1
1.2) Ciele diplomovej práce
Na základe poznatkov získaných z literárnej rešerše (Kap. 2.5) sme si za cieľ
predkladanej diplomovej práce zvolili preskúmanie chemoselektivity a diastereoselektivity
Pd(II)/CuCl2-katalyzovaných chlórocyklizácií racemických zmesí rôzne ochránených 3-
hydroxy-4-pentenylamínov (A) na prípravu β-chlóropyrolidínov (B) (Schéma 2), ktoré by
mohli slúžiť ako optimálne stavebné bloky na prípravu rôznych prírodných alkaloidov a ich
derivátov, akými sú napríklad detoxinín 35 a anizomycín 45 (Schéma 3). Takto pripravené
pyrolidíny (B) sú zároveň dobrými modelovými zlúčeninami na štúdium možností expanzie
5-článkových dusíkatých cyklov na piperidínové skelety (Schéma 4).
OR2 NHR1
NR1
OR2
ClR1 = Bn,Ts, Z
R2 = H, Bn
Pd(II) / CuCl2
A B
Schéma 2
NH
OH
3
NH
OAcHO
OMe
COOH
OH
4
Schéma 3
5 V. Jäger, R. Müller, T. Leibold, M. Hein, M. Schwarz, M. Fengler, L. Jarošková, M. Pätzel, P. Y. LeRoy: Bull.
Soc. Chim. Belg. 1994, 103, 491.
- 7 -
Úvod Kapitola 1
N
OR2
Cl
R1
R1N
R'
R'OR2
Cl-
R1 = Bn, Ts, ZR2 = H, Bn
Cl-
NR1
OR2Cl
R'Nu-
NR1
OR2Nu
R'+NR1
OR2
NuR'
(B)
Schéma 4
- 8 -
Kapitola 2
Paládium v organickej chémii
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
2.1) Úvod do chémie paládia
Paládium je jedným z najpoužívanejších prechodných kovov ako v priemyselnej, tak
aj v syntetickej organickej chémii. Dôvody sú sčasti historické - Wackerov proces6, paládiom
katalyzovaná oxidácia eténu na acetaldehyd objavená pred desaťročiami - a na druhej strane
mnohostrannosť, dostupnosť a využiteľnosť chémie organopaládnatých komplexov7.
2.2) Základné princípy
Paládium je jedným zo 4d prechodných kovov, jeho elektrónová konfigurácia je 1s2,
2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10, 4s2, 4p6, 4d10. Napriek tomu, že má plne obsadený 4d orbitál, tvorí dve
stabilné oxidačné formy, Pd(0) a Pd(II). Každý tento oxidačný stupeň predstavuje
samostatnú vetvu v organickej syntéze. Obe formy majú vlastnú, značne odlišnú chémiu.
Pre našu prácu potrebujeme paládium v oxidačnom stupni +2. Pd(II)-komplexy8 sú
elektrofily, ktoré reagujú s elektrónovo-bohatými organickými zlúčeninami, ako sú alkény
a arény. Najznámejším Pd(II)-komplexom je chlorid paládnatý, [PdCl2]n, komerčne dostupný
červeno-hnedý, oligomérny chlórokomplex nerozpustný vo väčšine organických rozpúšťadiel.
Po skombinovaní s vhodnými organickými ligandami je možné pripraviť rôzne formy
paládnatého komplexu, ktoré už rozpustné sú (Schéma 5).
6 J. Smidt, W. Hafner, R. Jira, J. Sedlmeier, R. Sieber, R. Ruttinger, H. Kojer : Angew. Chem. 1959, 71, 176. 7 E. Negishi (Ed.): Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New
York, 2002. 8 L. S. Hegedus : Palladium in Organic Synthesis in Organometallics : A Manual Chapter 5, p. 383, ed. M.
Schlosser, John Wiley & Sons, Chichester, 1994.
- 9 -
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
[PdCl2]n =Cl
PdCl
Cl
ClPd
Cl
ClPd
2 RCN
PdCl2(PPh3)2tuhá zlatistá látkarozpustná
žltá tuhá látkarozpustná
2 LiCl
červenohnedá tuhá látkarozpustná
PdCl2(RCN)2
2 PPh3
Li2PdCl4
Schéma 5
Teda oligomérna štruktúra [PdCl2]n je ľahko transformovateľná na monomérne PdCl2L2
komplexy, ktoré sú stabilné na vzduchu a rozpustné vo väčšine organických rozpúšťadiel.
Často používaným je nitrilový komplex PdCl2(RCN)2, nakoľko je dostatočne rozpustný
a stabilný aj pri dlhoročnom skladovaní.
2.3) Dusíkaté nukleofily
Zatiaľ čo paládiom(II) katalyzované reakcie kyslíkatých nukleofilov s alkénmi sú
všeobecné a rýchle procesy, tak v prípade dusíkatých nukleofilov sa objavuje niekoľko
nových problémov. Najpodstatnejším z nich je, že alifafické amíny sú lepšie ligandy pre
Pd(II) než olefíny. Ďalším je, že tieto nukleofily a ich produkty sú častokrát katalytickými
jedmi. Ilustrácia týchto problémov na cyklizácii amínov a ich derivátov s použitím Pd(II)-
katalyzátorov je zobrazená na Schéme 6.
Ako sa očakávalo, nechránené amíny nakomplexovali celé katalytické množstvo PdCl2
a z tohto dôvodu cyklizácia neprebiehala. Tento problém sa nedá vyriešiť ani čiastočným
znížením bázicity amino skupiny acetyláciou, nakoľko ešte aj v tomto prípade dochádza
k vytváraniu stabilného a nereaktívneho komplexu. Riešením je až prevedenie voľnej amino
skupiny na NHTs9 (Schéma 6).
9 L. S. Hegedus, J. M. McKearin : J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2444.
- 10 -
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
NH2
PdCl2(MeCN)2
NH2Pd Cl
ClStabilné !Ac2O
HNO
HNO
Pd(II)Pd(II)
NO
Pd
Stabilné !
NHTs
1% PdCl2(MeCN)2
benzochinón, LiCl, THF16 prípadov, 60-90%
NH
Schéma 6 Aromatické amíny sú v porovnaní s alifatickými amínmi približne 106-krát menej bázické
a z tohto dôvodu s Pd(II) netvoria až také stabilné komplexy. Preto o-alylanilíny cyklizujú na
indoly bez chránenia (deaktivácie) samotného amínu10 (Schéma 7).
NH2R NHR
2% PdCl2(MeCN)2benzochinón, LiCl, THF
14 prípadov, 60-80%
Schéma 7
10 L. S. Hegedus, G. F. Allen, J. J: Boyell, E. L. Waterman : J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5800.
- 11 -
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
2.4) Redoxný systém Pd-katalýzy
Vo všeobecnosti, reakcie σ-alkylpaládnatých komplexov produkujú v konečnom kroku
paládium v oxidačnom stupni Pd(0), pričom však Pd(II) je potrebné ako aktivátor olefínu
v prvom stupni (nukleofilný atak). Preto kvôli zabezpečeniu kontinuálnej katalytickej reakcie
je potrebné reoxidovať Pd(0) na Pd(II). Na túto reoxidáciu sa väčšinou používa CuCl2, ale
môže sa použiť aj Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, FeCl3 alebo benzochinón. Treba však poznamenať,
že táto reoxidácia nie je vždy ľahká11, pretože Pd(0) je stabilnejší ako Pd(II). Veľmi malá
konštanta stability redoxnej reakcie kovového Pd s voľným iónom Cu(II) poukazuje na
ťažkosti oxidácie Pd(0) s Cu(II) soľami. Reakcia prebieha ľahšie v prítomnosti chloridového
aniónu, ktorý stabilizuje Pd(II) a Cu(I) vytváraním komplexov12 ( Schéma 8 ).
Pd (kov) + 2 Cu(II)K
Pd(II) + 2 Cu(I)
Pd (kov) + 2 Cu(II) + 8 Cl- K'
K = 10-28.2
[PdCl4]2- + 2 [CuCl2]1-
K'25°C = 7.9 x 10-6 , K'
100°C = 7.9 x 10-5
Schéma 8 2.5) Pd(II) - katalyzované haloaminocyklizácie
Z literatúry sú známe len 3 práce, popisujúce prípravu nasýtených 5- a/alebo 6-
článkových dusíkatých heterocyklov. Úplne prvá práca13 popisuje chlóroaminocyklizáciu 4-
benzylamino-8-nonénu (5) za vzniku príslušného piperidínu (6) v pomerne nízkom výťažku
(38 %), navyše bez udania relatívnej konfigurácie a pomeru vznikajúcich diastereoizomérov
(Schéma 9).
11 J. Tsuji : Palladium Reagents and Catalysts, Chapter 3, p.19, 1996, John Wiley&Sons, Chichester. 12 R. Jira, W. Freiesleben : Organomet. React. 1972, 3, 5. 13 M. Wada, H. Aiura, K. Akiba: Heterocycles 1987, 26, 929.
- 12 -
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
NHBn
PdCl2(MeCN)2
CuCl2, PrCN NBn
Cl
5 6
(38 %)
Schéma 9
Druhá práca v poradí14 popisuje cyklizáciu polyhydroxylovaného amínu (7),
pripraveného v piatich krokoch v 30% celkovom výťažku z metyl-α-D-glukopyranozidu,
ktorý má v α-polohe voči alkénu voľnú -OH skupinu, pričom reakcia je vysoko
diastereoselektívna a za uvedených reakčných podmienok sa pozoroval vznik výlučne 4,5-cis-
izoméru (8) vo výťažku 70 % (Schéma 10).
NHBnOH
OBn
OBn0.1 ekv. PdCl23 ekv. CuCl2
3 ekv. AcONa, AcOHlab. t., 48 h, 70% N
Bn
BnOOBn
OH
Cl
7 8
4
5
Schéma 10
V literatúre existuje iba jeden prípad halocyklizácie na 5-článkové dusíkaté
heterocykly15 (Schéma 11), ktorého výsledky sú uvedené v Tabuľke 1 a to dvojstupňovou
reakciou: z alylalkoholov (9) a p-toluénsulfonyl izokyanátu (TsNCO) vznikli in situ príslušné
o-alylkarbamáty, ktoré následne cyklizovali na halometyl-deriváty (10) s výlučne trans-
konfiguráciou. Autori taktiež popisujú 2 prípady haloaminocyklizácie homalylalkoholu (11)
na cyklické 6-článkové karbamáty (12a,b) v dobrých výťažkoch (Schéma 12). Závažným
nedostatkom tejto práce je však fakt, že autori v publikácii necitujú ani jednu z dvoch
predchádzajúcich prác13,14 popisujúcich analogickú transformáciu už skôr.
14 P. Szolcsányi, T. Gracza, M. Koman, N. Prónayová, T. Liptaj: Chem. Commun. 2000, 471; P. Szolcsányi,
T. Gracza, M. Koman, N. Prónayová, M. Liptaj: Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 2579. 15 A. Lei, X. Lu, G. Liu: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1785.
- 13 -
Paládium v organickej chémii Kapitola 2
YH
R
1.) 1.1 ekv TsNCOTHF
2.) 0.05 ekv. Pd(OAc)25 ekv. CuX2, 2 ekv. LiX
Y
NTsO
RX
9 10
Schéma 11
Substrát Pokus 9 R Y X
Produkt10
Výťažok (%)
1 9a Me O Cl 10a 66 2 9a Me O Br 10b 65 3 9c n-C5H11 O Cl 10c 64 4 9c n-C5H11 O Br 10d 70 5 9e H NH Cl 10e 86 6 9e H NH Br 10f 78 7 9g H NBn Cl 10g 97 8 9g H NBn Br 10h 93
Tabuľka 1
OH1.) TsNCO, THF
2.) Pd(OAc)2CuX2, LiX
O
NOTs
X
X = Cl 12a, 77%X = Br 12b, 68%
11
Schéma 12
- 14 -
Kapitola 3
Diskusia
Diskusia Kapitola 3 3.1) Syntéza východiskových aminoalkenitolov (17a) a (18)
Rozhodli sme sa pripraviť substráty na Pd(II)/CuCl2-katalyzované chlórocyklizácie
s dvomi rôznymi ochrannými skupinami na dusíku a to s benzylovou (17a) ako elektrónovo-
donornou skupinou a benzyloxykarbonylovou (18) ako elektrónovo-akceptornou skupinou.
3.1.1) Retrosyntetická analýza
OHCN
OH
NH2
OH
NHBn
OH
NHZ
O N13 14
15 16a
17a
18
+
Schéma 13
3.1.2) Príprava kľúčového aminoalkenitolu (16a)
Retrosyntetická analýza (Schéma 13) prípravy nenasýtených aminoalkenitolov (17a) a
(18) vychádza z pomerne lacných a komerčne dostupných východiskových látok akroleínu
(13) a acetonitrilu (14). V prvom kroku sa jedná o nukleofilnú 1,2-adíciu čerstvo vyrobeného
LiCH2CN na α,β-nenasýtený aldehyd (13)16 (Schéma 14), pričom lítioacetonitril sa pripravil
in situ pomalým prikvapkávaním suchého CH3CN do suspenzie LDA v THF pri -78°C.
Majoritným produktom reakcie bol 3-hydroxy-pent-4-én-nitril (15) v 56% výťažku po
destilácii (Lit.16: 74%).
16 T. Itoh, K. Mitsukura, W. Kanphai, Y. Takagi, H. Kihara, H. Tsukube: J. Org. Chem. 1997, 62, 9169.
- 15 -
Diskusia Kapitola 3
O
[LiCH2CN]
THF, -78°C, 4 h56%
OHCN
13 15
Schéma 14
Redukcia 3-hydroxy-pent-4-én-nitrilu (15) je síce známa z literatúry17 (1.2 ekv. LiAlH4
v suchom THF pri 0°C), avšak autori neuviedli žiadne experimentálne údaje ohľadne
praktického uskutočnenia reakcie. Nami uskutočnená syntéza vychádza z 1 ekv. redukčného
činidla, pričom hydrolýza reakčnej zmesi použitím vlhkého AcOEt (3% H2O) sa ukázala ako
problémová, nakoľko okrem žiadaného produktu (16a) vznikal jeho následnou reakciou s
etylacetátom za bázických reakčných podmienok aj N-acetyl-1-amino-pent-4-én-3-ol (16b)
v pomere (16a) : (16b) = 1 : 1. Ako optimálna metóda sa nakoniec ukázala hydrolýza
reakčnej zmesi Glauberovou soľou17 (Na2SO4.10 H2O), pričom vznikal iba žiadaný produkt
(16a) vo výťažku 77% (Schéma 15), ktorý bol v surovom stave a bez nutnosti ďalšieho
čistenia použitý v následných reakciách.
OHCN
15
1.) 1 ekv. LiAlH4THF, 2.5 h, 0°C
OH
NH2
16a (77%)
2.) 5 ekv. Na2SO4. 10 H2O2 h, 17°C
OH
NHAc+
16b (0%)
Schéma 15
17 N. B. Das, K. B. G. Torssell: Tetrahedron 1983, 39, 2247.
- 16 -
Diskusia Kapitola 3 3.1.3) Ochrana aminoskupiny kľúčového aminoalkenitolu (16a)
3.1.3.1) Príprava N-benzylovaného aminoalkenitolu (17a)
Keďže už sú známe analogické Pd(II)-katalyzované chlórocyklizácie na piperidínový14
skelet s použitím benzylovej (elektrónovo-donornej) ochrannej skupiny na amíne, rozhodli
sme sa v prvom kroku pre ňu. Ako prvá možnosť prípravy N-benzylovaného aminoalkenitolu
(17a) padla voľba na známu metódu selektívnej mono-N-benzylácie aminoalkoholov
s použitím Cs2CO3 ako bázy18, avšak táto metodika v našom prípade poskytla výlučne
nežiadúci N,N-dibenzylovaný derivát (17b) (Schéma 16).
OH
NH2
OH
NBn2
1.1 ekv. BnBr,1 ekv. Cs2CO3
DMF, 23°C, 25 h
16a 17b (53%)
OH
NHBn17a (0%)
+
Schéma 16
Alternatívnou možnosťou prípravy mono-N-benzylovaného amínu (17a) je využitie
redukčnej aminácie19, kde v prvom kroku skondenzoval aminoalkenitol (16a)
s benzaldehydom v bezvodých podmienkach za vzniku príslušného imínu, ktorý sa následne
zredukoval s NaBH4 za vzniku žiadaného N-benzylovaného aminoalkenitolu (17a)
v neoptimalizovanom 24% výťažku (Schéma 17).
OH
NH2
16a
OH
NHBn
1.) 1.05 ekv. PhCHONa2SO4, EtOH, 5 h, reflux
2.) 1.5 ekv. NaBH42 h, 0°C, 24% 17a
Schéma 17
18 R. N. Salvatore, A. S. Nagle, K. W. Jung: J. Org. Chem. 2002, 67, 674. 19 A. Guarna, G. Menchi, G. Berti, M. Cini, A. Bottoncetti, S. Raspanti, A. Politi, A. Pupi: Bioorg. & Med.
Chem. 2001, 9, 3197.
- 17 -
Diskusia Kapitola 3 3.1.3.2) Príprava N-benzyloxykarbonylovaného aminoalkenitolu (18)
Zmenou elektrónovo-donornej ochrannej skupiny na amíne na elektrónovo-akceptornú
sa patrične zníži bázicita amínu, čím sa môže ovplyvniť chemoselektivita v následných
reakciách. My sme si zvolili elektrónovo-akceptornú Z-ochrannú skupinu20. Ochranou
aminoalkenitolu (16a) pomocou benzylchloroformátu a následným chromatografickým
čistením sme získali žiadaný N-benzyloxykarbonylovaný aminoalkenitol (18) vo výťažku
75% (Schéma 18).
OH
NHZ18
1.2 ekv. ZCl
THF, Et3N, 2 h, -15°C, 75%
OH
NH216a
Schéma 18
3.2) Pd(II)-kat. chlórocyklizácie aminoalkenitolov (17a) a (18)
Pripravené substráty (17a) a (18) sme podrobili kľúčovej Pd(II)-katalyzovanej
chlórocyklizácii.
3.2.1) Pd(II)-katalyzovaná chlórocyklizácia aminoalkenitolu (17a)
Substrát (17a) sa nasadil do Pd(II)-katalyzovanej cyklizácie, ktorá pri použití 0.1 ekv.
PdCl2, 1 ekv. CuCl2 a 0-1 ekv. AcONa v ľadovej AcOH poskytla pri úplnej konverzii
substrátu zmes viacerých produktov (Schéma 19). Z nej sa pomocou FLC chromatografie
podarilo získať neseparovateľnú zmes 2 zlúčenín (19) a (20), pričom ich pomer (1:1) bol
určený na základe 1H NMR spektroskopie porovnaním integrálov protónov H-3. Ďalšie
neidentifikované produkty mohli vzniknúť následnými reakciami z reaktívneho
exocyklického enamínu (21), ktorý môže vznikať β-H-elimináciou zo σ-Pd(II)-komplexu.
20 V. Jäger, W. Hümmer, U. Stahl, T. Gracza: Synthesis 1991, 769.
- 18 -
Diskusia Kapitola 3
OH
NHBn N
OH
Bn
Cl
N
OH
BnN
OHCl
0.1 ekv. PdCl2, 1 ekv. CuCl2
0 - 1 AcONa, AcOH23°C, 18 - 21 h Bn
++
17acca 1 : 1
20 21
33
19
Schéma 19
Predpokladaný mechanizmus vzniku piperidínu (20) z pyrolidínu (19) je naznačený
v Schéme 20. Voľný elektrónový pár na dusíku je dostatočne bázický na to, aby SN reakciou
vytvoril prikondenzovaný aziridínový kruh, ktorý sa otvára nukleofilným Cl- aniónom na
stéricky viac bránenom uhlíku, v dôsledku čoho 5-článkový kruh expanduje na 6-článkový.
Analogickým známym prípadom expanzie 2-chlórmetylpyrolidínu na 2-chlórpiperidín je
termicky indukovaná transformácia21 (22) na (23) s retenciou konfigurácie (Schéma 21).
NBn
OH
ClNBn
OH
Cl
NBn
OHCl
19 20
Schéma 20
NEt
23
NEt
Cl
22
H HCl0
ΔΤ
Schéma 21
21 Ch. F. Hammer, J. D. Weber: Tetrahedron 1981, 37, 2173.
- 19 -
Diskusia Kapitola 3 3.2.2) Pd(II)-katalyzovaná chlórocyklizácia aminoalkenitolu (18)
Z dôvodu pozorovanej expanzie prvotne vzniknutého pyrolidínu (19) na nežiadúci
piperidín (20) sme sa rozhodli zámenou ochrannej skupiny Bn → Z znížiť bázicitu amínu
(17a) a teda potlačiť nežiadúcu expanziu 5-článkového kruhu na 6-článkový. Ochránený
substrát (18) sa nasadil do Pd(II)-katalyzovanej chlórocyklizácie, ktorá pri použití 0.1 ekv.
PdCl2, 1-3 ekv. CuCl2, 0-3 ekv. AcONa v ľadovej AcOH poskytla pri úplnej konverzii
substrátu produkty (cis-(±)-24), (25) a (26) (Schéma 22, Tabuľka 2).
OH NHZ
NZ
OH
Cl0.1 ekv. PdCl2
1-3 ekv. CuCl2, 0-3 ekv. AcONa
0.1 M AcOH
NZ
ZHN Cl+ +
18 25 26cis-(±)-24
Schéma 22
Aminoalkenitol (18) Počet ekv. Výťažok (%)
CuCl2 AcONa Čas (h) / Teplota (°C) cis-(±)-24 25 26 Poznámky
0 24 / 23 0 22 7 hnedožltá → bledohnedá 1
1 24 / 23 0 0 0 tmavozelená → okrová, zmes 5 produktov
0 48 / 23 0 19 30 žltohnedá → bledohnedá, neúplná konverzia 2
2 48 / 23 28 0 0 tmavozelená → tyrkysová, + iné produkty
0 24 / 23, 96 / 23 0 38 0 žltohnedá → bledohnedá, + 2 iné produkty 3
3 24 / 23, 96 / 23 20 0 0 tmavozelená → bledozelená, + iné produkty
Tabuľka 2
- 20 -
Diskusia Kapitola 3
OH
ClNZ
ZHN Cl
25 26
NZ
24
12
34
5
(±)
Z Tabuľky 2 je zjavné, že najlepší výťažok (28%) žiadaného cis-(±)-2-
chlórmetylpyrolidínu (cis-(±)-24) sa dosiahol použitím 2 ekv. CuCl2 a 2 ekv. AcONa.
Reakciou vzniká výlučne jeden diastereoizomér, ktorého relatívna konfigurácia bola určená
na základe interakčnej konštanty (J3,2 = 2.7 Hz) a 1D NOESY technikou, kde po vyžiarení
protónu H-3 bola pozitívna odozva s H-2, H-1, H-4, H-4´ a po vyžiarení protónu H-2 bola
pozitívna odozva s H-3, H-4. Tieto výsledky naznačujú ako jedinú možnú relatívnu cis-
konfiguráciu H-3 a H-2, pričom konformácia je naznačená na obr. 1. Tá bola vypočítaná ako
globálne konformačné minimum22 (43.4 kcal/mol). Ako vidno, chlórmetylová skupina je v
pseudoekvatoriálnej polohe a OH skupina je v pseudoaxiálnej polohe. Z dôvodu obmedzenej
voľnej rotácie Z-skupiny a pozorovania rotamérov v 1H a 13C NMR spektrách sa tie museli
merať pri 50°C (teplota koalescencie).
Ukázalo sa, že v neprítomnosti AcONa (bázy neutralizujúcej 2 móly HCl eliminovanej
počac reakcie) vznikajú prednostne produkty β-H-eliminácie (25) a/alebo produkty
vznikajúce z π-alylového komplexu a to tetrahydropyridín (25)26 a alylchlorid (26).
22 Použitý program CAChe WorkSystem Pro 6.01 s metódou CONFLEX/MM3 extensive search (Copyright © 2000- 2003 Fujitsu Limited, ©1989-2000 Oxford Molecular Ltd. All Rights Reserved)
- 21 -
Diskusia Kapitola 3
H'5
H5 H2
OHH'4
H3H4N
Z
Cl
Obrázok 1 (cis-(±)-24)
NH
OH
Z
PdII
5-exo-trig
N
OH
PdCl
Z
σ-Pd(II) komplex (I)
CuCl2
N
OH
Cl
Z
N
OH
Z
β-H eliminácia
iné produkty
-HPdCl
NH
PdII
Pd0
Z
π - alylový komplex (III)
N
6-endo-trigPd0
- Pd0CuCl2Z
NH
ClPd0
ZNH
Cl
- Pd0
(24)
PdII
6-endo-trig
N
OHPdCl
σ-Pd(II) komplex (II)
Z
-HOPdCl
NZ
(25)
Z
A.
C.
B.
(21')
Pd0
PdCl2
2 CuCl2
2 CuCl
(26)
(18)
PdCl2
β-OH eliminácia redukènáeliminácia
NZ
(25) Schéma 23
- 22 -
Diskusia Kapitola 3 Na Schéme 23 sú naznačené mechanistické možnosti, ktoré zahŕňajú vznik
pozorovaných produktov a delia sa na Pd(II), alebo alternatívne Pd(0) procesy. V prvej vetve
mechanizmu (A) ochránený amín (18) nukleofilne cyklizuje 5-exo-trig atakom za prítomnosti
Pd(II) za vzniku príslušného 5-článkového σ-Pd(II)-komplexu (I). Ten v prítomnosti CuCl2
môže poskytnúť buď žiadaný produkt (cis-(±)-24) alebo β-H-elimináciou vznikne
potenciálne reaktívny enamín (21’), ktorého následné reakcie môžu viesť k ďalším
produktom. V druhej vetve mechanizmu (B) môže ochránený aminoalkenitol (18) 6-endo-trig
atakom vytvoriť príslušný 6-článkový σ-Pd(II)-komplex (II), ktorý β-OH-elimináciou23, ,24 25
poskytne produkt (25)26. Alternatívne, nakoľko použitý substrát (18) je sekundárny amín, tak
v princípe môže redukovať Pd(II) na Pd(0)27 a preto nemožno vylúčiť ani vznik π-alylového
komplexu (III)28 (C). Tento intermediát 6-endo-trig atakom a následnou redukčnou
elimináciou môže poskytnúť opäť tetrahydropyridín (25) alebo pôsobením CuCl2 alylchlorid
(26). Aby sme eliminovali cestu (B) a (C), je potrebné ochrániť voľnú OH skupinu. Rozhodli
sme sa pre benzylovú skupinu, pretože je ľahko hydrogenolyticky odstrániteľná a zároveň je
synteticky kompatibilná so Z ochrannou skupinou.
3.3) Príprava a Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (27)
Voľná OH skupina aminoalkenitolu (18) sa ochránila Bn-skupinou29 a následným
chromatografickým čistením sa získal žiadaný substrát (27) vo výťažku 90% pri konverzii
substrátu 47% (neoptimalizované podmienky) (Schéma 24).
OH
NHZ
1.4 ekv. BnBr1.2 ekv. Ag2O
toluén, 24 h, 25°C90%, konverzia 47%
OBn
NHZ
18 27
Schéma 24 23 S. Saito, T. Hara, N. Takahashi, M. Hirai, T. Morikawe: Synlett 1992, 237. 24 M. Kimura, H. Harayama, S. Tanaka, Y. Tamaru: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 2531. 25 J. Uenishi, M. Ohmi, A. Ueda: Tetrahedron Asymmetry 2005, 16, 1299. 26 S. V. D’Andrea, E. T. Michalson, J. P. Freeman, C. G. Chidester, J. Szmuszkovicz: J. Org. Chem. 1991, 56,
3133. 27 P. Wothers, N. Greeves, S. Warren, J. Clayden: Organic Chemistry, Oxford University Press, New York,
2004, 1322. 28 C. Hyland: Tetrahedron 2005, 61, 3457. 29 M. Tanabe, R. H. Peters: Org. Synth. 1990, 60, 386.
- 23 -
Diskusia Kapitola 3 Takýto ochránený aminoalkenitol (27) sa nasadil do Pd(II)-katalyzovanej cyklizácie
s doposiaľ najoptimálnejšími podmienkami 0.1 ekv. PdCl2, 2 ekv. CuCl2 a 2 ekv. AcONa
v ľadovej AcOH. Produktom reakcie však (na rozdiel od substrátu 18 s voľnou OH skupinou)
bola zmes dvoch neseparovateľných diastereoizomérnych 2-chlórmetylpyrolidínov (28) vo
výťažku 64% (Schéma 25). Na základe porovnania integrálov (C-3)OCH2Ph signálov z 1H
NMR spektra sme určili ich približný pomer (1:1), avšak zatiaľ sa nám nepodarilo spoľahlivo
určiť ich relatívnu konfiguráciu a ani to, ktorý z nich je majoritný. Taktiež sme vyskúšali
reakčné podmienky s vylúčením AcONa ako bázy (0.1 ekv. PdCl2, 2 ekv. CuCl2 v ľadovej
AcOH), pričom produktom reakcie bola na rozdiel od predchádzajúcich prípadov zmes látok:
oba 2-chlórmetylpyrolidíny (28), tetrahydropyridín (25) a alylchlorid (26) v pomeroch (28 :
25 : 26 = 3 : 4 : 1) (Schéma 26).
OBn
NHZ
27
0.1 ekv. PdCl22 ekv. CuCl2, 2 ekv. AcONa
0.1 M AcOH, 21 h, 23°C, 64% N
OBn
Cl
Z28
Schéma 25
OBn
NHZ
27
0.1 ekv. PdCl22 ekv. CuCl2
0.1 M AcOH, 21 h, 23°CN
OBn
Cl
Z28
NZ
25
ZHN Cl ++
26
Schéma 26
Chemoselektivita skúmanej Pd(II)-katalyzovanej chlórocyklizácie je závislá na dvoch
dôležitých faktoroch, čo dokazujú aj predošlé cyklizácie (Schémy 22, 25, 26). Prvým je
prítomnosť alebo neprítomnosť AcONa ako bázy v reakčných podmienkach. Octan sodný
vystupuje ako neutralizačné činidlo vznikajúcej HCl (ako vyplýva z mechanizmu reakcie
(Schéma 29)), ktorá ak nie je likvidovaná, evidentne podporuje vznik nežiadúcich produktov
(25) a (26) na úkor tvorby očakávaných produktov (cis-(±)-24) a (28) (Schémy 22, 23, 26).
- 24 -
Diskusia Kapitola 3 Druhým kľúčovým faktorom sa ukázala byť ochrana voľnej OH skupiny aminoalkenitolu (18)
Bn-skupinou. Pri cyklizácii ochráneného substrátu (27) je oveľa vyšší výťažok žiadaných 2-
chlórmetylpyrolidínov (28) (64%) ako pri cyklizácii substrátu (18) (28%) s voľnou OH
skupinou za identických reakčných podmienok. Ďalšia výhoda ochrany OH skupiny sa
ukazuje v tom, že pri vylúčení AcONa z reakčných podmienok sú produktami cyklizácie (27)
nielen tetrahydropyridín (25) a alylchlorid (26), ale aj žiadané 2-chlórmetylpyrolidíny (28)
(Schéma 26), zatiaľ čo pri cyklizácii aminoalkenitolu (18) vznikajú výlučne len neželané
produkty (25) a (26) (Schéma 22). Je zrejmé, že β-OH-eliminácia v prípade (27) je podstatne
menej výhodný proces ako β-H-eliminácia u (18).
3.4) Príprava a Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (29)
Zaujímalo nás aj správanie sa stéricky odlišnej elektrónovo-akceptornej ochrannej
skupiny na amíne a rozhodli sme sa preskúmať tozylovú pre porovnanie
s benzyloxykarbonylovou.
Voľná NH2 skupina kľúčového aminoalkenitolu (16a) sa ochránila pomocoy tozyl
chloridu30 a následným chromatografickým čistením sa získal žiadaný ochránený
aminoalkenitol (29) vo výťažku 57% (Schéma 27).
OH
NH2
OH
NHTs
1.05 ekv. TsCl
Py, 0°C, 2.5 h, 57%
16a 29
Schéma 27
Tozylovaný substrát (29) sa nasadil do Pd(II)-katalyzovanej cyklizácie, ktorá v
podmienkach 0.1 ekv. PdCl2, 2 ekv. CuCl2 a 2 ekv. AcONa v ľadovej AcOH poskytla produkt
cyklizácie (cis-(±)-30) v zatiaľ neoptimalizovanom 30% výťažku (Schéma 28).
30 P. A. Evans, A. B. Holmes, K. Russell: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 3397.
- 25 -
Diskusia Kapitola 3
N
OH
Cl
Ts
OH
NHTs
0.1ekv. PdCl22 ekv. CuCl2, 2 ekv. AcONa
0.1 M AcOH, 23°C, 24h, 30%
29 cis-(±)-30
Schéma 28
Ako v predošlom, tak aj v tomto prípade bol z reakčnej zmesi izolovaný iba jeden
diastereoizomér, ktorého relatívna cis-konfigurácia bola určená na základe interakčnej
konštanty (J3,2 = 2.6 Hz) a 1D NOESY technikou, kde po vyžiarení protónu H-3 bola
pozitívna odozva s H-2, H-1´, H-4, H-4´ a po vyžiarení protónu H-2 bola pozitívna odozva s
H-3, H-4, H-1´. Tieto výsledky naznačujú ako jedinú možnú H-3 a H-2 cis-konfiguráciu (cis-
(±)-30) podobne ako (cis-(±)-24), pričom konformácia je naznačená na obr. 2. Tá bola opäť
vypočítaná ako globálne konformačné minimum22 (56.1 kcal/mol).
H'5
H5 H2
OHH'4
H3H4N
Tos
Cl
Obrázok 2 (cis-(±)-30)
- 26 -
Diskusia Kapitola 3 3.5) Návrh mechanizmu Pd(II)/CuCl2-kat. chlórocyklizácie
N
OH
H RN
OH
H R
PdCl2
L
L
π-komplex (I)
-HCl
N
OH
PdClL
LR
σ-Pd(II)-komplex cis-(I)
N
OH
PdClL
R
σ-Pd/Cu-heterobimetalický komplex cis-(I´)
CuCl Cl
N
OH
R
Cl
-PdCl2L2
N
OH
H R
PdCl2L2
π-komplex (III)
N
OH
H R
N
OH
H R
PdCl2L2
PdCl2L2
PdCl2L2
PdCl2L
L
-HCl
N
OH
PdCl
L
R
σ-Pd(II)-komplex trans-(III)
CuCl
Cl
N
OH
R
Cl
N
OH
PdClL
LR
σ-Pd/Cu-heterobimetalický komplex trans-(III´)
-PdCl2L2I.
III.
(±) 18 R = Z(±) 29 R = Ts
cis-(±) 24 R = Zcis-(±) 30 R = Ts
+ CuCl2- CuCl2
+ CuCl2
- CuCl2
trans-(±) 24 R = Ztrans-(±) 30 R = Ts
Schéma 29
Na Schéme 29 je znázornený návrh mechanizmu Pd(II)/CuCl2-katalyzovanej
chlórocyklizácie. V prvom prípade (I.) ochránený aminoalkenitol (18) alebo (29) vytvorí
s PdCl2L2 π-komplex (I), čím sa aktivuje násobná väzba na nukleofilný atak. Následne sa
trans-aminopaladáciou, počas ktorej voľný elektrónový pár dusíka atakuje násobnú väzbu zo
- 27 -
Diskusia Kapitola 3 strany opačnej k PdCl2L2, vytvorí σ-Pd(II)-komplex cis-(I). Keďže v reakčnom systéme
máme prítomný chlorid meďnatý (Cu2+ soli sú nitrofilné), môže vytvoriť so σ-Pd(II)-
komplexom cis-(I) σ-Pd/Cu-heterobimetalický komplex cis-(I´). Navrhovaný mechanizmus
predpokladá dve možnosti stabilizácie. A to tak, že redukčnou elimináciou H-PdClL2
poskytne produkty (cis-(±)-24) alebo (cis-(±)-30) a potom po eliminácii HCl sa Pd0 reoxiduje
v prítomnosti CuCl2 opäť na PdII alebo dôjde v σ-Pd/Cu-heterobimetalickom komplexe cis-
(I´) ku transmetalácii, ktorá poskytne priamo PdII a redukčnou elimináciou následne produkt
(cis-(±)-24) alebo (cis-(±)-30). V druhom prípade (III.) ide o analógiu s vetvou (I.), kde
produktom sú (trans-(±)-24) alebo (trans-(±)-30), ktoré sa však nepozorujú.
- 28 -
Kapitola 4
Experiment
Experiment Kapitola 4
4.1) Úvod do experimentálnej časti Rozpúšťadlá a činidlá
Činidlá - všetky komerčne dostupné boli použité bez čistenia v kvalite, ktorú deklaruje
výrobca. Butyllítium sa titrovalo pomocou Ph2CHCOOH31.
Rozpúšťadlá - boli destilované a sušené nasledovným spôsobom :
Tetrahydrofurán a dietyléter - predsušené s KOH a následne čerstvo predestilované zo sodíka
alebo draslíka/benzofenónu pod Ar.
Toluén - destilovaný z Na a uchovaný pod Ar.
Etanol a Metanol - destilované z príslušných alkoholátov sodných a uchované nad
aktivovanými 4Å molekulovými sitami.
Chloroform, Acetón - destilované zo SICAPENT®-u (P2O5).
Dichlórmetán, Hexány a Etylacetát - destilované z aktivovaných 4Å molekulových sít.
Acetonitril a Acetón - destilované z P2O5 a uchované nad aktivovanými 4Å molekulovými
sitami.
Všetky rozpúšťadlá boli odparované na vákuovej rotačnej odparke pri teplote kúpeľa do
40°C.
Sušenie skla
Laboratórne sklo bolo štandardne sušené pri teplote 400°C pri vákuu 0.01 mbar, vyhrievané
teplovzdušnou pištoľou a následne vychladené pod prúdom suchého argónu.
Chromatografia
Na preparatívnu stĺpcovú kvapalinovú chromatografiu (FLC) bol použitý silikagél Kieselgel
60 (40-63 μm, 230-400 mesh, Merck). Priebeh reakcií a čistota pripravených zlúčenín sa
sledovala pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) na platničkách DC-Alufolien
Kieselgel 60 F254 (E. Merck a/alebo Macherey-Nagel, detekcia: ÚV žiarením (258 nm),
oxidáciou v KMnO4 alebo Mostaíne (31 ml konc. H2SO4 + 21 g 12 MoO3.H3PO4
.x H2O + 1 g
Ce(SO4)2 + 250 ml EtOH + 250 ml H2O)) s následným zahriatím na 200°C.
31 W. G. Kofron, L. M. Baclawski: J. Org. Chem. 1976, 41, 1879.
- 29 -
Experiment Kapitola 4 IČ spektroskopia
Infračervené spektrá sa merali na spektrometri Philips PU9800 FTIR a/alebo Perkin-Elmer
1600 FTIR ako filmy na KBr.
1H NMR spektroskopia 1H NMR, 1D NOESY a COSY spektrá sa merali na spektrometri Varian VXR-300 (300 MHz)
a Varian Inova-AS600 (600 MHz) s interným štandardom tetrametylsilánom (TMS) pri 25°C
alebo 50°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v hodnotách „ppm“ (parts per million)
predstavuje pre TMS (δMe = 0.00 ppm (s)) a pre reziduálny CHCl3 v CDCl3 (δH = 7.26 ppm
(s)), ktorý bol použitý ako referenčná hodnota. Interakčné konštanty J sú uvádzané v Hz,
pričom metóda homodecoupling sa použila na ich identifikáciu v prípade zlúčeniny (cis-(±)-
24). Skratky použité pri identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m
(multiplet), brs (široký signál). 1D technika NOESY bola využitá pre určenie relatívnej
konfigurácie. 2D technika COSY bola využitá na identifikáciu 1H - 1H interakcií. Prídavok
D2O sa použil pri izotopovej výmene 1H → 2H za účelom identifikácie protónov na
heteroatómoch.
13C NMR spektroskopia 13C NMR, APT, HSQC a HMQC spektrá sa merali na spektrometri Varian VXR-300 (75
MHz) a Varian Inova-AS600 (150 MHz) s interným štandardom tetrametylsilánom (TMS) pri
25°C alebo 50°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v hodnotách „ppm“ (parts per
million) predstavuje pre TMS (δMe = 0.00 ppm (s)) a pre reziduálny CHCl3 nachádzajúci sa
v CDCl3 (δH = 77.0 ppm (t)), ktorý bol použitý ako referenčná hodnota. Skratky použité pri
identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet). Multiplicita
signálov sa určila pomocou techniky APT. 2D techniky HSQC a HMQC boli využité na
identifikáciu interakcií 1H - 13C.
Hmotnostná spektroskopia
Hmotnostné spektrá boli merané technikou MALDI (Matrix-Assisted Laser
Desorption/Ionization).
- 30 -
Experiment Kapitola 4
4.2) Príprava substrátu (16a)
3-Hydroxy-pent-4-én-nitril16 (15) OH
CN1
23
45
H5
H'5
Do roztoku suchého iPr2NH (31.6 ml, 227 mmol, 1 ekv.) v suchom THF (30 ml) sa
pridal BuLi (2.3 M v hexáne, 98 ml, 227 mmol, 1 ekv.) pri -10°C a zmes sa miešala 1 h pri
10°C pod Ar. Vzniknutý žltý roztok LDA sa ochladil na -78°C a pomaly sa do neho
prikvapkal roztok suchého MeCN (14) (12 ml, 227 mmol, 1 ekv) v suchom THF.
K vzniknutej bielej suspenzii sa pomaly prikvapkal (počas 1h) roztok akroleínu (13) (17 ml,
227 mmol, 1 ekv.) v suchom THF a zmes sa miešala 3 h pri teplote -78°C. Po skončení
reakcie sa k bledožltému roztoku za intenzívneho miešania pridal nas. vod. roztok NH4Cl
(150 ml) a následne 2M HCl (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala Et2O (4x50 ml), organické
podiely sa spojili a vysušili bezvodým Na2SO4. Po zahustení na vákuovej odparke sa získal
hnedý viskózny olej (19.4 g, 88%), ktorý sa destiloval (86°C, 2 mbar) za získania
bezfarebného viskózneho oleja (15) (12.32 g, 68%).
Rf = 0.58 (AcOEt:iHex = 1:1), C5H7NO, M. h. = 97.12 1H-NMR :
δ = 2.60 (2H, dddd, J2,,3 = 5.6, J2,3 = 12, J2,2
, = 16.5, H-2, H-2´)
2.7 - 2.8 (1H, brs, OH → výmena s D2O)
4.45 (1H, dd, J3,4 = 6, J3,2 = 12, H-3)
5.28 (1H, d, J5,,5 = 1.1, J5
,,4 = 10.4, H-5´)
5.39 (1H, d, J5,5, = 1.3, J5,4 = 17.2, H-5)
5.9 (1H, dddd, J4,3 = 6, J4,5, = 10.4, J4,5 = 17.1, H-4)
13C-NMR:
δ = 25.9 (t, C-2), 68.5 (d, C-3), 117.2 (s, C-1), 117.5 (t, C-5), 137.3 (d, C-4)
- 31 -
Experiment Kapitola 4 5-Amino-pent-1-én-3-ol17 (16a)
OH
12
34
5
H5
H'5 NH2
Roztok 3-hydroxy-pent-4-én-nitrilu (15) (1 g, 10.3 mmol, 1 ekv.) v suchom THF (20
ml) sa pomaly prikvapkal do suspenzie LiAlH4 (412 mg, 10.3 mmol, 1 ekv.) v suchom THF
(40 ml) pri 0°C pod Ar a zmes sa intenzívne miešala 2.5 h. Potom sa k nej postupne pridalo 5
ekv. (každých 15 min. 1 ekv.) Glauberovej soli (Na2SO4 . 10H2O) a suspenzia sa nechala
miešať 2 h. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu, premyla sa Et2O (15 ml) a zahustila sa na
vákuovej odparke. Získal sa hnedý viskózny olej (16a) (800g, 77%), ktorý sa do ďalších
reakcií použil bez čistenia.
Rf = 0.1 (AcOEt), C5H11NO, M. h. = 101.08
IČ:
ν̃/cm-1 : 3359, 3292 (OH, NH2), 3082, 3008 (C=C-H), 2934, 2871(C-C-H)
MALDI:
m/z: 101.4 [M]+
1H-NMR):
δ = 1.55 (1H, m, J4,5 = 8.8, H-4)
1.7 (1H, m, J4,,5 = 4.4, H-4´)
2.6 - 2.4 (3H, brs, OH, NH2 → výmena s D2O)
2.9 (1H, ddd, J5,4 = 8.8, J5,4, = 4.4, H-5)
3.05 (1H, “ddd“, H-5´)
4.3 (1H, m, H-3)
5.06 (1H, d, J1,,1 = 1.5, J1
,,2 = 10.3, H-1´)
5.24 (1H, d, J1,1, = 1.5, J1,2 = 17.6, H-1)
5.85 (1H, ddd, J2,3 = 5.9, J2,1, = 10.3, J2,1 = 16.8, H-2)
13C-NMR:
δ = 37.7 (t, C-4), 39.9 (t, C-5), 73.4 (d, C-3), 113.7 (t, C-1), 141.1 (d, C-2)
- 32 -
Experiment Kapitola 4
4.3) Ochrana aminoskupiny substrátu (16a) funkčnými skupinami Bn a Z
5-Benzylamino-pent-1-én-3-ol19 (17a)
OH
12
34
5
H5
H'5 N
H
K zmesi 5-amino-pent-1-én-3-olu (16a) (350 mg, 3.47 mmol, 1 ekv.) a bezv. Na2SO4
(0.492 g, 6.94 mmol, 2 ekv.) v suchom EtOH (5 ml) sa za intenzívneho miešania pridal suchý
benzaldehyd (0.4 ml, 3.64 mmol, 1.05 ekv.) a zmes sa refluxovala 5 h. Suspenzia sa
prefiltrovala, filtrát zahustil a surový produkt sa rozpustil v suchom EtOH (12 ml) pri 0°C.
Potom sa za intenzívneho miešania pridal NaBH4 (159 mg, 5.21 mmol, 1.5 ekv.) a zmes sa
miešala 2 h pri 0°C. Reakčná zmes sa zhydrolyzovala H2O (20 ml) pri 0°C. Vodná vrstva
sa extrahovala CH2Cl2 (3x30 ml), vysušila bezv. Na2SO4 a zahustený surový produkt sa delil
FLC (AcOEt/iPrOH 5:1), ktorou sa získala žltohnedá olejovitá látka (17a) (160 mg, 24%).
Rf = 0.22 (AcOEt:iPrOH 5:1), C12H17NO, M. h. = 191.13 1H-NMR:
δ = 1.73 (2H, m, Jgem. = 14.4, H-4, H-4´)
2.92 (2H, m, Jgem. = 12.1, H-5, H-5´)
3.65 - 3.76 (2H, brs, OH, NH → výmena s D2O)
4.05 (2H, dd, Jgem = 13.1, CH2-Ph)
4.3 - 4.38 (1H, m, H-3)
5.08 (1H, d, J1,,1 = 0.6, J1
,,2 = 10.5, H-1´)
5.27 (1H, d, J1,1, = 0.6, J1,2 = 17, H-1)
5.86 (1H, ddd, J2,3 = 5.1, J2,1, = 10.5, J2,1 = 16.2, H-2)
7.2 - 7.4 (5H, m, Ph) 13C-NMR:
δ = 34.7 (t, C-4), 47.3 (t, C-5), 53.6 (t, CH2-Ph), 73.7 (d, C-3), 113.8 (t, C-1), 127.3 (d, Cp-
Ph), 128.2, 128.5 (2xd, Cm,o-Ph), 138.8 (s, Cq-Ph), 140.8 (d, C-2)
- 33 -
Experiment Kapitola 4 5-Benzyloxykarbonylamino-pent-1-én-3-ol20 (18)
OH
12
34
5
H5
H'5 N
HO
O
K zmesi 5-aminopent-1-én-3-olu (16a) (400 mg, 3.96 mmol, 1 ekv.) a Et3N (0.69 ml,
4.95 mmol, 1.25 ekv.) v suchom THF (25 ml) sa pri -15°C za intenzívneho miešania pridal
benzylchlóroformát (0.72 ml, 4.75 mmol, 1.2 ekv.) a zmes sa miešala 3 h pri -10°C a 10 h pri
15°C. Pridal sa nas. vod. roztok NaCl (25 ml). Vodná vrstva sa preextrahovala Et2O (4x25
ml), spojené organické vrstvy sa vysušili bezv. Na2SO4 a zahustili na vákuovej odparke.
Vzniknutý hnedý viskózny olej (1.235 g) sa delil FLC (AcOEt:iHex:Et3N = 1:1:1%), pričom
sa získala bezfarebná olejovitá látka (18) (694 g, 75%).
Rf = 0.53 (AcOEt:iHex:Et3N = 1:1:1%), C13H17NO3, M. h. = 235.12
IČ:
ν̃/cm-1: 3411, 3342 (OH, NH), 3084, 3066 (C=C-H), 2945 (C-H), 1701 (C=O)
MALDI:
m/z: 236 [M+H]+
1H-NMR:
δ = 1.75 (2H, m, H-4, H-4´)
3.25 (1H, m, H-5)
3.45 (1H, m, H-5´)
4.2 (1H, m, J3,2 = 5.6, H-3)
5.1 (2H, d, Jgem = 12.5, OCH2Ph)
5.11 (1H, d, J1,,1 = 1.5, J1
,,2 = 10.2, H-1´)
5.15 - 5.22 (2H, brs, OH; NH → výmena s D2O)
5.25 (1H, d, J1,1, = 1.5, J1,2 = 17.3, H-1)
5.87 (1H, ddd, J2,3 = 5.7, J2,1, = 10.4, J2,1 = 16.7, H-2)
7.26 - 7.37 (5H, m, Ph) 13C-NMR:
δ = 36.8 (t, C-4), 37.9 (t, C-5), 66.8 (t, CH2-Ph), 70.6 (d, C-3), 114.6 (t, C-1), 128.0 (d, Cp-
Ph), 128.1, 128.5 (2xd, Cm,o-Ph), 136.5 (s, Cq-Ph), 140.4 (d, C-2), 157.0 (s, C=O)
- 34 -
Experiment Kapitola 4
4.4) Chlóroaminocyklizácie s Pd(II)/CuCl2
4.4.1) Všeobecný postup chlórocyklizácie aminoalkenitolu (18) s Pd(II)/CuCl2
OH NHZ
NZ
OH
Cl0.1 ekv. PdCl2
1-3 ekv. CuCl2, 0-3 ekv. AcONa
0.1 M AcOH
NZ
ZHN Cl+ +
18 25 26cis-(±)-24
Schéma 30
Do suchej jednohrdlej banky obsahujúcej magnetické miešadlo, PdCl2 (0.1 ekv.), 1 až
3 ekv. CuCl2 a 0 až 3 ekv. AcONa sa dal ochránený aminoalkenitol 18 (100mg, 1 ekv.)
a nakoniec sa pridala ľadová AcOH (Schéma 30). Táto suspenzia sa miešala buď pri
laboratórnej teplote (23°C) alebo sa mierne zahriala (30°C - 35°C) a nechala sa miešať až do
úplnej konverzie substrátu, čo sa detekovalo TLC platničkami a vizuálne zmenou farby
reakčnej zmesi. Po ukončení reakcie sa zmes prefiltrovala cez Celit®, premyla AcOEt (20 ml)
a zahustila na vákuovej rotačnej odparke. Potom sa takto spracovaná surová reakčná zmes
rozpustila v AcOEt (10 ml) a premyla 10% vod. roztokom NaHCO3 (20 ml). Vodná vrstva sa
preextrahovala AcOEt (2x10 ml). Spojené organické podiely sa premyli nas. vod. roztokom
NaCl (20 ml), vysušili bezv. Na2SO4, zahustili na vákuovej odparke a delili sa FLC. Ak bolo
ako rozpúšťadlo použité THF alebo CH2Cl2, tak sa FLC delila surová reakčná zmes vopred
prefiltrovaná cez Celit®.
Činidlá Pomer produktov (cis-(±)-24) : 25 : 26
1 ekv. CuCl2, 0 ekv. AcONa* 0 : 22 : 7
1 ekv. CuCl2, 1 ekv. AcONa* 0 : 0 : 0 2 ekv. CuCl2, 0 ekv. AcONa 0 : 19 : 30 2 ekv. CuCl2, 2 ekv. AcONa 28 : 0 : 0 3 ekv. CuCl2, 0 ekv. AcONa 0 : 22 : 7 3 ekv. CuCl2, 3 ekv. AcONa 20 : 0 : 0
* nebola robená extrakcia a delila sa zmes prefiltrovaná cez Celit® a zahustená na vákuovej
odparke.
- 35 -
Experiment Kapitola 4 4.4.2) (±)-cis-N-Benzyloxykarbonyl-2-chlórmetyl-pyrolidín-3-ol (24)
N
OH
Cl
O O
1
2
34
5
(±) Rf = 0.32 (AcOEt:iHex = 1:1), C13H16ClNO3, M. h. = 269.08
IČ:
ν̃/cm-1: 3435 (OH), 3089, 3064 (C=C-H), 2956, 2897 (C-H), 1699 (C=O) 1H-NMR:
δ = 1.75 (1H, m, H-4)
1.95 (1H, m, H-4´)
2.22 - 2.42 (1H, brs, OH → výmena s D2O)
3.55 (2H, m, H-5, H-5´)
3.7 (1H, m, H-1)
3.85 (1H, m, H-1´)
4.0 (1H, m, J3,2 = 2.7, H-3)
4.1 (1H, m, J2,3 = 2.7, H-2)
5.15 (2H, d, Jgem = 12.5, OCH2Ph)
7.26 - 7.37 (5H, m, Ph) 13C-NMR:
δ = 30.7 (t, C-4), 39.4 (t, C-5), 46.4 (t, C-1), 60.6 (d, C-2), 67.5 (t, OCH2Ph), 68.2 (d, C-3),
127.9 (d, Cp-Ph), 128.1, 128.5 (2xd, Cm,o-Ph), 136.6 (s, Cq-Ph), 155.3 (s, C=O)
NOESY 1D: (600 MHz, 50°C)
ožiarený protón H-2 → odozva H-3, H-4
ožiarený protón H-3 → odozva H-2, H-1, H-4, H-4´
- 36 -
Experiment Kapitola 4 4.4.3) N-Benzyloxykarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridín26 (25)
N
O O
6 2
34
5
Rf = 0.55 (AcOEt:iHex = 1:3), C13H15NO2, M. h. = 217.11
IČ:
ν̃/cm-1: 3033 (C=C-H), 2956, 2925 (C-H), 1702 (C=O)
MALDI:
m/z: 216 [M-H]+
1H-NMR:
δ = 2.17 (2H, m, H-3, H-3´)
3.59 (2H, “t“, J = 5.3, H-2, H-2´)
3.98 (2H, “p“, J = 2.9, 5.3, H-6, H-6´)
5.18 (2H, s, OCH2Ph)
5.67 (1H, m, H-4)
5.84 (1H, m, H-5)
7.26 - 7.37 (5H, m, Ph) 13C-NMR:
δ = 25.1 (t, C-3), 40.3 (t, C-2), 43.4 (t, C-6), 67.0 (t, OCH2Ph), 123.8 (d, C-4), 125.3 (d, C-5),
127.8 (d, Cp-Ph), 128.2, 128.5 (2xd, Cm,o-Ph), 136.5 (s, Cq-Ph), 155.1 (s, C=O)
Lit.26: HRMS (EI) : C13H15NO2 - vypočítaná hodnota: 217.1103
- nájdená hodnota: 217.1104
- 37 -
Experiment Kapitola 4 4.4.4) N-Benzyloxykarbonyl-1-amino-5-chlór-pent-3-én (26)
ClHNO
O1
2
3
4
5
Rf = 0.38 (AcOEt:iHex = 1:3), C13H16ClNO2, M. h. = 253,09
IČ:
ν̃/cm-1: 3419, 3341 (NH), 3089, 3065 (C=C-H), 2951 (C-C-H), 1705 (C=O) 1H-NMR:
δ = 2.8 (2H, “q“, J = 6.9, 12.4, H-2, H-2´)
3.27 (2H, “q“, J = 6.2, 12.4, H-1, H-1´)
4.01 (2H, “d“, J = 5.5, H-5, H-5´)
4.75-4.82 (1H, brs, NH → výmena s D2O)
5.1 (2H, s, OCH2Ph)
5.7 (2H, m, H-3, H-4)
7.3 - 7.4 (5H, m, Ph) 13C-NMR:
δ = 32.6 (t, C-2), 40.0 (t, C-1), 44.8 (t, C-5), 66.7 (t, CH2-Ph), 128.0 (d, Cvinyl), 128.1 (d, Cp-
Ph), 128.5, 128.6 (2xd, Cm,o-Ph), 131.8 (d, Cvinyl), 136.4 (s, Cq-Ph), 156.2 (s, C=O)
- 38 -
Experiment Kapitola 4
4.5) Ochrana voľnej OH skupiny aminoalkenitolu (18) 4.5.1) 3-Benzyloxy-N-benzyloxykarbonyl-5-amino-pent-1-én (27)
O
HN
O
O1
2
3
4
5
K suspenzii (N-benzyloxykarbonyl)-5-amino-pent-1-én-3-olu (18) (1g, 4.26 mmol, 1
ekv.) a čerstvo pripraveného* Ag2O (1.185g, 5.11 mmol, 1.2 ekv.) v suchom toluéne (25ml)
sa za intenzívneho miešania pridal BnBr (0.72 ml, 5.96 mmol, 1.4 ekv.) a zmes sa miešala 24
h pri 23°C a následne 2 h pri 30°C. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit®, filtrát sa zahustil
na vákuovej odparke a zvyšok sa delil FLC (AcOEt:iHex = 1:3), pričom sa získala bezfarebná
olejovitá látka (27) (584 mg, 90% pri konverzii substrátu 47%).
Rf = 0.43 (AcOEt:iHex = 1:3), C20H23NO3, M. h. = 325.17 1H-NMR:
δ = 1.77 (2H, m, H-4, H-4´)
3.26 (1H, m, H-5)
3.34 (1H, m, H-5´)
3.83 (1H, m, H-3)
4.31 (1H, Jgem = 11.7, OCH2Ph)
4.58 (1H, Jgem = 11.7, OCH2Ph)
5.06-5.11 (3H, brs, COOCH2Ph, NH → výmena s D2O)
5.23 (1H, m, H-1)
5.26 (1H, m, H-1´)
5.74 (1H, ddd, J2,3 = 7.6, H-2)
7.26 - 7.37 (10H, m, Ph)
13C-NMR:
δ = 35.0 (t, C-4), 38.2 (t, C-5), 66.5 (t, CO2CH2-Ph), 70.2 (t, OCH2Ph), 78.9 (d, C-3), 117.7
(t, C-1), 127.7 (d, Cp-Ph), 127.9, 128.4 (2xd, Cm,o-Ph), 136.7 (s, Cq-Ph), 138.2 (d, C-2), 156.3
(s, C=O) * Horúci vodný roztok NaOH (2.3 g v 100 ml H2O, 90°C) bol pridaný do horúceho vodného roztoku AgNO3 (10g v 100 ml H2O, 90°C). Vzniknutá suspenzia sa za horúca prefiltrovala cez filtračný papier, filtračný koláč sa premyl 100 ml H2O (90°C), 50 ml 95% EtOH a 50 ml absolútneho EtOH. Vzniknutý Ag2O (tmavohnedý prášok) sa dosušil na vákuovej odparke (6.28g, 92%).
- 39 -
Experiment Kapitola 4 4.5.2) Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (27) 3-Benzyloxy-N-benzyloxykarbonyl-2-chlórmetylpyrolidín (28)
N
O
Cl
O O
1
2
34
5
Do suchej jednohrdlej banky obsahujúcej magnetické miešadlo, PdCl2 (5 mg, 0.031
mmol, 0.1 ekv.), CuCl2 (83 mg, 0.62 mmol, 2 ekv.) a AcONa (51 mg, 0.62 mmol, 2 ekv.) sa
dal ochránený aminoalkenitol 27 (100 mg, 0.31 mmol, 1 ekv.) a nakoniec sa pridala ľadová
AcOH (3 ml, 0.1 M roztok) . Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote (23°C) 22 h až do
úplnej konverzie substrátu, čo sa detekovalo TLC platničkami a vizuálne zmenou farby
reakčnej zmesi z tmavozelenej na sivozelenú. Zmes sa prefiltrovala cez Celit®, premyla
AcOEt (20 ml) a zahustila na vákuovej rotačnej odparke. Potom sa takto spracovaná surová
reakčná zmes rozpustila v AcOEt (10 ml) a premyla 10% vod. roztokom NaHCO3 (20 ml).
Vodná vrstva sa preextrahovala AcOEt (2x10 ml). Spojené organické podiely sa premyli nas.
vod. roztokom NaCl (20 ml), vysušili bezv. Na2SO4, zahustili na vákuovej odparke a delili sa
FLC (AcOEt:iHex = 1:3), pričom sa získala bezfarebná olejovitá látka (28) (68 mg, 64%).
Rf = 0.46 (AcOEt:iHex = 1:3), C20H22ClNO3, M. h. = 359.13
- 40 -
Experiment Kapitola 4
4.6) Pd(II)-kat. chlórocyklizácia aminoalkenitolu (29) (±)-cis-2-Chlórmetyl-N-p-toluénsulfonyl-pyrolidín-3-ol (30)
N
OH
Cl
SO O1
2
34
5
(±) Do suchej jednohrdlej banky obsahujúcej magnetické miešadlo, PdCl2 (7 mg, 0.04
mmol, 0.1 ekv.), CuCl2 (105 mg, 0.8 mmol, 2 ekv.) a AcONa (64 mg, 0.8 mmol, 2 ekv.) sa
dal ochránený aminoalkenitol 29 (100 mg, 0.4 mmol, 1 ekv.) a nakoniec sa pridala ľadová
AcOH (4 ml, 0.1 M roztok) . Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote (23°C) 24 h až do
úplnej konverzie substrátu, čo sa detekovalo TLC platničkami a vizuálne zmenou farby
reakčnej zmesi z tmavozelenej na bledozelenú. Zmes sa spracovala štandardným postupom
a delila sa FLC (CH2Cl2:MeOH = 200:1), pričom sa získala biela kryštalická látka (30) (34
mg, 30%).
Rf = 0.48 (AcOEt:iHex = 1:1), C12H16ClNO3S, M. h. = 289.05 1H-NMR:
δ = 1.9 (1H, dddd, J4,3 = 2.9, J4,5, = 4.7, J4,5 = 11.4, J4,4
, = 14.4, H-4)
2.02 (1H, dddd, J4,,5 = 3.3, J4
,,3 = 4.7, J4
,,5
, = 11.4, J4,,4 = 14.1, H-4´)
2.05-2.25 (1H, brs, OH → výmena s D2O)
2.45 (3H, s, Me)
2.82 (1H, ddd, J5,4, = 2.9, J5,4 = 11.6, J5,5
, = 11.6, H-5)
2.92 (1H, “t“, J2,1 = 10.8, J1,1, = 10.8, H-1)
3.4 (1H, m, J5,,4 = 4.7, J5
,,4
, = 10.2, H-5´)
3.68 (1H, ddd, J1,,2 = 4.6, J1
,,1 = 11.4, H-1´)
3.97 (1H, “ddd“, J3,2 = 2.6, J3,4 = 2.6, J3,4, = 5.0, H-3)
4.17 (1H, ddd, J2,3 = 2.6, J2,1, = 4.6, J2,1 = 10.3, H-2)
7.3 (2H, d, Hm-Ph)
7.75 (2H, d, Ho-Ph)
- 41 -
Experiment Kapitola 4 13C-NMR:
δ = 21.5 (q, Me), 30.6 (t, C-4), 40.2 (t, C-5), 47.0 (t, C-1), 59.5 (d, C-2), 66.6 (d, C-3), 127.4
(s, 2xCo-Ph), 129.8 (s, 2xCm-Ph), 133.2 (s, Cq-Ph(SO2)), 143.9 (s Cq-Ph(Me))
NOESY 1D: (600 MHz, 25°C)
ožiarený protón H-2 → odozva H-3, H-4, H-1´
ožiarený protón H-3 → odozva H-2, H-1´, H-4, H-4´
(±)-cis-N-p-Tolylsulfonyl-2-brómmetyl-pyrolidín-3-ol32
13C-NMR:
δ = 21.6 (q, Me), 30.7 (t, C-5), 32.8 (t, C-2), 48.1 (t, C-1), 64.5 (d, C-4), 72 (d, C-3), 127.6 (s,
2xCo-Ph), 130.0 (s, 2xCm-Ph), 133.9 (s, Cq-Ph(SO2)), 144 (s Cq-Ph(Me))
32 Y. Tamaru, S. Kawamura, T. Bando, K. Tanaka, M. Hojo, Z. Yoshida: J. Org. Chem. 1998, 53, 5491
- 42 -
Kapitola 5
Záver
Záver Kapitola 5
5.1) Prehľad zosyntetizovaných zlúčenín
N
OH
Cl
O O
N
O O
Cl
NH
OO
OHCN
OH
NH2
OH
NH
OH
NH
O
O
N
O
Cl
O O
O
NH
O
O
N
OH
Cl
SO O
15 16a 17a
18 cis-(±)-24 25
26 27
28 cis-(±)-30
- 43 -
Záver Kapitola 5
5.2) Zhrnutie
• Za účelom preskúmania chemoselektivity a diastereoselektivity Pd(II)/CuCl2-
katalyzovanej chlórocyklizácie 3-hydroxy-4-pentenylamínov boli zosyntetizované
dva rôzne východiskové N-ochránené aminoalkenitoly - substrát (17a)
s elektrónovo-donornou Bn-skupinou a (18) s elektrónovo-akceptornou Z-skupinou -
ktoré by mali poskytnúť očakávané chlórmetylované pyrolidíny (Schéma 2).
• N-Benzylaminoalkenitol (17a) poskytol predmetnou transformáciou komplexnú
zmes produktov chlórocyklizácie (19), expanzie kruhu (20) a β-H-eliminácie
(Schéma 19, 20). Na druhej strane, N-benzyloxykarbonylaminoalkenitol (18) za
optimálnych reakčných podmienok (0.1 ekv. PdCl2, 2 ekv. CuCl2, 2 ekv. AcONa,
ľadová AcOH) poskytol cis-chlórmetylovaný pyrolidín (cis-(±)-24) vo výťažku
28%. Avšak vylúčenie AcONa z reakčnej zmesi viedlo len k produktom nežiadúcich
reakcií (25, 26), bez vzniku očakávaného chlórmetylovaného pyrolidínu (24)
(Schéma 22, 23) a to z dôvodu konkurenčnej β-OH-eliminácie. Zvýšiť výťažok
žiadaného produktu bolo možné použitím analogického substrátu (27) s ochránenou
alylovou OH skupinou, ktorý však poskytol približne ekvimolárnu zmes príslušných
diastereoizomérnych 2-chlórmetylpyrolidínov (28) vo výťažku 64%. Taktiež sme
vyskúšali substrát s N-tozylovou ochrannou skupinou (29), ktorá je rovnako ako Z-
skupina elektrónovo-akceptorná, ale má iné stérické nároky. Skúmaná
chlórocyklizácia poskytla za použitia optimálnych katalytických podmienok opäť
výlučne produkt s cis-konfiguráciou (cis-(±)-30) vo výťažku 30%.
• Zo získaných výsledkov vyplývajú nasledovné nové poznatky:
- Chemoselektivita skúmanej Pd(II)/CuCl2-katalyzovanej chlórocyklizácie je závislá
na dvoch faktoroch:
1. Prvým je prítomnosť alebo neprítomnosť AcONa ako bázy v reakčných
podmienkach, ktorý vystupuje ako neutralizačné činidlo vznikajúcej HCl. Tá bez
následnej likvidácie evidentne podporuje vznik nežiadúcich produktov (25) a (26)
na úkor tvorby produktov (cis-(±)-24) a (28) (Schémy 22, 23, 26).
2. Druhým kľúčovým faktorom sa ukázala byť ochrana voľnej OH skupiny
aminoalkenitolu (18). Pri cyklizácii ochráneného substrátu (27) je oveľa vyšší
výťažok žiadaných 2-chlórmetylpyrolidínov (28) (64%) ako pri cyklizácii substrátu
- 44 -
Záver Kapitola 5
(18) s voľnou OH skupinou (28%) za identických reakčných podmienok. Ďalšia
výhoda ochrany OH skupiny sa ukazuje byť v tom, že pri vylúčení AcONa
z reakčných podmienok sú produktami cyklizácie nielen tetrahydropyridín (25) a
alylchlorid (26), ale aj žiadané 2-chlórmetylpyrolidíny (28) (Schéma 26), zatiaľ čo
pri cyklizácii aminoalkenitolu (18) vznikajú výlučne len produkty (25) a (26)
(Schéma 22). To hovorí o tom, že pravdepodobne β-OH-eliminácia v prípade (27)
je podstatne menej výhodný proces ako β-H-eliminácia u (18).
- Diastereoselektivita Pd(II)/CuCl2-katalyzovanej chlórocyklizácie aminoalkenitolov
s voľnou OH skupinou (18 a 29) je veľmi vysoká, nakoľko sme zo surových
reakčných zmesí izolovali výlučne 2,3-cis-konfigurované diastereoizoméry (cis-(±)-
24 a cis-(±)-30). Ochrana voľnej OH skupiny aminoalkenitolu (18) za vzniku
substrátu (27) však spôsobí drastické zníženie diastereoselektivity pozorovanej
transformácie a produktom je zmes diastereoizomérov (28) v približnom pomere
1:1. Tento jav je možné vysvetliť tým, že voľná OH skupina v aminoalkenitole (18)
veľmi pravdepodobne participuje na chelatácii s Pd(II) spolu s dvojnou väzbou za
vzniku geometricky rigidnejšieho π-Pd-(II)-komplexu, čo pravdepodobne však OBn
skupina v ochránenom substráte (27) môže len oveľa menšej miere.
- 45 -
