so k v i j h d u š n l i o n k u a u se j st l é P ý s o h...

LEKCE 6

- Statistické hodnocení regresních rovnic

- Elektronové parametry, polární konstanty,

Hammettova rovnice

mesomérní a induktivní efekt – kvantifikace

experimentální veličiny jako elektronové parametry

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako

se souhlasem autora jako

dodoplplňňkovýkový stu

dijnstu

dijníí materimateriáá

l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů

VysokVysokéé šškoly ch

emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou

Jeho použžititíík jin

ým

k jiným úúčč

elelůům a dal

m a dalšíší šíšířřeneníí

bez souhlasu autora je zak

bez souhlasu autora je zakáázzáánono

Lineární regresní analýza

Statistické hodnocení regresních rovnic

Lineární regresní analýza – biologická aktivita (závislá veličina) vyjádřena

lineární kombinací vhodných parametrů (nezávislých veličin):

log (1/CSt) = 0.319 ( 0.095) Sp + 0.591 ( 0.202) DpK a + 0.292 ( 0.123) ES +

0.280 ( 0.078) D + 2.190 ( 0.372)

n = 30 r = 0.922 s = 0.137 F0.005 = 35

Více než jeden parametr – vícenásobná regresní analýza

Nezbytné podmínky:

a) číselné hodnoty všech veličin

b) počet látek > počet proměnných

Tzv. náhodné korelace:

Minimum dat – 6 látek na jeden parametr (Topliss)

Předpoklady:

- byly již diskutovány (BO jako funkce strukturních změn, vyjádřeny

fyz.chem. veličinami, lineární vztah, aditivita)

- chyby jsou pouze v hodnotách závisle proměnné (platí částečně)TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Statistické hodnocení regresních rovnicRegresní analýza založena na metodě nejmenších čtverců – při výpočtu regresních

koeficientů platí minimalizační podmínka:

S (Yexp - Ycalc)2 je minimální (1)

Výpočet regresních koeficientů:

pomocí maticového počtu – nezbytný počítač a vhodný program

(STATGRAPH, SYSTAT)

Nejjednodušší případ – rovnice přímky:

y = ax + b (2)

Regresní koeficienty:

a …. směrnice přímky; b …. úsek na ose y

a = (Sxy – 1/n SxSy) / [Sx2 – (Sx2/n)] (3)

b = Sy/n - aSx/n (4)

Interpretace regresních koeficientů

1. určuje změnu závisle proměnné pro jednotkovou změnu příslušné nezávisle

proměnné

2. velikost regresního koeficientu – relativní vliv na závisle proměnnou (biologickou

účinnost) TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Statistické hodnocení regresních rovnic

Ad 2. platí pouze tehdy, když:

- - nezávisle proměnné (parametry) nejsou kolineární

- - mají stejné numerické rozmezí – použití normalizovaných dat

Statistická kriteria

r ……. koeficient vícenásobné korelace (korelační koeficient)

r = [S (Yi+ - Yf)2 / S (Yi - Yf)2 ]1/2 (5)

Yi+ …… vypočtené hodnoty

Yi ……. experimentální hodnoty

Yf …… průměrná hodnota

/r/ …….. hodnoty od 0 – 1

Nutno posuzovat vždy v souvislosti s počtem stupňů volnosti f:

f = n – p – 1 (6)

r2. 100 ……. % pravděpodobnosti, že biol. aktivita je vyjádřena příslušnou

regresní rovnicí

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Statistická kriterias ………residuální standardní odchylka

s = [S (Yi+- Yi)

2 / (n - p - 1)]1/2 (7)

s …. chyba s jakou je závisle proměnná vypočtena regresní rovnicí

je mírou rozptylu hodnot závisle proměnné kolem regresní funkce

Odlehlý výsledek (outlier): Yi+- Yi > 2s

Kriteria statistické významnostiPotvrzení neplatnosti tzv. nulové hypotézy:

a1 = a2 = ….. = an = 0

Fischer-Snedecorovo kriterium F (pro celou rovnici):

F = [r2 (n-p-1)] / (1 – r2) p (8)

Čím vyšší f a r a čím nižší p, tím je vyšší hodnota F

Porovnání vypočtené hodnoty s tabulkovou hodnotou pro daný počet stupňů volnosti f

a počet parametrů p určuje hladinu statistické významnosti a

F(calc) F (tab) …. nulová hypotéza neplatí

(a = 0.01 …… regresní rovnice vysvětluje závisle proměnnou s 90% pravděpodobností;

a = 0.001 ….. pravděpodobnost je 99%)TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Statistická kriteria

Studentův t-test (statistická významnost a meze spolehlivosti

regresních koeficientů):

ti = ai/si (9)

ai ...... příslušný regresní koeficient

si …... odpovídající standardní odchylka (její výpočet pro každý

parametr je součástí statist. programu)

Meze spolehlivosti:

|ai| = tsi (10)

hodnota t se nalezne v tabulce pro určitou hladinu statistické

významnosti a a pro daný počet stupňů volnosti f – aby byla splněna

podmínka:

|ai| ai (11)

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




log (1/CSt) = 0.319 Sp + 0.591 DpK a + 0.292 ES + 0.280 D + 2.190

n = 30 r = 0.922 s = 0.137 F0.005 = 35

(Fcalc = 43)

s ……… 0.0309 0.0656 0.0400 0.0253 0.1208

počet stupňů volnosti …….. 25

pro tento počet stupňů volnosti vyhledáme nejvyšší hodnotu t, splňující

požadavek pro meze spolehlivosti všech regresních koeficientů ai:

|ai| = tsi ai

tato hodnota je 3.0782 (pro hladinu statist.významnosti 0.005)

vypočítáme hodnoty |ai| pro všechny regresní koeficienty:

|ai| …….. 0.095 0.202 0.123 0.078 0.372

log (1/CSt) = 0.319 ( 0.095) Sp + 0.591 ( 0.202) DpK a + 0.292 ( 0.123) ES +

+ 0.280 ( 0.078) D + 2.190 ( 0.372)n = 30 r = 0.922 s = 0.137 F0.005 = 35Tento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Shrnutí: Hanschův model QSAR je charakterizován

následujícími znaky:

a) chování látky v biologickém systému je určováno její strukturou

b) všechny substruktury přispívají k biol. aktivitě látky aditivním způsobem

c) entropické změny jsou zanedbatelné nebo úměrné DH (biologická aktivita je lineární funkcí strukturních změn)

d) strukturní změny jsou vyjádřeny odpovídajícími změnami fyzikálně chemických vlastností

e) o transportu látky biologickým systémem rozhoduje její lipofilita (vyjádřena log P)

f) závislost na lipofiltě má nelinerní průběh (parabolický a bilineární model)

g) statistická významnost regresních rovnic je hodnocena souborem statistických kritérií

log (1/C) = a log P - b (log P)2 + c s + d ES + e xtop + constTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Hanschův model QSAR

- obvykle je řešena účinnost, v níž figuruje pro všechny ligandy

společné místo účinku

- postačí interpretovat fyzikálně chemické vlastnosti těchto ligandů

- vyjadřujeme je: a) vhodnými empirickými konstantami

mají charakter substituentových konstant, vyjadřují

změnu fyz.chem.vlastnosti způsobenou substituční

obměnou základní struktury

b) experimentálními veličinami

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Elektronové parametry

Hodnocení polárních efektů: a) empirickými konstantami

b) experimentálními veličinami

Aromatické sloučeniny:

Hammettova rovnice (1941): log (k/k0) = r . s

Změna fyz.-chem. vlastnosti je úměrná změně struktury;

pokud změna struktury je realizována změnou substituentu, můžeme

každý substituent charakterizovat konstantou s

Příklad LFER - předpoklady: 1. změna entropie je konstantní

nebo platí lineární vztah DH vs. DS

2. stejný mechanismus

definováno: r = 1 pro disociaci benzoových kyselin;

s = 0 pro H

Luis Plack Hammett (USA), 1894 - 1987

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Interpretace Hammettovy rovnice

r.............. závisí na charakteru reakce,

na typu substance,

s.............. závisí na vlastnostech substituentu,

jeho poloze k reakčnímu centru

+ .................... nukleofilní reakce

r_ .....................elektrofilní reakce

+ .................... substituent přitahující elektrony

(akceptory): NO2, halogeny ….

s

- …………… substituent odpuzující elektrony

(donory): OH, NH2 ……TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Druhy polárních konstant:(rozsáhle tabelovány:Hansch, Leo, Hoeckman: Exploring QSAR, ACS Publ., Washington, DC, 1995

Kuchař, Rejholec: Využití kvant.vztahů mezi strukturou a biol.aktivitou,

Academia, Praha 1987)

Základní konstanty:

- odvozeny z pK hodnot benzoových kyselin ….. sm, sp

Duální konstanty:

- při konjugaci s reakčním centrem

sp- ……… pro substituenty přitahující elektrony [NO2, (CH3)3N

+, CN, COOH …..]

ve fenolech, anilinech

nukleofilní reakce

Odvození:

z disociačních konstant fenolů a anilinů

O2N

NH2 NH2+

-O2N

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




sp+ ……… pro substituenty odpuzující elektrony (OCH3, OH, alkyly, halogeny …..)

elektrofilní aromatické substituce, oxidační a radikálové reakce

Odvození:ze solvolýzy subst. kumylchloridů

R

Cl

R

+

Příklady:Inhibice komplementu v serii benzylpyridiniových solí (in vitro):

N+

X Y

Br--

log (1/C) = 0.18 ( 0.04) pX + 0.46 (0.14) pY + 1.01 ( 0.28) s+X + 0.72 ( 0.12) D1 + 2.50 ( 0.13)

n = 69, r = 0.939, s = 0.198

platí i po rozšíření na 132 látek – naznačuje, že se jedná o elektrofilní reakci na N atomu

Hansch, Yoshimoto, Doll: J.Med.Chem. 1976, 19, 1089

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Příklady:

NCl

Cl

X

Multivariační analýza cytostatického účinku aryl-N-yperitů (12 látek):

- log ED90 = 4.801 s - - 2.112 r = 0.997

- log LD50 = 4.652 s - - 2.012 r = 0.960

log k = 1.025 s - - 2.747 r = 0.978

ED90 ……. účinnost proti tumoru Walker 256 (potkan)

LD50 ……. akutní toxicita

k ……….. rychlostní konstanta reakce s 4-nitrobenzylpyridinem (nukleofilní reakce)

Mager P.P. v knize: Drug Design (Ariens E.J., ed.), Vol. IX, Academic Press, New York 1979.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Induktivní a mesomérní konstanty (elektron.hustota, polarizace vazeb):

odpovídající efekty nejsou v konstantách s rozlišeny

Experimentální odvození – pouze induktivní konstanty sI: a) pK 4-subst. bicyklo(2.2.2)oktankarboxylových kyselin (Taft) – celkem 14 kyselin

b) pK subst. octových kyselin

c) posuny subst. fluorbenzenů v NMR

Při stejném měřítku – vztah mezi s a sI , sR :

sp = 1.14 sI + sR (1)sm = sI + 0.33 sR (2)

sR vypočteny ze sI a sp

Obecně platná stupnice induktivního efektu; pro mesomérní efekt platí jen částečně

Swainovy a Luptonovy konstanty F a R :

Odvození:

Z rovnice (3) odvozené pro 14 substituentů a z definiční rovnice pro R :

F = 2.26 sm - 0.62 sp - 0.01 n = 14, r = 0.990, s = 0.070 (3)

R = sp – 0.56 (4)

Z těchto rovnic vypočteny F a R pro 42 substituentůKuchař M. Výzkum a vývoj léčiv (skripta), VŠCHT 2008, str. 56, tab. 5.1Tento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Vzájemné vztahy:

F = 1.421 sI + 0.160 (1)

n = 34, r = 0.990, s = 0.054

R = 0.953 sR + 0.082 (2)

n = 30, r = 0.941, s = 0.098

FSL = 1.648 FH + 0.011 (3)

n = 44, r = 0.996, s= 0.033

Příklad:

esterolýza arylesterů methylsulfonamidoctové kyseliny:

log (1/Km) = 0.53(0.23) MR + 0.37(0.20) Ss + 1.88(0.13) (4)

n = 13, r = 0.935, s = 0.105

log (1/Km) = 0.56(0.22) MR + 0.51(0.28) F3,4 + 0.23(0.27) R4 + 1.79(0.16) (5)

n = 13, r = 0.949, s = 0.098Hansch C, Calef D.F.: J.Med.Chem. 1976, 19, 1240.

antibakteriální aktivita (S. aureus) derivátů nitrofuranu:

log (1/IC50) = -1.304(0.42) sp + 3.427(0.17) (6)

n = 9, r = 0.941, s = 0.189, F0.01 = 54.1

log (1/IC50) = -0.8(0.4) F – 1.6(0.7) R – 1.0(0.2) Iab + 3.3(0.2) (7)

n = 19, r = 0.970, s = 0.197, F0.01 = 78.4

Iab …… indikátorová proměnná pro stérický efektPirés J.R. Giesbrecht A., Gomez S.L. et al in: Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity, p. 290, Kluwer, New York

1999.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Gasteigerovy konstanty:(J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 6489)

Polární efekty vyjádřeny dvěma parametry:

zbytková elektronegativita p …….. schopnost přitahovat elektrony

efektivní polarizabilita ad …….. ovlivňuje polarizaci vazeb

Radikálové reakce:

Konstanty ER ….. schopnost stabilizovat nepárový elektron

Odvození:

radikálová polymerace styrenu za katalýzy substituovaných kumenů (pouze pro 13 substituentů)

Vztah ke konstantám s:

ER = 0.546 s2 + 0.630 n = 13, r = 0.936, s = 0.401 (1)

Pozor na interpretaci s2:

enzymová oxidace arylglycinů:

log Vmax = -2.705 s2 + 2.592 s + 0.170 n = 11, r = 0.966, s = 0.446 (2)

log Vmax = -6.383 ER + 2.988 s + 0.541 n = 11, r = 0.986, s = 0.293 (3)

oxidace aminokyselin doprovázena přítomností radikálů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Ortho-substituce:Neplatí Hammettův vztah – působí ortho-efekt:

a) přímé elektrostatické působení (field-effect) mezi substituentem a reakčním

centrem;

b) stérický efekt;

c) vodíková vazba

Parametrizace:

- konstanty so - omezené použití

obvykle doplněny o stérické parametry

- využití kvantově chemických veličin

Příklad:

hypotenzní účinek ortho-subst. derivátů klonidinu:

X

N

HN

HN

log (1/ED50) = -0.40(0.12) (SES)2 – 1.77(0.56) SES + 1.90(1.09) SR + 5.13(1.67) EHOMO +

6.77(1.96) EE + 8.03

n = 27, r= 0.941, s = 0.326, F = 32.2, p = 0.01

EHOMO …… energie nejvyššího obsazeného orbitalu

EE ……. excitační energie p-elektronů

- použití experimentálních veličin – úskalí: podobnost interakcí v obou modelech

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Rozšíření Hammettova vztahu:

Polysubstituce a heterocyklické systémy

Polysubstituce:

nenalezeny výraznější odchylky od aditivity – obvykle platí:

log (k/k0) = r.Ss (1)

obecně:

log (k/k0) = Srs (2)

substituenty pouze v jedné poloze ovlivňují aktivitu – N-benzylpyridinium bromidy

v inhibici komplementu:

log (1/C) = 0.18 ( 0.04) pX + 0.46 (0.14) pY + 1.01 ( 0.28) s+X +

+ 0.72 ( 0.12) D1 + 2.50 ( 0.13) (3)

n = 69, r = 0.939, s = 0.198

- pouze substituenty na pyridinovém jádře ovlivňují aktivitu elektronovým efektem

s+X …….. duální konstanty pro substituenty odpuzující elektrony

Heterocyklické systémy:

- pro jednotlivé heterocykly se odvozují konstanty s

- využití různých aromatických konstant sTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Polární konstanty v alifatických sloučeninách:

R

O

O

R

O

O

R C+O

O-

R C+O

O-

H+

OH-

R C+O

OH

O

O-

OH

H2O

R

O+H2

O

OH

Předpoklad: kyselá hydrolýza řízena výhradně stérickými vlivy (Taft)

s* = [log (k/k0)B – log (k/k0)A] / 2.48 (1)

stérický vliv:

ES = log (k/k0)A (2)

Použití: omezené

- změny na alifatickém řetězci obvykle změna aktivního centra

- obvykle: substituce různými alkyly (malé rozdíly v hodnotách s*, interkorelace mezi s* a ES)

Častá kombinace elektronového, stérického a hyperkonjugačního efektu:

log k (log(1/C) = rs* + dES + nh + const (3)

h …. empirická konstanta n ….. počet H-atomů na a-C atomuTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Experimentální fyzikálně chemické veličiny:

- pK hodnoty

- rychlostní (rovnovážné) reakční konstanty

- spektrální veličiny (IČ, NMR)

Ideální případ: podobná povaha fyz.chemického a biologického procesu

Pokud fyz.chemická veličina Vf závisí na dvou parametrech:

mohou nastat komplikace:

a) biol. účinnost Vb závislá pouze na jednom parametru

falešná závislost na druhém parametru

b) biol. účinnost Vb závisí rovněž na obou parametrech – avšak různým způsobem

v regresní rovnici kromě experimentální veličiny zahrnut jeden

z parametrůTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Příklad:

stabilizace membrány erythrocytů

X

R

O

OH

log (1/Cn) = 0.316 Sp + 0.722 Ss + 0.689 ES + 0.286 D + 4.223

n = 30, r = 0.949, s = 0.144, F0.01 = 52.2

DpK = 0.458 Ss + 0.414 ES

n = 12, r = 0.988, s = 0.051

DpK ….. pKH,H - pKX,R k1/k1´ = 1.57 k2/k2 ´ = 1.664

D …… počet atomů H na C alkylu R připojeném k dvojné vazbě

Není splněna předchozí podmínka – proto při použití DpK je nutný i člen s ES

log (1/Cn) = 0.326 Sp + 1.566 DpK + 0.280 D + 0.315 ES + 4.233

n = 30, r = 0.951, s = 0.141, F0.01 = 58.5

log (1/Cn) = 0.245 Sp + 1.732 DpK + 0.177 D + 4.530

n = 30, r = 0.935, s = 0.158, F0.01 = 60.5Kuchař, Brůnová, Rejholec a spol. Coll.Czech.Chem.Commun 1975, 40, 3545.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Spektrální veličiny:

I

Chemické posuny 15N v NMR spektrech – závislost na s konstantách :Pro substance I:

dN1 = -15.90 (0.89) s - 25.83 17 0.977 1.148

dN2 = - 4.87 (0.51) s + 68.58 17 0.928 0.649

dN3 = -14.19 (1.01) s - 224.72 17 0.964 1.296

Wilman D.E.V. in:QSAR: Rational Approaches to Drug Design, p. 159, Elsevier, 1991

Chemické posuny 13C v NMR spektrech:Blokátory dopamin D2 receptorů:

NH

O

N

OX

X = Me, Et, n-Pr, n-Bu, hal, OMe, SMe, NH2, NO2,SO2NH2

5-9

pKi = 0.254(0.043) C2 + 0.030(0.009) C3 + 0.083(0.011) C5 + 0.026(0.007) SMR – 46.05(7.95)

n = 18, r = 0.948, s = 0.308, F0.01 = 28El Tayar N et al. In: QSAR: Rational Approaches to Drug Design, p. 163, Elsevier, 1991

NN

N

X

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




CODESSA PRO project

COmprehensive DEscriptors for Structural and

Statistical Analysis

Deskriptory:

a) konstituční (8)

b) topologické (12)

c) geometrické (8)

d) elektrostatické (14)

e) valenční (9)

f) kvantově chemické (18)

g) termodynamické (7)

Metody:

1) multilineární regresní analýza

2) výběr descriptorů

3) multivariační metody (PCA, faktorová analýza, PLS regresní analýza)

University of Florida, 2001-2005

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Electrostatic Descriptors

Gasteiger-Marsili empirical atomic partial charges

Zefirov´s empirical atomic partial charges

Mulliken atomic partial charges

Minimum (most negative) and maximum (most positive) atomic

partal charges

Polarity parameters

Dipole moment

Molecular polarizability, Molecular hyperpolarizability, Average

ionization energy

Minimum electrostatic potential at the molecular surface

Maximum electrostatic potential at the molecular surface

Local polarity of molecule

Total variance of the surface electrostatic potential

Electrostatic balance parameterTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




http://www.codessa-pro.com/descriptors/electrostatic/npc.htm

http://www.codessa-pro.com/descriptors/electrostatic/mep.htm

http://www.codessa-pro.com/descriptors/electrostatic/lpm.htm

http://www.codessa-pro.com/descriptors/electrostatic/tvs.htm

Valenční deskriptory

Highest occupied molecular orbital (HOMO) energy

Lowest occupied molecular orbital (LUMO) energy

Absolute hardness

Activation hardness

Fukui atomic nucleophilic reactivity index

Fukui atomic electrophilic reactivity index

Fukui atomic one-electron reactivity index

Mulliken bond orders

Free valence

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




http://www.codessa-pro.com/descriptors/MO/mbo.htm

Date post:	05-Mar-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	0 times
Download:	0 times

so k v i j h d u š n l i o n k u a u se j st l é P ý s o h...

Documents