+ All Categories
Home > Documents > TITAN design studie

TITAN design studie

Date post: 30-Dec-2015
Category:
Upload: thaddeus-shaffer
View: 34 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
Description:
Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN. - PowerPoint PPT Presentation
13
Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN Ciuleanu T, 1 Stelmakh L, 2 Cicenas S, 3 Miliauskas S, 4 Grigorescu A, 5 Hillenbach C, 6 Johannsdottir H, 7 Klughammer B, 8 Esteban Gonzalez E 9 1 Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2 Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3 Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4 Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5 Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6 Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7 Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8 Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 9 Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain
Transcript
Page 1: TITAN  design studie

Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

(NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN

Ciuleanu T,1 Stelmakh L,2 Cicenas S,3 Miliauskas S,4

Grigorescu A,5 Hillenbach C,6 Johannsdottir H,7 Klughammer B,8 Esteban Gonzalez E9

1Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4Hospital of Lithuanian

University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd,

Basel, Switzerland; 9Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain

Page 2: TITAN  design studie

Stratifikační faktory Stádium nemoci při zahájení chemoterapie

(IIIB vs IV) ECOG PS (0 nebo 1 vs 2) Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs

nekuřák) Region

Progrese během 1.linie

(n=424) Docetaxel nebo Pemetrexed*

Erlotinib150mg/den

Primární cíl Celkové přežití (OS)

Sekundární cíle OS podle stavu EGFR IHC Přežití do progrese (PFS) u všech pacientů a

podle stavu EGFR IHC Četnost odpovědí (ORR), čas do progrese

symptomů, bezpečnost, PK/PD Analýza biomarkerů

TITAN design studie

IHC = imunohistochemie; ORR = overall response rate; PK/PD = farmakokinetika/farmakodynamika; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = výkonnostní stav

Bez progrese SATURN

Povinný odběr tkáně

Max, 4 cykly chemoterapie s

platin, dubletem v 1.linii léčby(n=2,590)

1:1

Otevřená studie

*podle rozhodnutí zkoušejícího; standardní režimy

Page 3: TITAN  design studie

Molekulární analýzy

EGFR exprese proteinu Počet kopií genu EGFR

Fluorescentní in-situ hybridizace (FISH)

Abbott/Vysis EGFR/CEP7 testy

KRAS a EGFR mutace

DNA extrakce, PCR a sekvenace

Požadováno 5000 nádorových buněk

Imunohistochemický (IHC)Dako pharmDx kit

Page 4: TITAN  design studie

Statistická rozvaha Primární cíl účinnosti, celkové přežití (OS), bylo analyzováno

oboustranným log-rank testem

– 631 úmrtí vyžadováno k detekci 25% zlepšení v mediánu OS s erlotinibem vs chemoterapií (HR=0,8)

– 80% síla při oboustranné 5%-ní úrovni signifikance

– Předpoklad 18 měsíců náboru, 18 měsíců sledování a 5% počtu vyloučení, vyžadováno 648 randomizovaných pacientů

Studie zastavena předčasně kvůli pomalému náboru

– schváleno autoritami

– Modifikovaná analýza: zařazeno 424 pacientů

• Snížena síla na ~60%

• Proběhlo 337 příhod u 424 pacientů

Page 5: TITAN  design studie

Vstupní charakteristiky podle podskupin biomarkerů

Charakteristika

Všichni pacienti(n=424)

EGFR IHC(n=363)

KRAS mutace(n=195)

EGFR mutace(n=160)

Pohlaví, %

Muži/ Ženy 76 / 24 75 / 25 78 / 22 74 / 26

Stádium nemoci, %

IIIB / IV 22 / 78 22 / 78 21 / 79 23 / 78

Etnicita, %

Kavkazský / Asijský / Jiný 85 / 13 / 2 85 / 13 / 2 85 / 14 / 1 86 / 12 / 2

ECOG PS, %

0 / 1 / 2 12 / 68 / 20 12 / 69 / 19 12 / 72 / 16 11 / 72 / 18

Anamnéza kouření, %

Současný / Bývalý / Nekuřák 54 / 29 / 17 53 / 29 / 18 57 / 27 / 16 59 / 24 / 17

Histologie, %

Adenokarcinom / Dlaždicový / Jiný

50 / 36 / 14 47 / 35 / 19 45 / 40 / 15 46 / 39 / 16

Page 6: TITAN  design studie

Souhrn analýzy biomarkerůPoměr pozitivních a negativních vzorků

a, IHC+ stav: ≥10% nádorových buněk s membránovým barvenímb, Skóre podle Varella-Garcia et al, (J Clin Pathol 2009) c, Mutace v kodonech 12, 13 a/nebo 61 versus potvrzený wild-typed, Exon 19 delece a/nebo L858R versus potvrzený wild-typePoměr byl kalkulován podle celkového počtu vzorků s výsledky

EGFRIHCa

80%

20%

EGFRFISHb

48%

52%

EGFRmutaced

7%

93%

KRASmutacec

18%

82%

Pozitivní

Negativní/wild type

Page 7: TITAN  design studie

TITAN primární cíl:OS erlotinib versus chemoterapie

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

Pra

vděp

od

ob

no

st O

S Erlotinib (n=203)

Chemoterapie (n=221)

5,3 5,5

HR=0,96 (0,78–1,19)Log-rank p=0,7299

Page 8: TITAN  design studie

OS podle stavu biomarkerů

HR

0,2 0,4 1 2

Podskupina

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Wild type

Pozitivní

Wild type

0,6 3 4 56 10

HR (95% CI) n

0,94 (0,72–1,21)292

0,95 (0,55–1,62) 71

0,73 (0,48–1,11)121

1,17 (0,80–1,72)132

1,19 (0,12–11,49) 11

0,85 (0,59–1,22)149

2,20 (0,96–5,06) 35

0,69 (0,49–0,99)160

Kategorie

EGFR IHC stav

EGFR FISH stav

EGFR stav mutace

KRAS stav mutace

s

V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

Page 9: TITAN  design studie

OS podle stavu mutace EGFR

Pra

vděp

od

ob

no

st O

S

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

4,4 6,6

Erlotinib (n=75)

Chemoterapie (n=74)

HR=0,85 (0,59–1,22)

Pra

vděp

od

ob

no

st O

S

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

19,3

Erlotinib (n=7)

Chemoterapie (n=4)

HR=1,19 (0,12–11,49)

EGFR WT EGFR Mut+

Erlotinib Chemo

n 7 4

Events 3 1

Page 10: TITAN  design studie

PFS podle stavu biomarkerů

HR

0,2 0,4 1 20,6 3 4

HR (95% CI) n

1,26 (0,98–1,61)292

1,02 (0,61–1,69) 71

0,93 (0,63–1,38)121

1,46 (1,00–2,11)132

0,71 (0,13–3,97) 11

1,25 (0,88–1,78)149

1,90 (0,89–4,05) 35

1,00 (0,71–1,41)160

Kategorie

EGFR IHC stav

EGFR FISH stav

EGFR stav mutace

KRAS stav mutace

Podskupina

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Wild type

Pozitivní

Wild type

V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

Page 11: TITAN  design studie

TITAN souhrn analýzy bezpečnosti

n (% pacientů)

Erlotinib (n=196)

Chemoterapie (n=213)

Pacienti s ≥1 nežádoucí příhodou 144 (73,5) 150 (70,4)

Zemřelo* 153 (78,1) 175 (82,2)

Závažné než. příhody 20 (10,2) 31 (14,6)

S léčbou související závažné než. příhody 2 (1,0) 14 (6,6)

Než. příhody vyžadující modifikaci dávky/ přerušení léčby 24 (12,2) 7 (3,3)

Než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 4 (2,0) 10 (4,7)

Fatální nežádoucí příhody 3 (1,5) 11 (5,2)

S léčbou související než. příhody 114 (58,2) 87 (40,8)

S léčbou související než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 2 (1,0) 8 (3,8)

Těžké než. příhody (stupeň 3 a vyšší) 50 (25,5) 66 (31,0)

Než. příhody u ≥10% pacientů Rash Průjem

108 (55,1)37 (18,9)

11 (5,2)12 (5,6)

*Včetně příhod během léčby i během sledování

Page 12: TITAN  design studie

Souhrn závažných nežádoucích příhod (bez ohledu na příčinu u >1 pacienta)

Erlotinib, n (%) Chemoterapie, n (%)

Celkem pacientů s 1 závažnou než. příhodou

20 (10,2) 31 (14,6)

Plicní embolie 4 (2,0) –

Hemoptýza 1 (0,5) 2 (0,9)

Zácpa – 2 (0,9)

Bolest břicha – 2 (0,9)

Anémie – 4 (1,9)

Febrilní neutropenie – 2 (0,9)

Neutropenie – 2 (0,9)

Pneumonie 1 (0,5) 3 (1,4)

Page 13: TITAN  design studie

Závěr

TITAN byla head-to-head studií fáze III hodnotící erlotinib versus

systémovou léčbu u rychle progredující, refraktorní NSCLC – OS bylo v léčebných ramenech srovnatelné – Bez nových bezpečnostních signálů, profil toxicity byl v obou

ramenech podle očekávání – OS byl podobný napříč většinou podskupin podle biomarkerů

a v celkové populaci – Včetně pacientů s potvrzeným EGFR wild-type

Erlotinib má ve 2-linii léčby refraktorní NSCLC srovnatelnou

účinnost s chemoterapií


Recommended