Date post: | 30-Dec-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | thaddeus-shaffer |
View: | 34 times |
Download: | 0 times |
Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic
(NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN
Ciuleanu T,1 Stelmakh L,2 Cicenas S,3 Miliauskas S,4
Grigorescu A,5 Hillenbach C,6 Johannsdottir H,7 Klughammer B,8 Esteban Gonzalez E9
1Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4Hospital of Lithuanian
University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd,
Basel, Switzerland; 9Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain
Stratifikační faktory Stádium nemoci při zahájení chemoterapie
(IIIB vs IV) ECOG PS (0 nebo 1 vs 2) Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs
nekuřák) Region
Progrese během 1.linie
(n=424) Docetaxel nebo Pemetrexed*
Erlotinib150mg/den
Primární cíl Celkové přežití (OS)
Sekundární cíle OS podle stavu EGFR IHC Přežití do progrese (PFS) u všech pacientů a
podle stavu EGFR IHC Četnost odpovědí (ORR), čas do progrese
symptomů, bezpečnost, PK/PD Analýza biomarkerů
TITAN design studie
IHC = imunohistochemie; ORR = overall response rate; PK/PD = farmakokinetika/farmakodynamika; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = výkonnostní stav
Bez progrese SATURN
Povinný odběr tkáně
Max, 4 cykly chemoterapie s
platin, dubletem v 1.linii léčby(n=2,590)
1:1
Otevřená studie
*podle rozhodnutí zkoušejícího; standardní režimy
Molekulární analýzy
EGFR exprese proteinu Počet kopií genu EGFR
Fluorescentní in-situ hybridizace (FISH)
Abbott/Vysis EGFR/CEP7 testy
KRAS a EGFR mutace
DNA extrakce, PCR a sekvenace
Požadováno 5000 nádorových buněk
Imunohistochemický (IHC)Dako pharmDx kit
Statistická rozvaha Primární cíl účinnosti, celkové přežití (OS), bylo analyzováno
oboustranným log-rank testem
– 631 úmrtí vyžadováno k detekci 25% zlepšení v mediánu OS s erlotinibem vs chemoterapií (HR=0,8)
– 80% síla při oboustranné 5%-ní úrovni signifikance
– Předpoklad 18 měsíců náboru, 18 měsíců sledování a 5% počtu vyloučení, vyžadováno 648 randomizovaných pacientů
Studie zastavena předčasně kvůli pomalému náboru
– schváleno autoritami
– Modifikovaná analýza: zařazeno 424 pacientů
• Snížena síla na ~60%
• Proběhlo 337 příhod u 424 pacientů
Vstupní charakteristiky podle podskupin biomarkerů
Charakteristika
Všichni pacienti(n=424)
EGFR IHC(n=363)
KRAS mutace(n=195)
EGFR mutace(n=160)
Pohlaví, %
Muži/ Ženy 76 / 24 75 / 25 78 / 22 74 / 26
Stádium nemoci, %
IIIB / IV 22 / 78 22 / 78 21 / 79 23 / 78
Etnicita, %
Kavkazský / Asijský / Jiný 85 / 13 / 2 85 / 13 / 2 85 / 14 / 1 86 / 12 / 2
ECOG PS, %
0 / 1 / 2 12 / 68 / 20 12 / 69 / 19 12 / 72 / 16 11 / 72 / 18
Anamnéza kouření, %
Současný / Bývalý / Nekuřák 54 / 29 / 17 53 / 29 / 18 57 / 27 / 16 59 / 24 / 17
Histologie, %
Adenokarcinom / Dlaždicový / Jiný
50 / 36 / 14 47 / 35 / 19 45 / 40 / 15 46 / 39 / 16
Souhrn analýzy biomarkerůPoměr pozitivních a negativních vzorků
a, IHC+ stav: ≥10% nádorových buněk s membránovým barvenímb, Skóre podle Varella-Garcia et al, (J Clin Pathol 2009) c, Mutace v kodonech 12, 13 a/nebo 61 versus potvrzený wild-typed, Exon 19 delece a/nebo L858R versus potvrzený wild-typePoměr byl kalkulován podle celkového počtu vzorků s výsledky
EGFRIHCa
80%
20%
EGFRFISHb
48%
52%
EGFRmutaced
7%
93%
KRASmutacec
18%
82%
Pozitivní
Negativní/wild type
TITAN primární cíl:OS erlotinib versus chemoterapie
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Doba (měsíce)
Pra
vděp
od
ob
no
st O
S Erlotinib (n=203)
Chemoterapie (n=221)
5,3 5,5
HR=0,96 (0,78–1,19)Log-rank p=0,7299
OS podle stavu biomarkerů
HR
0,2 0,4 1 2
Podskupina
Pozitivní
Negativní
Pozitivní
Negativní
Pozitivní
Wild type
Pozitivní
Wild type
0,6 3 4 56 10
HR (95% CI) n
0,94 (0,72–1,21)292
0,95 (0,55–1,62) 71
0,73 (0,48–1,11)121
1,17 (0,80–1,72)132
1,19 (0,12–11,49) 11
0,85 (0,59–1,22)149
2,20 (0,96–5,06) 35
0,69 (0,49–0,99)160
Kategorie
EGFR IHC stav
EGFR FISH stav
EGFR stav mutace
KRAS stav mutace
s
V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie
OS podle stavu mutace EGFR
Pra
vděp
od
ob
no
st O
S
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Doba (měsíce)
4,4 6,6
Erlotinib (n=75)
Chemoterapie (n=74)
HR=0,85 (0,59–1,22)
Pra
vděp
od
ob
no
st O
S
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Doba (měsíce)
19,3
Erlotinib (n=7)
Chemoterapie (n=4)
HR=1,19 (0,12–11,49)
EGFR WT EGFR Mut+
Erlotinib Chemo
n 7 4
Events 3 1
PFS podle stavu biomarkerů
HR
0,2 0,4 1 20,6 3 4
HR (95% CI) n
1,26 (0,98–1,61)292
1,02 (0,61–1,69) 71
0,93 (0,63–1,38)121
1,46 (1,00–2,11)132
0,71 (0,13–3,97) 11
1,25 (0,88–1,78)149
1,90 (0,89–4,05) 35
1,00 (0,71–1,41)160
Kategorie
EGFR IHC stav
EGFR FISH stav
EGFR stav mutace
KRAS stav mutace
Podskupina
Pozitivní
Negativní
Pozitivní
Negativní
Pozitivní
Wild type
Pozitivní
Wild type
V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie
TITAN souhrn analýzy bezpečnosti
n (% pacientů)
Erlotinib (n=196)
Chemoterapie (n=213)
Pacienti s ≥1 nežádoucí příhodou 144 (73,5) 150 (70,4)
Zemřelo* 153 (78,1) 175 (82,2)
Závažné než. příhody 20 (10,2) 31 (14,6)
S léčbou související závažné než. příhody 2 (1,0) 14 (6,6)
Než. příhody vyžadující modifikaci dávky/ přerušení léčby 24 (12,2) 7 (3,3)
Než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 4 (2,0) 10 (4,7)
Fatální nežádoucí příhody 3 (1,5) 11 (5,2)
S léčbou související než. příhody 114 (58,2) 87 (40,8)
S léčbou související než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 2 (1,0) 8 (3,8)
Těžké než. příhody (stupeň 3 a vyšší) 50 (25,5) 66 (31,0)
Než. příhody u ≥10% pacientů Rash Průjem
108 (55,1)37 (18,9)
11 (5,2)12 (5,6)
*Včetně příhod během léčby i během sledování
Souhrn závažných nežádoucích příhod (bez ohledu na příčinu u >1 pacienta)
Erlotinib, n (%) Chemoterapie, n (%)
Celkem pacientů s 1 závažnou než. příhodou
20 (10,2) 31 (14,6)
Plicní embolie 4 (2,0) –
Hemoptýza 1 (0,5) 2 (0,9)
Zácpa – 2 (0,9)
Bolest břicha – 2 (0,9)
Anémie – 4 (1,9)
Febrilní neutropenie – 2 (0,9)
Neutropenie – 2 (0,9)
Pneumonie 1 (0,5) 3 (1,4)
Závěr
TITAN byla head-to-head studií fáze III hodnotící erlotinib versus
systémovou léčbu u rychle progredující, refraktorní NSCLC – OS bylo v léčebných ramenech srovnatelné – Bez nových bezpečnostních signálů, profil toxicity byl v obou
ramenech podle očekávání – OS byl podobný napříč většinou podskupin podle biomarkerů
a v celkové populaci – Včetně pacientů s potvrzeným EGFR wild-type
Erlotinib má ve 2-linii léčby refraktorní NSCLC srovnatelnou
účinnost s chemoterapií