OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184

Toxikologie omamných a psychotropn ích látek

OCH/TOPL 3

RNDr. Tom áš Gucký, Ph.D.ZS 2012/2013

Základy farmakokinetiky

Co je farmakokinetika ?

Farmakokinetika studuje časový průběh koncentrace xenobiotika,

event. jeho metabolitů v organismu a kvalitativně a kvantitativně

tyto děje popisuje.

Kinetika odbourávání (metabolismu,

vylučování) 1.řádu

Modelová situace: i.v.podání látky bez komplikujících faktorů – přestup do tkání, vazba na proteiny apod.

(-ke . t)Mt = M0 . e

ke = ke (moč) + ke (žluč) + ke (biotransformace)

ln 2 0,693Biologický poločas : t ½ = -------- = ----------

ke ke

Kinetika 1.řádu platí pro mnoho biologických dějů

(přestup přes membrány, absorpce, vylučování i

biotransformace)

KINETIKA 1.ŘÁDU

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7

ČAS (h)

KO

NC

EN

TR

AC

E (

mg/

l)

KINETIKA 1.ŘÁDU

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 1 2 3 4 5 6 7

ČAS (h)ln

(K

ON

CE

NT

RA

CE

(m

g/l))

Kinetika odbourávání (metabolismu,

vylučování) 0.řádu

Děj s kinetikou nultého řádu probíhá konstantní

rychlostí bez ohledu na množství, resp.koncentraci

substrátu.

V organismu musí být přítomen limitující faktor: např. vazebnákapacita enzymu, omezené množství koenzymu, zdroj oxidujícího, redukujícího činidla, omezená kapacita aktivního transportu (např. aktivní tubulární sekrece) apod.

Příklad odbourávání alkoholu:

CH3CH2OH + NAD+→ CH3CHO + NADH + H+

Rychlost reakce je omezena schopností buněk dodávat NAD+ pro reakci,

tj. organismus není schopen metabolizovat více než cca 10 ml etanolu/hod

Mt = M0 . v.t případně též platí rovnice

Michaelise-Mentenové vmaxvact = -------------------

Km . c-1 + 1

Clearance

Vyjad řuje množství krve, které se úpln ě očistí od noxy (lé čiva) za jednotku času (obv.jednotka min).

Cl = ke . Vd (ml/min)

Clearance je mírou výkonnosti vylučovacího orgánu!

Ledvinná clearance je mírou glomerulární filtrace.

Modelová látka – inulin (M ~ 5000 g/mol): není resorbován v tubulech aniaktivně secernován.

Clearance inulinu: ~ 120 ml/min. Látky o Cl > 120 ml/ min jsou aktivně secernovány v tubulechLátky o Cl < 120 ml/min jsou resorbovány v tubulech

Praktický odhad glomerulární filtrace

c U . V UCl = ----------------

c PL

Z praktických důvodů se odhad provádí ze stanovených koncentrací

eobiotika KREATININU.

GFR ≈ c (KREA-U) x VU / c (KREA-PL)

Kreatinin – svalový metabolit, splňuje z velké

míry požadavek na referenční sloučeninu pro

odhad gl.f. (jen z 10% je aktivně secernován)

Korekce na tělesný povrch: S = 0,167 x (m . h) -2

(plocha pro glom.filtraci je úměrná tělesnému povrchu)

Referenční hodnoty: 1,3-2,6 ml/s/S - norma

0,15-0,5 ml/s/S – renální insuficience

< 0,15 ml/s/S – renální selhání

Farmakokinetické modely

Stanovení hladin xenobiotika (léčiva) v různých tkáních a orgánech v

závislosti na dávce a čase umožňuje vypracování farmakokinetických

modelů a volbu vhodného terapeutického postupu.

KOMPARTMENTOVÉ MODELY:

Organismus je tvořen mnoha oddíly (kompartmenty), které jsou vzájemně

odděleny bariérami, které zabraňují volné difúzi.

Charakteristiky farmakokinetického modelu:

počet kompartmentů, jejich velikost a kapacita, jejich vzájemný vztah,

kvalitativní a kvantitativní charakteristika kinetiky noxy

Jednokompartmentový model

Předpoklad: Podaná látka se po absorpci jednotně rozdělí podle

jednotné kinetiky ve veškerém distribučním prostoru, který jí připadá a je podle jednotné kinetiky

eliminována.

Například: a) Látka po podání zůstává téměř jen v krevním řečišti.

pak Vd ~ 3 l

b) Látka se distribuuje ve veškeré extracelulární tekutině.

pak Vd ~ 45 l

Obvykle se předpokládá kinetika eliminace 1.řádu.

Dvoukompartmentový model

Centrální kompartment – obvykle krevní řečiště nebo veškerá extracelulárnítekutina, do něj je noxa absorbována a jím distribuována do

Periferního kompartmentu .

Přesun do periferního komp.je časově opožděn oproti rozdělení noxy v centrálním komp.

Tříkompartmentový model

CENTRÁLNÍ KOMPARTMENT

RYCHLÝ (MĚLKÝ) KOMPARTMENT – podobné vlastnosti jako periferní u 2K modelu

POMALÝ (HLUBOKÝ) KOMPARTMENT – plní se pomalu po opakovaném podávání,pomalý vstup a pomalý výstup – např. kostní tkáň nebo plod

katenární uspořádání mamilární uspořádání

Toxikologie těkavých látek

Toxikologicky významné těkavé látky

Alkoholy: primární – methanol, ethanol

dioly – ethylenglykol

Uhlovodíky: nasycené - propan, butan

aromatické – benzen, toluen

Halogenuhlovodíky: chloroform, tetrachlormethan, perchlorethylen apod.

Anorganické plyny: CO, HCN, H2S, CO2

Ethanol

Fyzikáln ě chemické vlastnosti:

Kvašení: C6H12O6 → 2 C2H5OH + 2 CO2

Synteticky: CH2=CH2 + H2O → C2H5OH

HC≡CH + H2 + H2O → CH3–CH2OH,

CH3–CHO + H2 → CH3–CH2OH

al-kahal (arab.): jemná substance

Pivo: 7-8 tis.l.př.n.l. v Mezopotámii

Víno: nejm. 5 tis.l.př.n.l., v Evropě od 5.st.n.l. ve Francii

Destiláty: až od 11.st.n.l.

Kdo chce zdravý býti,

musí se přinejmenším

jednou v měsíci opíti.

Hippokrates

Zdravotní následky

Jaterní cirhóza Jícnové varixy Atrofie mozku

Fetální alkoholový syndrom

Farmakokinetika ethanolu

Absorpce: hydrofilní látka, ze žaludku cca 20%, zbytek tenké střevo, rychlý přestup do

krve. Děje se prostou difúzí. Pozn.: Resorpce alkoholu vdechováním par nemá

praktický význam, dechem vstřebávaný alkohol se současně stačí z organismu

eliminovat.

Resorpce začíná v okamžiku požití alkoholického nápoje. Rychlost resorpce

ovlivněna i jinými látkami obsaženými v alkoholickém nápoji.

CO2: vazodilatace žaludeční sliznice – urychlení absorpce, chinin apod. - zvýšené

prokrvení sliznic - urychlení absorpce.

Cukry vstřebávání zpomalují.

Vliv teploty nápoje: nad 18 °C působí na resorpci příznivě, teplota nižší než 8 °C

vstřebávání zpomaluje.

Vliv požité potravy!

Distribuce: v krvi část.vazba na erytrocyty

Vd cca 30 l, distribuce mezi všemi tkáněmi

Metabolismus: v játrech, cca 90 - 95%

probíhá kinetikou nultého řádu při konc. Nad 2 g/kg

5 – 10% vyloučeno nezměněně

Acetylkoenzym A je pak měněn cestou Krebsova c.

na oxid uhličitý a vodu.

Rychlost eliminace: cca 7,5 g/hod.

Hladina klesá cca o 0,15% za 1 hodinu

Vylučování: ledviny: 1 – 3% ethanol

plíce: 4- 7%

Farmakokinetika ethanolu

Účinky ethanolu

Játra: Dochází k narušení látkové přeměny sacharidů a lipidů a k jiným změnám,postupný rozvoj j.cirhózy.

CNS: interference s metabolismem biogenních aminů,potenciace tvorby tetraizochinolinů, které působí jako falešnéneurotransmitery.

Podání alkoholu vede normálně k aktivaci enkefalinové opiátové soustavy, při chronickém používání naopak k formování tolerantnosti těchto systémů.

Anxiolytický účinekAnalgetický účinek

Po 600 litrech čistého alkoholu jsou patrné změny EEG, po 900 litrech atrofie mozku.

Účinky ethanolu

Alkohol je diuretikem, a to svým zásahem přes zadní lalok hypofýzy, kde inhibuje ADH. Zahuštění krve má ovšem za následek, že jsou uvedeny v chod kompenzační mechanismy s výsledkem pocitem žízně.

Alkohol při chronickém zneužívání zvyšuje pohotovost ke křečím.

Závislosti propadá 7 až 10% pijáků podle citlivosti a dlouhodobého vlivu společenského prostředí.

Citlivost je dána genetickým polymorfismem lidské jaterníalkoholdehydrogenázy – dvanáctý chromozóm. Její nízké množství v erytrocytech může působit zvýšenou hladinu acetaldehydu v periferní krvi.

Tyto odlišnosti vyvolávají např. výraznější červenání a rychlejší růst hladin alkoholu a acetaldehydu v krvi.

Účinky ethanolu

• Excitační stádium: zvýšená duševní a tělesnou aktivita. Subjektivně se taková

osoba cítí

• sebejistá, silná a spokojená. Dochází ke ztrátě kritičnosti a smyslu pro

odpovědnost,

• je narušena koordinace pohybů, prodloužení reakčního času.

Narkotické stádium: silná vasodilatace. Chůze vrávoravá, reakce pomalé, závratě

(zejm.vleže a se zavřenýma očima). Hypertenze, tachykardie, diuréza. Útlum a

pasivita,

• ztráta smyslu pro realitu.

Kómatozní stádium: bezvědomí, motorické ochabnutí. Dýchání je hluboké a

zpomalené (důsledek respirační acidózy).

• Alkoholové hypoglykemické kóma

Hodnocení účinku ethanolu

do 0,3 g.kg-1 je tolerována, nemluvíme o podnapilosti

0,4 - 0,5 g.kg-1 vznikají poruchy vestibulárního aparátu a vnímání

0,5 - 1,0 g.kg-1 podnapilost (cca 25 - 50 g abs.alkoholu pro 70 kg člk

1,0 - 1,5 g.kg-1 mírný stupeň opilosti (cca 50 - 70 g a.a.)

(excitační stadium alkoholového opojení)

1,5 - 2,0 g.kg-1 opilost (cca 100 g a.a.)

2,0 - 3,0 g.kg-1 těžký stupeň opilosti (cca 150 g a.a.)

( u 50 % osob způsobuje stav bezvědomí)

3,0 - 5,0 g.kg-1 otrava alkoholem (cca 200 g a.a., např. 0,5 l rumu)

nad 5,0 g.kg-1 smrtelná otrava

Stanovení ethanolu v biol.matrici

ORIENTAČNÍ METODY:

Dechový test: klasické detekční trubičky

elektrochemické dechové analyzátory(jen Dräger je schválený ČMI !!)

Enzymatické metody: rychlé a relativně spolehlivé (falešná pozitivita s některýmijinými prim. alkoholy), vhodné pro zdravotnické účely

Widmarkova metoda: přesná a citlivá m., málo specifická (dnes se nepoužívá)

K2Cr2O7 + 3 CH3CH2OH + 8 H2SO4 → 2 Cr2(SO4)3 + 2 K2SO4 + 3 CH3COOH + 11 H2OK2Cr2O7 + 6 KI + 7 H2SO4 →Cr2(SO4)3 + 4 K2SO4 + 3 I2 + 7 H2O2 Na2S2O3 + I2 → 2 NaI + Na2S4O6

Stanovení ethanolu v biol.matrici

Plynová chromatografie:

Detekce – nejlépe FID(flame ionization detector)

Metoda musí být specifická !!!

Stanovení ethanolu v biol.matrici

Forenzní požadavky:

do 31.12.2008

Dechová zkouška: výhradně orientační a nespecifická

zákon předepisoval provedení specifické zkoušky GC

Zvyklá praxe (dle vyhlášky MZ ČR):

- lékařské vyšetření- 1x stanovení nespecifickou zkouškou

(enzymaticky, (nebo i Widmarkova metoda))- 2x stanovení specifickou zkouškou (GC)- výsledky se od sebe nesmí lišit o ± 5%, v opačném případě 3 stan.GC

Výsledek: průměr ze dvou GC stanovení

Od 1.1.2009: zákon připouští výsledek z dechové zkoušky jako důkazrozpory v názorech mezi státními zástupci, soudci, soudními znalci a PČR

Posuzování ovlivnění

Hodnoty do 0,2 g/kg fyziologické.

Posouzení stupně ovlivnění: např.ve smyslu § 201 tr. zák. Osoba ve stavu vylučujícízpůsobilost se považuje přihladinách alkoholu 1,0 g.kg-1a výše v době páchání skutku.

Není výjimkou i trestní postih při hladinách nižších. Případy řidičůpři hladinách nespadajících pod§ 201 tr. zák. jsou řešenyv přestupkovém řízení peněžitoupokutou a zákazem řízení.

NUTNO POSTUPOVAT TAK, ABY VYŠETŘOVANÁ OSOBA NEBYLA POŠKOZENA !!!

Bilanční propočty

Zpětný odhad koncentrace:

β – eliminační faktorHodnoty 0,12-0,20 g/kgnad konc. 2 g/kg až 0,24

Odhad z konc.alkoholu v mo či:

Ve fázi resorpce alkoholu do krve, tedy v době vzestupu křivky hladiny alkoholu v krvi,je hladina alkoholu v krvi vyšší než hladina alkoholu v moči. Teprve po dosažení difusnírovnováhy dojde k vyrovnání. Vrchol křivky hladiny alkoholu v moči se tak zpozdí za vrcholemkřivky hladiny alkoholu v krvi o 10 až 30 minut.

.