Trombolýza mozkového infarktu

Překonání limitací této léčby

MUDr. Robert Mikulík, Ph.D.

1. neurologická klinika LF MU Brno

Habilitační práce

Brno 2010

2

Obsah

1 Epidemiologie a význam CMP str.6

2 Terapie mozkového infarktu str.8

2.1 Specifická terapie mozkového infarktu

2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu

3 Cerebrovaskolární program FN u sv. Anny str.20

4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny str.21

5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy str.23

5.1 Studie CLOTBUST-PRO

5.2 Mikulík R., Demchuk A., Alexandrov A. V. Diagnostic and Therapeutic

Applications of Transcranial Ultrasound in Acute Ischemic Stroke.

5.3 Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, Sharma VK, Lao AY, Tsivgoulis

G, Sugg RM, Barreto A, Sierzenski P, Malkoff MD, Grotta JC: A pilot

randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with

ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemic stroke.

Stroke 2008;39:1464-1469.

5.4 Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, Sierzenski P, Malkoff MD,

Rubiera M, Gonzales N, Mikulik R, Pate G, Ostrem J, Singleton W,

Manvelian G, Unger EC, Grotta JC, Schellinger PD, Alexandrov AV.

Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann

Neurol. 2009;66:28-38.

6 Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem

k rekanalizační terapii str. 95

6.1 Mikulik R, Ribo M, Hill MD, Grotta JC, Malkoff M, Molina CA,

Rubiera M, Delgado-Mederos R, Alexandrov AV. The accuracy of serial

NIH stroke scale scores to identify artery status in acute ischemic stroke

Circulation. 2007;115:2660-2665.

3

6.2 Mikulik R., Dusek L., Hill M.D., Fulep E., Grotta JC., Ribo M., Molina

C., Alexandrov AV., for the CLOTBUST Investigators. Pattern of Response

of NIH Stroke Scale Components to Early Recanalization in the

CLOTBUST trial. Stroke. 2010;41:466-470.

6.3 Mikulik R, Goldemund D, Reif M, Aulicky P, Krupa P: Outcome of

patients with negative CT angiography results for arterial occlusion treated

with intravenous thrombolysis. Stroke 2009;40:868-872.

6.4 Aulický P, Mikulík R, Goldemund D, Reif M, Dufek M, Kubelka T.

Safety of performing CT-angiography in stroke patients treated with

intravenous thrombolysis, JNNP. 2009; [Epub ahead of print]

7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče str.148

7.1 Mikulik R, Bunt L, Hrdlicka D, Dusek L, Vaclavik D, Kryza J. Calling

911 in response to stroke: A nationwide study assessing definitive

individual behavior. Stroke. 2008;39:1844-1849.

7.2 R.Mikulík, M.Reif, L.Dušek, D.Goldemund. Volání 155 při vzniku

CMP: změna chování jako důsledek tříleté edukační kampaně a způsoby

zvýšení povědomí o CMP. Ukončený výzkumný projektpodpořený grantem

IGA. Předběţné výsledky.

7.3 R.Mikulík, H. Pokorná. Povědomí o CMP u ţáků základních a středních

škol v ČR. Ukončený výzkumný projekt.

7.4 Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M, Sevcik P, Kalita Z, Wahlgren

N. A nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment

network in the Czech Republic. J Neurol. 2010, 257: 31-7.

8 Závěr str.194

9 Další publikace autora k tématu habilitační práce str.196

10 Literatura str.198

4

Seznam pouţitých zkratek

ACA arteria cerebri anterior

ACM (MCA) arteria cerebri media

ACP (PCA) arteria cerebri posterior

ATLANTIS Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in

Ischemic Stroke

AUC Area under curve (Plocha pod křivkou)

CIN Contrast induced nephropathy (Kontrastem indukovaná nefropatie)

CLOTBUST Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia with Transcranial

Ultrasound and Systemic TPA

CMP Cévní mozková příhoda

CRP C-reaktivní protein

CT Počítačová tomografie

ČR Česká republika

ECASS The European Cooperative Acute Stroke Study

EMEA European Medicines Agency

EU Evropská unie

FDA Food and Drug Administration

FNUSA Fakultní nemocnice u sv. Anny

MELT The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention

Trial

mRS Modified Rankin Scale

MR-DWI Difúzně váţené zobrazování na magnetické rezonanci

NIHSS National Institute of Health Stroke Scale

5

NINDS The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r-TPA

Stroke Study

OR Odds Ratio = Poměr šancí

PROACT Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism

ROC Receiver operating characteristic curve

SITS register Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke register

SUKL Státní ústav pro kontrolu léčiv

TCD Transcranial ultrasound

TCCD Transcranial color-coded ultrasound

TF Tepová frekvence

TIBI Thrombolysis in Brain Ischemia

TIMI Thrombolysis in Myocardia Infarction

TK Krevní tlak

tPA Tkáňový aktivátor plasminogenu

TUCSON Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis Trial

US Ultrasound

USA Spojené státy americké

UZIS Ústav zdravotníckých informací a statistiky České republiky

6

1 Epidemiologie a význam CMP

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou dle kritérií Světové zdravotnické organizace definovány

jako rychle se rozvíjející klinické známky loţiskového, případně difúzního mozkového

postiţení, předpokládaného cévního původu, trvající déle neţ 24 hodin nebo vedoucí ke smrti.

CMP jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí jak v rozvojových tak rozvinutých zemích1. CMP

jsou celosvětově zodpovědné za více neţ 5 milionů úmrtí/rok, coţ představuje asi 10 % všech

úmrtí1. V České republice dle údajů UZIS zemřelo na CMP v roce 2007 celkem 6974 ţen, coţ

představuje dokonce 13,4 % všech úmrtí (viz Tabulka 1.1 na následující stránce)2. U asi 30 %

přeţivších pacientů zanechávají CMP trvalou invaliditu – CMP jsou vůbec nejčastější

příčinou invalidity u starší populace. Kromě toho jsou cerebrovaskulární onemocnění druhou

nejčastější příčinou demence3. Jsou také vůbec nejčastější příčinou epilepsie u starší populace.

Velká část pacientů po CMP trpí depresemi a dalšími psychickými problémy. Souhrnně ze

všech onemocnění vůbec, jsou CMP onemocnění, která mají jednu z největších

zdravotnických a socioekonomických dopadů na společnost4.

7

Tabulka 1.1 Zdravotnická ročenka UZIS – úmrtnost na různá onemocnění u ţen v roce

2007. Z celkového počtu úmrtí 51917 zemřelo na CMP 6974 (13,4%)

8

2 Terapie mozkového infarktu

Mozkový infarkt představuje nejčastější formu CMP a na rozdíl od mozkového krvácení

existuje pro mozkový infarkt účinná specifická terapie. Touto specifickou terapií je

rekanalizační terapie. Jiné terapeutické postupy, jako např. pouţití neuroprotektivních léků, se

zatím v léčbě mozkového infarktu neukázaly jako účinné5. V dalším textu je krátce pojednáno

o specifické (rekanalizační) a nespecifické (podpůrné) terapii mozkového infarktu.

2.1 Specifická terapie mozkového infarktu

Hlavním cílem trombolytické terapie je dosáhnout rekanalizace mozkové tepny uzavřené

trombem nebo embolem. Standardní terapií akutního mozkového infarktu se stala

intravenózní trombolýza. Koncepce současné akutní terapie mozkového infarktu je postavena

na výsledcích několika velkých, randomizovaných studií, které byly publikovány v polovině

90. let. Nejdůleţitější je studie NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and

Stroke r-TPA Stroke Study) s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu (tPA)

a časovým oknem 3 hodiny6. Endogenní tkáňový aktivátor plasminogenu je proteáza

produkovaná endoteliálními buňkami, která přeměňuje plasminogen na plasmin, a tak vede k

fibrinolýze. Poločas tPA v plasmě je 3–8 minut a k dosaţení trombolýzy je třeba látku podat

formou infúze.

Ve studii NINDS byla do 3 hodin od vzniku příznaků podávána tPA v dávce 0,9

mg/kg. Studie ukázala jednoznačně lepší výsledný stav pacientů léčených tPA ve srovnání

s placebem. Pacienti léčení tPA měli přinejmenším o 30 % větší pravděpodobnost, ţe

nebudou mít ţádný deficit nebo budou mít jen minimální postiţení oproti léčbě placebem.

Hlavní komplikací léčby byla symptomatická krvácení, která se vyskytla během prvních 36

hodin u 6,4 % pacientů léčených tPA. Na základě výsledků této studie byla tPA (Actilyse®)

9

schválena k terapii mozkového infarktu v intravenózním podání do 3 hodin od vzniku prvních

příznaků v USA (1996), v Evropě (2004) a posléze i v České republice (2005).

V časovém okně mezi 3. – 6. hodinou byly provedeny 3 studie: ECASS I, II

a ATLANTIS7-9

. Ani jedna z těchto studií neukázala prospěch tPA. Výsledky těchto studií ale

vedly k řadě diskusí, protoţe řada post-hoc analýz ukázala, ţe tPA např. signifikantně sniţuje

počet invalidních pacientů. Jiné post-hoc analýzy také ukázaly, ţe prospěch intravenózně

podávané tPA je moţné očekávat v časovém okně nejméně do 4,5 hodiny od vzniku příznaků10

.

Hypotéze o účinnosti tPA do 4,5 hodiny byla testována a skutečně potvrzena ve studii ECASS

III11

.

V rutinní klinické praxi ale nemusí být výsledky obdobné jako v klinických studiích,

zejména při pouţití léčby vyţadující změny organizace péče jako v případě thrombolytik.

Bezpečnost a účinnost intravenózní tPA v rutinní klinické praxi v časovém okně 0–3 hodiny a 3–

4,5 hodiny byla ale ověřena na základě analýzy dat SITS registru, jehoţ součástí je i Česká

republika12, 13

. Dle současných guidelines tedy platí, ţe pacienti s akutním mozkovým infarktem

jsou indikováni k léčbě tPA do 4,5 hodiny od vzniku příznaků14

.

Alternativou intravenózní aplikace je aplikace trombolytika intraarteriální. Prospěch

intraarteriální trombolýzy byl studován ve studiích PROACT. Studie PROACT II.

randomizovala 180 pacientů s uzávěrem arteria cerebri media (ACM) a symptomatologií

trvající < 6 hodin. Parciální či kompletní rekanalizace bylo dosaţeno u 66 % pacientů

léčených prourokinázou oproti 18 % v kontrolní skupině. Dobrého klinického stavu (mRS

2) po 90 dnech bylo v případě pacientů léčených prourokinázou dosaţeno ve 40 % případů,

v kontrolní skupině v 25 % (p=0.043)15

.

PROACT II byla po dlouhou dobu jedinou studií, která prokázala efekt intraarteriální

trombolýzy. Z tohoto důvodu také intraarteriální trombolýza nebyla schválena FDA (která

poţaduje 2 studie), a proto nedošla významnějšího rozšíření. Nicméně v roce 2007 byla

10

publikována studie MELT (The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic

Intervention Trial), která byla provedena v Japonsku v době, kdy zde nebyla schválena

intravenózní trombolýza a pacienty bylo tak moţné randomizovat k léčbě placebem. Studie

byla předčasně zastavena, kdyţ byla intravenózní trombolýza schválena v Japonsku v roce

2007, a proto její výsledky jsou limitovány nedostatečnou statistickou silou. Nicméně i přes

skutečnost, ţe byla randomizována asi pouze polovina původně plánovaných pacientů, skóre

mRS 0–1 bylo signifikantně častěji dosaţeno při léčbě intraarteriální trombolýzou neţ

placebem (42 % versus 23 %). MELT je tedy druhou studií, která svědčí pro to, ţe

intraarteriální trombolýza je metoda prospěšná pro pacienty.

Z hlediska obecně platných doporučení je nyní intraarteriální trombolýza doporučena

jako metoda pro pacienty s uzávěrem střední mozkové tepny do 6 hodin od vzniku příznaků14

.

Intraarteriální trombolýza ale nepředstavuje metodu první volby – touto metodou je vţdy

intravenózní trombolýza, pokud je indikovaná. Důvodem je, ţe intravenózní trombolýza je

jednodušší, umoţňuje rychlejší podání trombolytika a dosahuje obdobného procenta

rekanalizací, při nepřímém srovnávní, jako intraarteriální trombolýza15, 16

. Intraarteriální

trombolýza ale můţe být v krátké době nahrazena mechanickou rekanalizací z důvodu větší

úspěšnosti rekanalizace. Na trhu je dnes řada mechanických extraktorů, dva z nich byly

schváleny FDA (Merci katétr nebo Punumbra). Tato schválení byla podloţena údaji o

schopnosti těchto zařízení dosáhnout rekanalizace ve skupině pacientů s uzávěrem

intrakraniální tepny17, 18

. V současné době ale chybí randomizované studie, které by prokázaly

prospěch oproti neléčené skupině. I přes tuto skutečnost jsou mechanické extraktory poměrně

často vyuţívány k léčbě pacientů s mozkovým infarktem. Realizace randomizovaných studií

se stala ústředním etickým problémem současnosti, protoţe zejména v centrech se

zkušenostmi s mechanickými extraktory není povaţováno za etické randomizovat pacienty do

kontrolní a neléčené skupiny (z důvodu subjektivního přesvědčení o účinnosti této léčby).

11

Tímto je ale znemoţněno dosáhnout takové úrovně „evidence-based medicine“, aby

mechanické extraktory byly kodifikovány v obecně platných doporučeních, coţ v konečném

důsledku omezuje přístup řady budoucích pacientů k této bezpochyby vysoce perspektivní

terapii.

2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu

Pacient postiţený akutní CMP vyţaduje co nejrychlejší zahájení adekvátní terapie na iktové

jednotce. Hospitalizace na iktové jednotce totiţ vede k 3% redukci mortality, 5% redukci

morbidity a 2% sníţení počtu pacientů vyţadující ústavní péči19

. V následujícím textu jsou

popsány základní postupy nespecifické terapie CMP.

Monitorace

Monitorace neurologického stavu, srdečního rytmu, krevního tlaku, teploty a saturace

krve kyslíkem by se měla provádět po 4 hodinách nebo častěji minimálně 72 hodin po vzniku

mozkového infarktu s významným neurologickým deficitem. Některé studie, ale i klinická

praxe naznačují, ţe intenzivnější monitorace můţe být prospěšná u pacientů s poruchou

vědomí, s přítomnou kardiální nebo pulmonální chorobou a nestabilním nebo progredujícím

neurologickým deficitem. Intenzivnější monitorace by měla probíhat také během 24 hodin po

trombolýze.

Ventilace a respirace

Zajištění adekvátní oxygenace je nutné u všech pacientů postiţených akutním

mozkovým infarktem. Při saturaci krve kyslíkem pod 95 % je indikována oxygenoterapie.

Saturace krve kyslíkem se většinou upraví při aplikaci 2–4 litrů kyslíku za minutu (u pacientů

s významným kardiopulmonálním onemocněním je často potřebný vyšší průtok kyslíku).

Pacienti s neurologickým deficitem jsou ohroţeni rozvojem tracheobronchitidy

a bronchopneumonie20

. Častou příčinou jsou mikroaspirace, a proto je důleţité u kaţdého

12

pacienta testovat, zda-li jsou přítomny ochranné reflexy dýchacích cest21

. Při masivní aspiraci

můţe dojít i k rozvoji akutní respirační insuficience. Aspirací jsou ohroţeni zejména pacienti

s bulbárním (nebo pseudobulbárním) syndromem a s poruchou vědomí22

. Jedná se většinou o

pacienty s infarktem v zadní jámě lební, kteří navíc často zvrací23

. Kromě aspirační

bronchopneumonie se u pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem můţe rozvinout

i bronchopneumonie hypostatická z hromadění hlenů v respiračním traktu v důsledku

nedostatečného odkašlávání. Při respirační infekci je indikováno, po odběru sputa a provedení

stěrů z horních cest dýchacích k mikrobiologickému vyšetření, empirické nasazení

širokospektrých antibiotik. Po obdrţení výsledků kultivace a citlivosti se eventuálně

antibiotická léčba upravuje.

I u pacientů s akutním mozkovým infarktem je při dechové frekvenci nad 35/min.,

hypoxemii pod 9 kPa (při FiO2 0.4) a hyperkapnii nad 7,5 kPa indikována intubace a umělá

plicní ventilace (tyto hodnoty platí orientačně)24

. Indikací k zajištění dýchacích cest intubací

je rovněţ GCS 924

. Pacienti s poruchou vědomí jsou totiţ kromě rizika aspirace ohroţeni

zapadáním jazyka. Před indikací intubace je nutno brát v úvahu také případné předchozí přání

pacienta, jeho celkový stav a prognózu.

Krevní tlak

Příliš vysoký nebo příliš nízký TK jsou nepříznivými prognostickými faktory u pacientů

s akutním mozkovým infarktem25

. U většiny pacientů postiţených v akutní fázi mozkového

infarktu zjišťujeme vzestup TK nad 160/90 mm Hg. Jednou z příčin tohoto vzestupu je

pravděpodobně akutní stresová reakce organizmu, jejímţ smyslem můţe být zajištění

adekvátního cerebrálního perfúzního tlaku. Proto má být TK sniţován aţ při hodnotách nad

220/120 mm Hg kromě pacientů indikovaných k trombolýze, u kterých je nutné sniţovat TK

při hodnotách nad 185/110 mm Hg (z důvodu rizika krvácení)14

. Výjimkou jsou pacienti se

13

srdečním selháním, disekcí aorty nebo hypertenzní encefalopatií, u kterých sniţujeme TK při

hodnotách niţších14

.

Pokud je u pacienta s akutním mozkovým infarktem zjištěna arteriální hypotenze,

nejčastěji je způsobena hypovolemií, srdečním selháváním nebo sepsí. Obecně, při terapii

hypotenze, je prvořadé doplnit tekutiny krystaloidy, eventuálně i koloidy, a v případě

přetrvávání hypotenze podpořit oběh noradrenalinem. Hypotenze způsobená hypovolemií

reaguje na doplnění tekutin. Příčinou srdečního selhávání u pacientů postiţených akutním

mozkovým infarktem bývají zejména myokardiální ischemie nebo arytmie. Při hypotenzi

způsobené nízkým srdečním výdejem je vedle specifické terapie (revaskularizace myokardu,

korekce arytmií atd.) v určitých případech indikována inotropní podpora (nejčastěji

dobutaminem). Hypotenze způsobená sepsí vyţaduje doplnění tekutin a podporu oběhu

noradrenalinem, současně je indikována agresivní antibiotická léčba. Nejsou stanoveny

hodnoty, při kterých by měl být TK zvyšován.

Srdeční činnost

V akutní fázi mozkového infarktu často zjišťujeme srdeční arytmie. Zásadní význam pro

detekci arytmií má provedení vstupního 12svodového EKG a následná kontinuální

monitorace alespoň 1svodového EKG (doporučená doba monitorace není stanovena,

monitorace většinou probíhá po dobu hospitalizace pacienta na iktové jednotce).

Většinou se jedná o tachykardii (TF 100/min.), přičemţ nejčastější je sinusová

tachykardie a fibrilace síní s rychlým převodem na komory. Při výrazných tachykardiích (TF

většinou 160/min.) dochází k poklesu srdečního výdeje a tím i TK. Tyto hemodynamicky

významné tachykardie je proto nutné vţdy urgentně léčit. I tachykardie, které sice nedosahují

hemodynamické významnosti, ale přetrvávají, vyčerpávají myokard a léčba směřující

ke zpomalení TF pod 100/min. je nutná i v těchto případech. Při kaţdé tachykardii je nezbytné

řešit psychomotorický neklid antipsychotiky, bolest analgetiky, zvýšenou teplotu antipyretiky,

14

protoţe tyto stavy mohou být přímou příčinou tachykardie. Častou příčinou tachykardie bývá

hypoxie (stagnační hypoxie při arteriální hypotenzi, hypoxemická hypoxie při respirační

insuficienci, anemická hypoxie při nízké koncentraci hemoglobinu v krvi). Při progresi

hypoxie naopak dochází ke zpomalování TF a kritická hypoxie se projeví bradykardií, která

můţe vyústit do asystolie. V těchto případech musí být zajištěna oxygenoterapie a postupy

směřující k odstranění příčiny hypoxie.

Odstranění příčiny sinusové tachykardie obvykle vede k normalizaci TF.

Při fibrilaci síní však i po vyřešení výše uvedených faktorů můţe tachykardie přetrvávat

(většinou však dojde alespoň ke zpomalení TF). Lékem první volby ke zpomalení TF obvykle

bývá metoprolol. Verapamil je dáván v případech, kdy je metoprolol kontraindikován

(především u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí) nebo tam, kde terapie

metoprololem nebyla efektivní (vţdy s dostatečným časovým odstupem, tyto dva léky se totiţ

nesmí kombinovat). U pacientů s příznaky srdečního selhávání jsou oba léky nevhodné kvůli

negativně inotropnímu účinku. V těchto případech je na místě podání digoxinu a v případě

insuficientního efektu zahájení léčby amiodaronem. Před nasazením amiodaronu je moţné

zkusit efekt magnesium-sulfátu. Rozhodnutí o farmakologické nebo elektrické kardioverzi je

v kompetenci kardiologa.

Bradykardie (TF 50/min.) u pacienta s akutním mozkovým infarktem je méně častá

neţ tachykardie a většinou je příznakem akutního infarktu myokardu nebo je způsobená

iatrogenně – bradykardizujícími léky. Stejně jako výrazné tachykardie, i příliš nízké tepové

frekvence (většinou 40/min.) jsou hemodynamicky významné. Symptomatickým lékem

první volby je atropin, v případě neefektivity a výrazné bradykardie je indikováno podávání

katecholaminu (dopamin, dobutamin, isoprenalin, adrenalin) a zavedení dočasné

kardiostimulace. V této situaci je nutné vysadit všechny bradykardizující léky (beta-blokátory,

verapamil, digoxin, amiodaron aj.).

15

Organická onemocnění srdce a iontové dysbalance (zejména nízké nebo vysoké hladiny

kalia a magnesia) mohou způsobovat arytmie (tachykardie i bradykardie). Proto je při zjištění

kaţdé významné arytmie indikováno provedení transthorakální echokardiografie a vyšetření

iontogramu.

Glykémie

V akutní fázi mozkového infarktu velmi často zjišťujeme hyperglykémii26

.

Hyperglykémie je spojena s větším objemem infarktu a horším výsledným stavem27

. U

pacientů léčených trombolýzou hyperglykémie sniţuje pravděpodobnost dosaţení

rekanalizace a současně zvyšuje riziko krvácení28

. Při glykémii nad 10 mmol/l by měla být

zahájena léčba inzulínem29

. Podávání 10-20% roztoků glukosy v prvních 24 hodinách je

indikováno jen při glykémii pod 2,8 mmol/l14

.

Tělesná teplota

Zvýšená tělesná teplota pravděpodobně zvětšuje rozsah mozkové ischemie a bylo

prokázáno, ţe zhoršuje výsledný stav pacientů30

. Při tělesné teplotě 37,5° C je indikováno

podávání paracetamolu a fyzikální chlazení14

, při neefektivitě bývá antipyretikem druhé volby

metamizol. Zvýšená tělesná teplota u pacienta s mozkovým infarktem v převáţné většině

případů signalizuje rozvoj infekční komplikace (infekce dýchacích cest a plic, močové

infekce, infekce z ţilního katétru). U kaţdého zvýšení tělesné teploty zvaţujeme na prvním

místě ponechání případně výměnu invazivních vstupů. V případech prokázané infekce

pátráme po zdroji (kromě mikrobiologického vyšetření sputa a stěrů z horních cest dýchacích

vyšetřujeme i moč, hemokultury, invazivní vstupy), empiricky zavádíme širokospektrou

antibiotickou terapii a podle výsledků pak eventuálně tuto terapii upravujeme.

Vnitřní prostředí

V akutní fázi mozkového infarktu je nutná adekvátní hydratace. Hypovolemie

způsobuje hypotenzi, čímţ se sniţuje cerebrální perfúzní tlak. Navíc, zvýšená viskozita krve

16

můţe prohloubit hyperkoagulační stav. Nízký cerebrální perfúzní tlak a hyperkoagulace můţe

zvětšit rozsah mozkové ischemie. K doplnění tekutin v prvních 24 hodinách jsou

doporučovány infúze fyziologického roztoku, nikoli infúze glukózy vedoucí k neţádoucí

hyperglykemii31

. U pacientů s renální insuficiencí snadněji dochází k rozvoji hypervolemie,

která můţe vést k přetíţení oběhu zejména u pacientů se srdeční nedostatečností a vyvolat u

nich městnání v malém oběhu aţ plicní edém. Základním lékem při plicním edému je

furosemid. U pacienta s akutním mozkovým infarktem je proto nezbytné sledovat vnitřní

prostředí, bilanci tekutin, v závaţnějších případech je třeba zavést centrální ţilní katétr a

sledovat centrální ţilní tlak (cílová hodnota 6–12 cm H2O).

Výţiva

Časně (do 24 hodin) zahájená výţiva sniţuje riziko komplikací u pacientů postiţených

akutním mozkovým infarktem. Jednoznačně je preferována výţiva enterální. Častým

problémem bývá dysfagie, která často znemoţňuje orální výţivu. Dysfagie se obvykle během

několika dní (většinou do týdne) upravuje, nicméně toto období je nutné překlenout

zavedením nasogastrické sondy. Ta slouţí nejen k aplikaci výţivy a tekutin, ale je

i významným opatřením proti aspiraci, a tím sniţuje výskyt aspiračních bronchopneumonií.

Trombembolická nemoc

Imobilita způsobená mozkovým infarktem představuje riziko hluboké ţilní tromboózy

a plicní embolie. Součástí prevence je adekvátní hydratace, časná mobilizace a podávání

nízkomolekulárního heparinu v profylaktických dávkách, význam mohou mít i kompresivní

punčochy (nebo alespoň bandáţe dolních končetin). Podávání nízkomolekulárního heparinu

v dávkách vyšších neţ profylaktických není v prvních cca 10 dnech po vzniku mozkového

infarktu doporučeno pro vyšší incidenci hemoragických komplikací32

.

17

Psychomotorický neklid

U pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem (zejména na terénu demence)

často dochází k rozvoji hyperaktivního typu deliria, jehoţ nejnápadnějším projevem bývá

psychomotorický neklid. Neklid způsobuje tachykardie a nese s sebou riziko vzestupu

krevního tlaku, coţ je nebezpečné zejména během trombolytické terapie, kdy můţe snadněji

dojít k mozkovému krvácení. U pacientů s expanzivní mozkovou ischemií neklid vede

k prohloubení nitrolební hypertenze.

V prvé řadě mají být kauzálně řešeny stavy, které se na neklidu podílí nebo ho přímo

způsobují (metabolické poruchy, abstinenční syndromy, infekce atd.). Často však je neklid

přímým důsledkem ischemického poškození mozku.

Základem symptomatické terapie mají být antipsychotika a nikoli, jak bývá zvykem,

benzodiazepiny33

. Důvodem je, ţe sedativně účinkující benzodiazepiny mají negativní vliv na

respirační funkce. Lékem první volby pro léčbu neklidu obvykle bývá tiaprid. Při

nedostatečném efektu je moţné jej nahradit haloperidolem, který ale má vyšší incidenci

neţádoucích účinků včetně extrapyramidových. Haloperidol můţe být nasazen hned v případě

intenzivního neklidu. Benzodiazepny (diazepam, midazolam) jsou však indikované u pacientů

závislých na alkoholu nebo i samotných benzodiazepinech, u kterých hrozí rozvoj

abstinenčního syndromu. V těchto případech je často nutná kombinace benzodiazepinu

s tiapridem nebo haloperidolem. Alternativou benzodiazepinů u pacientů závislých na

alkoholu je clomethiazol. Sedativní fenothiazinová antipsychotika (levomepromazin,

chlorpromazin) by měla být rezervována pro rezistentní formy hyperaktivního deliria, protoţe

mají řadu neţádoucích účinků včetně arteriální hypotenze.

Epileptické záchvaty

Při mozkovém infarktu je výskyt časných epileptických záchvatů (v prvních hodinách

po vzniku infarktu) popisován u 2–33 % pacientů a výskyt pozdních epileptických záchvatů

18

(v prvních dnech po vzniku infarktu) u 3–67 % pacientů34

. Jedná se o záchvaty parciální nebo

sekundárně generalizované. K rozvoji „postischemic stroke“ epilepsie po měsících aţ letech

dochází u 2–4 % pacientů postiţených mozkovým infarktem34

.

Pokud k záchvatu v akutní fázi mozkového infarktu dojde, je na místě bolusové podání

benzodiazepinu (klonazepamu, diazepamu, midazolamu). Tento postup většinou záchvat

zastaví, často však záchvat odezní spontánně předtím, neţ stihneme bolus aplikovat. Za této

situace je třeba pátrat po abnormitách vnitřního prostředí, které epileptický záchvat mohou

způsobovat (hypoglykémie, hypoxie, hypokapnie, hyponatrémie, hyperosmolalita, urémie,

hyperamonémie), a v případě průkazu tuto abnormitu napravit. Výskyt izolovaného

epileptického záchvatu na počátku mozkového infarktu většinou není důvodem k zahájení

profylaktické antiepileptické léčby. Při recidivě epileptického záchvatu a současném

vyloučení napravitelné moţné příčiny v abnormitách vnitřního prostředí většinou

přistupujeme (z obav před dalšími záchvaty) k nasazení antiepileptika (valproátu,

karbamazepinu, v poslední době preferovaného lamotriginu). V akutní fázi mozkového

infarktu výjimečně dochází k rozvoji status epilepticus, jehoţ algoritmus léčby se nijak neliší

od standardní léčby status epilepticus.

Mozkový edém a nitrolební hypertenze

Mozkový edém je hlavní příčinou časné deteriorace a smrti u pacientů s rozsáhlým

mozkovým infarktem14

. Ţivot ohroţující mozkový edém se obvykle objevuje mezi 2. a 5.

dnem po vzniku mozkového infarktu14

.

Rozsáhlé mozkové infarkty v povodí ACM, které vedou k poruše vědomí (alespoň

somnolenci), jsou jednoznačně indikovány k provedení dekompresní kraniektomie35

.

Indikační kriteria pro dekompresní kraniektomii jsou následující35

: věk 18–60 let; těţký

neurologický deficit (NIHSS 15); rozvoj somnolence, soporu nebo komatu; ischemie

přesahující polovinu povodí ACM dle CT (s nebo bez současného infarktu v povodí ACA

19

nebo ACP na stejné straně); objem infarktu 145 cm3 dle MR-DWI; čas do 45 hodin

(operace do 48 hodin) od vzniku příznaků. Dekompresní kraniektomie je také indikována při

expanzivně se chovajících infarktech mozečku, kde hrozí útlak mozkového kmene. Přes snahu

rozhodovat o dekompresní kraniektomii na základě uvedených indikačních kritérií, v

některých případech je nutné rozhodovat individuálně.

Součástí léčby nitrolební hypertenze je elevace horní poloviny těla o 30°, zajištění

adekvátní oxygenace a cerebrálního perfúzního tlaku (ten je funkcí systémového krevního

tlaku), tlumení bolesti a neklidu. Podpůrnou terapií nitrolební hypertenze je osmoterapie.

Manitol bývá podáván v případě rozvoje expanzivně se chovající ischémie s přetlakem středo-

čárových struktur. V těchto případech mohou být pouţity i hypertonické solné roztoky.

Prospěch manitolu či hypertonických solných roztoků u pacientů s mozkovým infarktem ale

nebyl nikdy prokázán.

20

3 Cerebrovaskulární program FN u sv. Anny – krátké

představení

Ačkoliv pacienti s CMP byli historicky vţdy hospitalizováni na I. neurologické klinice,

cerebrovaskulární program definovaný personálním, materiálně-technickým a organizačním

zázemím byl ustanoven aţ relativně nedávno. Hlavním motorem rozvoje cerebrovaskulárního

programu byl rozvoj moderních rekanalizačních způsobů léčby, nejprve intravenózní

trombolýzy a následně intervenčních metod. Trombolytický program (a ve skutečnosti i

cerebrovaskulární program) byl ustanoven od poloviny roku 1998 jako jeden z prvních

trombolytických programů v České republice (ČR). Interveční cerebrovaskulární program byl

ustanoven od roku 2006. Personálně byl cerebrovaskulární program zajištěn původně 2 lékaři,

v současné době 4 lékaři. Moderní iktová jednotka jako součást intenzivní jednotky s 6 lůţky

byla otevřena v roce 2001.

Vedoucím cerebrovaskulárního programu od jeho vzniku byl autor této publikace, a to

s výjimkou let 2004–2005 z důvodu pracovního pobytu na University of Texas at Houston.

Na tomto předním pracovišti také absolvovali měsíční pobyty další dva lékaři cévního týmu.

Klinické zkušenosti, které lékaři získali při pobytu na Texaské universitě, byly velmi důleţité

pro úspěšný rozvoj cévního programu ve FN u sv. Anny. Autor této publikace měl navíc

moţnost získat vzdělání, které mělo zásadní význam pro rozvoj dalšího atributu

cerebrovaskulárního programu – výzkumu.

Toto vzdělání obsahovalo (ve zkratce):

úvod do klinického a epidemiologického výzkumu – 3 měsíce,

design klinických studií – 3 měsíce,

design klinického výzkumu – 3 měsíce,

způsob psaní vědeckých publikací – 3 měsíce,

biostatistika – 4 měsíce,

čtení a hodnocení vědeckých publikací – 3 měsíce,

etika ve výzkumu – 3 měsíce.

21

4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny

Výzkum na poli cerebrovaskulárních onemocnění na I. neurologické klinice FN u sv. Anny

má krátkou, ale úspěšnou historii. První publikace v impaktovaném časopise byla z našeho

pracoviště v roce 2006. Od té doby byla publikována řada prací, z toho 3 v nejprestiţnějším

časopise na poli cerebrovaskulárních onemocnění – „STROKE“. Vzhledem k tomu, ţe jde

vůbec o první publikace v tomto časopise z jakéhokoli pracoviště v ČR, povaţujeme tyto

publikace za historický úspěch nejenom naší nemocnice, ale celé „cerebrovaskulární

komunity“ v ČR.

Obsahově je cerebrovaskulární výzkum zaměřen vysoce prakticky a má pomoci

řešit nejdůleţitější problémy, s kterými se setkáváme v kaţdodenní praxi a které sniţují

účinnost nebo limitují dopad moderních (rekanalizačních) způsobů léčby na zdraví

pacientů s CMP. Tyto problémy mohou být rozděleny do několika okruhů a těmto

okruhům odpovídá i členění další části tohoto textu.

Problémy současné péče o pacienty s mozkovým infarktem

A) Problémem léčby je nedostatečná účinnost intravenózní trombolýzy, protoţe vede pouze

k omezenému počtu rekanalizací. Intravenózní trombolýza je přitom jedinou kauzální, široce

rozšířenou a účinnou terapií pro pacienty s mozkovým infarktem. Dále o moţnostech

akcelerace účinku intravenózní trombolýzy viz kapitola 5 Akcelerace účinku intravenózní

trombolýzy (str. 23).

B) Dalším problémem je, ţe nejsou známa kriteria, která by definovala podskupiny pacientů,

kteří mají vyšší prospěch nebo vyšší riziko z léčby intravenózní trombolýzou. Stejně tak

22

nejsou známa jednoduchá klinická kriteria, která by pomohla rozhodnout, který pacient má

být indikován k intervenčnímu řešení okluze intrakraniální tepny. Intervenční postup je v řadě

center pouţíván k dosaţení rekanalizace u pacientů, kde selhala intravenózní trombolýza

(kombinovaná intravenózní-intraarteriální trombolýza). Blíţe o selekci pacientů viz kapitola

6. Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem (str. 95).

C) Zásadním omezením, které brání, aby trombolýza měla širší dopad na zdraví pacientů, je,

ţe většina pacientů s akutním mozkovým infarktem se dostaví do nemocnice pozdě. Důvodem

je, ţe pacienti nebo jejich okolí nereaguje adekvátně (volání 155) na vznik příznaků CMP.

Zvýšení povědomí o CMP je tak zásadním předpokladem, aby moderní léčebné metody

mohly mít dopad na zdraví pacientů. Další potřebou z hlediska organizace péče je vytvoření

takové sítě trombolytických center v ČR, která bude optimálně odpovídat zdravotním

potřebám a zároveň léčit maximum pacientů trombolýzou. Blíţe o budování povědomí

o CMP a organizaci péče je pojednáno v kapitole 7 Povědomí o CMP a organizace

cerebrovaskulární péče (str.148).

23

5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy

Tato kapitola ve své úvodní části vysvětluje význam dosaţení rekanalizace v terapii

mozkového infarktu. Dále kapitola 5 uvádí přehledový článek týkající se role

neurosonografického vyšetření v diagnostice rekanalizace stejně jako obecný přehled

o terapeutické aplikaci ultrazvuku. V poslední části uvádíme 2 originální práce věnované

akceleraci účinku intravenózní trombolýzy pomocí ultrazvuku a mikrobublin.

Obecný úvod – význam rekanalizace pro prognóu pacientů

Standardní léčbou akutního mozkového infarktu je v současnosti intravenózní

trombolýza. Hlavní výhodou léčby intravenózní trombolýzou je, ţe je to technicky

jednoduchá, levná a široce pouţitelná léčebná metoda. Cílem trombolýzy je dosaţení

rekanalizace uzavřené mozkové tepny pomocí intravenózní aplikace trombolytika.

Rekanalizace můţe být kompletní (kompletní restituce průtoku mozkovými tepnami) nebo

parciální. Při parciální rekanalizaci většinou dojde ke zmenšení trombu a jeho posunutí

distálním směrem do tepny menšího průměru. Rekanalizace je hodnocena buď angiograficky

nebo sonograficky.

Řada studií ukázala, jaký význam má rekanalizace pro prognózu pacienta. Při

srovnávání výsledků jednotlivých studií zaměřených na dosaţení rekanalizace je potřeba si

uvědomit, ţe výsledky nemusí být zcela srovnatelné, protoţe neexistuje jednotná

angiografická klasifikace rekanalizací (nejčastěji se pouţívají „Thrombolysis in Myocardial

Ischemia“, neboli TIMI kriteria, vyvinutá původně v kardiologii). Kromě angiografického

hodnocení můţe být rekanalizace hodnocena téţ sograficky. V případě hodnocení rekanalizací

intrakraniálních tepen sonograficky, se nejčastěji pouţívají tzv. „Thrombolysis in Brain

Ischemia“ (TIBI) kriteria (blíţe viz kapitoly 5.1 a 5.2). Hodnocení rekanalizací dosaţených

24

intravenózní trombolýzou pomocí transkraniálního ultrazvuku má velkou výhodu oproti

angiografickému vyšetřování, protoţe pacienty je moţné transkraniálním ultrazvukem

monitorovat, a získat tak údaje o čase, kdy dojde k rekanalizaci. V případě angiografického

vyšetření toto není moţné, protoţe angiografie podává informace pouze v jednom časovém

okamţiku.

Dosud nejlepší údaje o rekanalizaci dosaţené pomocí intravenózní trombolýzy

a hodnocené sonograficky pochází ze studie CLOTBUST, protoţe šlo o randomizovanou

a zaslepenou studii16

. Ve studii CLOTBUST bylo celkem 126 pacientů léčeno tPA a

monitorováno kaţdých 30 minut pomocí transkraniálního ultrazvuku. (Blíţe je o této studii

pojednáno v kapitole 5.1 a zejména 5.2). V grafu 5.1 na následující stránce je ukázáno, jak

často se ve studii CLOTBUST vyskytly kompletní a parciální+kompletní rekanalizace u

pacientů v prvních 120 minutách léčby intravenózní trombolýzou. Je patrné, ţe kompletních

rekanalizací bylo dosaţeno pouze u 13 % pacientů. Kompletních a parciálních rekanalizací

bylo dosaţeno ve 120 minutě u 45 % pacientů. Tyto údaje demonstrují hlavní limitaci

intravenózní trombolýzy a touto limitací je nedostatečná schopnost dosáhnout kompletní

rekanalizace.

25

Graf 5.1 Modifikovaný obrázek z Alexandrov et al. NEJM 2004 – údaje o parciální

rekanalizaci nebyly dosud publikované. Graf ukazuje procento rekanalizací prvních 120 minut

po zahájení intravenózní trombolýzy. Zajímavé je, ţe většina rekanalizací se objeví jiţ

v prvních 30 minutách. Parciálních rekanalizací je více neţ kompletních rekanalizací

Kompletní a parciální+kompletní rekanalizace ve

studii CLOTBUST

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

30 60 90 120

čas

pro

cen

to r

ekan

ali

zací

Kompletnírekanalizace

Parciální+kompletnírekanalizace

Zásadní klinickou otázkou důleţitou pro prognózu a rozhodování o další léčbě

pacienta je, jaký je vztah mezi stupněm rekanalizace a následným klinickým stavem pacienta

po léčbě intravenózní trombolýzou. Výsledky analýzy vztahu stupně rekanalizace a prognózy

pacientů ve studii CLOTBUST16

vidíme v níţe uvedeném grafu 5.2 na následující straně.

Tento graf ukazuje závislost tíţe neurologického deficitu (měřeného pomocí NIHSS škály)

v prvních 24 hodinách po léčbě intravenózní trombolýzou u pacientů, kteří dosáhly

kompletní, parciální nebo ţádné rekanalizace.

26

Graf 5.2 Modifikovaný obrázek z Mikulík et al. Circulation 2007 – údaje o parciální

rekanalizaci nebyly publikované.

NIHSS podle stupně rekanalizace

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 min 30

min

60

min

90

min

120

min

24h

čas

NIH

SS

-prů

mě

r

kompletní rekanalizace

parciální rekanalizace

žádná rekanalizace

Z výše uvedeného grafu 5.2 je patrné, ţe kompletní rekanalizace (plná čára v grafu)

významně redukuje neurologický deficit v prvních 24 hodinách (měřeno pomocí NIHSS).

Parciální rekanalizace sice vede k jistému zlepšení tíţe neurologického deficitu, tato změna se

ale zásadně jiţ neliší od situace, kdy není dosaţeno ţádné rekanalizace (přerušovaná čára v

grafu). Naše práce je v souladu s řadou dalších prací17, 18

a ukazuje, ţe dosaţení kompletní

rekanalizace je hlavním modifikovatelným parametrem, který dokáţe zlepšit prognózu u

pacientů s akutním mozkovým infarktem. Na tomto poznání je v současné době zaloţeno

klinické rozhodování, které směţuje k dosaţení kompletní a trvalé rekanalizace všemi

dostupnými prostředky (např. intervenčními).

Je také známo na základě analýzy výsledku hlavních trombolytických studií, ţe čím

časněji je rekanalizace dosaţeno, tím je větší pravděpodobnost lepšího výsledného stavu

měřeného např. pomocí modifikované Rankinovi škály za 3 měsíce10

. Obecně akceptovaným

27

vysvětlením je, ţe déle trvající uzávěr tepny vede k rozsáhlejší ischémii a tím těţšímu

postiţení. Existuje ovšem ještě další teoretické vysvětlení a to, ţe čím časněji je trombolýza

aplikována, tím je větší šance na dosaţení rekanalizace a naopak (neboli „stárnutí“ krevní

sraţeniny způsobuje větší rezistenci na působení trombolytik). Ke vyjasnění, které vysvětlení

je správné, jsme vyvinuli výzkumný protokol nazvaný „CLOTBUST-PRO“, který je

realizován na bázi mezinárodní spolupráce36

. Publikovaný protokol studie je uveden

v následující kapitole 5.1.

28

5.1 Studie CLOTBUST-PRO

Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Garami Z, Barreto A, Spengos K,

Forteza A, Mikulik R, Sharma VK, Brunser A, Martinez P, Montaner J, Kohrmann M,

Schellinger PD, Alexandrov AV. Design of a prospective multi-national CLOTBUST

collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int J Stroke.

2008;3:66-72.

V předchozím textu bylo vysvětleno, proč je důleţité provedení studie CLOTBUST-PRO.

V rámci studie CLOTBUST-PRO bude zařazeno celkem 480 pacientů. Všichni pacienti

budou léčeni standardní dávkou intravenózní trombolýzy a monitorováni pomocí

transkraniálního ultrazvuku po dobu prvních 2 hodin. Hlavním cílem je zjistit, zda-li časná

léčba intravenózní trombolýzou povede k častější rekanalizaci a jaký je vztah mezi

načasováním rekanalizace a výsledným stavem pacientů. Studie má řadu dalších sekundárních

endpointů, např. stanovení, zda-li čas dosaţení rekanalizace ovlivňuje výskyt

symptomatických intracerebrálních krvácení.

Protokol studie CLOTBUST-PRO je uveden niţe.

29

30

31

32

33

34

35

36

Nové metody rekanalizace

Ve výše uvedeném grafu 5.2 na str. 26 jsme demonstrovali vztah mezi stupněm rekanalizace a

prognózou pacienta na základě dat ze studie CLOTBUST. V současné době je tento vztah

dobře dokumentován s pouţitím údajů i z jiných studií17, 18

. Výsledkem je, ţe poznání

významu rekanalizace pro prognózu pacienta vede k hledání nových a účinnějších způsobů

rekanalizace, neţ je intravenózní nebo intraarteriální trombolýza. Jiţ dříve zmíněná

mechanické extraktory17, 18

jsou sice velmi perspektivní rekanalizační techniky, nicméně

jejich pouţití je limitované, protoţe vyţaduje erudici v intervenčních technikách, přítomnost

dostatečného mnoţství specialistů a dostupnost angiolinky, které jsou omezené. Navíc

extraktory jsou zatím značně nákladné. Proto jsou perspektivní metody, které by jednak vedly

ke zvýšené účinnosti v dosaţení rekanalizace a jednak byly levné, dostupné a široce

pouţitelné.

Houstonská skupina v čele s profesorem Alexandrovem byla pionýrem ve vývoji

koncepčně zcela nové metody slouţící k akceleraci efektu intravenózní trombolýzy. Touto

metodou je pouţití transkraniálního ultrazvuku jako terapeutického nástroje, který dokáţe

v důsledku mechanického působení ultrazvukových vln dosáhnout vyšší účinnosti

trombolytika (ultrazvuk + trombolytikum = sonotrombolýza). Tohoto efektu lze dosáhnout

běţnými ultrazvukovými přístroji a tato metoda by mohla být tedy jednoduše aplikovatelná

v širokém měřítku. V dalším textu (kapitola 5.2) uvádíme přehled diagnostických

a terapeutických aplikací ultrazvuku. Tento text bude tvořit ústřední kapitolu v knize

Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment a zde slouţí jako teoretická

základna pro 2 originální práce, které se zabývají sonotrombolýzou s pouţitím

echokontrastních látek. Tyto dvě originální práce jsou uvedené v následujících kapitolách 5.3

a 5.4.

37

5.2 Ultrasound in Acute Stroke: Diagnosis, Reversed Robin Hood

Syndrome and Sonothrombolysis

In: Alexandrov AV (Ed). Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment (2nd Edition). Oxford - Wiley 2010 (in press).

Andrei V. Alexandrov1, Robert Mikulik2, Andrew Demchuk3

1. Comprehensive Stroke Center,University of Alabama Hospital, Birmingham, AL

2. Department of Neurology, Masaryk University, Brno, Czech Republic

3. Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary, Calgary, Alberta

Canada

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

5.3 Alexandrov A. V., Mikulík R., Ribo M., Sharma V. K., Lao A. Y.,

Tsivgoulis G., Sugg R. M., Barreto A., Sierzenski P., Malkoff M. D., Grotta

J. C.: A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis

augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for

acute ischemic stroke. Stroke 2008;39:1464-1469.

V předchozí kapitole jsme shrnuli diagnostické a terapeutické aplikace ultrazvuku. V této

a další kapitole uvádíme originální práce zabývající se sonotrombolýzou s mikrobublinami

(mikrobubliny=echokontrast).

Komentář k níţe uvedené publikaci:

“A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation….”, nebo-li

studie DEFINITY byla vůbec první humánní randomizovaná studie testující efekt sonotrombolýzy

a mikrobublin. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě standardní dávkou intravenózní tPA nebo

k léčbě: tPA + 2 hodinová monitorace TCD + 2,8ml echokontrastní látky Deficity.

Studie demonstrovala, ţe echokontrast dobře proniká do oblasti uzávěru mozkové tepny, kde

tak můţe být uplněn jeho biologický účinek. Echokontrastní látky často pronikaly i za oblast

tepenného uzávěru, coţ by v budoucnu teoreticky mohlo být vyuţito např. k přenesení molekul

kyslíku navázaných na mikrobubliny a okysličení tkáně za uzávěrem. Dále studie prokázala

bezpečnost a proveditelnost léčby sonotrombolýzou s mikrobublinami. Studie byla ukončena

z administrativních důvodů, protoţe byla vyvinuta nová echokontrastní látka MRX 801. (První

studii s pouţitím MRX 801, studii TUCSON, uvádíme v následující kapitole 5.4).

Autor této publikace zařadil do studie DEFINITI většinu pacientů během svého pracovního

pobytu v Houstonu. Souhrn studie je téţ poskytnut v předchozí kapitole 5.2 (podkapitola Sono-

lysis with microbubbles, strana 62).

76

77

78

79

80

81

82

5.4 Molina C. A., Barreto A. D., Tsivgoulis G., Sierzenski P., Malkoff M. D.,

Rubiera M., Gonzales N., Mikulik R., Pate G., Ostrem J., Singleton W.,

Manvelian G., Unger E. C., Grotta J. C., Schellinger P. D., Alexandrov

A. V. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON)

trial. Ann Neurol. 2009;66:28-38

Komentář k níţe uvedené publikaci

Studie TUCSON byla pokračováním studie DEFINITI (viz předchozí kapitola 5.3) a

pouţívala nově vyvinutou echokontrastní látku MRX-801. MRX-801 je suspenze 3

fosfolipidů s fosfátovým pufrem, propylen-glykolem a glycerolem. Mikrobublina MRX-801

je sloţena ze stejných chemických látek jako mikrobublina Definity, nicméně koncentrace

lipidů je v MRX-801 větší, bubliny jsou v průměru menší (kolem 0,9-1,0 µm versus 1,1-3,3

µm) a počet mikrobublin na jeden mililitr aktivovaného echokontrastu je větší (4 versus 1,2 x

1010

v jednom ml roztoku). Ve studii TUCSON byl echokontrast MRX-801 poprvé aplikován

člověku. Před tím byla bezpečnost MRX-801 testována v řadě animálních experimentů a ani

při dávce 15x přesahující maximální dávku u lidí nedošlo u opic (makak) k neţádoucím

účinkům. Navíc MRX-801 má podobné chemické sloţení jako běţně pouţívána

echokontrastní látka Definity a proto se neţádoucí účinky nepředpokládaly.

Studie TUCSON tedy byla studií fáze 1–2, randomizovaná, placebem kontrolovaná,

se vzestupným dávkováním MRX-801. Byly plánovány 4 skupiny pacientů s postupně

vzestupným dávkováním: 1,4 ml, 2,8 ml, 5,6 ml a 11,2 ml. V kaţdé skupině mělo být 12

83

pacientů léčeno intravenózní tPA + MRX-801+ TCD po dobu 90 minut. V kontrolní skupině

mělo být 6 pacientů (pro kaţdé z dávkovacích schémat) léčených tPA.

Studie byla předčasně zastavena poté, co došlo ke 3 symptomatickým krvácením

ve skupině léčené 2,8 ml MRX-801. Ţádné symptomatické krvácení se nevyskytlo jak

ve skupině léčené 1,4 ml MRX-801, tak v kontrolní skupině léčené pouze tPA. Kompletní

rekanalizace se vyskytla u 67 % pacientů léčených 1,4 ml MRX-801, u 45 % pacientů

léčených 2,8 ml MRX-801 a u 33 % pacientů léčených pouze tPA (kontrolní skupina).

Zda-li výskyt 3 symptomatických intracerebrálních krvácení byl způsobený podáním

MRX-801 v dávce 2,8 ml, není jasné. Další analýza studie totiţ ukázala, ţe průměrný TK byl

vyšší u pacientů s krvácením neţ u pacientů bez krvácení (došlo k porušení protokolu, protoţe

nebyla dodrţena kompenzace TK). Přestoţe existuje toto jednoduché vysvětlení pro vznik

intracerebrálních krvácení, z vědeckého hlediska je nutné povaţovat krvácení za důsledek

podání mikrobublin. Důsledek pro další výzkum v oblasti sonotrombolýzy s echokontrastními

látkami je vysoce negativní. Firma Imarx produkující MRX-801 byla nucena propustit řadu

zaměstnanců a zastavit další výzkum. V současné době se hledá cesta a financování studie

fáze II s dávkou 1,4 ml MRX-801.

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

6 Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem

k rekanalizační terapii

Tato samostatná kapitola zahrnuje 2 tematické okruhy související se selekcí pacientů k léčbě

rekanalizačními postupy. První okruh se týká selekce pacientů k intervečním zákrokům

pomocí klinického neurologického vyšetření v případě selhání intravenózní trombolýzy

(kapitoly 6.1 a 6.2). Druhá oblast se zabývá selekcí pacientů k intravenózní trombolýze

pomocí CT-angiografie (kapitola 6.3). Podkapitolou přímo související s pouţítím CT-

angiografieje otázka bezpečnosti pouţití CT-angiografie u pacientů léčených intravenózní

trombolýzou (kapitola 6.4). Na úvod je uveden teoretický podklad k následujícím kapitolám

6.1–6.4:

Hledání skupin pacientů, kteří mají nebo nemají prospěch z určitých léčebných

postupů má obecně zásadní význam v medicíně, protoţe umoţňuje stanovit nebo upravit

indikační kritéria léčby (nejčastěji adoptovaná z klinických studií) tak, aby byli léčeni pouze ti

pacienti, kteří z léčby profitují, a ne ti, kteří neprofitují nebo dokonce mohou být poškozeni.

Konkrétně v případě CMP – po průkazu efektu intravenózní trombolýzy ve studii NINDS

byla následně jedna ze zásadních otázek, zda-li všichni pacienti zařazení do studie NINDS

měli stejný prospěch nebo zda-li je moţné určit ty pacienty, kteří budou a kteří nebudou mít

z léčby prospěch. Např. se uvaţovalo, ţe pacienti příliš vysokého věku a/nebo s těţkým

deficitem by mohli mít menší nebo ţádný prospěch z léčby neţ pacienti mladšího věku a/nebo

s lehčím neurologickým deficitem. Analýzy studie NINDS stejně jako další analýzy např.

studie ECASS III však nezjistily ţádné podskupiny pacientů s menším nebo větším

prospěchem z léčby intravenózní trombolýzou37, 38

. Do současné doby se tedy nepodařilo

prokázat ţádný parametr, který by dokázal předpovědět účinnost trombolytik při léčbě

96

akutního mozkového infarktu. Toto je v zásadě pozitivní zjištění, protoţe je tak moţné

neselektovaně léčit trombolýzou všechny pacienty s akutním mozkovým infarktem, čímţ

můţe být léčeno a zachráněno více pacientů.

Naší snahou bylo ale ukázat, zda-li dosud nezkoumaný parametr, CT-angiografie,

dokáţe předpovědět účinnost trombolytika na léčbu. CT-angiografie je vyšetřením, které se

v poslední době začlo často vyuţívat zejména u pacientů indikovaných k rekanalizační terapii,

protoţe CT-angiografie dokáţe s určitou přesností diagnostikovat přítomnost uzávěru

mozkové tepny. Vzhledem ke skutečnosti, ţe cílem podávání trombolytika je dosaţení

rekanalizace uzavřené mozkové tepny, je logickou úvahou, ţe pacienti, kteří nemají tento

uzávěr prokázaný na CT-aniografii, by nemuseli mít prospěch z podávání trombolytika. Blíţe

se hypotézou o vztahu mezi normálním nálezem CT-angiografie při přijetí a výsledným

stavem zabýváme v kapitole 6.3 (str. 121), která je uvedena níţe.

Ačkoli CT-angiografie přináší důleţité informace o stavu cévního řečiště, podání

kontrastní látky z důvodu CT-angiografie můţe pro pacienty představovat určité riziko.

Kontrastní látky podáváné u pacientů s akutním mozkovým infarktem totiţ mohou teoreticky

nejenom vést k poškození ledvin, ale mohou i např. interferovat s bezpečností a účinností

trombolytik. Otázku bezpečnosti CT-angiografie u pacientů s akutním mozkovým infarktem

léčenými tPA pomohla osvětlit naše práce – viz kapitola 6.4 níţe (str.128).

Pacienti, kteří jsou léčení intravenózní trombolýzou a nedojde u nich k rekanalizaci

tepny, jsou často indikování k záchranným (rescue) intervenčním výkonům, jako např.

intraarteriální trombolýza nebo mechanická rekanalizace. Na některých pracovištích je moţné

vyuţít transkraniální ultrazvuk ke zjištění, zda-li po skončení intravenózní trombolýzy

skutečně došlo nebo nedošlo k rekanalizaci, a který pacient tak můţe být indikován

k diagnostické angiografii (invazivní výkon s komplikacemi) a případné intervenci.

Dostupnost transkraniálního ultrazvukového vyšetření a zkušených sonografistů je ale obecně

97

velmi omezená, a proto by bylo vysoce důleţité mít k dispozici jinou metodu, která by byla

jednoduchá, levná a široce dostupná. Našemu týmu se podařilo vyvinout jednoduchou metodu

zaloţenou na klinickém vyšetření pacienta, která dokáţe s uspokojivou přesností

diagnostikovat, zda-li došlo nebo nedošlo k rekanalizaci po intravenózní trombolýze – blíţe

viz následující kapitola 6.1 (str.98) a 6.2 (str.113).

98

6.1 Mikulik R., Ribo M., Hill M. D., Grotta J. C., Malkoff M., Molina C. A.,

Rubiera M., Delgado-Mederos R., Alexandrov A. V. The accuracy

of serial NIH stroke scale scores to identify artery status in acute

ischemic stroke Circulation. 2007;115:2660-2665.

Úvod

Stává se běţnou klinickou praxí ve světě i v ČR, ţe pacienti jsou po skončení intravenózní

trombolýzy transportování na pracoviště, kde je dostupná angiolinka k dalšímu intervenčnímu

řešení přetrvávající okluze intrakraniální tepny. Náš tým vyvinul jednoduchou metodu

zaloţenou na klinickém vyšetření pacienta před a po trombolýze, která dokáţe s vysokou

přesností předpovědět, u kterého pacienta došlo nebo nedošlo k rekanalizaci. Toto zjištění

můţe buď zamezit zbytečnému transportu pacienta s akutním mozkovým infarktem na

pracoviště s dostupností neurointervečního výkonu nebo naopak můţe takový transport

facilitovat. Námi vyvinutá metoda představuje tedy důleţitý nástroj, protoţe pacienti jsou

často transportováni na velké vzdálenosti mezi nemocnicí, která pacienta přijala a léčila ho

intravenózní trombolýzou, a nemocnicí, která je schopná provedení intervenčního (rescue)

zákroku.

Kromě toho naše výsledky mohou být s výhodou pouţity v klinických studiích

testujících např. účinnost mechanických rekanalizací jako jedno z indikačních kriterií pro tuto

mechanickou rekanalizaci. Důsledkem pouţití našich výsledků by bylo významné zvýšení

statistické síly studie, protoţe na angiografické vyšetření a mechanické trombembolektomie

by nebyli indikováni pacienti „zbytečně“ (kdyţ jiţ došlo k rekanalizaci po intravenózní

trombolýze). Z tohoto důvodu námi zjištěná data byla pouţita např. jako důleţité kritérium

pro indikaci mechanické rekanalizace v multicentrické studii RETRIEVE. Tato multicentrická

a mezinárodní studie testující efekt pouţítí Merci katétru měla být iniciována v roce 2008,

99

nicméně její realizace byla z řady důvodů zatím odloţena.

Naše dvě originální práce uvedené v této (6.1) a následující kapitole (6.2) vychází

z dat získaných ve studii CLOTBUST16

. Studie CLOTBUST byla randomizovaná,

multicentrická klinická studie fáze II testující bezpečnost a účinnost sonotrombolýzy. V této

studii bylo randomizováno celkem 126 pacientů buď ke standardní léčbě intravenózní

trombolýzou (kontrolní skupina) nebo k léčbě intravenózní trombolýzou za současné

monitorace okluze intrakraniální tepny transkraniálním ultrazvukem (intervenovaná skupina).

Všichni pacienti měli provedeno klinické vyšetření včetně škály NIHSS a vyšetření

transkraniálním ultrazvukem zaslepeně ke klinickému vyšetření, a to v úvodu a následně v

30minutových intervalech po dobu 2 hodin. Tento design studie umoţnil dobře studovat vztah

mezi velmi časnou rekanalizací a okamţitou klinickou odpovědí měřenou pomocí škály

NIHSS.

V naší první práci39

(tato kapitola 6.1) jsme studovali vztah mezi celkovým NIHSS

skóre a rekanalizací. V druhé práci40

(další kapitola 6.2) jsme provedli detailnější analýzu

NIHSS a studovali vztah mezi jednotlivými komponentami NIHSS a rekanalizací. Obě práce

jsou z hlediska designu a statistického zpracování poměrně komplexní (je provedena řada

statistických analýz, které na sebe navazují). Proto zde stručně uvádíme vysvětlení

metodologie a důvod pouţitých statistických postupů:

Komentář k metodologii práce (Mikulik R et al. The accuracy of serial NIH stroke scale

scores to identify artery status in acute ischemic stroke Circulation. 2007)

NIHSS je škála, která se pouţívá k měření neurologického deficitu u pacientů s CMP41-43

.

Tato škála se skládá ze 13 komponent, které měří různé neurologické funkce, jako je vědomí,

okulomotoricka, hybnost, sensitivita, řeč apod. Kaţdá komponenta je hodnocena body 0

100

(normální) aţ 2, 3 nebo 4 (nejtěţší postiţení). Součet hodnot všech komponent potom určuje

celkové skóre. U pacientů s lehkou CMP je skóre kolem 5, se středně těţkou kolem 10,

s těţkou kolem 15 a s velmi těţkou kolem 20.

Cílem naší práce bylo jednak zjistit, jestli je moţné pomocí klinického vyšetření

diagnostikovat proběhlou rekanalizaci a jednak vyvinout optimální způsob, jak tuto

rekanalizaci detekovat. Celkem se naše práce skládala z několika kroků.

Naší první otázkou bylo, jak je NIHSS přesné v diagnostice rekanalizace. Pouţili jsme

všechny 3 moţné způsoby, jakými je moţné vyjádřit změnu tíţe neurologického deficitu

na konci oproti na začátku trombolýzy: absolutní rozdíl (rozdíl NIHSS na konci trombolýzy

oproti vstupnímu NIHSS), relativní rozdíl (procentuální změna NIHSS na konci trombolýzy

oproti vstupnímu NIHSS) a absolutního hodnota NIHSS na konci trombolýzy. Pro testování

přesnosti kontinuální proměnné (jako je NIHSS) pro diagnostiku rekanalizace (binární

proměnná: kompletní rekanalizace versus parciální či ţádné rekanalizace) jsme s pouţili

analýzu pomocí ROC křivek (receiver operating characteristic curves). ROC křivky mají

výhodu (oproti např. sensitivě, specificitě atd.), ţe jejich výsledkem je jedno číslo (plocha pod

křivkou - AUC), pomocí kterého je moţné srovnávat přesnost různých diagnostických testů.

ROC křivky byly vyvinuty pro znázornění vztahu signálu a šumu. V této oblasti aplikací

představují správně pozitivní výsledky "signál" a falešně pozitivní výsledky "šum". Tyto

křivky v našem případě ukazují v grafu vztah mezi sensitivitou a specifikou NIHSS

(vyjádřených jako absolutní rozdíl, relativní rozdíl nebo absolutní hodnota) v diagnostice

rekanalizace. Čím je větší plocha pod křivkou (area under curve – AUC se blíţí hodnotě 1),

tím je vyšší přesnost danného diagnostického testu. Při hodnotě AUC 0,5 test není

diagnosticky přínosný.

Prvním výsledkem v naší praci bylo, ţe absolutní rozdíl, relativní rozdíl i absolutního

101

hodnota NIHSS na konci trombolýzy, jako různé způsoby vyjádření změny neurologického

stavu, jsou obdobně přesné v diagnostice rekanalizace (AUC byla 0,74–0,79, viz tabulka 2

v práci Mikulik R et al. The accuracy of serial NIH stroke scale scores to identify artery status

in acute ischemic stroke Circulation. 2007).

Naší další otázkou bylo, jestli jsou všechny 3 způsoby (absolutní rozdíl, relativní

rozdíl a absolutního hodnota NIHSS na konci trombolýzy) stejně praktické pro vyjadřování

změny neurologického stavu. Konkrétně nás zajímalo, jestli se přesnost různých vyjádření

změny neurologického stavu mění v závislosti na vstupní hodnotě NIHSS. Ukázali jsme, ţe

absolutní rozdíl a absolutní hodnota NIHSS na konci trombolýzy jsou příliš závislé na vstupní

hodnotě NIHSS (tedy, ţe pokles např. o 5 bodů ve škále NIHSS znamená něco jiného pro

pacienta se vstupním NIHSS 5 a něco jiného u pacienta se vstupním NIHSS 20). Relativní

hodnoty (procentuální změny NIHSS) nebyly závislé na vstupním NIHSS (protoţe jsou

samozřejmě relativní k vstupnímu NIHSS). Proto jsme v další části pracovali pouze

s hodnotou relativní, tedy procentuální změnou NIHSS.

V další části jsme pro různé procentuální změny NIHSS na konci trombolýzy (60.

minuta) a 1 hodinu po skončení trombolýzy (120. minuta) vypočítali sensitivitu a specificitu.

Zjistili jsme, ţe optimální nastavení (trade-off), které detekuje rekanalizaci, je při 40%

poklesu NIHSS, kdy sensitivita pro detekci rekanalizace je 65 % a specificita 85 %. Pokles

NIHSS o 40 % na konci trombolýzy je tedy moţné pokládat za optimální klinické kriterium,

které můţe pomoci při volbě, zda-li je pacient indikovaný k intervenčnímu výkonu nebo není.

Poslední částí naší práce byla validizace výsledků. Validizace výsledků byla důleţitá,

protoţe námi zjištěné výsledky byly zaloţeny na analýze určité skupiny pacientů, která

102

teoreticky nemusí být totoţná s pacienty v běţné klinické praxi. Výsledky by potom nemusely

být zobecnitelné. Proto jsme analýzovali zcela odlišnou skupinu pacientů z Barcelony

(Barcelona data-set) a zjistili jsme, ţe u těchto pacientů jsou výsledky velmi podobné jako

u pacientů ve studii CLOTBUST. Tímto jsme ukázali, ţe naše výsledky je moţné převzít

a pouţívat v klinické praxi s obdobnou přesností, jako byla zjištěna na skupině pacientů

ve studii CLOTBUST.

Dodatek:

V současné době spolupracujeme s kolegy s Karolinské university na publikaci, která

hodnotí, jak všechny moţné způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení (early

neurological improvement - ENI) včetně toho našeho jsou přesné v diagnostice rekanalizace.

Do studie je zařazeno 798 pacientů, kteří byli vloţeni do SITS registru a mají k dispozici MR

nebo CT angiografické vyšetření a to jak vstupní, tak kontrolní. Zatím nepublikované

výsledky této studie ukázaly, ţe námi identifikovaný parametr (tedy 40% redukce NIHSS) je

lepší neţ ostatní moţné a dosud pouţité způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení.

Mezi dosud pouţité způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení patří:

-NIHSS

-zlepšení o ≥4 body NIHSS

-NIHSS 0, 1 nebo zlepšení o ≥8 bodů NIHSS

-NIHSSS ≤3 nebo zlepšení o ≥10 bodů NIHSS

-zlepšení o 20% NIHSS

-NIHSSS 0-1.

Tato práce zaloţená na jiných pacientech (SITS) a jiných vyšetřovacích metodách

(angiografie) tedy znovu validizuje naše výsledky ze studie CLOTBUST a ukazuje tak na

jejich zobecnitelnost.

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

6.2 Mikulik R., Dusek L., Hill M.D., Fulep E., Grotta J. C., Ribo M., Molina

C., Alexandrov A. V., for the CLOTBUST Investigators. Pattern

of Response of NIH Stroke Scale Components to Early Recanalization

in the CLOTBUST trial, Stroke. 2010;41:466-470.

V předchozí kapitole jsme ukázali, jakým způsobem má celkové NIHSS skóre vztah

k rekanalizaci dosaţené pomocí intravenózních trombolytik. Tento vztah je moţné vyuţít

k diagnostice rekanalizace podle změny celkového klinického stavu, jak jsme dokumentovali

v předchozí práci. Teoreticky je ale moţné, ţe určité mozkové funkce, které jsou postiţeny

v důsledku akutního uzávěru mozkové tepny, se budou lépe upravovat po dosaţení

rekanalizace neţ jiné mozkové funkce. Proto hodnocení pouze těchto „na rekanalizaci

citlivých mozkových funkcí“ by mohlo být lepším indikátorem rekanalizace neţ hodnocení

celkového stavu. K diagnostice rekanalizace by tak bylo moţné vyuţít skutečnosti, ţe některé

funkce se upravují lépe a rychleji neţ jiné. Rekanalizace by byla potom diagnostikována

pomocí určité mozkové funkce, která bude přesnější v diagnostice rekanalizace neţ celkové

NIHSS skóre.

Studium reakce jednotlivých mozkových funkcí na rekanalizaci je ale téţ fakt

zajívamý sám o sobě, protoţe nám umoţňuje lépe porozumět fungování mozku obecně. Níţe

opět poskytujeme komentář týkající se některých aspektů statistické analýzy a designu studie.

114

Komentář k metodologii práce (Mikulik R. et al. Pattern of Response of NIH

Stroke Scale Components to Early Recanalization in the CLOTBUST trial, Stroke.

2010;41:466-470).

V naší práci jsme pouţili různé metody demonstrující, jakým způsobem se jednotlivé

mozkové funkce postiţené mozkovým infarktem v důsledku uzávěru střední mozkové tepny

upravovaly po dosaţení rekanalizace. Tyto metody zahrnovaly analýzu časového průběhu

skóre kaţdé komponenty (ANOVA pro opakovaná měření) a hodnocení, jak často došlo

ke kompletní úpravě či zlepšení skóre dané komponenty o ≥ 1 bod ve škále NIHSS (Fischerův

test) ve 120. minutě od zahájení tromobolýzy. Tyto analýzy ukázaly, ţe všechny komponenty

NIHSS (reprezentující různé neurologické funkce) se upravovaly po rekanalizaci s výjimkou

stavu vědomí a stupně ataxie. Vzhledem ale ke skutečnosti, ţe všichni naši pacienti měli

uzávěr arteria cerebri media, neočekávali jsme, ţe rekanalizace ovlivní stupeň vědomí nebo

taxi.

Naše práce ukázala, ţe nejlépe se upravující komponenta v důsledku rekanalizace byla

okulomotorika. Plocha pod ROC křivkou pro okulomotoriku ale byla obdobná jako pro

celkové NIHSS skóre. To znamená, ţe přesnost diagnostiky rekanalizace pomocí hodnocení

okolumotoriky a celkového NIHSS skóre je obdobná. Vzhledem ke skutečnosti, ţe hodnocení

okolumotoriky lze pouţít k diagnostice rekanalizace pouze, pokud je okolomotorika narušena,

je tedy celkové NIHSS skóre univerzálnější a tedy výhodnější metodou pro detekci

rekanalizace.

Cílem poslední části naší práce bylo ukázat, jaký byl vzájemný vztah (korelace)

v odpovědích jednotlivých komponent NIHSS (mozkových funkcí) na rekanalizaci. Pro toto

hodnocení byla naše data podrobena tzv. faktorové analýze. Faktorová analýza umoţňuje najít

latentní (nepřímo pozorované) příčiny variability v odpovědích NIHSS na rekanalizaci. Díky

115

nalezeným latentním proměnným (tzv. faktorům) lze redukovat počet NIHSS komponent při

zachování maxima informace a nalézt souvislost mezi NIHSS komponentami a odvozenými

faktory. V naší práci jsme zjistili, ţe 2 faktory vysvětlily velkou část variability v reakci

různých mozkových funkcí na rekanalizaci. Tyto faktory odpovídají funkcím pravé a levé

hemisféry. Bylo téţ patrné (Figure 3 – viz níţe uvedená publikace), ţe funkce kortikální a

subkortikální reagovaly společně.

116

117

118

119

120

121

6.3 Mikulík R., Goldemund D., Reif M., Aulický P., Krupa P.: Outcome

of patients with negative CT angiography results for arterial occlusion

treated with intravenous thrombolysis. Stroke 2009;40:868-872.

Vysvětlení, proč můţe být důleţitá selekce pacientů k intravenózní trombolýze na základě

CT-angiografického vyšetření, bylo podáno v úvodu kapitoly 6 na straně 95. Na našem

pracovišti je CT-angiografie rutinně vyuţívána k diagnostice okluze nebo stenózy

intrakraniální tepny u pacientů indikovaných k intravenozní trombolýze od roku 2003. Takto

jsme získali soubor pacientů, u kterých byl znám stav tepenného řečiště na základě vstupního

CT-angiografického vyšetření. Tento soubor umoţnil zodpovědět důleţitou klinickou otázku

na základě analýzy výsledného stavu pacientů s ohledem na stav tepenného řečiště v době

přijetí do nemocnice. Je dobře známou skutečností, ţe přítomnost okluze intrakraniální tepny

při přijetí do nemocnice je nepříznivý prognostický faktor výsledného stavu pacienta44, 45

.

Proto se naše práce ani nesnaţila stanovit, jakou prediktivní hodnotu CT-angiografie má (tedy

srovnání výsledného stavu u pacientů s uzávěrem a bez uzávěru na CT-angiografii). Naším

cílem bylo zodpovědět otázku, jakou prognózu mají pacienti, u nichţ je CT-angiografie

negativní při přijetí do nemocnice a kteří jsou léčeni intravenózní trombolýzou. Taková

analýza má zásadní význam pro klinickou praxi. Pokud by se totiţ ukázalo, ţe prognóza

pacientů s normálním nálezem na CT-angiografii je obecně velmi dobrá, tito pacienti by

pravděpodobně měli minimální nebo vůbec ţádný prospěch z léčby trombolýzou. Naopak, u

těchto pacientů by trombolýza mohla vést k akcentaci reperfúzního postiţení včetně častějšího

výskytu intracerebrálních krvácení.

Naše práce tedy analyzovala celkem 39 pacientů s normálním nálezem vstupní CT-

angiografie, coţ představovalo 28 % všech pacientů, kteří byli v daném období léčeni

122

intravenózní trombolýzou. Průměrné vstupní NIHSS u těchto 39 pacientů bylo 11.

Za 3 měsíce dosáhlo kompletního uzdravení (mRS 0 nebo 1) pouze 46 % pacientů a 15 %

zemřelo.

Výsledky této práce tedy ukázaly, ţe pacienti s normálním nálezem na vstupní CT-

angiografii nemají zdaleka tak dobrou prognózu, jak bychom mohli předpokládat.

Nezávislými prediktory špatného výsledného stavu byl vyšší věk a vyšší NIHSS. Z této

analýzy vyplývá, ţe kandidáti intravenózní trombolytické léčby, kteří mají normální nález

na CT-angiografii před léčbou, by měli být léčeni a to zejména, pokud mají významnější

neurologický deficit.

123

124

125

126

127

128

6.4 Aulický P., Mikulík R., Goldemund D., Reif M., Dufek M., Kubelka T.:

Safety of performing CT-angiography in stroke patients treated with

intravenous thrombolysis, JNNP. 2009; [Epub ahead of print]

Jak jiţ bylo dříve v této kapitole uvedeno, na I. neurologické klinice FN USA je zavedený

diagnostický algoritmus, který spočívá v tom, ţe kaţdý pacient před léčbou intravenózní

trombolýzou má provedeno jednak nativní CT, ale i CT-angiografii. Rutinní diagnostika

pomocí CT-angiografie ale můţe teoreticky mít určitá úskalí. Tato úskalí mohou vyplývat

z nutnosti podání kontrastních látek před CT-angiografickým vyšetřením. Bylo totiţ popsáno,

ţe kontrastní látky mohou vést k postiţení ledvin (kontrastem indukovaná nefropatie =

contrast induced nephropathy neboli CIN), a to zejména v případě premorbidně přítomné

nefropatie. Na některých pracovištích se proto kontrastní látky nepodávají v případě

premorbidně přítomné nefropatie. U pacientů v naší nemocnici ale z logistických důvodů není

moţné nefropatii diagnostikovat v době provedení CT-angiografie. Důvodem je, ţe v rámci

maximální úspory času před trombolýzou jsou kandidáti trombolytické terapie vezení

záchrannou sluţbou přímo na CT pracoviště. CT vyšetření včetně angiografie je tedy

provedeno před tím, neţ jsou známy výsledky laboratorních odběrů, zejména kreatininu. Tato

organizace má značnou výhodou, protoţe šetří čas nezbytný k zahájení trombolytické terapie.

Protoţe je jednoznačně prokázáno, ţe účinnost trombolytické léčby se sniţuje s prodluţujícím

se časem od vzniku mozkového infarktu10

, námi zavedený systém v konečném důsledku vede

k lepšímu výslednému stavu našich pacientů za předpokladu, ţe nedochází častěji k CIN.

Proto bylo cílem naší práce zjistit, jak často se vyskytuje CIN u pacientů léčených

trombolýzou a hlavně, zda-li je CIN způsobena podáním kontrastní látky. CIN je nejčastěji

definována jako vzrůst kreatininu o ≥ 44 µmol/L do 48–72 hodin po podání kontrastní látky

129

v případě, ţe není jiná přičína nárůstu kreatininu. Řada prací ukázala, ţe po podání

kontrastních látek je incidence CIN u neurologických pacientů kolem 3 %46-49

. Zda-li je

výskyt CIN v přímé kauzální souvislosti s podáním kontrastní látky ale nebylo známo.

Abychom tuto hypotézu mohli testovat, bylo potřeba najít a definovat kontrolní soubor

pacientů bez CT-angiografie. Proto jsme zvolili kohortovou studii s historickou kontrolou

jako nosný design studie. Vlastní kohortu tvořili pacienti s CT-angiografií a kontrolu tvořila

historická skupina trombolyzovaných pacientů z doby, kdy jsme CT-angiografii neprováděli.

Srovnáním obou skupin jsme zjistili, ţe se CIN vyskytla stejně častou u pacientů, kteří

měli a neměli CT-angiografii (3 versus 4 %). V obou skupinách byl i obdobný nárůst kreatinu

v µmol/L a tento nárůst kreatinu nebyl predikován provedením CT-aniografie. Výsledný stav

pacientů byl téţ obdobný v obou skupinách. Naše práce tedy ukázala, ţe nárůst kreatinu

pozorovaný u akutních pacientů s akutní CMP, kteří mají CT-angiografii, není z důvodu

podání kontrastních látek, ale jiných příčin. V našem souboru pacientů těmito příčinami byla

hladina kreatinu při přijetí do nemocnice (premorbidní nefropatie) a elevace CRP (přítomnost

zánětu).

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče

Tato kapitola pojednává o překonání jedné z hlavních limitací moderních rekanalizačních

postupů, která vyplývá z organizace péče o pacienty s CMP. Touto hlavní limitací je, ţe velká

část pacientů se dostaví do nemocnice pozdě, takţe dosaţení rekanalizace pro ně jiţ nemůţe

být prospěšné. Důsledkem pozdního příchodu pacientů do nemocnice je, ţe rekanalizační

terapie mohou být uplatněny pouze u malého procenta pacientů. V úvodu této kapitoly je

uveden krátký souhrn o trombolytickém programu na našem oddělení a v celé ČR, následují

originální práce zabývající se povědomím o CMP a organizací cerebrovaskulární péče v ČR.

Léčba tPA je první účinnou a kauzální terapií mozkového infarktu. Účinnost tPA byla

prokázána ve studii NINDS publikované v roce 19956. Léčba mozkového infarktu pomocí

tPA byla schválena nejprve v USA v roce 1996. V Evropské Unii (EU) schválila European

Medicines Agency (EMEA) tPA v roce 2004 (podmíněně) a SUKL schválil tPA pro pouţití

v ČR v roce 2005. Podmínkou, kterou EMEA v roce 2004 měla pro definitivní schválení tPA

v zemích EU bylo, ţe bude prokázána bezpečnost a účinnost pouţití tPA v rutinní klinické

praxi. Další podmínkou bylo, ţe bude testována účinnost tPA mezi 3. a 4,5. hodinou od

vzniku příznaků mozkového infarktu.

Metodologicky, pro průkaz bezpečnosti a účinnosti tPA v klinické praxi byl vytvořen

registr SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke). ČR se stala oficiálním

partnerem registru SITS v roce 2004. Národním koordinátorem v tomto registru je autor této

publikace. Výsledky registru SITS byly publikovány v roce 2007 a ukázaly, ţe v klinické

praxi je tPA stejně bezpečná a účinná jako v klinických studiích12

.

149

Bezpečnost a účinnost tPA mezi 3. – 4,5. hodinou byla testována ve studii ECASS 3,

jejíţ výsledky byly publikované v roce 200811

. ECASS 3 prokázala, ţe tPA je účinná v okně

3–4,5 hodiny, a proto v dnešní době léčíme pacienty pomocí tPA do 4,5 hodiny od vzniku

příznaků.

Trombolytický program na I. neurologické klinice FN u sv. Anny začal v srpnu 199850

a do doby schválení tPA v roce 2005 byla trombolýza podávána off-label podobně jako na

řadě ostatních pracovišť v ČR. V době před schválením tPA v roce 2004 bylo

trombolyzováno pouze 118 pacientů v celé ČR, coţ nepředstavovalo ani 1 % všech pacientů

s akutním mozkovým infarktem (odhadujeme, ţe v ČR můţe být 15–30 tisíc mozkových

infarktů za rok). Jiţ v roce 2004 bylo evidentní, ţe ačkoli je léčba tPA technicky jednoduše

proveditelná a můţe být realizována na jakékoli jednotce intenzivní péče (iktové jednotce)

s vyškoleným personálem, je hlavní překáţka širšího pouţití ve 2 oblastech. První oblastí

je nedostatečné povědomí o CMP u laické veřejnosti, které způsobuje, ţe pacienti se dostavují

do nemocnic s takovým zpoţděním od vzniku příznaků, ţe léčba jiţ není moţná. Druhá oblast

je organizace sítě iktových jednotek a péče uvnitř nemocnic, která by měla vést k tomu, aby u

kaţdého pacienta v ČR, který by splňoval kriteria pro aplikaci tPA, tato léčba byla skutečně

realizována.

Na obou výše zmíněných oblastech řada neurologů intenzívně pracovala. Hlavní

iniciativa vycházela a vychází z Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti, kde

autor této publikace je členem výboru. V této kapitole ukáţeme, jaké vědecké podklady

pro zlepšení organizace péče o CMP v ČR jsme vytvořili. Naše činnost vedla k tomu, ţe

během 4 let se ČR stala jednou z nejúspěšnějších zemí na světě vůbec v počtu

trombolyzovaných pacientů na jednoho obyvatele. Tento fakt je dokumentovaný počtem

pacientů, kteří byli vloţeni do registru SITS – viz graf 7.1 na následující straně. V grafu

vidíme absolutní počty pacientů, kteří byli léčeni trombolýzou v roce 2009 (11 měsíců)

150

v některých zemích světa (USA a Kanada nejsou součástí SITS registru). ČR je v absolutních

číslech na třetím místě po Velké Británii a Itálii a při zohlednění počtu obyvatel je na místě

prvním v počtu zařazených pacientů do registru.

Graf 7.1

V kapitole 7.1, 7.2 a 7.3 prezentujeme výzkum týkající se povědomí o CMP v ČR.

Kapitola 7.1 prezentuje naši publikaci, která se zabývá povědomím o CMP v roce 2005

v populaci starší 40 let. Před rokem 2005 neexistovala ţádná systematická edukativní kampaň

zaměřená na informování veřejnosti o CMP. Tato kampaň začla v roce 2006 a pokračuje

dosud. Právě pro měření účinnosti této kampaně byla provedena kontrolní studie

(podporováno grantem IGA), jejímţ cílem bylo zjistit, zda-li došlo v roce 2009 ke zvýšení

povědomí o CMP oproti roku 2005. V kapitole 7.2 prezentujeme metodologii a první

výsledky tohoto výzkumu, který byl proveden v prosinci 2009.

Bez ohledu na výsledek této studie, edukační kampaně mají velké limitace. Těmito

limitacemi je, ţe vyţadují velké úsilí stejně jako finanční prostředky a zároveň ovlivňují vţdy

Number of thrombolytic treatments per country

1575 70

825

458 398

0166

1164

0165 167

508

1493

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Aus

tralia

Aus

tria

Belgium

Cze

ch R

epubl

ic

Denm

ark

Finland

Franc

e

Hung

ary

Italy

Neth

eralan

d

Slova

kia

Spa

in

Swed

en UK

151

pouze určitou specifickou populaci lidí (např. určitého věku, vzdělání atd.). Potenciálním

řešením je edukovat populaci o nejzávaţnějších onemocněních současnosti tam, kde všichni

lidé získávají pro ţivot základní informace konzistentním způsobem – ve škole. Proto je část

naších aktivit soustředěna na vytvoření argumentů, proč edukovat o CMP „ve školních

lavicích“. Kapitola 7.3 prezentuje zatím nepublikovaná recentní data o výsledku výzkumu

zaměřeného na povědomí o CMP u školáků ve 4 školách v Brně a okolí.

152

7.1 Mikulík R., Bunt L., Hrdlicka D., Dusek L., Vaclavik D., Kryza J.

Calling 911 in response to stroke: A nationwide study assessing definitive

individual behavior. Stroke. 2008;39:1844-1849.

V roce 2005 odstartoval v ČR projekt na zlepšení povědomí o CMP. Tento projekt má 4 fáze:

1) zjištění úvodních znalostí o CMP v populaci v roce 2005 (tato kapitola),

2) edukační kampaň od roku 2006,

3) vyhodnocení efektivity edukační kampaně v roce 2009 (kapitola 7.2),

4) stanovení dlouhodobé komunikační strategie.

Komentář k publikaci:

V listopadu a prosinci 2005 proběhl výzkum znalostí povědomí o CMP v ČR a tyto

výsledky jsou prezentovány v této kapitole. V rámci dotazníkové akce bylo kontaktováno

celkem 650 domácností, coţ poskytlo 592 rozhovorů. Výběr respondentů splňoval kriteria

náhodného výběru. Byla pouţita 3stupňová metoda náhodného výběru zahrnující výběr

oblasti, domácnosti a respondenta. Pro výběr domácnosti byla pouţita metoda náhodné

chůze51

. Pro náhodný výběr respondenta ve vícečlenné domácnosti byly pouţity Kishovy

tabulky52

. Rozhovory byly provedeny profesionálními pracovníky firmy CEGEDIM (Institut

pro analýzu medicínských a farmaceutických informací).

153

Respondenti museli být starší 40 let. Respondentům byl předloţen standardizovaný

strukturovaný dotazník, který byl před pouţitím testován pro srozumitelnost. Dotazník byl

rozdělený do 6 sekcí zjišťujících demografické údaje, obecné znalosti o CMP, znalosti

rizikových faktorů a příznaků CMP, zdroje informací o CMP a odpověď na dotazník „The

Stroke Action Test“ (STAT)53

. STAT představuje validizovaný dotazník zjišťující reakci

respondenta na individuální příznaky CMP (kompletní dotazník je uveden níţe). Z celkem 28

otázek obsahuje STAT 21 otázek, které popisují jednotlivé příznaky CMP. Pro kaţdý příznak

respondent můţe zvolit jednu z odpovědí, jako je „volat 155“, „volat svého lékaře“, „počkat 1

hodinu“ a „počkat 1 den“. Primárním výstupním kriteriem celé práce bylo skóre >50 %

v STAT dotazníku (respondent by u více neţ 50 % symptomů CMP volal 155). Prediktory

tohoto skóre byly stanoveny jedno- a vícerozměrnou logistickou regresí. STAT dotazník je

uveden níţe:

DOTAZNÍK STAT

Co byste udělal(a), pokud by se Vám nebo Vašemu dospělému příbuznému / známému přihodilo toto:

ihned bych

volal(a) linku 155

ihned bych

volal(a) lékaři

počkal(a) bych 1

hodinu a pak se

rozhodl(a)

počkal(a) bych 1

den a pak se

rozhodl(a) 1. Náhlé potíţe s viděním na jedno oko. 155 Dr. 1 hod. 1 den

2. Stane se náhle nemotorným, nedokáţe ani

vyndat klíče z tašky. 155 Dr. 1 hod. 1 den

3. Náhlý nepravidelný srdeční tlukot. 155 Dr. 1 hod. 1 den

4. Při sledování televize mi řekne, ţe začíná

vidět dvojitě. Řekne, ţe se s ním točí pokoj, a

ţe se mu dělá špatně. Chytne mě za ruku a

pevně jí sevře.Určitě není opilý.

155 Dr. 1 hod. 1 den

5. Náhlé znecitlivění nohou, zvláště na jedné

straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den

6. Náhlá závrať. 155 Dr. 1 hod. 1 den

7. Chvilku to vypadá, ţe mluví nějakou cizí

řečí. Nerozumím mu a zdá se, ţe ani on

nerozumí mně.

155 Dr. 1 hod. 1 den

154

ihned bych

volal(a)

linku 155

ihned

bych

volal(a)

lékaři

počkal(a)

bych 1 hodinu

a pak se

rozhodl(a)

počkal(a)

bych 1 den a

pak se

rozhodl(a)

8. Stěţuje si na bolest v pravé ruce a necitlivost

při luxování koberce. I přesto je schopen úklid

dokončit.

155 Dr. 1 hod. 1 den

9. Bolí ho kluby na prstech ruky a pak se

zablokují tak, ţe nemůţe otevřít ruku. 155 Dr. 1 hod. 1 den

10. Mluví do telefonu a já si uvědomím, ţe to

zní, jako by byl opilý. Nedokáţe mluvit

zřetelně, i kdyţ se evidentně snaţí. Nepil(a)

ţádný alkohol.

155 Dr. 1 hod. 1 den

11. Vypadá pobledle. Říká, ţe cítí, jak mu

vibruje srdce a vynechává puls. 155 Dr. 1 hod. 1 den

12. Cítím mravenčení v levé noze kdyţ sedím u

televize. Je to zvláštní, skoro jako by moje noha

usnula. Zkouším jí třít a třepat s ní, aby

problém zmizel, ale nepovede se to.

155 Dr. 1 hod. 1 den

13. Cítím, jako by mi na prsou seděl slon. Je to

stále bolestivější a bolestivější. 155 Dr. 1 hod. 1 den

14. Náhlá slabost paţí, obzvláště na jedné

straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den

15. Dívám se, jak se snaţí jíst, ale kousky

rohlíku mu padají z pravého koutku pusy. To se

mu nikdy předtím nestalo.

155 Dr. 1 hod. 1 den

16. Náhlá zmatenost. 155 Dr. 1 hod. 1 den

17. Náhlé závratě a potíţe s viděním. 155 Dr. 1 hod. 1 den

18. Náhlé potíţe s porozuměním. 155 Dr. 1 hod. 1 den

19. Časté nucení na močení, pálení při močení,

kalná moč. 155 Dr. 1 hod. 1 den

20. Náhle nemůţe dosáhnout na svojí tašku,

protoţe nedokáţe pohnout paţí. Začne slintat

z koutku pusy. Zkouší mě volat o pomoc, ale

nemůţe správně vyslovovat ani artikulovat.

155 Dr. 1 hod. 1 den

21. Náhlá těţká bolest hlavy bez zjevné příčiny. 155 Dr. 1 hod. 1 den

22. Má náhlé potíţe s mluvením. 155 Dr. 1 hod. 1 den

23. Bolest na prsou, která trvá déle neţ pár

minut nebo narůstá její intenzita. 155 Dr. 1 hod. 1 den

24. Všimnu si, ţe zavírá a otevírá oči a mţourá

(mrká). Řekne mi, ţe nevidí, ale za chvíli je

všechno znovu v pořádku.

155 Dr. 1 hod. 1 den

25. Náhlá slabost v obličeji, obzvláště na jedné

straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den

155

ihned bych

volal(a)

linku 155

ihned

bych

volal(a)

lékaři

počkal(a)

bych 1 hodinu

a pak se

rozhodl(a)

počkal(a)

bych 1 den a

pak se

rozhodl(a)

26. Náhlá slabost paţí a v obličeji, obzvláště na

jedné straně, společně s potíţemi s mluvením. 155 Dr. 1 hod. 1 den

27. Náhle nemůţu pohnout pravou paţí. 155 Dr. 1 hod. 1 den

28. Náhlá ztráta koordinace. 155 Dr. 1 hod. 1 den

Průměrný věk respondentů byl 58±12 let, 55 % bylo ţen. Celkem 69 % respondentů

povaţovalo CMP za závaţné onemocnění a 57 % uvedlo, ţe CMP lze léčit. Také 54 % uvedlo

≥2 rizikové faktory a 49 % jmenovalo ≥2 příznaky CMP. Pouze 18 % respondentů dosáhlo

>50% skóre ve STAT testu. Prediktorem tohoto skóre byl věk (vzrůst o kaţdých 10 let OR

1.4, 95% CI 1.2–1.7), středoškolské vzdělání (OR 1.7, 95% CI 1.1–2.6), znalost, ţe CMP je

závaţné onemocnění (OR 1.8, 95% CI 1.1–3.1) a znalost, ţe CMP je léčitelné onemocnění

(OR 2.0, 95% CI 1.2–3.2).

Originalita naší studie spočívá v tom, ţe jako první měřila reakci na jednotlivé

symptomy CMP. Také jako první ukázala, ţe volání 155 bylo ovlivněno znalostí, ţe CMP je

závaţné a léčitelné onemocnění. Obecná znalost o CMP, znalost rizikových faktorů

a příznaků CMP byla průměrná a srovnatelná s jinými vyspělými zeměmi. Podstatné ale je, ţe

pouze malá část respondentů by volala 155 při pozorování symptomů CMP.

Tyto výsledky byly aplikovány v následné edukační kampani zaměřené na zlepšení

povědomí o CMP. Nejdůleţitějším bodem kampaně bylo, ţe lidé musí volat 155 při vzniku

příznaků CMP.

156

157

158

159

160

161

162

163

7.2 R. Mikulík, M. Reif, L. Dušek, D. Goldemund. Volání 155 při vzniku

CMP: změna chování jako důsledek čtyřleté edukační kampaně a

způsoby zvýšení povědomí o CMP.

Komentář k výzkumu

Úvod

Od roku 2006 probíhá v České republice historicky první intenzivní edukační kampaň

zaměřená na zvýšení povědomí o CMP u široké veřejnosti. Tato kampaň byla organizována

dvěma PR agenturami a skládala se z následujících částí: pravidelných tiskových konferencí,

exkurzí novinářů na neurologická oddělení nemocnic v Praze a v Brně, internetových stránek

www.mozkovaprihoda.cz, on-line poradny odborníka (neurologa a rehabilitačního lékaře),

informačních letáků pro pacienty a jejich příbuzné, kaţdoročních Dnů otevřených dveří

iktových jednotek, podpory pacientských organizací se zaměřením na CMP. Výsledkem

spolupráce s médii bylo mnoţství mediálních výstupů (článků, reportáţí a rozhovorů), které

veřejnost informovaly o závaţnosti CMP, příznacích onemocnění a nezbytnosti okamţitého

volání 155 v případě rozpoznání onemocnění.

Následně, dle údajů registru SITS, se v ČR v roce 2007 počet pacientů léčených tPA

přibliţně zdvojnásobil (léčeno 530 pacientů) – oproti roku 2005, kdy bylo léčeno pouze 280

pacientů (v roce 2009 je počet léčených pacientů 844)54

. Naší hypotézou na základě těchto

informací bylo, ţe edukační kampaň je moţnou příčinou tohoto úspěchu a vedla k záchraně

mnohých lidských ţivotů.

164

Proto jsme pro vědecké vyhodnocení efektivity edukační kampaně provedli studii

„Volání 155 při vzniku CMP: změna chování jako důsledek čtyřleté edukační kampaně

a způsoby zvýšení povědomí o CMP“. Primárním cílem bylo zjistit, zda-li došlo ke změně

v chování lidí v reakci na vznik příznaků CMP a identifikovat faktory, které tuto změnu

vyvolaly. Druhotným cílem bylo vyhodnotit, která forma mediální kampaně byla

nejefektivnější. Pokud by takovýto výzkum nebyl proveden, nikdy by nebylo vysvětleno, proč

více lidí volalo 155 při vzniku příznaků CMP. Zároveň na základě výsledků bude moţné

zvolit účinnou dlouhodobou strategii do budoucna.

Cíl projektu

Primárním cílem práce bylo identifikovat, zda-li došlo ke změně chování v reakci na příznaky

CMP v populaci ČR po proběhlé čtyřleté edukační kampani ve srovnání s předchozími

údaji55

. Sekundárním cílem bylo identifikovat prediktory změny chování a vysvětlit, co

přimělo volat 155 více občanů (pokud to skutečně nastalo). Zejména následující prediktory

jsou testovány: změna ve znalosti rizikových faktorů, změna ve znalosti příznaků CMP a

změna obecných znalostí o CMP. Dalším cílem bylo analyzovat a zhodnotit, které informační

zdroje a kanály se v průběhu edukační kampaně ukázaly jako nejefektivnější.

Hypotéza

Hypotézou bylo, ţe v roce 2009 došlo k signifikantnímu zlepšení reakce občanů ČR na vznik

příznaků CMP oproti roku 2005. Další hypotézou bylo, ţe uvedené zlepšení lze vysvětlit

rozšířením znalostí o závaţnosti a léčitelnosti CMP, včetně rozšíření znalostí o příznacích

tohoto onemocnění v důsledku edukační kampaně. Ţádná relevantní data o stavu povědomí

o CMP v ČR po proběhlé čtyřleté intenzivní edukační kampani neexistují.

165

Metodika

V prosinci roku 2009 provedla firma CEGEDIM získání dat obdobně jako v roce 200555

.

Reprezentativní vzorek populace ČR byl vybrán metodou náhodného výběru. Respondenti

byli starší 40 let. Vyloučeni byli lékaři, farmaceuti, zdravotní sestry a ostatní zaměstnanci

pracující ve zdravotnictví. Náhodný výběr respondentů byl zajištěn 3-stupňovou metodou

náhodného výběru zahrnující výběr oblasti, výběr domácnosti a výběr člena v domácnosti51,

56. Výběr oblasti byl zajištěn systematickým náhodným výběrem se stejnou pravděpodobností.

To znamená, ţe kaţdé město má stejnou pravděpodobnost selekce. Pro města s populací ≥

100,000 byly pro selekci pouţity čtvrtě nebo části města.

Výběr domácnosti byl uskutečněn metodou náhodné chůze, při které je vybrán

náhodný startovací bod a z tohoto bodu je předem udána cesta, kterou má tazatel najít

domácnost51, 56

. V případě, ţe domácnost nebyla lokalizována, byla poskytnuta alternativní

strategie (např. „jdi do vedlejšího domu napravo“).

Výběr člena domácnosti byl uskutečněn pomocí metody Kishových tabulek, která je

povaţována za rigorózní metodu náhodného výběru v epidemiologických průzkumech52

. Při

této proceduře jsou očíslovaní všichni muţi a ţeny v domácnosti podle věku a potom dle

příslušné Kishovy tabulky vybrán respondent. V případě, ţe respondent nebyl přítomen, bylo

naplánováno další setkání. Rozhovory byly provedeny mimo běţnou pracovní dobu, aby

nebyly znevýhodněni lidé pracující mimo domov.

Přibliţně 30 profesionálních zaměstnanců firmy CEGEDIM provedlo tyto rozhovory

v prosinci roku 2009. Všichni tazatelé byli vyškoleni, aby rozhovor byl proveden

standardizovaným způsobem.

166

Pro rozhovor byl pouţit standardizovaný dotazník, který byl téměř identický

s dotazníkem pouţitým v předchozím výzkumu v roce 200555

. Tento dotazník byl rozdělen do

následujících 6 sekcí: demografické údaje, obecné znalosti o CMP, znalosti rizikových

faktorů, znalost příznaků CMP, zdroje informací o CMP a STAT dotazník53

.

Abychom charakterizovali uţití různých medií během edukační kampaně v letech

2006–2008, bylo uskutečněno vyhledání všech mediálních výstupů týkajících se CMP

v České republice retrospektivně v hlavní mediální databázi.

Způsob získávání dat, jejich analýzy a statistické zpracování

Informace získané v dotazníku byly elektronicky uloţeny v relační databázi a v současné době

probíhá jejich statistická analýza:

1) Deskriptivní statistika: analýza demografických údajů a prevalence udaných rizikových

faktorů a příznaků CMP. Běţná sumární statistika.

2) Test dobré shody: testuje hypotézu, ţe počet respondentů, kteří dosáhli skóre >50 % ve

STAT testu je v roce 2009 signifikantně větší neţ v roce 2005. K potvrzení této hypotézy bylo

potřeba 600 respondentů. Tento počet detekuje ≥30% relativní nárůst respondentů, kteří

dosáhli skóre >50 % ve STAT testu v roce 2009 oproti roku 2005, s 80% statistickou silou při

hodnotě p=0.05. Velikost vzorku umoţňuje i rozumnou stratifikaci při detailní typologii

respondentů.

167

3) Jednorozměrná a vícerozměrná logistická regresní analýza prediktorů změny skóre

ve STAT testu je prováděna přesně stejným způsobem jako u předcházející studie. Kaţdá

odhadnutá hodnota poměru rizik (OR – odds ratio) je doplněna 95% intervalem spolehlivosti

tak, aby tyto hodnoty byly porovnatelné s předcházejícími a jiţ publikovanými výsledky.

Opakovaná studie ovšem nemůţe mít párový design, neboť nelze dotazovat přesně stejné

respondenty. Z toho důvodu jsou hodnoty OR z obou studií porovnávány jako nezávislý

odhad na stejné populaci pomocí testu maximální věrohodnosti, prostřednictvím výpočtu

váţené hodnoty OR a analýzou případné nekonzistence ve výpovědní hodnotě prediktorů.

Informovaný souhlas nebyl vyţadován ve shodě s etickými a legislativními normami,

protoţe nejde o provedení experimentu na pokusné osobě. Schválení protokolu etickou komisí

bylo nicméně vyţadováno a bylo předem získáno od etické komise ve FN u sv. Anny.

Výsledky

Celkem byla získáno 601 interview z celkového počtu 668 dotázaných (90% „response rate“).

Mezi populací dotázaných v roce 2005 a 2009 nebyly zásadnější rozdíly s výjimkou menšího

poštu vyučených a většího počtu lidí s hyperlipidemia v anamnéze v roce 2009 oproti roku

2005. Demografické údaje jsou uvedeny v tabulce 7.2.1.

168

Tabulka 7.2.1. Demografické údaje respondentů v roce 200555

a 2009

Výzkum povědomí

2005

Výzkum povědomí

2009

N=592 N=601 p*

Věk

41–50 N=199 (34%) N=209 (35%)

0.295 51–60 N=171 (29%) N=145 (24%)

61–70 N=119 (20%) N=135 (22%)

>70 N=103 (17%) N=112 (19%)

Ţeny N=325 (55%) N=330 (55%) 0.997

Vzdělání

Základní škola (8 let) N=66 (11%) N=79 (13%)

0.036

Vyučen (11 let) N=234 (40%) N=198 (33%)

Střední škola (12 let) N=205 (35%) N=207 (34%)

Vysoká škola (16–18

years) N=87 (15%) N=117 (20%)

Rodinný stav

Ţenatý/Vdaná N=369 (62%) N=372 (62%)

0.637 Svobodný/á N=28 (5%) N=25 (4%)

Rozvedený/á N=87 (15%) N=103 (17%)

Vdovec/vdova N=108 (18%) N=101 (17%)

Osobní anamnéza

Arteriální hypertenze N=214 (36%) N=227 (38%) 0.562

Hyperlipidémie N=107 (18%) N=169 (28%) <0.001

Diabetes mellitus N=91 (15%) N=101 (17%) 0.501

Onemocnění srdce N=77 (13%) N=72 (12%) 0.592

Aktivní kuřák N=213 (36%) N=198 (33%) 0.270

Předchozí CMP N=18 (3%) N=21 (3%) 0.660

Předchozí srdeční infarct - N=46 (8%) -

Obesita - N=50 (8%) -

Závislost na alkoholu - N=15 (2%) -

* Chi- kvadrát

169

V letech 2006 aţ 2008 bylo v databázi, která shromaţďuje většinu mediálních

výstupů, vyhledáno celkem 978 mediálních výstupů týkajích se CMP. Z toho bylo 34

v televizi, 17 v radiu, 809 v novinách a časopisech a 118 v internetovém zpravodajství.

Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP je uvedena v tabulce 7.2.2.

Tabulka 7.2.2

Srovnání znalosti rizikových faktorů a příznaků CMP mezi roky 2005 a 2009

2005 (N=592) 2009 (N=601) p1

N % N %

Znalost rizikových

faktorů

≥1 rizikový faktor 439 74.2% 478 79.5% 0.028*

≥2 rizikový faktor 321 54.2% 325 54.1% 0.956

≥3 rizikový faktor 112 18.9% 108 18.0% 0.673

Znalost příznaků CMP

≥1 příznaků CMP 462 78.0% 447 74.4% 0.138

≥2 příznaků CMP 270 45.6% 271 45.1% 0.858

≥3 příznaků CMP 68 11.5% 77 12.8% 0.484

1 Statistická významnost hodnocena ML Chi-square testem; statisticky významné rozdíly jsou

vyznačeny tučným písmem a *

170

V roce 2009 by respondenti volali 155 pro 27% příznaků CMP, coţ je přesně stejné

číslo jako v roce 2005 (p=0.76). Pouze 18% respondentů v roce 2009 by volalo 155 pro >50%

všech příznaků CMP uvedených v dotazníku, coţ je opět přesně stejné jako v roce 2005

(p=0.89).

Shrnutí

1. Edukační kampaň charakterizovaná skoro tisícem mediálních výstupů v období 3 let a

zaměřená na zvýšení povědomí o CMP nevedla ke změně reakce na vznik příznaků CMP, i

kdyţ došlo k jistému zvýšení znalosti rizikových faktorů. Ve skutečnosti byla reakce na vznik

příznaků CMP v roce 2009 zcela identická ve všech parametrech jako v roce 2005. Naše data

jsou zcela ve shodě s výsledky dřívějších edukačních kampaní zaměřených na srdeční

onemocnění v USA, která sice vedly ke zvýšení znalostí o příznacích srdečního infarktu, ale

toto nebylo doprovázeno zkrácením doby od vzniku srdečního infarktu po příjezd do

nemocnice57

. Obdobně v Austrálii i přes edukační kampaň nedošlo ke zkrácení doby od

vzniku srdečního infarktu po příjezd do nemocnice58

. Naše výsledky ukazují, ţe edukační

kampaň vedená dosavadním a „tradičním“ způsobem nepředstavuje efektivní vyuţití

materiálně-personálních kapacit.

171

2. Důvodem selhání dosavadní edukační kampaně mohla být skutečnost, ţe pouze malá část

mediálního působení byla zprostředkována televizí. Jedna předchozí práce totiţ ukázala, ţe

pouze reklama v televizy se ukázala jako účinná ve zvyšování povědomí o CMP na rozdíl od

reklamy v tisku59

. Tato práce nicméně hodnotila účinek televize na zvyšování znalostí o

rizikových faktorech a příznacích CMP a nehodnotila účinek televize na zlepšení reakce na

vznik příznaků. Dalším problémem je, ţe televizní reklamy jsou extrémně finančně náročné a

není je moţné proto realizovat v globálním měřítku (např. v rozvojových zemích, kde se

vyskytuje většina CMP).

3. Počet trombolyzovaných pacientů se v posledních letech v ČR zvyšuje, toto zvyšování není

ale způsobeno ovlivněním veřejnosti pomocí edukační kampaně. Zvýšení počtu

trombolyzovaných pacientů je způsobeno jinými faktory jako zlepšená organizace péče o

pacienty s CMP60

, rozšiřování indikačních kriterií pro trombolýzu, případně nepřímými

působením edukační kampaně např. na pracovníky ve zdravotnictví či management nemocnic.

4. Skutečnost, ţe výsledky reakce na vznik příznaků CMP byly prakticky identické v roce

2005 a 2009 ukazuje na vysokou kvalitu metodologie práce a věrohodnost námi získaných

dat.

Závěr

Naše práce ukázala úplné selhání dosavadní formy edukační kampaně v ovlivnění chování

populace ČR na vznik příznaků CMP. Je proto potřeba vyvinout jiné formy edukačních

kampaní, které povednou k lepší reakci na vznik příznaků CMP. Jednou z těchto nových

forem by mohla být edukace dětí ve škole – viz další kapitola.

172

7.3 R. Mikulík, H. Pokorná. Povědomí o CMP u ţáků základních

a středních škol v ČR. Ukončený výzkumný projekt.

Komentář k výzkumu

Probíhající edukační kampaň zaměřená na zvýšení povědomí o CMP není zaměřena pouze

na seniory, u kterých se CMP nejčastěji vyskytují, ale na celou populaci. Je tedy důleţité

vědět, jestli takto vedená kampaň měla schopnost ovlivnit povědomí o CMP i u dětí nebo

mladých dospělých. Vytvoření povědomí o CMP (stejně jako povědomí o dalších

nejdůleţitějších onemocněních současnosti) u školáků a mladých dospělých je důleţité ze tří

důvodů. První je, ţe vzdělání získané ve škole je velmi konzistentní a zaručí, ţe generace

budoucích seniorů budou znát příčiny, příznaky a následky onemocnění, kterým bude většina

z nich v průběhu ţivota vysoce pravděpodobně vystavena (tedy hlavně kardio-

cerebrovaskulární a nádorovová onemocnění). Tato znalost můţe mimo jiné ovlivnit jejich

chování v průběhu ţivota, které můţe vést ke sníţení rizika výskytu např. vaskulárních

onemocnění.

173

Druhý důvod je, ţe je prokázáno, ţe velká část pacientů s CMP se dostává

do nemocnice, protoţe to jsou příbuzní a jiní svědci a ne sami pacienti, kdo volá záchrannou

sluţbu. Zlepšení povědomí u potenciálních svědků CMP můţe tak vést k rychlejšímu

transportu pacientů s CMP. Třetí důvod je, ţe CMP sice nejsou časté v dětském věku, ale jsou

velmi významné vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě. Povědomí o CMP u dětí tak můţe

zlepšit jejich reakci na výskyt příznaků v případě, ţe sami budou postiţení CMP. Existuje

tedy několik potenciálních mechanismů, pomocí kterých se znalosti o CMP mohou prokázat

jako prospěšné buď pro děti samotné nebo pro jejich okolí, a to buď v součastnosti nebo

budoucnosti.

Zde prezentujeme zatím nepublikovaná data o povědomí o CMP u dětí v ČR. Práce

byla provedena v rámci SOČ a získala 2. místo ve školním, 1. v městkém, 2. v krajském kole

a 3. místo v celostátním kole v roce 2009.

ABSTRAKT

Cíl − Edukace ţáků a studentů o správné reakci na vznik nejdůleţitějších a ţivot ohroţujících

onemocnění můţe vést k záchraně ţivotů. Cílem naší práce bylo zjistit povědomí o cévních

mozkových příhodách (CMP) u dětí ve škole.

Metodologie − V lednu 2009 byl předloţen strukturovaný dotazník všem ţákům 6. aţ 8. tříd

a studentům primy aţ tercie ve 3 školách v Brně (1 střední a 2 základní) a v 1 základní škole

mimo Brno. Dotazník byl před-testován na srozumitelnost a zjišťoval 1) demografické údaje,

2) obecné znalosti o CMP včetně znalosti rizikových faktorů a příznaků CMP a 3) odpověď

na dotazník „The Stroke Action Test“ (STAT). STAT představuje validizovaný dotazník

zjišťující reakci na individuální příznaky CMP.

Výsledky − Celkem bylo dotázáno 515 ţáků a získáno 505 kompletně vyplněných dotazníků

(návratnost 98 %), průměrný věk 12,7±1.0 let a 53 % dívek. Celkem 49 (10 %) ţáků uvedlo,

174

ţe orgán postiţený CMP je srdce, a dále 49 (10 %) ţáků uvedlo, ţe příčinou CMP je otrava,

a 68 (13 %) náhlé ochlazení. Pouze 3 % ţáků uvedla vysoký krevní tlak jako rizikový faktor

CMP a pouze 3 % jmenovala ochrnutí jako příznak CMP (jde o nejvýznamnější rizikový

faktor a příznak CMP). Adekvátní STAT skóre (>50 % správných odpovědí) dosáhlo 36

(7 %) ţáků, coţ bylo signifikantně méně (p<0.001), neţ bylo zjištěno u dospělých (18 %)

v roce 2005.

Závěr − Povědomí o CMP je u ţáků minimální. Reakce na příznaky CMP pozorované u sebe

nebo u lidí ve svém okolí by byla zcela nedostatečná. Je nezbytné vypracovat

a implementovat intervenční strategie zaměřené na ţáky základních škol na zvýšení povědomí

o CMP a dalších závaţných onemocněních.

Úvod

Myšlenka edukovat školáky o příznacích CMP není nová. Jako první Morgenstarn et al před

nělika lety realizoval projekt v několika školách v Corpus Cristi – menším městečku

v Texasu, které bylo zvoleno pro jejich projekt zejména z důvodu velikosti (střední velikost) a

malé migrace obyvatelstva61

. Cílem projektu v Corpus Cristi bylo v první fázi edukovat ţáky

ve škole o CMP a v druhé fázi nechat ţáky, aby sami edukovali doma rodiče. Zatímco

edukace ţáků se ukázala jako úspěšná (srovnávací studie), nepodařilo se zajistit dostatečnou

spolupráci rodičů na tomto projektu. Vzhledem k faktu, ţe velká část rodin byla hispánského

původu, nemusí ale být některé závěry této práce určující pro populaci v ČR.

Druhý projekt byl proveden v centrálním Harlemu v New Yorku, tedy v populaci,

která je z hlediska výskytu vaskulárních onemocnění riziková vzhledem k vysoké incidenci

rizikových faktorů62

. Název projektu byl „Hip-Hop Stroke“, protoţe ţáci základních škol byli

poučeni o příznacích CMP pomocí písničky (kromě přednášky) ve stylu hip-hop nazpívané

175

profesionálním zpěvákem. Takovýto multimediální přístup vedl k dobrému udrţení informací

(pretest-posttest design) týkající se CMP.

Oba výše zmíněné projekty představují inovativní způsoby zvyšování povědomí

o CMP u dětí. Velmi atraktivní je zejména myšlenka edukace rodičů prostředníctvím dětí,

protoţe v rámci jednoho projektu by tak bylo moţné edukovat nejméně 2 generace. Tato

koncepce by pravděpodobně byla mnohem lépe aplikovatelná v ČR neţ v USA, protoţe je

předpoklad, ţe v ČR by spolupráce rodičů mohla být lepší.

Cílem naší práce bylo ukázat, zda-li proběhlá několikaletá edukační kampaň ovlivnila

znalosti školáků v ČR o CMP. Naším dlouhodobým cílem by mohlo být zavedení informací

o CMP jako součást školních osnov.

Metodika

„Convenient sample“ 3 škol v Brně (1 střední a 2 základní) a 1 základní školy mimo Brno byl

zvolen k provedení dotazníkové akce. Po získaní souhlasu ředitelství škol bylo plánováno, ţe

bude dotázáno přibliţně 500 ţáků 6. aţ 8. tříd a studentů primy aţ tercie. Informovaný

souhlas ţáků nebyl vyţadován ve shodě s etickými a legislativními normami, protoţe nejde

o provedení experimentu na pokusné osobě. Schválení protokolu etickou komisí FN

u sv. Anny byl získán.

176

Ţákům byl předloţen standardizovaný strukturovaný dotazník, který byl před pouţitím

testován pro srozumitelnost na vzorku 30 studentů primy gymnázia. Dotazník byl rozdělený

do 3 sekcí zjišťujících 1) demografické údaje, 2) obecné znalosti o CMP včetně znalosti

rizikových faktorů a příznaků CMP a 3) odpověď na dotazník „The Stroke Action Test“

(STAT)53

. STAT představuje validizovaný dotazník zjišťující reakci pacienta na individuální

příznaky CMP. Z celkem 28 otázek obsahuje STAT 21 otázek, které popisují jednotlivé

příznaky CMP. Pro kaţdý příznak respondent můţe zvolit jednu z odpovědí, jako je „volat

155“, „volat svého lékaře“, „počkat 1 hodinu“ a „počkat 1 den“.

Dotazník je kompatibilní s dotazníky pouţitými v našem předchozím výzkumu z roku

2005 (kapitola 7.1)55

, stejně jako právě prováděném výzkumu z roku 2009 (kapitola 7.2).

Stejně tak dotazník umoţní srovnat znalosti o CMP u studentů v ČR a USA62

.

Dotazník byl předloţen ţákům během vyučovací hodiny standardizovaným způsobem.

Výstupní kritéria

Primárním výstupním kritériem bylo skóre >50 % v STAT dotazníku (student by u více neţ

50 % symptomů CMP volal 155). Sekundárním výstupním kritériem bylo, zda-li existuje

rozdíl ve skóre STAT dotazníku mezi studenty a dospělými.

Limitací výzkumu je zejména nenáhodný výběr ţáků (convenient sample). Na druhé

straně není ţádný důvod se domnívat, ţe znalosti v námi vybraném vzorku ţáků se v čemkoli

liší od znalostí ţáků v ČR obecně.

Statistika

Informace získané v dotazníku byly elektronicky uloţeny v databázi.

177

1) Deskriptivní statistika: analýza demografických údajů a prevalence udaných rizikových

faktorů a příznaků CMP. Běţná sumární statistika.

2) Test dobré shody: bude testovat hypotézu, ţe počet respondentů, kteří dosáhli skóre >50 %

ve STAT testu je u ţáků odlišný od dospělých.

Výsledky

Demografické údaje

Celkem bylo dotázáno 515 ţáků a získáno 505 kompletně vyplněných dotazníků (návratnost

98 %). Demografické údaje ţáků jsou uvedeny v tabulce 7.3.1.

178

Tabulka 7.3.1 Demografické údaje ţáků

n=505 %

Věk

11 56 11

12 168 33

13 153 30

14 113 22

15 15 3

Dívek 268 53

Vzdělání rodičů

Základní 42 8

Střední 111 22

Vyšší odborné 69 14

Vysokoškolské 283 56

Přítomnost lékaře v rodině 148 29

Zájem o studium medicíny 49 10

Nemocný s CMP v rodině 98 19

Kouřil a není si vědom rizika 48 10

Kouřil a je si vědom rizika 133 26

Nekouřil a není si vědom rizika 43 9

Nekouřil a je si vědom rizika 281 56

Sportuje

Nesportuje 52 10

1x za týden 96 19

2–3x za týden 198 39

4x a více za týden 159 31

Pil alkohol a není si vědom rizika CMP 108 21

Pil alkohol a je si vědom rizika CMP 192 38

Nepil alkohol a není si vědom rizika CMP 40 8

Nepil alkohol a je si vědom rizika CMP 165 33

Stravuje se ve „fast-foodech“

Nikdy 168 33

< 1 týden 275 54

≥ 1 týden 62 12

CMP se mi nemůţe přihodit 28 6

Více informací by změnilo můj ţivotní

styl k prevenci CMP 261 52

179

Obecná znalost o CMP

Celkem 484 (96 %) ţáků uvedlo, ţe orgán postiţení CMP je mozek, a 49 (10 %), ţe postiţený

orgán je srdce (výběr ze 4 moţností). Dále 427 (85 %) uvedlo, ţe příčinou CMP je „ucpání

mozkové tepny“, zatímco 45 (9 %) uvedlo úraz, 49 (10 %) otravu a 68 (13 %) náhlé ochlazení

např. skokem do studené vody. CMP povaţovalo za velmi závaţné onemocnění celkem 314

(62 %) ţáků, závaţné 162 (32 %) ţáků, málo závaţné 24 (5 %) ţáků a nezávaţné 5 (1 %)

ţáků.

Pouze 32 (6 %) ţáků uvedlo, ţe CMP můţe vzniknout aţ po 60. roce věku, zatímco

393 (78 %) uvedlo, ţe můţe vzniknout kdykoli během ţivota. Celkem 130 (26 %) ţáků si

myslelo, ţe existuje účinná léčba, zatímco 142 (28 %) uvedlo, ţe účinná léčba neexistuje.

Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP

Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP je uvedena v tabulce 7.3.2. Celkem 207 (41 %)

ţáků bylo schopno vyjmenovat ≥1 rizikový faktor CMP, 122 (24 %) ≥2 rizikové faktory CMP

a 33 (7 %) ≥3 rizikové faktory CMP. Také 236 (47 %) ţáků bylo schopno vyjmenovat ≥1

příznak CMP, 46 (9 %) ≥2 příznaky CMP a 4 (0,8 %) ≥3 příznaky CMP.

180

Tabulka 7.3.2 Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP spontánně jmenované ţáky

A. Znalost rizikového

faktoru Prevalence, % B. Znalost příznaků CMP Prevalence, %

Kouření 29 Bolest hlavy 41

Alkoholismus 23 Závratě 5

Drogy 8 Porucha koordinace 4

Vysoký cholesterol 5 Ochrnutí končetiny 3

Vysoký krevní tlak 3 Špatná řeč nebo rozumění řeči 2

Obezita 2 Potíţe se zrakem 2

Dědičnost 2 Skles ústního koutku 0,4

Vysoký věk 1 Brnění končetin nebo tváře 0,2

Porucha krevní

sráţlivosti 1

Předchozí CMP 0.4

Diabetes 0.2

STAT dotazník

Průměrné skóre ze STAT dotazníku bylo u ţáků 21.9 % (95% interval spolehlivosti: 20.5–

23.2 %). Toto skóre říká, ţe v průměru přibliţně na kaţdý pátý příznak CMP by ţáci volali

155. Skóre u ţáků bylo signifikantně horší neţ ve srovnání s dospělou populací 26.9 % (95%

interval spolehlivosti: 24.9–29.9 %), (p<0.001). Adekvátní STAT skóre (>50 % správných

odpovědí) dosáhlo 36 (7 %) ţáků, coţ bylo téţ signifikantně méně (p<0.001) neţ od

dospělých (18 %).

181

Zdroje informací

TV a rádio uvedlo jako zdroj informací o CMP 51 (10 %) ţáků , tisk 45 (9 %), internet 45

(9 %), školu 28 (6 %), letáky 27 (5 %) a 77 (15 %) uvedlo jiný zdroj (např. rodina). 333

(66 %) ţáků sdělilo, ţe o CMP nemá ţádné informace.

Jako poţadovaný zdroj informací uvedlo 226 (45 %) ţáků školní výuku, 157 (31 %)

výklad odborníků z praxe, 131 (26 %) média (TV, rádio), 95 (19 %) soutěţe a jiné akce,

do nichţ by se zapojilo, 69 (14 %) tisk a 13 (3 %) jiné. 100 (20 %) ţáků další informace

o CMP nechce.

Závěr

1) Mezi školáky neexistuje povědomí o rizikových faktorech a příznacích CMP. Reakce na

vznik příznaků CMP je velmi špatná.

2) Pokud by školáci získali informace o CMP či jiných závaţných onemocněních ve škole,

mohlo by to vést jak k prevenci těchto onemocnění v jejich budoucím ţivotě, tak k lepší

reakci na vznik příznaků onemocnění.

3) Celkem 76 % školáků si přeje získat informace o CMP buď formou výuky nebo

přednáškou odborníků z praxe.

3) Školní osnovy v řadě škol zahrnují extenzivní výuku ke zdraví (viz Tabulka 7.3.3 na další

stránce). Informace o nejdůleţitějších onemocnění současnosti zde chybí, přestoţe by

obsahově dobře tyto školní osnovy doplňovaly.

182

Tabulka 7.3.3 Obsah výchovy ke zdraví na jedné ze škol v Brně

Prvouka

2.třída: Člověk – naše tělo

Vnitřní orgány a jejich funkce, smysly

Kostra

Nemoci a úrazy

Léky, lékárnička

Hygiena a čistota

Potraviny, výţiva, správné stolování

Dopravní výchova – chůze po silnici, hrozící nebezpečí, bezpečné chování

3.třída: Co potřebujeme k ţivotu

Průběh lidského ţivota

Části těla člověka

Pečujeme o své zdraví

Zdraví a bezpečnost

Dopravní výchova – zásady správného chování chodce, zásady bezpečného chování v automobilu, první

pomoc

Výchova ke zdraví

6.třída: Péče o zdraví

- ochrana před nemocemi a odpovědnost za

své zdraví i zdraví jiných

- infekční choroby

- preventivní a lékařská péče

- vliv ţivotních podmínek a ţivotního stylu

na zdraví, vznik civilizačních nemocí

- hygiena odívání, osobní hygiena, hygiena pohlavních orgánů

- aktivní pohyb

- ochrana před stresem

- denní program

- základní postupy 1. pomoci, obvazová

technika ,stabilizovaná poloha

- 1.pomoc v improvizovaných podmínkách

- přivolání lékaře –důleţitá telefonní čísla

- obsah lékárničky

- kvalita lidského ţivota (handicapovaní lidé)

7.třída: Výţiva a zdraví

- výţiva – základní pojmy

- pestrá strava – sloţení stravy

- příjem a výdej energie

- můj stravovací reţim

- tuky , cukr , sůl

- vitamíny a vláknina

- výţiva a civilizační nemoci

- alternativní výţivové směry

183

- reklamy na potraviny

- poruchy příjmu potravy - mentální

anorexie, bulimie

- návykové látky - zdravotní a sociální rizika

- - zneuţívání návykových látek -závislost

- - odmítání návykových látek,jak pomoci kamarádovi

- - pozitivní ţivotní cíle a hodnoty

- - návykové látky a bezpečnost v dopravě

- - návykové látky a zákon

- - kouření a zdraví

- - alkohol

- - konopí ,hašiš a další drogy

- - opiáty ,halucinogeny a jiné látky

- - taneční drogy a jiné

- - léky

- - reklamní vlivy

Ţivotní prostředí a zdraví člověka

- ovzduší a voda,vztah člověka k přírodě

- globální oteplování

- vliv ţivotních podmínek a ţivotního stylu

na zdraví, vznik civilizačních nemocí

- základní postupy 1. pomoci, obvazová

technika

- stabilizovaná poloha

- 1.pomoc v improvizovaných podmínkách

- přivolání lékaře

184

7.4 Mikulík R., Vaclavík D., Sanak D., Bar M., Ševčík P., Kalita Z.,

Wahlgren N. A nationwide study on topography and efficacy of the

stroke treatment network in the Czech Republic. J Neurol. 2010;

257(1):31-7.

V předchozích kapitolách 7.1–7.3 jsme se věnovali nejzávaţnější limitaci fungování

trombolytického programu – nedostatečné reakci pacientů nebo jejich okolí na vznik příznaků

CMP. Existují ale i další limitace, protoţe pro zajištění dobře fungujícího trombolytického

programu jsou nezbytné na sebe navazující následující 3 kroky:

1) pacienti nebo svědci musí okamţitě aktivovat zdravotnický systém (volat 155),

2) rychlá záchranná sluţba musí s dostatečnou prioritou transportovat pacienta

do zdravotnického zařízení, které disponuje iktovou jednotkou, a

3) vnitřní organizace v rámci tohoto zařízení musí být nastavena tak, aby nedošlo k časovým

ztrátám a všichni potenciální kandidáti trombolýzy byli skutečně léčeni.

Podkapitoly 7.1–7.3 se týkají prvního kroku. Analýza fungování rychlé záchranné sluţby je

zpracovávána v rámci samostatné disertační práce (druhý krok) a není součástí této práce.

V této podkapitole (7.4) se věnujeme analýze fungování sítě iktových jednotek v ČR (třetí

krok).

Komentář k publikaci:

V ČR z historických důvodů existuje poměrně hustá síť neurologických oddělení.

Na naprosté většině z nich se léčí akutní neurologičtí pacienti včetně pacientů s CMP.

Schválení trombolýzy v roce 2005 v ČR stejně jako kodifikace trombolýzy jako základního

185

léčebného postupu u pacientů s mozkovým infarktem v platných doporučeních63

vedla

k motivaci pracovišť stát se „iktovým nebo trombolytickým centrem“. Aby neurologická

oddělení mohla být certifikována jako trombolytická centra, Česká neurologická společnost

stejně jako VZP poţadovala a poţaduje, aby centrum léčilo trombolýzou alespoň 10 pacientů

ročně. Počet trombolyzovaných pacientů je sledován v registru SITS.

Cílem naší práce bylo detailně popsat stav sítě trombolytických pracovišť v ČR,

vyhodnotit jeho efektivitu a případně nalézt způsob, jak celý systém učinit efektivnějším.

Popis pracovišť zahrnoval různé charakteristiky jako např. jejich celkový počet, geografickou

lokalizaci, velikost spádové oblasti, počet hospitalizací pro CMP za rok, počet lékařů

specializujících se na cerebrovaskulární problematiku, přítomnost iktové jednotky, počet

lůţek na iktové jednotce, dostupnost neurointerveční terapie a další. Na tuto deskriptivní část

naší práce navazovala druhá, analytická část, kde cílem bylo hledat charakteristicky center,

které jsou asociovány s celkovým počtem trombolýz v daném centru. Identifikace těchto

faktorů je důleţitá, protoţe ukazuje, které parametry pracoviště jsou hlavní hnací silou počtu

trombolyzovaných pacientů. Změnou těchto parametrů by potom mělo být moţné dosáhnout

zvýšení efektivnosti systému a navýšení počtu trombolyzovaných pacientů v ČR.

Naše práce má tedy dva okruhy výsledků. Prvním výsledkem je detailní

charakteristika sítě trombolytických center v ČR – viz tabulka 1 v publikaci uvedené níţe.

Z této tabulky vyplývá, ţe celkem bylo pomocí tPA léčeno 4,3 % všech pacientů

s ischemickou CMP. Mezi jednotlivými centry ale existovaly velké rozdíly v počtu

trombolyzovaných pacientů, protoţe 80 % všech trombolýz bylo provedeno pouze ve 43 %

všech center (neboli 57 % center trombolyzovalo pouze 20 % všech pacientů léčených tPA

v ČR). Jiţ tato data naznačují, ţe z hlediska účelného vyuţítí prostředků by byl racionálnější

jistý stupeň centralizace péče o velmi akutní pacienty s CMP, tedy vytvoření větších center

s větším počtem lékařů – téţ viz další odstavec.

186

Druhým výsledkem bylo stanovení nezávislých prediktorů počtu trombolyzovaných

pacientů. Těmito prediktory se ukázala být velikost spádové oblasti, počet lékařů

specializujících se na cerebrovaskulární problematiku a přítomnost neurointervečních

programů. Konkrétní počet trombolýz v závislosti na velikosti spádové oblasti a počtu lékařů

se specializací na cerebrovaskulární medicínu je uveden v tabulce 2 níţe v publikaci. Z této

tabulky vyplývá, ţe např. v centrech se spádovou oblastí nad 200 000 obyvatel a počtem

specialistů 4 a více se léčilo 23 pacientů trombolýzou, zatímco v centrech se spádovou oblastí

100 000 a méně a počtem specialistů 3 a méně se léčili pouze 4 pacienti trombolýzou.

Při takto nízkých počtech není moţné získat dostatečnou zkušenost s trombolytickou terapií

a jde o argument podporující snahu o centralizaci super-akutní péče. Úspěšnost této péče je

dle naší analýzy závislá na přítomnosti dostatečného mnoţství specialistů (neurologů, kteří

mají specializaci v akutní medicíně a jsou schopni neurosonografického vyšetření), na

přítomnosti dostatečně velké spádové oblasti, která je nezbytná pro získání erudice v akutní

péči a na přítomnosti neurointervečního programu, který umoţní poskytnout celé spektrum

akutní neuro-vaskulární péče.

187

188

189

190

191

192

193

194

8 Závěr

Tato habilitační práce dokumentuje některé publikované a právě ukončené výzkumné

projekty cerebrovaskulárního programu FN u sv. Anny. Z této habilitační práce vyplývá, ţe

všechny naše výzkumné aktivity jsou předem velmi dobře plánované a sledují dlouhodobé

cíle. Těmito cíli je maximalizace prospěchu rekanalizační léčby mozkového infarktu.

Konkretně, náš výzkum směřuje k překonání dvou hlavních limitací – nízké rekanalizační

schopnosti intravenózní trombolýzy a malého počtu léčených pacientů.

Vývoj účinnějších způsobů rekanalizace je značně náročný cíl, na kterém pracuje

mnoho týmů na světě. Řada léčebných postupů, které tyto týmy vyvinou a jsou perspektivní

ve studiích fáze II, nikdy nedojdou do fáze III, a tudíţ navţdy budou chybět definitivní

důkazy o jejich účinnosti. Důvodů je celá řada a chybějící financování je pravděpodobně

jedním z nejdůleţitějších. Pouze u některých nově se vyvíjejících metod léčby se sejde ruku

v ruce „know-how“ a zároveň zájem toto know-how dále testovat a prosazovat. Z tohoto

pohleduje je důleţité, ţe naše výzkumné aktivity, prezentované v této práci (např.

sonotrombolýza), jsou v centru oblasti, která byla vytyčena jako výzkumná priorita na další

dekádu evropskou vědeckou komunitou64

. Výsledky našeho výzkumu na poli účinnějších

rekanalizačních technik tak mají reálný potenciál, aby ovlivnily způsob, jak v budoucnu

budeme rutinně léčit pacienty s mozkovým infarktem. Náš další výzkum v oblasti CT-

angiografie nebo vyuţití jednoduchých klinických testů k selekci pacientů k interveční terapii

je téţ vysoce prakticky zaměřen a má okamţitou aplikovatelnost v současné klinické praxi.

Zatímco definitivní potvrzení účinnosti nových rekanalizačních postupů je záleţitostí

budoucnosti, je moţné jiţ v současnosti demonstrovat, jakým způsobem se podařilo navýšit

počet trombolyzovaných pacientů v ČR. ČR se ve skutečnosti stala zemí, která má jeden

z nejlépe fungujících trombolytických programů na světě. Jde nepochybně o výsledek

195

celonárodní aktivity. Naše centrum ale mělo a má důleţitou roli, protoţe je jedním

z vedoucích center v ČR v počtu trombolyzovaných pacientů a náš trombolytický program

snad byl v řadě aspektů motivací pro ostatní centra v ČR. Zároveň v našem centru vytváříme

vědecké podklady, prezentované v této habilitační práci, které umoţní vést účinnější

edukativní kampaně a vytvářet efektivnější síť iktových jednotek a trombolytických center v

ČR.

196

9 Další publikace autora k tématu habilitační práce

1. Ahmed N, Davalos A, Eriksson N, Ford GA, Glahn J, Hennerici M, Mikulik R, Kaste

M, Lees KR, Lindsberg PJ, Toni D, for SITS investigators. Association of admission

blood glucose and outcome in patients treated with intravenous thrombolysis: Results

from SITS-ISTR. Ann Neurol. 2010. Accepted.

2. Bar M, Mikulik R, Skoloudik D, Czerny D, Lipina R, Klecka L Juran V,Mraček J,

Vondracková D, Hrabalek L, Brzezny R, Dienelt J. Nationwide Study on

Decompressive Surgery for Malignant Supratentorial Infarction in Czech Republic :

Utilization and Outcome Predictors, JNS.2009;[Epub ahead of print].

3. Rebecca M. Sugg, Jennifer K. Pary, Ken Uchino, Sarah Baraniuk, Hashem M. Shaltoni,

Nicole R. Gonzales, Robert Mikulik, Zsolt Garami, Sandi G. Shaw, Dawn E. Matherne,

Lemuel A. Moye´, Andrei V. Alexandrov, James C. Grotta. Argatroban tPA stroke

study: study design and results in the first treated cohort. Arch Neurol. 2006

Aug;63(8):1057-62.

4. R. Mikulik, A.V. Alexandrov, M.Ribo, Z.Garami, N.A. Porche, E.Fulep, J.C. Grotta,

A.W. Wojner, J.Y. Choi. Telemedicine Guided Carotid and Transcranial Ultrasound: A

Pilot Feasibility Study. Stroke. 2006 Jan;37(1):229-30.

5. R. Mikulik, M. Dufek, D. Goldemund and M. Reif. A Pilot Study on Combined Therapy

of Low Molecular Weight Heparin and Systemic rt-PA in Ischemic Stroke. Eur J

Neurol. 2006;13,1106-1111.

197

6. Kim YS, Garami Z, Mikulik R, Molina CA, Alexandrov AV. Early Recanalization

Rates and Clinical Outcomes in Patients With Tandem Internal Carotid Artery/Middle

Cerebral Artery Occlusion and Isolated Middle Cerebral Artery Occlusion. Stroke. 2005

Apr;36(4):869-71 Stroke. 2008;3:66-72

7. Goldemund D., Mikulík R., Reperfusion Therapies for Acute Ischemic Stroke. Current

Treatment Options. 2009, [Epub ahead of print].

8. Aulický P, Mikulík R. Obecná terapie akutního mozkového infarktu. Neurol. pro praxi

2009; 10 (4): 246-249.

9. Goldemund D, Mikulík R, Reif M. Současný stav a perspektivy trombolytické terapie

část 1. Neurologie pro praxi, SOLEN s.r.o. ISSN 1213-1814, 2007, vol. 8, no. 4, s. 226-

230.

10. Goldemund D, Mikulík R, Reif M. Současný stav a perspektivy trombolytické terapie

část 2. Neurologie pro praxi, SOLEN s.r.o. ISSN 1213-1814, 2007, vol. 8, no. 5, s. 299-

303.

198

10 Literatura

1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional

burden of disease and risk factors, 2001: Systematic analysis of population health data.

Lancet. 2006;367:1747-1757

2. Blackwelder WC. "Proving the null hypothesis" In clinical trials. Control Clin Trials.

1982;3:345-353

3. O'Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, Bowler JV,

Ballard C, DeCarli C, Gorelick PB, Rockwood K, Burns A, Gauthier S, DeKosky ST.

Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2003;2:89-98

4. Rothwell PM, Coull AJ, Silver LE, Fairhead JF, Giles MF, Lovelock CE, Redgrave

JN, Bull LM, Welch SJ, Cuthbertson FC, Binney LE, Gutnikov SA, Anslow P,

Banning AP, Mant D, Mehta Z. Population-based study of event-rate, incidence, case

fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford

Vascular Study). Lancet. 2005;366:1773-1783

5. Savitz SI, Fisher M. Future of neuroprotection for acute stroke: In the aftermath of the

saint trials. Ann Neurol. 2007;61:396-402

6. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of

neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med.

1995;333:1581-1587

7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G,

Bluhmki E, Hoxter G, Mahagne MH, et al. Intravenous thrombolysis with

recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The european

cooperative acute stroke study (ECASS). Jama. 1995;274:1017-1025

8. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V,

Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P.

199

Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with

intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second european-

australasian acute stroke study investigators. Lancet. 1998;352:1245-1251

9. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S.

Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5

hours after symptom onset. The ATLANTIS study: A randomized controlled trial.

Alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke. Jama.

1999;282:2019-2026

10. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T,

Frankel M, Grotta JC, Haley EC, Jr., Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu

M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G, Bluhmki E, Wilhelm M,

Hamilton S. Association of outcome with early stroke treatment: Pooled analysis of

atlantis, ecass, and NINDS rt-pa stroke trials. Lancet. 2004;363:768-774

11. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees

KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D.

Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med.

2008;359:1317-1329

12. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG,

Kaste M, Kuelkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren

G. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the safe implementation

of thrombolysis in stroke-monitoring study (SITS-MOST): An observational study.

Lancet. 2007;369:275-282

13. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, Roine RO, Toni D,

Lees KR. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-

ISTR): An observational study. Lancet. 2008;372:1303-1309

200

14. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.

Cerebrovasc Dis. 2008;25:457-507

15. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A,

Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial prourokinase for acute

ischemic stroke. The PROACT II study: A randomized controlled trial. Prolyse in

acute cerebral thromboembolism. Jama. 1999;282:2003-2011

16. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J,

Montaner J, Saqqur M, Demchuk AM, Moye LA, Hill MD, Wojner AW. Ultrasound-

enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med.

2004;351:2170-2178

17. Smith WS. Safety of mechanical thrombectomy and intravenous tissue plasminogen

activator in acute ischemic stroke. Results of the multi mechanical embolus removal in

cerebral ischemia (Merci) trial, part i. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:1177-1182

18. Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, Lutsep HL, Nesbit

GM, Grobelny T, Rymer MM, Silverman IE, Higashida RT, Budzik RF, Marks MP.

Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: Results of

the Merci trial. Stroke. 2005;36:1432-1438

19. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Stroke unit trialists' collaboration.

Cochrane Database Syst Rev. 2000:CD000197

20. Ding R, Logemann JA. Pneumonia in stroke patients: A retrospective study.

Dysphagia. 2000;15:51-57

21. Ramsey DJ, Smithard DG, Kalra L. Early assessments of dysphagia and aspiration risk

in acute stroke patients. Stroke. 2003;34:1252-1257

22. Adnet F, Baud F. Relation between glasgow coma scale and aspiration pneumonia.

Lancet. 1996;348:123-124

201

23. Terre R, Mearin F. Resolution of tracheal aspiration after the acute phase of stroke-

related oropharyngeal dysphagia. Am J Gastroenterol. 2009

24. Ševčík P, Černý V, Vítovec J. Intenzivní medicína. Galén; 2003.

25. Castillo J, Leira R, Garcia MM, Serena J, Blanco M, Davalos A. Blood pressure

decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and

poor stroke outcome. Stroke. 2004;35:520-526

26. Kiers L, Davis SM, Larkins R, Hopper J, Tress B, Rossiter SC, Carlin J, Ratnaike S.

Stroke topography and outcome in relation to hyperglycaemia and diabetes. J Neurol

Neurosurg Psychiatry. 1992;55:263-270

27. Baird TA, Parsons MW, Phanh T, Butcher KS, Desmond PM, Tress BM, Colman PG,

Chambers BR, Davis SM. Persistent poststroke hyperglycemia is independently

associated with infarct expansion and worse clinical outcome. Stroke. 2003;34:2208-

2214

28. Leigh R, Zaidat OO, Suri MF, Lynch G, Sundararajan S, Sunshine JL, Tarr R, Selman

W, Landis DM, Suarez JI. Predictors of hyperacute clinical worsening in ischemic

stroke patients receiving thrombolytic therapy. Stroke. 2004;35:1903-1907

29. Langhorne P, Pollock A. What are the components of effective stroke unit care? Age

Ageing. 2002;31:365-371

30. Fukuda H, Kitani M, Takahashi K. Body temperature correlates with functional

outcome and the lesion size of cerebral infarction. Acta Neurol Scand. 1999;100:385-

390

31. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O'Connell JE, Johnston DE, Cartlidge NE,

Bamford JM, James OF, Alberti KG. Glucose-potassium-insulin infusions in the

management of post-stroke hyperglycaemia: The UK glucose insulin in stroke trial

(GIST-UK). Lancet Neurol. 2007;6:397-406

202

32. Kwakkel G WR, Koelman TW, Lankhorst GJ, Koetsier JC. Effects of intensity of

rehabilitation after stroke, a research synthesis. Stroke. 1997;28:1550-1556

33. Alici-Evcimen Y, Breitbart W. An update on the use of antipsychotics in the treatment

of delirium. Palliat Support Care. 2008;6:177-182

34. Camilo O, Goldstein LB. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke.

2004;35:1769-1775

35. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ,

Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB, Hacke W.

Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: A

pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6:215-222

36. Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Garami Z, Barreto A, Spengos

K, Forteza A, Mikulik R, Sharma VK, Brunser A, Martinez P, Montaner J, Kohrmann

M, Schellinger PD, Alexandrov AV. Design of a prospective multi-national clotbust

collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int J Stroke.

2008;3:66-72

37. Generalized efficacy of t-pa for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-pa

stroke trial. Stroke. 1997;28:2119-2125

38. Bluhmki E, Chamorro A, Davalos A, Machnig T, Sauce C, Wahlgren N, Wardlaw J,

Hacke W. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute

ischaemic stroke (ECASS III): Additional outcomes and subgroup analysis of a

randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2009;8:1095-1102

39. Mikulik R, Ribo M, Hill MD, Grotta JC, Malkoff M, Molina C, Rubiera M, Delgado-

Mederos R, Alvarez-Sabin J, Alexandrov AV. Accuracy of serial national institutes of

health stroke scale scores to identify artery status in acute ischemic stroke. Circulation.

2007;115:2660-2665

203

40. Mikulik R, Dusek L, Hill MD, Fulep E, Grotta J, Ribo M, Molina C, Alexandrov A,

Investigators ftC. Pattern of response of nih stroke scale components to early

recanalization in the clotbust trial. Stroke. 2009;[Epub ahead of print].

41. Dewey HM, Donnan GA, Freeman EJ, Sharples CM, Macdonell RA, McNeil JJ,

Thrift AG. Interrater reliability of the national institutes of health stroke scale: Rating

by neurologists and nurses in a community-based stroke incidence study. Cerebrovasc

Dis. 1999;9:323-327

42. Goldstein LB, Samsa GP. Reliability of the national institutes of health stroke scale.

Extension to non-neurologists in the context of a clinical trial. Stroke. 1997;28:307-

310

43. Lyden PD, Lu M, Levine SR, Brott TG, Broderick J. A modified national institutes of

health stroke scale for use in stroke clinical trials: Preliminary reliability and validity.

Stroke. 2001;32:1310-1317

44. Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM. Prognostic relevance of ultra-early

doppler sonography in acute ischaemic stroke: A prospective multicentre study.

Lancet Neurol. 2006;5:835-840

45. Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, Felberg RA, Barber PA, Hill MD, Alexandrov

AV. Thrombolysis in brain ischemia (tibi) transcranial doppler flow grades predict

clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous

tissue plasminogen activator. Stroke. 2001;32:89-93

46. Dittrich R, Akdeniz S, Kloska SP, Fischer T, Ritter MA, Seidensticker P, Heindel W,

Ringelstein EB, Nabavi DG. Low rate of contrast-induced nephropathy after ct

perfusion and ct angiography in acute stroke patients. J Neurol. 2007;254:1491-1497

204

47. Hopyan JJ, Gladstone DJ, Mallia G, Schiff J, Fox AJ, Symons SP, Buck BH, Black

SE, Aviv RI. Renal safety of ct angiography and perfusion imaging in the emergency

evaluation of acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:1826-1830

48. Krol AL, Dzialowski I, Roy J, Puetz V, Subramaniam S, Coutts SB, Demchuk AM.

Incidence of radiocontrast nephropathy in patients undergoing acute stroke computed

tomography angiography. Stroke. 2007;38:2364-2366

49. Mehdiratta M, Schlaug G, Kumar S, Caplan LR, Selim M. Reducing the delay in

thrombolysis: Is it necessary to await the results of renal function tests before

computed tomography perfusion and angiography in patients with code stroke? J

Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:273-275

50. Mikulík R, Dufek M. Trombolytická léčba mozkového infarktu-prospektivní

sledování souboru pacientů. Čes a slov Neurol Neurochir. 2002;65/98: 328–333.

51. Who expanded programme of immunization. Training for mid-level managers: The

epi coverage survey who/epi/mlm/91•10. Geneva: World health organization. 1991

52. Kish L. Survey sampling. New York: John Wiley & Sons 1965.

53. Billings-Gagliardi S, Mazor KM. Development and validation of the stroke action test.

Stroke. 2005;36:1035-1039

54. Hamm CW, Steffen W, Terres W, de Scheerder I, Reimers J, Cumberland D, Siegel

RJ, Meinertz T. Intravascular therapeutic ultrasound thrombolysis in acute myocardial

infarctions. Am J Cardiol. 1997;80:200-204

55. Mikulik R, Bunt L, Hrdlicka D, Dusek L, Vaclavik D, Kryza J. Calling 911 in

response to stroke: A nationwide study assessing definitive individual behavior.

Stroke. 2008;39:1844-1849

205

56. Bennett S, Woods T, Liyanage WM, Smith DL. A simplified general method for

cluster-sample surveys of health in developing countries. World Health Stat Q.

1991;44:98-106

57. Luepker RV, Raczynski JM, Osganian S, Goldberg RJ, Finnegan JR, Jr., Hedges JR,

Goff DC, Jr., Eisenberg MS, Zapka JG, Feldman HA, Labarthe DR, McGovern PG,

Cornell CE, Proschan MA, Simons-Morton DG. Effect of a community intervention

on patient delay and emergency medical service use in acute coronary heart disease:

The rapid early action for coronary treatment (REACT) trial. Jama. 2000;284:60-67

58. Bett JH, Tonkin AM, Thompson PL, Aroney CN. Failure of current public educational

campaigns to impact on the initial response of patients with possible heart attack.

Intern Med J. 2005;35:279-282

59. Silver FL, Rubini F, Black D, Hodgson CS. Advertising strategies to increase public

knowledge of the warning signs of stroke. Stroke. 2003;34:1965-1968

60. Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M, Sevcik P, Kalita Z, Wahlgren N. A

nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the

czech republic. Journal of Neurology. 2010;257:31-37

61. Morgenstern LB, Gonzales NR, Maddox KE, Brown DL, Karim AP, Espinosa N,

Moye LA, Pary JK, Grotta JC, Lisabeth LD, Conley KM. A randomized, controlled

trial to teach middle school children to recognize stroke and call 911: The kids

identifying and defeating stroke project. Stroke. 2007;38:2972-2978

62. Williams O, Noble JM. 'hip-hop' stroke: A stroke educational program for elementary

school children living in a high-risk community. Stroke. 2008;39:2809-2816

63. Mikulík R, Neumann J, Školoudík D, Václavík D. Standard pro diagnostiku a léčbu

pacientů s mozkovým infarktem. Čes a Slov Neurol Neurochir. 2006;4:320-325

206

64. Meairs S, Wahlgren N, Dirnagl U, Lindvall O, Rothwell P, Baron JC, Hossmann K,

Engelhardt B, Ferro J, McCulloch J, Kaste M, Endres M, Koistinaho J, Planas A,

Vivien D, Dijkhuizen R, Czlonkowska A, Hagen A, Evans A, De Libero G, Nagy Z,

Rastenyte D, Reess J, Davalos A, Lenzi GL, Amarenco P, Hennerici M. Stroke

research priorities for the next decade--a representative view of the european scientific

community. Cerebrovasc Dis. 2006;22:75-82