Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

ICON7: studie fáze III Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) s přidáním

bevacizumabu ke standardní chemoterapii u žen s nově

diagnostikovaným epitelovým nádorem vaječníků, primárním

nádorem pobřišnice nebo vejcovodů. Tim Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, Jonathan Ledermann, Alain Lortholary, Gunnar Kristensen, Mark Carey,

Philip Beale, Andreas Cervantes, Amit Oza on behalf of GCIG ICON7 collaborators

(MRC/NCRI, AGO-OVAR, GINECO, NSGO, ANZGOG, GEICO, NCIC-CTG)

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Východiska

• Léčba karcinomu vaječníků je stále výzvou• Čtvrtá nejčastější příčina úmrtí na nádorová onemocní u žen,

v celém světě je ročně 200 000 nových onemocnění a 125 000 úmrtí

• Před počáteční dobrou odpověď na operaci a chemoterapeutický režim s platinou >50 % žen na toto onemocnění zemře

• Angiogeneze má při progresi karcinomu vaječníků významnou úlohu1

• Farmakologická inhibice VEGF (např. bevacizumabem) může vést ke zlepšení výsledků

• U rekurentního karcinomu vaječníků je účinná monoterapie bevacizumabem2,3

• Bevacizumab je účinný u metastatického karcinomu kolorekta, plic, prsu, ledviny a u nádorů mozku4 1. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:2902–8

2. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–713. Cannistra et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–6

4. Eskens & Sleijfer. Eur J Cancer 2008;44:2350–6

2

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Populace nemocných

• Histologicky potvrzený epitelový karcinom vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo vejcovodů

• Předchozí chirurgický výkon s cílem maximální chirurgické cytoredukce bez další plánované chirurgické cytoredukce před progresí

• FIGO stádium• I–IIA při vysokém riziku: Stupeň 3 nebo světlebuněčná

histologie (10 %)

• IIB–IV: Všechny stupně a histologické podtypy

• Nemocné s inoperabilním stádiem III/IV mohly být zařazeny po provedení biopsie, pokud nebyl plánován další chirurgický výkon

• ECOG performance status 0–2

3

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

První rok 2. – 3. rok 4. – 5. rok

CT Před léčbou, po cyklu 3 & 6; po 9 & 12 měsících Každých 6 měsíců Dle indikace

CA-125/klinické hodnocení

Při každém cyklu chemoterapie; každých 6 týdnů při udržovací léčbě

Každé 3 měsíce Každých 6 měsíců

Stratifikační faktory:• Stádium & a rozsah

debulkingu: • stádium I–III ≤1 cm vs

stádium I–III >1 cm vs • stádium IV, inoperabilní III• Doba plánovaného zahájení

léčby≤4 vs >4 týdny po operaci

• GCIG skupina

Schéma

Akademická studie s podporou průmyslu hodnotící užití bevacizumabu k podpoře registrace

Paklitaxel 175 mg/m2

Karboplatina AUC 6

Karboplatina AUC 6

Paklitaxel 175 mg/m2

18 cyklů

R

n=1528*

Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny

4

1:1

*Prosinec 2006 až únor 2009*Prosinec 2006 až únor 2009

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Cíle studie

• Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS)• Progrese definována dle směrnic pro RECIST jako radiologická,

klinická nebo symptomatická progrese

• Samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese

• 1520 randomizováno během 2 let (684 příhod) → 5% hladina významnosti, 90% síla detekovat:

• Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese 0,78

• Prodloužení mediánu přežití bez progrese z 18 na 23 měsíců

• Sekundární cíle: Celkové přežití (hodnocení 2012), četnost odpovědí, toxicita

• Substudie: Kvalita života, farmakoekonomika, translační výzkum

5

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Vstupní charakteristiky (1)

CharakteristikaKontrola (n=764)

Výzkum (n=764)

Střední věk (rozptyl) 57 (18–81) 57 (24–82)

ECOG PS, n (%) 0 1 2

358 (47)354 (47)

43 (6)

334 (45)366 (49)45 (6)

Primární lokalizace, n (%) Vaječník (epitelový) Vejcovod Pobřišnice Mnohočetná lokalizace

667 (87)29 (4)56 (7)12 (2)

673 (88)27 (4)50 (6)14 (2)

Histologie Serózní Světlebuněčný Endometrioidní Mucinózní Smíšený, jiný

529 (69)60 (8)57 (7)15 (2)

103 (13)

525 (69)67 (9)60 (8)19 (2)

93 (12)

Stupeň, n (%) 1 2 3 Neznámý

56 (7)142 (19)556 (74)

10

41 (5)175 (23)538 (71)

10

6

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Vstupní charakteristiky (2)

Charakteristika, n (%)Kontrola (n=764)

Výzkum (n=764)

Stádium FIGO, n (%) I/IIA IIB–IIIB IIIC/IV

75 (10)160 (21)529 (69)

67 (9)155 (20)542 (71)

Operace/residuum Optimální operace (≤1 cm) Suboptimální operace (>1 cm) Bez operace

552 (74)195 (26)17 (2)

559 (74)192 (26)13 (2)

Stádium FIGO a residuum* Stádium I–III (≤1 cm) Stádium I–III (>1 cm) Stádium III (inoperabilní)/IV

508 (66)150 (20)106 (14)

518 (68)140 (18)106 (14)

Plánované zahájení chemoterapie* ≤4 týdny po operaci >4 týdny po operaci

328 (43)436 (57)

326 (43)438 (57)

7

*Stratifikační faktor

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Analýza přežití bez progrese

• Střední doba sledování 19,4 měsíce• Dvě nemocné dosud léčeny• 759 progresí nebo úmrtí• 241 úmrtí (16 %; k analýze nutno 715)

• Cenzurování při hodnocení PFS• Akademická analýza: Datum posledního CT nebo

klinického vyšetření• Regulatorní analýza: Datum posledního CT

8

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Počet v rizikuKontrola 764 723 693 556 464 307 216 143 91 50 25Výzkum 764 748 715 647 585 399 263 144 73 36 19

Počet v rizikuKontrola 764 723 693 556 464 307 216 143 91 50 25Výzkum 764 748 715 647 585 399 263 144 73 36 19

Přežití bez progrese

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

sePra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Kontrola Výzkum

Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48)Medián, měsíce 17,3 19,0Log-rank test p=0,0041HR (95% CI) 0,81 (0,70–0,94)

17,3 19,0

KontrolaVýzkum

Akademická analýza

9

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Počet v rizikuKontrola 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16Výzkum 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11

Počet v rizikuKontrola 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16Výzkum 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11

Přežití bez progrese

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

sePra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Kontrola Výzkum

Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48)Medián, měsíce 16,0 18,3Log-rank test p=0,0010HR (95% CI) 0,79 (0,68–0,91)

16,0 18,3

KontrolaVýzkum

Regulatorní analýza

10

0,2

0,1

0

–0,1

–0,2

0,2

0,1

0

–0,1

–0,2

Rozd

íl (V

ýzk

um

– K

ontr

ola

)R

ozd

íl (V

ýzk

um

– K

ontr

ola

)

Doba (měsíce)Doba (měsíce)

Rozdíl dle KMVyhlazená křivkaRozdíl dle KMVyhlazená křivka

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Měsíce

Rozdíl PFS (Odhad: Kontrola/Výzkum)

6 3,7% (92,1/95,8)

12 15,1% (64,6/79,7)

18 7,6% (47,3/54,9)

24 –2,5% (39,8/37,3)

Absolutní rozdíl přežití bez progrese

Kontrola Výzkum

Odhadnutý průměr (s omezením na 36 měsíců)

20,3 21,8

Rozdíl (95% CI) 1,5 (0,2–2,9)

11

15 %15 %

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Počet příhod/počet nemocných

Podskupina Výzkum Kontrola HR

Věk <60 202/449 210/450 0,84

60–69 134/242 142/237 0,76

≥70 31/73 40/77 0,82

ECOG PS 0 154/334 145/358 1,01

1 175/366 210/354 0,66

2 27/45 31/43 0,78

Histologie Serózní 274/525 278/529 0,85

Mucinózní 12/19 10/15 0,77

Endometroidní 26/60 25/57 0,81

Světlebuněčný 22/67 22/60 0,90

FIGO I 6/54 9/65 0,73

II 14/83 19/80 0,72

III 277/523 290/522 0,79

IV 70/104 74/97 0,69

Reziduální nemoc

Optimální (≤1 cm) 226/559 233/552 0,87

Suboptimální (>1cm) 131/192 145/195 0,68

Grade 1 10/41 16/56 0,76

2 86/175 77/142 0,77

3 267/538 294/556 0,81

Poměr rizik

0 1 20,5 1,5

Kontrola lepší

Věk: Trend p=0,69, interakce p=0,83; ECOG: Trend p=0,027, interakce p=0,022Histologie: interakce test p=0,085; FIGO: Trend p=0,71, interakce p=0,91Residuální nemoc: Trend p=0,10; Stupeň: Trend p=0,76, interakce p=0,95

12

Přežití bez progrese - podskupiny

Výzkum lepší

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Počet v rizikuKontrola 234 205 98 36 14 2Výzkum 231 213 159 56 10 1

Počet v rizikuKontrola 234 205 98 36 14 2Výzkum 231 213 159 56 10 1

Přežití bez progrese: FIGO stádium III suboptimální a stádium IV s debulkingem

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

sePra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Kontrola

(n=234)

Výzkum (n=231)

Příhody, n (%) 173 (74) 158 (68)Medián, měsíce 10,5 15,9Log-rank test p<0,001Poměr rizik (95% CI) 0,68 (0,55–0,85)

Průměr, měsíce 13,3 16,5

10,5 15,9

KontrolaVýzkum

13

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Předběžná analýza celkového přežití

Kontrola Výzkum

Úmrtí, n (%) 130 (17) 111 (15)

Log-rank test p=0,098

Poměr rizik (95% CI) 0,81 (0,63–1,04)

Přežití 1 rok, % 93 95

Anti-VEGF léčba po progresi, n (%) 30 (4) 14 (2)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vděpodobnost

pře

žití

Pra

vděpodobnost

pře

žití

Počet v rizikuKontrola 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33Výzkum 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40

Počet v rizikuKontrola 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33Výzkum 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40

Doba (měsíce)Doba (měsíce)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Předběžné hodnocení vyžadované regulačními orgány (241 z 715 příhod nutných pro hodnocení, 16% všech nemocných) (schváleno IDMC a TSC)

14

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Vybrané nežádoucí příhody (všechny stupně)

6,2

2,5 2,1 1,3 0,4

4,11,5

25,9

4,41,7 1,3

39,6

6,73,6

0,4 0

12,511,6

0,4 0

29,1

2.0

9.2

5.0

28,3

2,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Hyper

tenze

Protei

nurie

Hojení

ran

Píštěl/

absc

es

GI perforace

Krváce

ní

Žilní

trombo

embo

lie

Arteriá

lní trom

boem

bolie

Městnav

é se

lhává

ní

RPLS

Neutro

penie

Febriln

í neu

trope

nie

Trom

bocy

topen

ie

Kontrola (n=753)

Výzkum (n=745)

RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

Nem

ocn

é (

%)

Nem

ocn

é (

%)

15

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

2,10,1 0,4 0,4 1,7

18,3

0,8 1,24,3

2,70,3 0

3,50,9

0,3 1,3 0,4 0

15,1

2.0 2.00,5 1,3 1,3

16,5

2,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Hyper

tenze

Protei

nurie

Hojení

ran

Píštěl/

absc

es

GI perforace

Krváce

ní

Žilní

trombo

embo

lie

Arteriá

lní trom

boem

bolie

Městnav

é se

lhává

ní

RPLS

Neutro

penie

Febriln

í neu

trope

nie

Trom

bocy

topen

ie

Kontrola (n=753)

Výzkum (n=745)

Nem

ocn

é (

%)

Nem

ocn

é (

%)

16

Vybrané nežádoucí příhody (stupeň 3/4)

(stu

peň

≥2)

RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

Perren et al., ESMO 2010Perren et al., ESMO 2010

Závěry

• Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii a následná udržovací léčba (7,5 mg/kg 12 měsíců) statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese

• Vzhledem k non-proporcionálním rizikům je benefit obtížně popsatelný:• 15% zlepšení přežití bez progrese ve 12 měsících• Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 1,7 měsíce • Prodloužení průměrného přežití bez progrese o 1,5 měsíce (omezený

průměr)• Léčebný účinek je numericky vyšší u nemocných s pokročilejším

onemocněním• Druhá pozitivní studie fáze III s bevacizumabem u karcinomu

vaječníků• Léčba je dobře snášena, bez nových bezpečnostních rizik• Přežití bez progrese při delším sledování, celkové přežití a výsledky

translačního výzkumu se očekávají v roce 2012• Výsledky ICON7 ovlivní rozhodování o léčbě i schéma dalších

klinických studií

17