17.10.2008
1
OBECNÁ TOXIKOLOGIE
• Zabývá se obecné principy interakce XENOBIOTIKA s organismem
I. TOXIKOKINETIKA - zabývá se osudem xenobiotika v organismu
- časové hledisko
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S XENOBIOTIKEM“
II. TOXIKODYNAMIKA - zabývá se mechanismem působenÍ xenobiotika
v organismu
„CO DĚLÁ XENOBIOTIKUM S ORGANISMEM“
- CO dělá xenobiotikum ÚČINEK
- JAK to xenobiotikum dělá MECHANISMUS Ú.
KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ
TOXIKOKINETIKA
resorbcedistribucebiotransformaceexkrece
TOXIKODYNAMIKA
účinekmechanismus účinku
XENOBIOTIKUM ORGANISMUS
INTERAKCE
VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU
RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR
FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT
XENOBIOTIKUM
KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR
EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ
INICIACE
MANIFESTACE
TOXIKOLOGICKÝ EFEKT
Regulační mechanismy
organismu
Interakce s receptory
jiných typů
TOXIKOKINETIKA• studuje osud látky v organismu
• „co dělá organismus s léčivem“
• časové hledisko
DISTRIBUCE
cílová tkáňs receptory
různé tkáně "depo"
ABSORPCE ELIMINACE
BIOTRANSFORMACE
systémová cirkulace
A B
„osud látky v organismu“:
je určován
fyzikálně-chemické
vlastnosti látky
existující struktury
organismu
I.
II.
ADME - SYSTÉM
Adsorpce
Distribuce
Metabolismus (biotransformace)
Eliminace
Adsorpce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového
krevního oběhu
Dynamické procesy
Distribuce - proces při němţ dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z
krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkání
nebo orgánů
Metabolismus - přeměna xenobiotika v ţivém organismu na jinou sloučeninu(y)
(biotransformace) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického
původu
Eliminace - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného
(exkrece) oběhu do vnějšího prostředí
KINETIKA
&
ROVNOVÁHA
ADME PROCESY
FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ VLASTNOSTI XENOBIOTIK)
1. MOLEKULOVÁ HMOTNOST – Mw xenobiotik 200 - 1000 g.mol-1
s rostoucí Mw roste odpor k přestupu přes membrány
2. POLARITA – polárnější látky rychleji eliminovány z organismu
3. STEREOSPECIFITA – biotransformační enzymy nejsou racemické
4. ROZPUSTNOST – látka je účinná pokud je alespoň částečně rozpustná
rozdělovací koeficient = colej/cvoda
5. IONIZACE – většina xenobiotik slabé báze nebo slabé kyseliny
Ionizovaná forma xenobiotika – není schopna procházet lipofilními membránami
Neionizovaná forma xenobiotika – přechází přes lipofilní membránu
Čím je pH vyšší (zásaditější), tím je vyšší ionizace slabých kyselin
Čím je pH niţší (kyselejší), tím je vyšší ionizace slabých zásad
6. VAZBA NA BÍLKOVINY – Čím vyšší je afinita látky tím větší je vazba na bílkoviny
Čím větší je vazba, tím déle setrvává látka v organismu (prodluţuje se účinek)
17.10.2008
2
STRUKTURY NA STRANĚ ORGANISMU – BUNĚČNÉ MEMBRÁNY
Fofolipidová dvojvrstva (8 nm);
Amfifilní charakter;
Vodné prostředí – „self-assembling“
Složení: glycerol,
mastné kyseliny,
H3PO4
další skupina (cholin - lecithin,
inositol, serin)
FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA
• HYDROFÓBNÍ STŘED (= LIPOFILNÍ) – neprostupný pro polární a nabité částice
(Apolární - nabité částice - prostupují dobře)
• INTEGRÁLNÍ PROTEINY (např. receptory, transportní molekuly)
VNĚJŠÍ TĚLESNÉ BARIÉRY BARIÉRY MEZI KRVÍ A TKÁNĚMI
Kapilární síťSliznice
TRANSPORT PŘES
MEMBRÁNY
Předpokladem resorpce léčiv je jejich průnik do buněk (b. organel)
Různé mechanismy
transportu
PROSTUP BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI
PASIVNÍ TRANSPORT – nevyžaduje přísun energie
– hnací silou koncentrační rozdíl
AKTIVNÍ TRANSPORT - vyžaduje přísun energie
- možný i proti koncentračnímu gradientu
i DIFUZE
ii TRANSPORTNÍ SYSTÉM
iii VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT
A/ TRANSCYTÓZA
B/ ENDOCYTÓZA
C/ EXOCYTÓZA
DIFUZE
Lipofilní látka Hydrofilní látka
• Lipofilní látky jsou schopny přestupovat z
extracelulárního prostoru do b. membrány a
následně do cytosolu
Extracel. prostor
Cytosol
B. membrána
• Směr a rychlost prostupu
závisí na poměrech koncentrací ve vodních prostředích
• FICKůV ZÁKON
Čím větší je koncentrační gradient, tím větší je
difundované množství léčiva za časovou jednotku
• Pro hydrofilní látky je b. membrána neprostupná
AKTIVNÍ TRANSPORT Extracel. prostor
Cytosol
B. membrána
Některá léčiva překonávají membránovou bariéru
nezávisle na svých fyz.-chem. vlastnostech (lipofilii)
TRANSPORTNÍ SYSTÉM
Látka musí mít AFINITU (schopnost vazby)
kLátka s afinitou k transportnímu syst.
kompetitivní inhibice
Látka s afinitou k transportnímu systému
Látka bez afinity k transportnímu systému
Aktivní transport (spotřeba energie,
proti koncentračnímu spádu)
Afinitu mají pouze léčiva s podobnými vlastnostmi jako
fyziologický substrát transportního systému
17.10.2008
3
VEZIKULÁRNÍ TRANSPORTExtracel. prostor
Cytosol
B. membránaENDOCYTÓZA ZPROSTŘEDKOVANÁ
RECEPTORY
Vytvoření komplexu RX a transport k dalším
RX – shlukování následované vchlípením a
zaškrcením
Vezikula cíleně předá svůj obsah
b. organelám
Afinita k receptoru; nezávisí na gradientu
TRANSCYTÓZA
i TRANSPORT DO EXTRACEL. PROSTORU
ii SPOJENÍ S LYZOSOMY ZA TVORBY
FAGOLYZOSOMŮ A TRANSPORTOVANÁ
LÁTKA JE ODBOURÁNA
CESTY VSTUPU XENOBIOTIK DO ORGANISMU
XENOBIOTIKUM vstupuje do organismu různými způsoby,
nejčastěji:
1) INHALACE (= vdechování)
2) PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)
3) TRANSDERMÁLNÍ (kůţí)
4) Další cesty mají význam pouze v EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGII
• Intravenózní (do žíly)
• Subkutální (pod kůži)
• Intramuskulární (do svalu)
• Intraperitoneální (do břišní dutiny)
• ad.
• Působení LOKÁLNÍ (místní, topické)
• Působení CELKOVÉ (systémové)
„FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry
Proces během něhož se léčivo z GIT (!?)
dostává do jater (hlavní orgán metabolismu)
kde se do různého stupně metabolizuje dříve,
než se dostane do krevního oběhu.
játra
vrátnice
ENTERÁLNÍ APLIKACE
• ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT)
• PARENTERÁLNÍ (mimo GIT)
Enteron = střevo
Para = vedle
ENTERÁLNÍ APLIKACE – absorbce sliznicemi GIT
- SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk)
- silně prokrvená sliznice dutiny ústní
- neprochází játry
- PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)
- ţaludeční sliznicí - (pH > 1-2)
absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol)
- tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH = slabě bazické)
INHALACE (vstup vdechováním)
Vstup pro: plyny
páry kapalin
kapičky aerosolu
• Plíce silně prokrvené
• Neprochází játry
Nejčastější vstup pro xenobiotika v průmyslu
VSTUP OČNÍ SLIZNICÍ
TRANSDERMÁLNÍ (kůţí)
LIPOFILNÍ XENOBIOTIKUM
• snadný průchod přes buněčné membrány
HYDROFILNÍ XENOBIOTIKUM
• průchod kanálky potních a mazových ţláz
Faktory ovlivňujíví prostup kůţi:
- vlhkost kůţe
- teplota
- věk
Polární aprotická rozpouštědla +
Dimethylsulfoxid (DMSO)
17.10.2008
4
ABSORPCE (resorpce)
• PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE
• Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány
• RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitě
ionizaci
pH
velikosti molekul atd.
RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou)
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látky
F = < 0 ,1 >
ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE
(exponenciální funkce)
KINETIKA 1. ŘÁDU
Fickův zákon
t0,5
ABSORPCE (resorpce)
RYCHLOST ABSORPCE:
• mnoţství XENOBIOTIKA resorbované za
časovou jednotku
= ADSORPČNÍ KONSTANTA
• čas, za který je resorbována polovina aktuálně
přítomného xenobiotika
= RESORPČNÍ POLOČAS
ka
DISTRIBUCE
• PROCES PŘI NĚMŢ DOCHÁZÍ K ROZPTÝLENÍ
XEMOBIOTIKA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO
JEDNOHO NEBO VÍCE KOMPARTMENTŮ
• Pouze do určitých kompartmentů můţe
XENOBIOTIKUM proniknout =
= DISTRIBUČNÍ PROSTOR
• Mírou kapacity distribučního prostoru je –
DISTRIBUČNÍ OBJEM – Vd [l]
ČLOVĚK – 75 kg
Plazma 4% těl. hm. (3l)
Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l)
Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l)
CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)
VAZBA NA BÍLKOVINY (Distribuce)
Molekuly xenobiotika se mohou v krvi vázat na četné
bílkovinné molekuly → komplex X-B
ALBUMIN
-globuliny
Kyselé glykoproteiny
další vykazují substrátovou specifitu.
Vazba je rychlá a reverzibilní: X + B ↔ LB
Význam:
1/ pouze volné xenobiotikum vyvolává účinek
2/ volné xenobiotikum určuje rychlost eliminace
• představuje DEPO, které oslabuje intenzitu,
zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)
přeměna xenobiotika v živém organismu na
jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná
biochemickými procesy enzymatického původu
Xenobiotika (většinou) podléhají v organismu metabolickým
procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity
jsou následně eliminovány
PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ:
1/ ztráta biologické aktivity
2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí
BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)
Hlavní orgán m. - játra
v. portae – 1 100 ml/min
a. hepatica - 350 ml/min
30 % srdečního
minutového výdaje
přítomnost velkého
množství enzymů
CYTOCHROM P 450
Oxidace,
hydroxylace atd.
Zvýšení hydrofilie
Eliminace
krev žlučXenobiotikum Konjugát
Metabolit
Metabolit
bioaktivace
bioinaktivace
bioinaktivace
bioinaktivace
BIOTRANSFORMACE (obvykle 2 fáze)
´
i) chemické přeměny
(oxidace, redukce, hydrolýza atd.)
ii) konjugace s endogenními
látkami (k. glukuronová atd.)
17.10.2008
5
ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS
tenké střevo
Konjugace
játra
Eliminace žlučí
-glukoridináza
glukuronová kyselina
Xenobiotikum
KONJUGOVANÉ
XENOBIOTIKUM
Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do ţluče
Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou
odvedeny do ledvin a eliminovány
XENOBIOTIKA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS
SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN)
ELIMINACE (EXKRECE)
• proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů
z krevného oběhu do vnějšího prostředí
Většina xenobiotik se vylučuje ve formě svých
metabolitů (méně často v nezměněné formě)
tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí)
Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da)
Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport)
Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou
rychle renálně eliminovány
Možnost „zpětné resorpce“
ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE
(exponenciální funkce)
KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol
Fickův zákon
ELIMINAČNÍ POLOČAS:
Doba, za kterou se sníţí koncentrace xenobiotika
na polovinu původní hodnoty
t0,5
EXKRECE
RYCHLOST ELIMINACE:
= mnoţství X. eliminovaného za časovou jednotku
= charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA ka
CLEARENCE
= objem krve (plazmy) očištěný od látky za
časovou jednotku [ objem / čas ]
= KONSTANTA
ELIMINAČNÍ KONSTANTA
EXKRECE
CL = D / AUC
kE= CL / Vd
AUC = F . D / CL
F = b. dostupnost
D = dávka
CL = clearence
AREA UNDER CURVE:
AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU
MEK
Minimální efektivní
koncentrace
TK
Toxická koncentrace
AUC
Plocha pod křivkou
Intenzita účinku
Rozdíl mezi MÚ a MEK
Terapeutická šíře
Rozdíl mezi TK a MEK
• jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL
PŘÍVODNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY XENOBIOTIK
17.10.2008
6
ČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ
XENOBIOTIKA V PLAZMĚ
Aktuální koncentrace je výsledkem invaze
a
paralelně probíhající eliminace
MÍSTA ZÁSAHU XENOBIOTIK
XENOBIOTIKA zasahují
specifická místa v organimu - místa pro fyziologické
substráty - a tím zasahují do
ţivotních funkcí
CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH XENOBIOTIK:
BÍLKOVINY
• RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory
• TRANSPORTÉRY
• ENZYMY
NUKLEOVÉ KYSELINY
LIPIDY
SACHARIDY
MECHANISMUS ÚČINKU
Účinek xenobiotika je dán změnou biochemických a
fyziologických funkcí organismu
1/ Nespecifický mechanismus účinku
-„nereceptorový“
- není dán interakcí se specifickým místem v organismu
- A/ Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastností
např. narkotický účinek některých centrálních anestetik
- B/ Zprostředkované mechanismy účinku např., ovlivnění pH v ţaludku,
účinky neresorbovatelných pryskyřic atd.
2/ Specifický mechanismus účinku
Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury)
RECEPTOR
RECEPTOROVÁ TEORIE
RECEPTOR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou xenobiotikum interaguje
(reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu
Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina)
Receptory
zajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemţ po jejím navázání navodí
biologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt
Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek: hormony
neurotransmitery
autakoidy
růstové faktory atd.
RECEPTOR
RECEPTOROVÁ TEORIE
LOKALIZACE RECEPTORŮ
- buněčná membrána
- extracelulárně
- intracelulární přenašeč
- membrány subcelulárních struktur
RECEPTOR
R + X RX
XENOBIOTIKUM
KOMPLEX
XENOBIOTIKUM-RECEPTOR
EFEKT
Vazba RF je reverzibilní
po splnění úlohy se R a X oddělí a receptor je
znovu k dispozici fyziologickému substrátu
nebo XENOBIOTIKU (shodnému nebo jinému)
AGONISTÉ versus ANTAGONISTÉ
AGONISTA - látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrát
ANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů)
AGONISTÉ - působí jako specifické (fyziologické)
mediátory
- působí ve velmi nízkých koncentracích
- vykazují stereoselektivitu
- saturabilitu (zvýšení koncentrace
substrátu nad jistou hladinu již
nezvýší účinek)
- lze je blokovat ANTAGONISTY
ANTAGONISTÉ - působí jako specifické blokátory
receptorů
- blokace působení fyziol. substrátu
ÚČINNÁ
LÁTKA
NEÚČINNÁ
LÁTKA
ANTAGONISMUS
=
PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ
17.10.2008
7
RECEPTOROVÁ KONCEPCE
Kaţdé xenobiotikum má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti:
A/ AFINITA – „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor
B/ VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat účinek
(schopnost aktivovat receptor)
R- receptor
F – xenobiotikum
RF – komplex receptor-léčivo
SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK
receptor
molekula
(droga, substrát)
komplex
droga - receptor
Příklad komplexu droga - receptor
Receptor:
Cyklofilin A
Droga:
Cyklosporin A
Mechanismus účinku => konformační změna vyvolá biochemickou reakci:
komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,
který je růstovým faktorem T-lymfocytů
(T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za imunitu organismu)
Princip zámku a klíče
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA
- afinita + vnitřní aktivita
- aktivátor
ANTAGONISTA
- afinita
- blokátor
DUALISTA
- afinita
- nizká vnitřní aktivita
KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
Soutěţ 2 substrátů o 1 recepční místo
1. AGONISTA
2. ANTAGONISTA
Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor
Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek
obsadí receptor
Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení
receptoru (efekt versus blokáda) – kaţdá látka
můţe být vytěsněna vysokou koncentrací druhé
Vyuţití v terapii intoxikací – otrava antidotum
NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS
2 substráty působí na 2 různá recepční místa
(různé receptory)
R1 R2
F2F1
Efekt
Účinek nekompetitivního
antagonisty nelze odstranit
vysokými koncentracemi
agonisty
A - agonista
B – nekompetitivní antagonista
R - receptor
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA
- afinita + vnitřní aktivita
- aktivátor
ANTAGONISTA
- afinita
- blokátor
DUALISTA
- afinita
- nizká vnitřní aktivita
KOMPETITIVNÍ DUALISMUS
2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou
působí na 1 recepční místo
Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek:
1/ působí jako agonista – aktivuje receptor
2/ působí jako antagonista – blokuje receptor
pro působení jiného agonisty
A - agonista
B - kompetitivní dualista
R - receptor
IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS
Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a
(dlouhodobě)
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA
- afinita + vnitřní aktivita
- aktivátor
ANTAGONISTA
- afinita
- blokátor
DUALISTA
- afinita
- nizká vnitřní aktivita
17.10.2008
8
ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS
Alosterický antagonista se váţe mimo vlastní
oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou
změnu receptoru, která sníţí jeho afinitu vůči
agonistovi.
ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS
Alosterický synergista se váţe mimo vlastní
oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou
změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči
agonistovi.
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA
- afinita + vnitřní aktivita
- aktivátor
ANTAGONISTA
- afinita
- blokátor
DUALISTA
- afinita
- nizká vnitřní aktivita
FUNKČNÍ ANTAGONISMUS
Dva agonisté na dvou různých receptorech
ovlivňují tutéţ funkci, ale protichůdně
Funkční antagonismus je realizován
prostřednictvím různých dějů, která nemají
stejná maxima, ale jen opačný směr nelze
výslednou reakci zcela predikovat
(tak jako u kompetitivního antagonismu)
CHEMICKÝ ANTAGONISMUS
Látka sniţuje koncentraci agonisty jeho chem.
přeměnou např. tvorbou komplexů
TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ
AGONISTA
- afinita + vnitřní aktivita
- aktivátor
ANTAGONISTA
- afinita
- blokátor
DUALISTA
- afinita
- nizká vnitřní aktivita
ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky
Nespecifický mechanismus účinku
OH OOH
O
Resorpce z GIT: žaludek
tenké střevo
- v nezměněné podobě
Distribuce: do všech orgánů
Metabolismus: v játrech
Množství ethanolu v krvi:
Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi
F - muži = 0.68; - ženy = 0.55
0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina
0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina
0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost
1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti
1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti
2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti
3.0 a více ‰ - Akutní otrava
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcí
excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace
ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky
AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcí
excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace
Infúze glukózy s přiměřeným
množstvím inzulínu
Sedativně-hypnotická látka
= Terapie akutní intoxikace EtOH
= Terapie chronického alkoholismu
Dlouhodobý proces
Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexu
Disulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce)
– inhibice metabolismu ETOH (stádium CH3CH=O)
Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“
Alkoholismus
Orgánové, psychické a osobnostní změny
Gastritida, cirhóza jater, polyneuritida,
kardiopatie
NIKOTIN
Alkaloid obsažený v tabáku
Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P,
příčně pruhovaná svalovina)
Vegetativní ganglia
• zvýšená sekrece žaludečních šťáv
• zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“
• ovlivnění krevního tlaku
• odstranění pocitu hladu (glykogen + MK)
• „tichý stres“ – metabolismus
• antidiuretický efekt
• zvýšená dechová frekvence
• zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest)
• podráždění centra pro zvracení
• „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)
NÁSLEDKY KOUŘENÍ TABÁKU
Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum
• kouření, šňupání a žvýkání
• spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin
• 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný
v mozku
Abstinenční příznaky:
• nervozita
• snížená schopnost koncentrace
• zvýšení tělesné hmotnosti