Mgr. Jana Hroudová, Ph.D.
Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta, UK v Praze a VFN v PrazeOddělení klinické farmakologie, VFN v Praze
Psychiatrická klinika
1. lékařská fakulta
Univerzita Karlova v Praze
VFN
Obecný úvod
Antidepresiva
Anxiolytika
Antipsychotika
2 kazuistiky
polypragmazie redukce
Vyšší riziko interakcí
↑ výskyt NÚ
Zhoršení compliance a chybnosti při užívání léků
LI jsou zdrojem nemocnosti populace
Tady už to není potřeba Pacient se uspí
Znalost cílů léčby
FK parametry … absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece
FD - aditivní nebo synergické účinky
- antagonistické účinky
Genetika
Komorbidity
Léčiva nevhodná ve stáří
Potenciálně rizikové kombinace:
◦ Léčivo vs léčivo
◦ Léčivo vs potrava
◦ Léčivo vs choroba
Absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny Rizika: ↑ počet vazebných míst, úzké terapeutické okno léčiva Insuficience eliminačních orgánů
Změny ve FK ve stáří: Větší distribuční objem pro lipofilní látky Zmenšený objem pro hydrofilní látky Snížená koncentrace albuminu Snížení renálních/hepatálních funkcí Změny v krevním zásobení Snížení bazálního metabolismu Snížené vstřebávání, snížení žaludeční kyselosti
Na úrovni receptorů – synergismus, antagonismus
Polymorfismus CYP
Projevem je změněná enzymatická aktivita◦ Ultrarychlí metabolizátoři (UM)
◦ Rychlí metabolizátoři (EM)
◦ Intermediární metabolizátoři (IM)
◦ Pomalí metabolizátoři (PM)
Substráty Inhibitory Induktory
TCA, Fluoxetin, paroxetin Rifampicin
Sertralin
Venlafaxin Moklobemid
Kodein, tramadol
Haloperidol, levomepromazin
Risperidon
Substráty Inhibitory Induktory
Alprazolam Klaritromycin, telitromycin Rifampicin
Bromazepam Itrakonazol, posakonazol Karbamazepin
Donepezil Dexamethason
Zolpidem, zopiklon
Substráty Inhibitory Induktory
Olanzapin Fluvoxamin Kouření
Klozapin
Zotepin
Více než 40 % hospicových pac. trpí depresí
Řada z nich nediagnostikována
Deprese a anxieta bývají podléčeny
Deprese a bolest
Deprese vs. demence
Komorbidity
TCA – imipramin, klomipramin, amitriptylin, dosulepin
SSRI – fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, escitalopram
SSE – tianeptin
Presyn. blokující α2 rec. – mirtazapin, mianserin
SNRI – venlafaxin, duloxetin, milnacipran
DNRI – bupropion
SARI – trazodon, nefazodon
IMAO-A – moklobemid
MASSA – agomelatin
Extrakt z třezalky – hypericin
Účinnost, bezpečnost
Interakce
Indikace
Léky volby – bezpečné, méně NÚ
citalopram, escitalopram, sertralin, fluvoxamin
Dlouhý biol. poločas
GIT NÚ na začátku léčby
Nástup účinku, dávka
GIT
Hyponatrémie
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
Apatický syndrom – ztráta motivace, pasivita, pocity prázdnoty
Syndrom z vysazení – závratě, bolesti hlavy, nauzea, průjem, nespavost, iritabilita
Zmatenost, hypománie
Agitovanost, neklid
nauzea, třes, horečka
Pocení, průjem
LI: SSRI … IMAO, lithium, karbamazepin, TCA, trazodon, nefazodon, tramadol
Vysazení serotoninergních léčiv, suportivní terapie, podání BZ
PREVENCE!
Mirtazapin
Trazodon
SNRI
Venlafaxin – terapie neuropatické bolesti
Milnacipran (Ixel)
Duloxetin (Cymbalta) – diabetická neuropatie, stresová inkontinence moči
SSRI:
fluoxetin … dlouhý poločas
paroxetin … antiagregační účinky
TCA: imipramin, nortriptylin, desipramin, klomipramin, amitriptylin, dosulepin
Ovlivnění řady rec. 5-HT, M, H1, α1 … pramení NÚ Výrazná vazba na bílkoviny Syndrom z vysazení (snižování dávek; 4 – 8 týdnů)
BZ krátkodobě působící: oxazepam, midazolam, tofisopam (Grandaxin) středně dlouhodobě působící: alprazolam (Neurol), bromazolam (Lexaurin) dlouhodobě působící: Diazepam (Apaurin), chlordiazepoxid (Elenium),
klonazepam (Rivotril) nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron jiná anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva,
antipsychotika, β-blokátory
Max.
plazmatické
koncentrace
[hod]
Vazba na pl.
bílkoviny [%]
Poločas
eliminace [hod]
Vylučování
diazepam 0,5-2 98-99 20-100 renálně, 10%
hepat.
chlordiazepoxid 6-8 97 6-28 renálně
oxazepam 2 85 8 renálně
bromazepam 1-2 70 8-20 renálně
alprazolam 1-2 70-80 12-15 renálně
tofizopam 1-1,5 50 6-8 60% renálně,
40% hepat.
Buspiron
• parciální agonista 5-HT1A receptorů, pomalý nástup účinku,
• srovnatelný s BZ, nevyvolává závislost
• bezpečný i pro podání starším pacientům
• NÚ: nauzea, závratě, bolesti hlavy, neklid
Krátkodobě působící BZ:
Oxazepam
Chlorprothixen
Hydroxyzin• anxiolytikum s rychlým nástupem účinku, • metabolizován na cetirizin, anticholinegní účinky• NÚ: ospalost, únava, bolesti hlavy
Diazepam Chlordiazepoxido negativní ovlivnění psychomotorické bdělostio poruchy kognitivních funkcí, anterográdní amnézieo ospalost, zmatenost, poruchy koordinace, psychomotoriky, ataxieo Útlum centrální i periferní složky respirace o Syndrom z vysazení – neklid, křeče, epileptické záchvatyo Narušení fyziologické architektury spánku
Klasická, antipsychotika 1. generace
o sedativní - levomepromazin (Tisercin), chlorprotixen
o incisivní - haloperidol, zuclopentixol (Cisordinol), melperon (Buronil)
Atypická, antipsychotika 2. generace
o D2/D3 rec. - tiaprid, amisulpirid (Amilia), sulpirid (Sulpirol)
o SDA - risperidon (Rispen), ziprasidon (Zeldox)
o MARTA - klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), zotepin (Zoleptil)
o Aripiprazol (Abilify)
Další sedace není žádoucí
Klasická antipsychotika:
Haloperidol 1,5-3 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.
Risperidon 0,5-1 mg, 2x denně, p.o.
Haloperidol 0,5-1 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.
Risperidon 0,5 mg na noc, 2x denně, p.o.
Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.
< 60 let
nad 60 let
Spíše sedativní antipsychotika
Levomepromazin 25-50 mg, 3-4 denně, p.o., s.c., i.v.
Haloperidol 10-15 mg denně, p.o., s.c., i.v.
Tiaprid 400-600 mg denně, p.o., s.c., i.v.
Levomepromazin 12,5-25 mg, 2-3x denně, p.o.
Olanzapin 2,5 mg na noc
Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.
Melperon 25 mg, 1-3x denně, p.o.
< 60 let
nad 60 let
haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + diazepam 10 mg i. v./i. m. dávku haloperidolu lze opakovat za 20–30 min. haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + midazolam 2 mg s. c./i. v. dávky lze po 20–30 minutách opakovat
haloperidol 2,5 mg s. c/i. m./i. v. + diazepam 5–10 mg i. m./i. v.
dávku haloperidolu lze po opakovat po 30 min. tiaprid 100–200 mg i. v./i. m./s. c. + diazepam 5–10 mg i.
v./i. m. dávku tiapridu lze opakovat po hodině
< 60 let
nad 60 let
v mesolimbické dráze (potlačení pozitivních symptomů)
zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT2A receptorů v mesokortikální dráze (potlačení negativních symptomů)
blokáda D2 receptorů v nigrostriatální oblasti:
Extrapyramidové NÚ časné a pozdní
v tuberoinfundibulární oblasti – zvýšení sekrece a koncentrace prolaktinu v plazmě
v area postrema a antiemetický účinek
blokátory vápníkových kanálů - cinarizin, flunarizin(Sibelium)
antiemetika – thiethylperazin (Torecan) prokinetika – metoklopramid (Degan) antihistaminika – promethazin (Prothazin) antiarytmikum – amiodaron (Cordarone)
Kontraindikovány u Parkinsonovy choroby
Silná afinita … olanzapin, klozapin, zotepin
EPS x kognice
Kombinace anticholinergními lč:
Biperiden (Akineton)
Prometazin (Prothazin), bisulepin (Dithiaden)
Spazmolytika ... oxybutynin (Ditropan),
tolterodin (Detrusitol)
solifenacin (Vesicare), trospium (Spasmed)
CHOPN … tiotropium (Spiriva), ipratropium (Atrovent)
Blokáda α rec. – α1 KVS poruchy, posturální hypotenze, reflexní
tachykardie, pokles až ztráta libida, poruchy erekce
Potenciace prazosinu, doxazosinu
α2 – antidepresivní efekt, zvýšení bdělosti, zvýšení TK
Kombinace s antihypertenzivy - hypotenze, závratě
Blokáda H rec. – sedace, zvýšení hmotnosti, snížení žaludeční sekrece
Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku arytmie, torsades des pointes; nejvíce rizikový haloperidol
Epileptogenní NÚ, snížení prahu pro vyvolání křečí – opatrnost u
epileptiků, klozapin a zotepin
Risperidon max. 2 mg/d
Olanzapin do 7,5 mg/d
Quetiapin 200-300 mg/d
Olanzapin není schválen pro pacienty s demencí
2-3x vyšší výskyt CMP u pacientů s demencí starších 65 let
Risperidon je registrován pro léčbu poruch u pac. s demencí s projevy agresivity
Probíhají studie týkající se bezpečnosti
Metabolický syndrom Obezita … 4,5 – 12 kg Předpokládá se role hypothalamu, afinita antipsychotik
k serotoninovým 5-HT2C receptorům, histaminovým receptorů H1 a necitlivost k leptinu
Hyperglykemie a DM - riziko vzniku inzulinové rezistence, navozená porucha glukózové tolerance
Dyslipidémie - alterace lipidového metabolismu, sklon ke zvýšení TAG
Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku arytmie, torsades des pointes; nejvíce rizikový sertindol, ziprasidon
Poruchy krvetvorby: agranulocytóza u klozapinu 0,5-2% pacientů, nepodávat s dalšími léčivy s rizikem vzniku agranulocytózy
Dermatologické - alergická kožní reakce, fotosenzitivita
Degan s.c.
Torecan s.c.
Tisercin s.c.
Dormicum s.c.
Haloperidol s.c.
Nezbytnost zdůvodnit podávání a informovat
Kuřák … 20 cig. denně Genetická zátěž Dlouhodobě léčen u AP, v historii suicidální pokus Poslední medikace – valproát
forie pod niveau, částečně odklonitelná pohovorem, pacient se občas usměje, hypobulie, anhedonie, emoční oploštělost, intermitentní anxieta, bez známek auto- nebo heteroagresivity, přiznává vágní suicidální myšlenky bez tendencí k realizaci
BAP, současná fáze střední až těžká deprese bez psychotických příznaků
Per os FRONTIN 0,5 MG 0,5-0,5-0-0,5 TBL Síla: 0.5MG VALPROAT CHRONO SANDOZ 300 MG 1-1-2-1 TBL Síla: 300MG VALDOXAN 25 MG 0-0-2-0 TBL Síla: 25MG ANAFRANIL 25 1-1-3-1 TBL Síla: 25MG SEROPRAM 40 MG/ML 0-0-0-5 GTT Síla: 40MG/ML VENLAFAXIN MYLAN 75 MG 0-0-0-2 CPS Síla: 75MG
Nespavost STILNOX: 1 tbl p.o. TBL Síla: 10MG Úzkost FRONTIN 0,5 MG: 1 tbl p.o.,max.4x/den á 6h TBL Síla: 0.5MG Neklid RIVOTRIL: 1amp.i.m.+haloperidol 1x, max.2x/den á6h SOL Síla: 1MG/ML HALOPERIDOL-RICHTER: 1amp.i.m.+rivotril 1x,max.2x/den á 6h SOL Síla: 5MG/ML
--Per os-- VALPROAT CHRONO SANDOZ 300MG p:1-v:2-n:0-r:1 VENLAFAXIN MYLAN 75 MG p:2-v:0-n:0-r:2 MIRZATEN 30 MG p:0-v:0-n:1,5-r:0
--Nespavost-- STILNOX 10MG TBL : 1 tbl p.o. max 1
--Úzkost-- FRONTIN 0,5 MG TBL: 1 tbl max 3x denně po 4 hod
--Neklid-- HALOPERIDOL-RICHTER 5MG/ML SOL : 1 amp. i.m., max 3x denně á 6
hod max 3
přijetí na gerontopsychiatrické oddělení PK VFN pro zhoršení stavu při dg. m. Alzheimer … v delirantním stavu v nočních hodinách
anamn. organická úzkostná porucha porucha paměti v progresi cca 2 roky v posledním měsíci vizuální halucinace lidských postav, zhoršení do té
doby pouze mírné poruchy chůze, opakované pády v domácím prostředí, dle rodiny i výrazná fluktuace kognice během dne
výskyt halucinací připouští sporadicky s odstupem dní, proto quetiapinnavýšen, 75mg/d
V kontaktu nápadný kognitivní deficit, dále pozorujeme oscilaci kognice během dne
Dle dop. nasazeno kognitivum, s ohledem na MMSE 11b. memantin v inic. dávce 5mg/d
APO-CITAL 20 MG TBL p:0-v:0-n:0-r:1
BUSPIRON-EGIS 5 MG TBL p:1-v:1-n:0-r:1
KALNORMIN 1 GM TBL p:0-v:0-n:0-r:1 DERIN 25MG TBL p:0-v:1-n:2-r:0
EBIXA 20 MG TBL p:0-v:1/4-n:0-r:0 TIAPRIDAL 100 MG TBL p:1/2-v:1-n:0-r:1/2
--Nespavost-- BURONIL 25 MG TBL : 1 tbl p.o. max 1
--Neklid--
TIAPRIDAL 50MG/ML SOL :1 amp i.m.,á 6 h max 3
Gregorová J.: Paliativní medicína z pohledu klinického farmaceuta. Prakt. lékáren. 2011; 7(4): 180–1814
Kopeček M.: Aktualizované klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik. Klin Farmakol Farm 2012; 26(1): 18–28
Dostálek M., Turjap M., Grundmann M.: Lékové interakce psychofarmak na úrovni biotransformačních procesů Postgraduální medicína 2009; 7
Kabelka L., Sláma O.: Paliativní medicína pro lékárníky. Prakt. lékáren. 2009; 5(5): 270–273
Děkuji za pozornost