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Artriti Microcristalline

14.02.14

Dipartimento di Medicina Interna e Specialita’ Mediche

Reumatologia

Direttore Prof. Guido Valesini

Rossana Scrivo, MD, PhD

Le artriti microcristalline sono

patologie infiammatorie

caratterizzate dalla deposizione

di microcristalli nelle articolazioni e

nei tessuti molli peri-articolari.

“La notte stellata” - V. van Gogh, 1889

“Congiunzione Terra-Luna” - NASA, 1992

La deposizione dei microcristalli

produce una risposta infiammatoria

che coinvolge sia i mediatori

dell’immunità innata che di quella

acquisita.

• Urato monosodico (Gotta)

• Pirofosfato di calcio (Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio)

• Idrossiapatite (fosfato basico di calcio) (Malattia da Deposito di Cristalli di Idrossiapatite)

Composizione dei Cristalli Responsabili di Artrite

CRISTALLI (modificato da Dieppe P et al, ARD 1999)

Intrinseci Estrinseci

Patogeni Non Patogeni Patogeni Non Patogeni

UMS Fibrina (aspetto a ciocche di capelli, non birifrangenti)

Corticosteroidi (artriti fugaci, birifrangenti)

Polvere, spore fungine, fibre tissutali (spesso birifrangenti)

PFC Frammenti cartilaginei 1-20 µm (aspetto di pezzetti di vetro rotti; non birifrangenti, in tutti i campioni di LS). Frammenti cartilaginei 100 µm (birifrangenti, lucentezza sericea, in articolazioni danneggiate)

Artefatti di conservazione del LS (brushite: bastoncelli birifrangenti in un contesto dall’aspetto di esplosione stellare)

IA Frammenti sinoviali (in articolazioni danneggiate, anche villi interi con birifrangenza striata)

LS “prosciugato” (birifrangenti, simili ai cristalli di UMS e PFC)

Lipidi (birifrangenti, aspetto a croce di Malta)

Granuli ovoidali di amido 10-100 µm (debol. birifrangenti, aspetto a croce di Malta)

Colesterolo (birifrangenti, forma a placche quadrate o rettangolari con un angolo dentellato)

Corticosteroidi 1-40 µm (birifrangenti; il triamcinolone, 1-10 µm, può mimare i cristalli di PFC )

UMS: urato monosodico; PFC: pirofosfato di calcio; IA: idrossiapatite; LS: liquido sinoviale

Il requisito fondamentale per l’insorgenza della gotta è l’iperuricemia, che può dipendere da una eccessiva sintesi di acido urico, da una riduzione dell’escrezione renale, oppure dalla combinazione dei due fattori

• dalla nascita alla pubertà il valore medio dell’uricemia rimane costante (<4.5 mg/dl) e successivamente aumenta, ma molto di più nel sesso maschile; dopo la menopausa i valori dell’uricemia aumentano anche nella donna

• le differenze tra i due sessi sarebbero dovute ad una maggiore clearance degli urati nella donna per influenza estrogenica

ritratto di Piero il Gottoso (affresco della Cavalcata dei Magi, Cappella dei Magi di Palazzo Medici-Riccardi, Firenze)

nell’uomo l’acido urico costituisce il prodotto finale del

catabolismo delle basi puriniche endogene (adenina, guanina,

ipoxantina, xantina) o esogene (derivate dagli alimenti)

catabolismo degli acidi nucleici

PURINE ENDOGENE

sintesi de novo a partire da precursori

non purinici

PURINE ESOGENE

alimenti ricchi di purine

Biosintesi dell’Acido Urico

Dalbeth N et al, ARD 2010

Biosintesi dell’Acido Urico: Purine Esogene

CATABOLISMO

nucleoproteine

oligopeptidi + polimeri di nucleotidi

nucleotidi + aminoacidi

nucleosidi

basi puriniche

acido urico

PRPP: fosforibosil-pirofosfato; HGPRT: ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi

Ribosio 5PO4 + ATP

PRPP + glutammina (fosforibosilamina)

acido inosinico acido guanilico

guanosina

guanina

inosina

ipoxantina

adenosina

adenina

xantina

acido urico

acido adenilico

SINTESI DE NOVO

Biosintesi dell’Acido Urico: Purine Endogene

tubulo convoluto prossimale

Filtrazione Glomerulare

Riassorbimento Post-Secretorio

Riassorbimento (URAT-1)* 90%

Escrezione ~10%

98-100%

Secrezione 40-48%

il 90% dell’acido urico filtrato viene

riassorbito

uricolisi intestinale: ~1/3 della produzione quotidiana di acido urico escrezione renale: ~2/3 della produzione quotidiana di acido urico

Enomoto A et al, Nature 2002 * URATE TRANSPORTER-1: target dei farmaci uricosurici

Escrezione dell’Acido Urico

Il valore della saturazione plasmatica dell’acido urico è pari a 6.8 mg/dl a 37 °C.

L’iperuricemia è definita da livelli plasmatici di acido urico >6.8 mg/dl: in

tali condizioni, sia il plasma che i fluidi extracellulari sono ipersaturi di

acido urico e si determinano le condizioni più favorevoli per la formazione

e la deposizione dei cristalli di urato monosodico.

Iperuricemia: Definizione

Idiopatica (con escrezione urinaria normale o aumentata)

Associata ad Aumentato Turnover degli Acidi Nucleici

malattie mielo/linfoproliferative, anemia emolitica, psoriasi, agenti citotossici, diete iperpuriniche; accelerata degradazione di ATP: ipossia tissutale, malattie da accumulo di glicogeno, abuso di etanolo

Associata a Ridotta Clearance Renale dell’Acido Urico

insufficienza renale cronica, disidratazione, farmaci (diuretici tiazidici, furosemide, acido acetilsalicilico a basse dosi: <1 g/die, ciclosporina, micofenolato mofetile)

Associata a Deficit Enzimatici

aumentata attività della PRPP sintetasi; deficit parziale di HGPRT; deficit completo di HGPRT sindrome di Lesch-Nyhan

Iperuricemia: Classificazione

Iperuricemia: Studi di Associazione Genome-wide

Dalbeth N et al, ARD 2010

La gotta è la più comune artropatia infiammatoria nella popolazione sia maschile che femminile. Negli ultimi anni diversi studi effettuati in USA, Regno Unito, Nuova Zelanda e Taiwan hanno documentato un incremento sia della prevalenza che dell’incidenza della malattia.

Aumento della longevità e invecchiamento della popolazione Aumento della prevalenza delle malattie renali Aumento dell’uso dei diuretici Artrosi Obesità /cambiamento nelle abitudini alimentari

Gotta: Epidemiologia

Iperuricemia Asintomatica

Artrite Acuta

Gotta Intercritica

Gotta Cronica Tofacea

Elementi Clinici di Sospetto

• Artriti Ricorrenti

• Familiarità Gottosa

• Coliche Renali

Gotta: Storia Naturale

l’attacco acuto di gotta

è favorito da brusche

variazioni dell’uricemia

• 90% monoarticolare

(spesso la I MTF: podagra)

• carattere intensamente flogistico

• esordio improvviso, spesso di notte

• durata 7-10 giorni

• risoluzione senza reliquati

Gotta: Attacco Acuto

MTF (alluce)

Caviglia

Ginocchio

Intertarsiche

Gomito

Poliarticolare

localizzazione articolare del primo attacco

Gotta: Attacco Acuto

Cristallizzazione dell’UMS

temperatura: solubilità UMS pH: Ca++; uricosuria

Pascual E et al, ARD 1998

Cristalli UMS: Crescita Epitassica

Microscopio ottico a luce polarizzata non compensata (1000x):

frammento cartilagineo con condrocita e fibre collagene,

parallelamente alle quali si sono depositati i cristalli di UMS.

Microscopio ottico a luce polarizzata e compensata (1000x):

frammento cartilagineo con cristalli di UMS ordinatamente

disposti lungo le fibre collagene.

cristalli UMS

TNFα TNFα

Pro-IL1 IL1

IL1 Caspasi-1

monociti / MΦ

legame con TLR2/4 + CD14

TLR: Toll-like receptor; ASC: apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recruitment

domain; Syk: tirosin chinasi

Patogenesi della Gotta: Ruolo dell’Inflammasoma NLRP3

TLRs Toll-like Receptors

PAMP: Pathogen-Associated Molecular Patterns (LPS, flagellina, acido lipoteicoico, dsRNA, CpG DNA,

peptidoglicani, etc)

DAMP: Danger-Associated Molecular Patterns (HSP; proteine intracellulari rilasciate nel corso della

necrosi cellulare; cristalli)

Gotta: Patogenesi

Neogi T, N Engl J Med 2011

Inflammasoma Monociti/Macrofagi Mast cellule Neutrofili Complemento, Ig Citochine e chemochine Cellule sinoviali Cellule endoteliali

Choi HK et al, Ann Inter Med 2005

Videomicroscopia Digitale ad Alta Risoluzione

Sequenza Dinamica della Fagocitosi dei Cristalli di UMS da parte di un Polimorfonucleato

uricemia: può essere normale durante l’attacco acuto; può

essere elevata in soggetti asintomatici o in pazienti con

patologie diverse dalla gotta

indici di flogosi, emocromo

esame del liquido sinoviale con ricerca dei cristalli

al microscopio ottico a luce polarizzata (diagnosi differenziale

con altre forme di artrite microcristallina)

Attacco Acuto di Gotta: Esami di Laboratorio

Escrezione dell’Acido Urico

CALCOLO DELLA FRAZIONE DI ESCREZIONE DELL’ACIDO URICO (rapporto, espresso in %, tra la clearance dell’acido urico e

quella della creatinina)

acido urico urinario x creatinina sierica acido urico sierico x creatinina urinaria

Durante l’attacco acuto

Da articolazioni asintomatiche precedentemente

infiammate in soggetti non trattati durante le fasi

intercritiche

Dai tofi

Ricerca dei Cristalli di UMS

Microscopio Ottico a Luce Polarizzata

analizzatore

polarizzatore

compensatore

CRISTALLI DI URATO MONOSODICO

• 1-40 m

• aghiformi

• fortemente birifrangenti

• elongazione negativa (compensatore rosso):

cristallo parallelo al compensatore giallo

cristallo perpendicolare al compensatore blu

Cristalli di Urato Monosodico (UMS)

Microscopio ottico

ordinario

Microscopio ottico a luce polarizzata

e compensata

Pascual E et al, Curr Opin Rheumatol 2011

Ju JH et al, Arthritis Rheum 2007

“La notte stellata” - V. van Gogh, 1889

“Congiunzione Terra-Luna” - NASA, 1992

Microscopio ottico a luce polarizzata

Microscopio ottico a luce polarizzata e

compensata

Microscopio ottico a luce polarizzata (400X)

Microscopio ottico a luce polarizzata e

compensata (400X)

Image Challenge

Polarized microscopical examination of a specimen from a patient's elbow revealed what type of crystals? 1. Calcium apatite 2. Calcium oxalate 3. Calcium pyrophosphate dihydrate 4. Iron sulfide 5. Monosodium urate

Answer: 5. Monosodium urate

Polarized microscopical examination of a specimen from a patient's elbow revealed what type of crystals?

The needle-shaped crystals are characteristic of monosodium urate. The diagnosis was gout. The other listed crystals do not have this appearance.

Image Challenge

Poliartrite

talvolta indistinguibile da quella dell’artrite reumatoide

depositi di microcristalli immersi in una matrice di collagene e proteoglicani

degenerati, sali di calcio, colesterolo e immunoglobuline; si accumulano nelle

articolazioni e nelle strutture periarticolari, nei reni, a livello dell’elice del

padiglione auricolare (raramente a livello della sclera, della cornea, del pericardio

e delle valvole cardiache, della laringe e dei corpi cavernosi)

Gotta Cronica

Gotta Cronica Tofacea

Tofi Gottosi nella Borsa Olecranica

Tofi Gottosi nell’Elice del

Padiglione Auricolare

Tofi Gottosi nelle Mani

Noduli Reumatoidi

Borsite Retro-olecranica con Tofi

What is the diagnosis? 1. Gonococcal arthritis 2. Heberden's node 3. Rheumatoid arthritis 4. Sarcoidosis 5. Tophaceous gout

Image Challenge

Answer: 5. Tophaceous gout

What is the diagnosis?

Needle aspiration of the swelling yielded a white viscous fluid with numerous urate crystals identified on polarized microscopy.

Image Challenge

What is the diagnosis? 1. Digital pilonidal sinus 2. Gout 3. Paronychia 4. Scabies 5. Xanthomata

Image Challenge

Answer: 2. Gout

The patient's serum uric acid level was elevated. Multiple bright-yellow needle-shaped crystals, consistent with gout, were visible in a skin scraping.

Image Challenge

CONFRONTO DEGLI ASPETTI ULTRASONOGRAFICI DEL GINOCCHIO DI UN SOGGETTO NORMALE E DI UN PAZIENTE CON GOTTA (SEZIONE TRASVERSA DEL GINOCCHIO IN FLESSIONE) In alto: strato anecoico di cartilagine jalina (c) che riveste la superficie ossea del femore distale (b). In basso: segno del doppio contorno; le punte di freccia indicano i depositi di cristalli.

CONTROLLO

Thiele RG et al, Rheumatology 2007

Gotta: Aspetti Ultrasonografici

Gotta: Aspetti Radiografici

• Tumefazione Tessuti Molli Extra-articolari

• Erosioni intra- ed extra-Articolari Circondate da Osso Eburneo (Erosioni ad Alabarda) con Margini Aggettanti

• Apposizione Ossea Subperiostale

Pallade e il Centauro, S. Botticelli (1482) – Pallade armata di alabarda

FANS ad alte dosi/COXIB (diclofenac, indometacina, ketoprofene, naproxene; etoricoxib)

Colchicina in alternativa ai FANS

Corticosteroidi per via intra-articolare in caso di monoartrite o per via sistemica (30-35 mg/die prednisone)

l’acido acetilsalicilico non è indicato: effetto uricosurico ≥3 g/die

Gotta: Terapia dell’Attacco Acuto

Ghiaccio e riposo articolare

Quando i livelli di acido urico si riducono <6 mg/dl i cristalli si dissolvono e non si verificano più attacchi di artrite. Il tempo necessario per la scomparsa dei cristalli dipende dalla durata di malattia (almeno 18 mesi per una durata <10 anni).

Gotta Cronica: Obiettivi Terapeutici

• Farmaci inibitori della xantino-ossidasi: allopurinolo. La somministrazione di allopurinolo in pz trattati con mercaptopurina o con il suo derivato azatioprina, può innalzare il tasso ematico di questi farmaci, per cui è necessaria la riduzione della loro dose a circa 1/3 o 1/4.

• Farmaci uricosurici, promuovono l’escrezione urinaria di acido urico (Probenecid, Sulfinpirazone, Benziodarone, Isobromidione); non sono in commercio in Italia (tranne il benziodarone, disponibile solo in

formulazioni in cui è associato all’allopurinolo)

l’allopurinolo e i farmaci uricosurici non devono essere somministrati nel corso di un attacco acuto di gotta,

poiché possono prolungarlo indefinitamente

Gotta Cronica: Terapia

Gotta: Nuove Terapie

Antagonisti di IL1

Canakinumab (anticorpo monoclonale umano)

Anakinra (antagonista del recettore di IL1)

Rilonacept (proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare del recettore umano di IL1 coniugato con la porzione Fc di una IgG1 umana)

GOTTA ACUTA

Farmaci Ipouricemizzanti

Febuxostat (inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi)

Poly(ethylene) glycol-uricasi (PEGylated uricase)

Rasburicasi (uricasi ricombinante)

GOTTA CRONICA

la sindrome metabolica, descritta per la prima volta dall’OMS nel 1998, definisce un insieme di fattori di rischio modificabili (obesità, bassi livelli di colesterolo HDL, ipertrigliceridemia, iperglicemia a digiuno, ipertensione arteriosa), presenti contemporaneamente nello stesso individuo, che si associano ad un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e ad una aumentata mortalità

nei pazienti affetti da sindrome metabolica i livelli sierici medi di urato sono generalmente più elevati di 0.5-1.0 mg/dl

La sindrome metabolica rappresenta una frequente comorbidità nei pazienti gottosi. La prevalenza della sindrome metabolica ed i sintomi ad essa correlati aumentano in modo significativo all’aumentare dei livelli di uricemia. Choi HK et al, Am J Med 2007

L’ipertensione arteriosa è un fattore di rischio indipendente per la gotta, anche dopo correzione per la terapia diuretica. Choi HK et al, Arch Intern Med 2005

L’insulino-resistenza è un ulteriore fattore di rischio: l’iper-insulinismo riduce l’escrezione renale di sodio e acido urico e rappresenta un potenziale meccanismo comune sia per l’ipertensione che per l’iperuricemia. Ter Maaten JC et al, Clin Sci 1997

Condizioni Morbose Associate con l’Iperuricemia e la Gotta

Nucleotidi Purinici

Ipoxantina

Xantina

Acido Urico

Allantoina Escrezione Renale

Escrezione Renale

Xantino-ossidasi

Allopurinolo Febuxostat

URAT-1 Uricasi

Deposito nei Tessuti e

Infiammazione

FANS Colchicina Glucocorticoidi Antagonisti IL1

Probenecid

Uricosurici

Pegloticase

La formazione e la deposizione dei cristalli di pirofosfato di calcio,

determinata da una alterazione del metabolismo del pirofosfato

inorganico, avviene solo a livello dei tessuti articolari e periarticolari.

PFC: DAMP

NTP: Nucleoside Triphosphates

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio

Glossario

Zhang W et al, ARD 2011

Artrite acuta da cristalli di pirofosfato di calcio (pseudogotta)

Osteoartrosi con depositi di cristalli di pirofosfato di calcio

Artrite cronica da cristalli di pirofosfato di calcio

Condrocalcinosi

tutti i fattori che causano un accumulo di pirofosfato inorganico

favoriscono l’insorgenza della malattia

ipomagnesemia (sindrome di Bartter)

ipofosfatasia (congenita)

iperparatiroidismo

emocromatosi

morbo di Wilson

ridotta attività della pirofosfatasi

l’aumento di calcio, ferro e rame inibisce la

pirofosfatasi

1. forma dismetabolica

2. forma familiare

rara, a probabile trasmissione autosomica dominante, colpisce

soggetti di età < 40 anni

3. forma idiopatica

la più frequente, l’età costituisce il fattore patogenetico più importante

• causa più frequente di monoartrite acuta

nell’anziano (M:F=1:2)

• il ginocchio è l’articolazione più colpita

• carattere intensamente flogistico per circa

24 ore, poi si riduce gradualmente

• poliarticolare nel 10% dei casi

• attacco spesso conseguente a situazioni

precipitanti (trauma, intervento chirurgico,

malattia acuta: IMA)

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Forme Cliniche (1)

Artrite acuta da cristalli di pirofosfato di calcio

The patient, an 89-year-old woman, was referred from another hospital

to our outpatient clinic because of swelling of her left foot.

The swelling had been present for 4 years and was slowly growing. At

physical examination a tumor of 6 cm 8 cm was seen on the dorsal side of

the left foot. Radiography showed a calcified mass at the first metatarsal

bone (A), and magnetic resonance imaging revealed massive destruction of

this bone by the mass (B). A biopsy revealed no malignancy, but the

findings were suggestive of crystal disease. At aspiration, tophaceous

material was obtained. Microscopic examination revealed rhomboid,

moderately birefringent crystals as seen in calcium pyrophosphate

dihydrate crystal deposition disease. Based on these findings,

(destructive) tophaceous pseudogout was diagnosed.

Martens HA et al, Arthritis Rheum 2008

A PATIENT WITH A TUMOR OF THE FOOT

rara, nel 10% dei casi il fattore reumatoide è positivo

artralgie croniche con attacchi acuti episodici oppure ad andamento

esclusivamente cronico

Condrocalcinosi

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Forme Cliniche (2)

Artrite cronica da cristalli di pirofosfato di calcio

Osteoartrosi con depositi di cristalli di pirofosfato di calcio

asintomatica

CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO

• 1-20 m

• parallelepipedi/romboidali/aghiformi

• debolmente birifrangenti/birifrangenza negativa

• elongazione positiva (compensatore rosso):

cristallo parallelo al compensatore blu

cristallo perpendicolare al compensatore giallo

Caratteristiche Identificate

Cristalli di urato

monosodico

Cristalli di pirofosfato

di calcio

Microscopio ordinario

Forma Aghiformi

(400x)

Parallelepipedi/ romboidali/aghiformi

(600/1000x)

Microscopio a luce polarizzata

Birifrangenza Forte* Negativa o debolmente

positiva

Microscopio a luce polarizzata e compensata

Elongazione Negativa Positiva

Caratteristiche dei Cristalli

*la maggior parte dei cristalli

Cristalli di Pirofosfato di Calcio

luce polarizzata e compensata (1000x)

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Patogenesi

CONFRONTO DEGLI ASPETTI ULTRASONOGRAFICI DEL GINOCCHIO DI UN SOGGETTO NORMALE , DI UN PAZIENTE CON GOTTA E DI UNO CON MALATTIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO (SEZIONE TRASVERSA DEL GINOCCHIO IN FLESSIONE) In alto: strato anecoico di cartilagine jalina (c) che riveste la superficie ossea del femore distale (b). Al centro: segno del doppio contorno; le punte di freccia indicano i depositi di cristalli. In basso: gli asterischi indicano la presenza di depositi cristallini nel contesto della cartilagine jalina.

CONTROLLO

MALATTIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO

DI CALCIO

Thiele RG et al, Rheumatology 2007

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Aspetti Ultrasonografici

1. Neuropathic arthropathy 2. Rheumatoid arthritis 3. Hemophilia 4. Chondrocalcinosis 5. Rickets

Image Challenge

Answer: 4. Chondrocalcinosis

The radiograph reveals chondrocalcinosis in the knee outlining the articular cartilage and especially the lateral meniscus. Chondrocalcinosis is the presence of linear, stippled calcification in joint cartilage. It is often found in association with pseudogout.

Image Challenge

CALCIFICAZIONI

• della fibrocartilagine triangolare del carpo

• della fibrocartilagine dei menischi del ginocchio

• della sinfisi pubica

• della capsula e della membrana sinoviale delle articolazioni metacarpofalangee

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Aspetti Radiografici

MONOARTRITE

• riposo

• FANS e/o colchicina

• artrocentesi e infiltrazione intra-articolare di steroidi

POLIARTRITE CRONICA

• FANS e/o colchicina

• glucocorticoidi a basse dosi

Malattia da Deposito di Cristalli di Pirofosfato di Calcio: Terapia

Periartrite calcifica

Tendiniti e borsiti calcifiche

Artropatia

destruente (Milwaukee shoulder/knee syndrome)

poliarticolare erosiva

osteoartrosi

frequente tolleranza (senza apparente infiammazione)

infiammazione acuta per rottura e fuoriuscita dei cristalli [IA: DAMP]

Malattia da Deposito di Cristalli di Idrossiapatite (Ia)

i cristalli di idrossiapatite (calcio fosfato, calcio carbonato) si depositano nella cartilagine, nella membrana sinoviale, nelle capsule, nei legamenti, nei tendini, nelle entesi e nelle borse

non sono birifrangenti: il microscopio a luce

polarizzata non permette la loro identificazione, a

meno che non siano disposti in ammassi (aspetto

di monete scintillanti) o il liquido sinoviale non sia

trattato con il rosso di alizarina, che si lega ai

depositi di calcio.

Visibili alla microscopia elettronica.

Malattia da Deposito di Cristalli di Idrossiapatite

Periartrite Scapolo-omerale

An 85-year-old woman presented with right shoulder

pain and swelling and a large hematoma extending

into the chest wall. Active range of motion was

severely limited, and passive mobility was painful

but largely unrestricted. She had had no recent

trauma to the shoulder area. Arthrocentesis

yielded a hemorrhagic noninflammatory fluid; no

crystals were seen on polarized microscopy.

Alizarin red staining of the synovial fluid showed

rare hydroxyapatite crystals. All cultures were

negative, and cancer was not detected by cytologic

analysis. Radiography of the right shoulder was

suggestive of degenerative arthritis and lateral

distention of the subacromial bursa (Panel A).

Three months later, the patient presented with

similar clinical findings, although at this time

radiography showed complete destruction of the

humeral head (Panel B, arrow). Milwaukee shoulder,

a rare arthropathy that mainly affects elderly

women, was diagnosed, and the patient was treated

conservatively. A year later, the patient

presented with similar clinical symptoms and

radiographic findings in the left shoulder and

continues to have severely limited active and

passive range of motion. Milwaukee shoulder is

characterized by intraarticular or periarticular

hydroxyapatite crystals and rapid destruction of

the rotator cuff and the glenohumeral joint.

The patient, an 87-year-old woman, was referred to the rheumatology department for pain in

the shoulders and left elbow, associated with increased markers of inflammation (C-reactive

protein level 200 mg/liter). Active mobility of these joints had been severely limited for

4 months, leading to progressive incapacity of the arms. On physical examination, loss of

the normal rounded contour of both shoulder muscles was apparent, with a palpable

depression in the upper humeral area of the right shoulder Radiographs showed complete

bilateral osteolysis of both the humeral head and the glenoid cavity of the scapula (B) and

severe destruction of the radial head of the left elbow (C), with the presence of

osteochondral loose bodies. Neuropathic arthropathy was initially suspected, but careful

neurologic examination, spine magnetic resonance imaging, syphilis serology tests, and

electromyography did not reveal an underlying neurologic disorder such as syringomyelia

(1). Shoulder arthrocentesis yielded a hemorrhagic inflammatory fluid with no crystals seen

on polarized microscopy. Alizarin red staining of the synovial fluid revealed

hydroxyapatite crystals. The diagnosis of bilateral Milwaukee shoulder also affecting the

left elbow was proposed, and the patient was treated successfully with a 4-week regimen of

oral corticosteroids.

• FANS e/o colchicina/glucocorticoidi a basse dosi

• Infiltrazioni intra-articolari di glucocorticoidi

Malattia da Deposito di Cristalli di Idrossiapatite: Terapia

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