הבסיס הביולוגי של דיכאון
הפרשה עודפת של קורטיזולהעדר סופרסיה תחת טיפול בדקסמתזון תגובה שטוחה שלTSH תחת טיפול ב TRH תגובה שטוחה שלGHבתנאי היפוגליצמיה שינוי במעגל היומי של הפרשת פרולקטין רמות מופחתות שלHT-5בפלסמה קיצורREM Latency
הבסיס הביולוגי של דיכאון - המשך
לדיכאון מרכיב גנטיניתן להשרות דיכאון על ידי תרופות דיכאון מגיב לטיפול תרופתי ולטיפול בנזעי
חשמל
השערת עבודה
דיכאון קשור בירידה בפעילות של במערכת העצבים סרוטוניןסרוטונין ונוראדרנליןנוראדרנלין
המרכזית
סרוטונין )רמת המסלול(
גופי התאים הסרוטונרגיים מתחילים בגרעין, ומגיעים midbrainהראפה המצוי בפונס וב
לקורטקס ולמערכת הלימבית )היפוקמפוס, אמיגדלה, היפותלמוס ותלמוס(.
נוראדרנלין )רמת המסלול(
כמעט כל המסלוליםשל נוראדרנלין
מתחילים בגופי התאים בלוקוס צראלוס )ב
midbrain ומסתיימים )בקורטקס, בצרבלום,
ובמערכת הלימבית )היפוקמפוס, אמיגדלה,
היפותלמוס ותלמוס(.
נוגדי דיכאון – חלוקה לקבוצות
1( Tricyclics and Tetracyclics )TCA(Imipramine Doxepin Desipramine Amoxepine TrimipramineMaprotiline Clomipramine Amitriptyline Nortriptyline Protriptyline
2( Monoamine Oxidase Inhibitors )MAOIs(Tranylcypramine Phenelzine Moclobemide
3( Serotonin Selective Reuptake Inhibitors )SSRIs(Fluoxetine FluvoxamineSertraline Paroxetine Citalopram
4( Dual Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor )SNRI(Venlafaxine Duloxetine
5( Serotonin-2 Antogonist and Reuptake Inhibitors )SARIs(Nefazodone Trazodone
6( Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor )NDRI(Bupropion
7( Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant )NaSSAs(Mirtazapine
8( Noradrenalin Specific Reuptake Inhibitor )NRI(Reboxetine
9( Serotonin Reuptake EnhancerTianeptine
Monoamine oxidase Inhibitors )MAOIs(
.פותחו בשנות החמישים כטיפול בשחפת.אינן בשימוש נפוץ היום, למרות יעילותן השפעת התרופות נמשכת גם כאשר הן להן
שבועות מהשימוש(.1-3עדות בפלסמה )
MAOIsמנגנון פעולה
התרופות עושות אינהיביציה לMAO. הדרך העיקרית לפירוק של אמינים ביוגניים
פרה סינפטי ואז דאמניציה Reuptakeהיא .MAOבמיטוכונדריה על ידי
MAO ,אנזים שגורם לפירוק של דופאמין – נוראפינפרין, וסרוטונין.
:לאנזים שני תת סוגיםMAO A .בעיקר סרוטונין ונוראדרנלין – MAO B.בעיקר דופאמין –
MAOIsחלוקה
MAOIs קלאסיים: לא סלקטיביים, לא הפיכים. דוגמה: פנלזין.
MAOIs הפיכים וסלקטיביים ל MAO A )RIMA( דוגמא: מוקלובמיד. יעילים לטיפול .בדיכאון.
MAOIs סלקטיביים ל MAO B :דוגמא .סלג'ילין. יעילים בהפרעות נוירודגנרטיביות.
MAOIsתופעות לוואי
האנזים מפרק טירמין בכבד. החולים נדרשיםלדיאטה מיוחדת )עד שבועיים לאחר מנה אחרונה של התרופה(. טירמין יכול להוביל
למשבר יתר לחץ דם )דרך עליה במינון נוראפינפרין(.
דוגמאות למאכלים מכילי טירמין: יין, גבינות ,סימנים מוקדמים: כאב ראש, נוקשות צוואר
הזעה בחילות והקאותטיפול: אלפא-אגוניסטים
MAOIsתופעות לוואי
:ירידה בלחץ דם, אינסומניה, עליה שכיחותבמשקל, בצקת, פגיעה בתפקוד מיני
שכיחות פחות: משבר יתר לחץ דם )גם ללאטירמין(, פרסתזיות, כאבי שרירים ומיוקלונוס
MAOIsהחלפת תרופה
חשוב להוריד מינון בהדרגה חשוב לחכות שבועיים ביןMAOI לטיפול נוגד
דיכאון אחר כמו( מתן עם נוגדי דיכאון אחריםSSRIs יכול )
: שלשול, טרמור, סינדרום סרוטוניןלהוביל לאטקסיה, מיוקלונוס, רפלקסים
היפראקטיביים, חוסר התמצאות, רעד, נוקשות, היפרתרמיה, דליריום, קומה, סטטוס
אפילפטיקוס, ועד מוות.
(TCAטריציקלים )
עד 60הטיפול הכי שכיח לדיכאון בשנות ה .80שנות ה
מונעים לקיחה פרה-סינפטית של סרוטוניןונוראדרנלין.
טריציקלים )המשך(
.התרופה הראשונה בקבוצה – אימיפרמיןהתגלתה בטעות בסוף שנות החמישים כחלק
מחיפוש אחרי תרופה אנטיפסיכוטית חדשה.
טריציקלים – תופעות לוואי
,לתרופות תופעות לוואי אנטיכולינרגיותאנטיהיסטמינרגיות, וקרדיו-טוקסיות הקשורות
(, 1Mלפעילות שלהם על רצפטורים מוסקרינים )( ותעלות נתרן 1α(, אדרנרגיים )1Hהיסטמינים )
וקלציום בלב. תופעות לוואי: סחרחורת, חרדה, חוסר שקט, פה
יבש, עצירות, עצירת שתן, קושי קוגניטיבי ופגיעה בזיכרון, עליה במשקל, הזעה, סחרחורת, ירידה
בחשק מיני, התכווצויות שרירים, חולשה, בחילה, עליה בקצב הלב )ובאופן נדיר הפרעות קצב(.
SSRIs
.נוגדי הדיכאון הנרשמים ביותר בעולם מונעים לקיחה מחדש של סרוטונין, ופינויו
מהמרווח הסינפטי. פיתוח התרופה נעשה מתוך מודעות למנגנון
המולקולרי של דיכאון. התרופות ספציפיות לסרוטונין בניגוד
לתרופות הקודמות שהשפיעו על מונואמינים נוספים.
פרוזק
פלואוקסטין )פרוזק( אושר לשימוש תחילה באירופה. 1987 בדצמבר 27)בלגיה( ובהמשך בארה"ב ב
.1988הוא הופץ בארה"ב החל משנת פלואוקסטין היה הSSRI.הראשון שאושר בארה"ב זמן מחצית החיים של התרופה ארוך – יומיים אחרי
מנה יחידה ועד ארבעה ימים לאחר מנות חוזרות. SSRIזמן מחצית החיים של המטבוליטים )שגם הם
פעילים( ארוך אפילו יותר.
זמן מחצית חיים
4-16 ימים )מטבוליטים 4-6פלואוקסטין ימים(
שעות15פלובוקסמין שעות21פרוקסטין :62-104 שעות )מטבוליטים 26סרטרליין
שעות( :שעות(3 שעות )מטבוליטים 35ציטלופרם שעות30אס-ציטלופרם
SSRIsואובדנות
SSRIמורידים את הסיכוי לאובדנות SSRIבבני נוער – אושר רק פלואוקסטין :חומר נוסף לקריאהhttp://www.notes.co.il/vishne/archive.asp?m=
5&y=2004
SSRIתופעות לוואי - כללי
75%.לא סובלים מתופעות לוואי רוב תופעות הלוואי יחלפו בתוך שבועיים
מתחילת המתן.10-15% לא יצליחו לסבול את התרופות
ויפסיקו את השימוש.
SSRIתופעות לוואי
( 50-80%הפרעה בתפקוד המיני)GI ,בחילה, שלשול, חוסר תיאבון, הקאות :
דיספפסיה, עליה במשקלכאב ראשCNSחרדה, אינסומניה, סדציה : סימפטומים אקסטרה-פירמידליים: הכי שכיח
טרמור:פה יבש, עצירות, תופעות לוואי אנטיכולינרגיות
סדציה
Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors )SNRIs(
.פועלים גם על נוראדרנלין וגם על סרוטונין יעילות עולה על זו של רוב הSSRIs.)דוגמא: וונלפקסין )אפקסור
וונלפקסין – תופעות לוואי
בחילה, סחרחורת, ישנוניות, שפיכה לארגילה, הזעה, פה יבש, כאבי בטן, עצבנות, חוסר שינה, ירידה בתיאבון, עצירות, בלבול
ואגיטציה, רעד, פגיעה בראייה.
מיטרזפין – תופעות לוואי
,כללי: תופעות דמויות שפעת, כאבי גבמיאלגיה, דיספניאה
GIפה יבש, עצירות, עליה בתיאבון :מטבולי: עליה במשקל, בצקת מערכת עצבים: עייפות, סחרחורת, חלומות
מוזרים, רעד, בלבול
Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor )NDRI(
.התרופה היחידה בקבוצה היא בופרופיון שונה במבנה הכימי מטריציקלים או מ
SSRIs. פטנט הוצא 1966החומר סונתז בשנת ,
.1985 ב FDA, אושר על ידי ה 1974בשנת
Bupropionפעילות
בופרופיון מונעreuptake של קטכולאמינים )נוראפינפרין ודופאמין(. אין לו כמעט השפעה
. MAOעל סרוטונין. הוא אינו מעכב את מנגנון הפעולה המדויק אינו ברור.
בופרופיון עובר פירוק בכבד. יש לו לפחותשלושה מטבוליטים פעילים. זמן מחצית
37 ל 20החיים של המטבוליטים נע בין שעות.
Bupropionתופעות לוואי –
,תופעות לוואי ש/כיחות כוללות פה יבש, רעדחרדה, אובדן תיאבון, אגיטציה, סחרחורת,
כאבי ראש, הזעות, פרכוסים, חוסר שינה..בדרך כלל אין פגיעה בתפקוד מיני