pevné přípravky

jádra pokrytá jednou nebo více vrstvami různých látek

nanášenými ve formě roztoků nebo suspenzíza podmínek umožňujících odpaření rozpouštědla .

OBALENÉ TABLETYOBALENÉ TABLETY

Tabulettae obductae Tabulettae obductae Praha 2008

(OBDUKTETY)(OBDUKTETY)

RNDr. Jiří Sajvera

Český lékopis 2005, doplněk 2007:

přírodní nebo syntetické pryskyřice

gumy, želatina, cukry,

neaktivní a nerozpustná plniva

Složení obalové vrstvy

změkčovadla, polyoly, vosky

barviva

někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky

Druhy

dražé – silná obalová vrstva, obvykle ze sacharosy – oblá, lesklá, barevná

potahované tablety – tenká vrstva, obvykle polymer – kopíruje tvar jádra

.

hmotnost obalu 70 až 120 % hmotnosti jádra

hmotnost obalu 2 až 6 % hmotnosti jádra

OBALOVÁNÍ (OBDUKCE) TABLETOBALOVÁNÍ (OBDUKCE) TABLET

estetické – zlepšení vzhledu, maskování nepříjemné chuti či zápachu

technologické – zvýšení stálosti, oddělení inkompatibilních látek (jedna látka v jádru a druhá v obalu), zvýšení mechanické odolnosti

terapeutické – ovlivnění uvolňování léčivých látek

Důvody

identifikační – barva je charakteristickým znakem léčivého přípravku

nejstarší způsob obalování tablet je dražování

.

DRAŽÉDRAŽÉ Původ slova dražé

staří Hebrejové údajně připravovali zákusky z ovoce s cukrem, zv. tragemata

z řeckého slova tragein (chroupat, mlsat) se vyvinuly termíny trageae a trageta

z nich vzniklo francouzské dragée a naše dražé

Dražování v dnešním pojetí začíná v době rozvoje arabské medicíny v 10. století

za dražé se považují i pilulky obalené lístkovým stříbrema zlatem, kterým Arabové přisuzují kouzelnou moc

ještě v polovině minulého století se u nás vyráběla stříbrná dražé na export

původně se dražovalo pouze sacharosou, další pomocné látky se začaly používat později

.

DRAŽÉDRAŽÉ

Zařízení

kotle různého tvaru z různého materiálu

teprve v polovině 19. století v USA kotle dnešního tvaru

v padesátých letech minulého století se rozšířilo lisování obalů na jádra (tablety s nalisovaným obalem, plášťové tablety); moc se neujalo

Současný stav

díky rozvoji strojírenství a vzniku nových pomocných látek

v polovině minulého století vznikají potahované tablety

dražování zaniká

ve farmaceutickém průmyslu se klasická dražévyrábějí čím dál méně .

DRAŽOVÁNÍDRAŽOVÁNÍ Pomocné látky

rozpouštědlo – čištěná voda (technická pomocná látka)

pojivo – sacharosa

plniva - mastek, oxid titaničiitý

barviva

leštiva – tuky, vosky, makrogoly

Postup

jádra rotující v dražovacím kotli se střídavě polévajíbílou dražovací suspenzí a suší

bílá dražé se střídavě polévají barevnou suspenzía suší

na obarvená dražé se nanese lešticí pasta

.

SCHÉMA VÝROBYSCHÉMA VÝROBY

VODA SACHAROSA

BARVIVA

BAREVNÁ SUSPENZE

homogenizace

BAREVNÁ JÁDRA

nanášení

sušení x

dražování na bílo

barvení

otáčení

LEŠTICÍ PASTA

nanášení

leštění

DRAŽÉ

kontrola

plnění OBALY

adjustace SKLÁDAČKY

JÁDRA

nanášení

sušení x

BÍLÁ JÁDRA

rozpuštění

SIRUP

PLNIVA

homogenizace SUSPENZE(bílá)

kontrola

DRAŽÉ.

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ Klasický dražovací kotel

náplň desítky kg jader

plnění a vyprazdňování ručně

nanášení suspenze na jádraručním poléváním

sušení samovolně nebo ventilátorem

vzduch

zdlouhavý proces, trvání několik směn

výsledek závisí na zkušenostech obsluhy a na podmínkách

v jedné místnosti byly desítky kotlů

klasické dražovací kotle se postupně nahradily kotly válcovými

klasické kotle se snad ještě používají v potravinářském průmyslu (výroba cukrovinek)

.

materiál nerez, průměr kolem 1 m

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ

Tento obraz dražírny je dávnou minulostí.

tvar válce na který přisedají dva otevřené kužele

lopatky

vzduch

suspenze

odtah

na vnitřní stěně válcové části jsou umístěny lopatky na míchání

buben spočívá na rotujících válečcích, které ho uvádějí do pohybu

sušení lze urychlit přívodem vzduchu, který odchází odtahem

místo ručního polévání je možno suspenzi nastřikovat

Válcový dražovací buben dvouotvorový

.

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ

náplň několik set kg jader

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ

používání otevřených dražovacích bubnů neodpovídá požadavkům Správné výrobní praxe

nahradily je bubny umístěné ve skříních

Správná výrobní praxe (SVP)anglicky Good Manuacturing Practice (GMP)

systém ochrany spotřebitelů

soubor opatření, která minimalizují riziko, že by se na trh dostallék nevyhovujíci kvality či nevhodný pro zamýšlené použití

v ČR je SVP zakotvena v zákoně o léčivech

a je nepřípustné

ZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍZAŘÍZENÍ PRO DRAŽOVÁNÍ Perforované bubny

plochý válec s jedním čelním otvorem

sušicí vzduch vstupuje předním otvorem, projde vrstvou jader a perforovanou stěnou válce a odchází zadním otvorem

suspenze se na jádra nastřikuje

buben se otáčí v uzavřené skříni, proces je oddělen od prostředí

.

plášť

perforovaný buben

vstup vzduchu

výstup vzduchu

trysky

lopatky

TABLETY S NALISOVANÝM OBALEMTABLETY S NALISOVANÝM OBALEM(PLÁŠŤOVÉ TABLETY)(PLÁŠŤOVÉ TABLETY)

nejsou uvedeny v lékopise

nejsou příliš rozšířeny

výroba dvojím lisováním

.

POTAHOVANÉ TABLETY POTAHOVANÉ TABLETY

Obalování filmotvornými látkami

moderní způsob výroby obduktet

podstatou je nanesení stejnoměrného filmu na povrch jader

úspora materiálu

úspora na obalech, dopravě a skladovacích prostorech – jen nepatrné zvýšení hmotnosti jader

nápisy na jádrech zůstávají čitelné, což ulehčujeidentifikaci přípravků

proces je možno lépe automatizovat

úspora času – proces je rychlejší

.

POTAHOVÁNÍ TABLET POTAHOVÁNÍ TABLET

Filmotvorné látky

deriváty celulosy (např. hydroxypropylmethylcelulosa)

estery kyseliny akrylové a metakrylové (obchodní název Eudragit)

původně roztoky těchto látek v organických rozpouštědlech (ethanol, aceton, chloroform)

zachycování par a regenerace rozpouštědel je velice náročné a nákladné

dnes se užívají vodné disperze těchto látek (obdoba vodou ředitelných nátěrových hmot, známých Balakrylů)

.

POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU

Fluidace

do fluidní komory se vloží jádra

spodem se do komory vhání vzduchvzrůstající rychlostí

při určité rychlosti (prahová rychlost fluidace) se vrstva jader zdvihne, jádra jsou nadnášena proudícím vzduchem do určité výše a vracejí se zpět

vytvořila se fluidní vrstva

další zvyšování rychlosti proudícího vzduchu (prahová rychlost úletu) vede k úletu jader z komory

fluidní komora je nádoba s děrovaným dnem

rychlost vzduchu stoupá, vrstva je nehybná

.

POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU POTAHOVÁNÍ TABLET VE VZNOSU

Tvorba filmu na jádrech

jádra se uvedou do fluidního stavu

filmotvorná disperze se na jádra nastřikuje

buď proti směru proudícího vzduchu

nebo ve stejném směru jako proudící vzduch

pro potahování tablet se užívá protiproudového způsobu

tablety se v komoře pohybují jednak nahoru, jednak padají ke dnu

při pohybu vzhůru se na ně nastřikuje disperze a v proudu vzduchu se suší

tableta se dostane opět ke dnu komory do dosahu trysky a postup se opakuje

rozhodujícími faktory pro úspěšný průběh potahování jsourychlost proudícího vzduchu, jeho teplota a přívod kapaliny

.

POTAHOVÁNÍ TABLET V PRŮMYSLU POTAHOVÁNÍ TABLET V PRŮMYSLU

Buben typu Coater používá se pro všechny způsoby obalování tablet

horizontálně uložený válcový nebo kuželový perforovaný buben

kanály přivádějí vzduch výlučně pod obalovaná jádra ve směru proti otáčení bubnu

vlhký vzduch se odvádí širokým otvorem ve středu bubnu, kde je též umístěno postřikovací zařízení

Přednosti

šetrný pohyb jader a velmi intenzivní sušení umožňuje homogenní nános tekutiny

uvnitř bubnu jsou konstantní tlakové poměry

systém je uzavřený, chod stroje je tichý

provoz je řízen počítačem .

PRŮMYSLOVÁ ZAŘÍZENÍ PRŮMYSLOVÁ ZAŘÍZENÍ

.

ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY Tabulettae enterosolventes ENTEROSOLVENTNÍ TABLETY Tabulettae enterosolventes

Český lékopis 2005, doplněk 2007:

tablety se zpožděným uvolňováním

odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující účinnou látku až ve střevní tekutině

připravují se z granulí potažených enterosolventním obalemnebo enterosolventní obdukcí tablet

Princip

enterosolventní obal je tvořen látkou nerozpustnou v kyselém prostředí čili acidorezistentní

využívá se vlastností trávicích šťáv: v žaludku je prostředí kyselé, ve dvanáctníku neutrální nebo mírně alkalické

Acidorezistentní filmotvorné látky

estery celulosy (acetátftalát, obchodní název Celoftal

estery kyseliny akrylové a metakrylové (Eudragit)

Výroba

nanášení disperze acidorezistentních látek na granulát nebo tablety

Použití

léčivá látka se v kyselém prostředí rozkládá

léčivá látka narušuje žaludeční sliznici

léčivou látku je třeba dopravit do střevního traktu

.

TABLETY S ŘÍZENÝM UVOLŇOVÁNÍM (RETARDETY)Tabulettae cum liberatione modificata

TABLETY S ŘÍZENÝM UVOLŇOVÁNÍM (RETARDETY)Tabulettae cum liberatione modificata

Český lékopis 2005, doplněk 2007:

obalené nebo neobalené tablety

připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo postupů

léčivá látka se uvolňuje vhodnou rychlostí, na určitém místě a v určitém čase

Rozdělení

tablety s prodlouženým uvolňováním

tablety se zpožděným uvolňováním

tablety s pulzním uvolňováním

.

čas

c (opt)

Tablety s prodlouženým uvolňováním

terapeutická hladina léčivé látky je zabezpečena na určitou dobu

je možno snížit frekvenci podávání neretardovaného preparátu

označení RETARD

CR (Controlled Release)

SR (Slow Release)

c (opt)

čas

Tablety se zpožděným uvolňováním

léčivá látka se uvolňuje po určitépředem stanovené době

nutnost podávat léčivo v noci (astmatické záchvaty, projevypředčasného probouzení)

.

Tablety s pulzním uvolňováním

c (opt)

čas

léčivá látka se uvolňuje nárazovitěv určitých intervalech

podávání např. při vývoji tolerance na danou léčivou látku

Retardety podle technologického řešení

typ zásobníkový – jádro a obal – jádro je tuhá (kapalná) léčivá látka – obal je polymer, který řídí uvolňování léčivé látky

typ matricový – léčivá látka je dispergována v určitém objemu polymeru

Pomocné látky

tuky, vosky, vyšší alifatické kyseliny a alkoholy

deriváty celulosy

sloučeniny odvozené od kyseliny metakrylové

nejrůznější polymery

.

ZÁSOBNÍKOVÝ TYPZÁSOBNÍKOVÝ TYP Uvolňování léčivé látky

podle povahy řídící membrány

rozpouštění, difúze nebo osmóza

Uvolňování na základě rozpouštění

polymer (obal)

jádro (zásobník)

obal je nerozpustný v žaludku, rozpouští se až v tenkém střevě uvolňování se prodlužuje o čas potřebný k pasáži žaludkem

(enterosolventní tablety)

obal je rozpustný v žaludku i v tenkém střevěuvolnění je možné až po jeho úplném rozpuštění

dobu uvolnění lze nastavit tloušťkou obalu

.

ZÁSOBNÍKOVÝ TYPZÁSOBNÍKOVÝ TYP obal je jako celek nerozpustný, jsou v něm však látky,

které se v gastrointestinálním traktu rozpouštějí

vzniklými póry do zásobníku vstupují trávicí šťávy

.

ze zásobníku začíná vystupovat roztok léčivé látky

roztok léčivé látky už ze zásobníku vystoupil

ZÁSOBNÍKOVÝ TYPZÁSOBNÍKOVÝ TYP Uvolňování látky difúzí

membrána je propustná, trávicí šťávy se dostávají do tablety, rozpouštějí léčivé látky a roztok vychází membránou

Uvolňování na základě osmózy

membrána je polopropustná, voda proniká do zásobníku a rozpustí léčivou látku na nasycený roztok s určitým osmotickým tlakem

polopropustná membrána roztok ven nepropustí

takové zásobníky mají v membráně malý otvor pro výstup roztoku léčivé látky

aby tento výstup byl plynulý, přidává se do zásobníku chlorid sodný jako osmoticky aktivní látka

.

NĚKOLIK SLOV NA ZÁVĚRNĚKOLIK SLOV NA ZÁVĚR

Práce TABLETY OBALENÉ je slibovaným dalším výstupem projektu Technologie lékových forem. Z klasické technologie obalování tablet cukrem, dražování, přechází k moderní formě filmem potahovaných tablet a pojednává o enterosolventních tabletách a tabletách s řízeným uvolňováním.

Závěr minulého sdělení Tablety platí – dalším výstupem bude zkoušení a hodnocení tablet. Připravováno je pokračování projektu s tématy Mikroformy a Granulace.

Praha, srpen 2008 autor

MATRICOVÝ TYPMATRICOVÝ TYP

.

Matrice matrice je skelet z polymeru, v němž je rozptýlena léčivá látka

polymer je v biologickém prostředí nerozpustný nebo se v něm rozkládá, je tedy biodegradovatelný

Polymer se nerozkládá

léčivá látka se uvolňuje rozpouštěním a difúzí

v organizmu zůstane nerozpustný skelet tvaru tablety,který je z těla vyloučen stolicí

léčivá látka se uvolní nejdříve z povrchu, pak z vnitřních vrstev;proto je uvolňování zpočátku rychlejší:

.

MATRICOVÝ TYPMATRICOVÝ TYP

Polymer je biodegradovatelný

polymer se rozkládá a rozpouští,současně se rozpouštějí uvolněné částice léčivé látky

matricový typ z biodegradovatelného polymeru je výhodnější pro hůře rozpustné léčivé látky

.

Kombinace jednotlivé techniky je možno podle potřeby kombinovat

– např. matricový a zásobníkový typ

matrice z nerozpustného polymeru uvolňuje zprvu léčivou látku rychleji

obdukce vhodným polymerem zajistí rovnoměrné uvolňování

matrice funguje jako zásobník