1

Analytické laborato ře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických

substancí (API) generické farmaceutické firmy

Aleš Gavenda 20.10.2015

2

Teva Czech Industries, s.r.o.

Historie firmy• 1883 – Gustav Hell zakládá společnost GUSTAV HELL &

Company • 1939 – nové obchodní jméno – HELLCO • 1948 – počátek experimentů se žitem uměle infikovaným

námelem • 1952 – nové obchodní jméno – GALENA • 1994 – IVAX Corporation (USA) se stává majoritním

akcionářem společnosti • 2006 – integrace IVAX Corporation – Teva (Izrael) • 2009 - nové obchodní jméno - Teva Czech Industries s.r.o.

Co vyrábíme?Generické i originální:• léčivé látky (API)• léčivé přípravky – kapalné přípravky

– tablety– tvrdé želatinové tobolky– měkké želatinové tobolky

3

Výzkum a vývoj ve farmaceutickém pr ůmyslu –rozdíl mezi originální a generickou

farmaceutickou firmou

Farmaceutický pr ůmysl

Originální výrobce

Výroba léků s novými účinnými látkami

Generický výrobce

Výroba léků kterým vypršela patentová ochrana

• testování nových molekul na různé léčivé účinky

• časově a finančně náročný vývoj

• léky se známými léčivými látkami

4

Co je to lék?

Léčivá látka (API)

Pomocné látky

+

5

Vývoj léku v generické farmaceutické firm ě

• Výběr léku kterému končí patentová ochrana

• Literární rešerše

• Výběr, ověření a optimalizace syntézy API

• Příprava analytických metod pro stanovení API, převod metod do výroby

• Výroba testovacích šarží API

• Převod API do výroby

• Výroba API

6

Kdo za co zodpovídá?aneb jaká máme odd ělení…

• Výzkum a vývoj (R&D) – vývoj, validace a převod metod

• Výroba– výroba substance

• Kontrola kvality (QC) – analýza podle vydané dokumentace

• Jištění kvality (QA) – vydání dokumentace, kontrola shody s dokumentací,

propouštění výrobku

• Registrace (RA) – registrace dokumentace u státních úřadů, povolení k

distribuci léčiv

7

Úkol vývojových analytických laborato ří generické farmaceutické firmy

• Vývoj a optimalizace analytických metod pro stanovení:– výchozích látek – meziproduktů– finálních výrobků

• Podpora vývoje syntézy API• Validace analytických metod• Sledování chemické stability API• Nastavení specifikace API• Technický převod analytických metod

na oddělení QC

8

Sledované vlastnosti chemických substancí

• Potvrzení identity API• Obsah hlavní složky API• Profil nečistot a degradačních produktů API• Obsah těžkých kovů• Obsah zbytkových rozpouštědel a vody• Potvrzení identity polymorfu a sledování

polymorfních nečistot• Distribuce velikost částic• Chemická a fyzikální stabilita API• (Mikrobiální znečištění API)

9

Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laborato řích

Chemická analýza• Kapalinová chromatografie (HPLC, UPLC, HRLC)• Plynová chromatografie (GC)• Titrační stanovení - Stanovení obsahu vody (KF),

chloridů, kyselin• Stanovení kovů (AAS, ICP-MS)• Infračervená spektroskopie (FTIR)• Ramanova spektroskopie (FT-Raman) • NIR-spektroskopie• Hmotnostní spektrometrie (MS, LC-MS)• Nukleární magnetická rezonance (13C, 1H, 15N,

19F NMR, solid-state NMR)

10

Analytické techniky využívané ve vývojových analytických laborato řích

Fyzikální vlastnosti• Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)• Termogravimetrická analýza (TGA)• Bod tání (MP)• Rentgenová prášková difrakce (XRPD)• Rengenová strukturní analýza (Single-crystal

analysis)• Morfologie (analýza krystalů)• Měření specifického povrchu (SSA)• Distribuce velikosti částic (PSD)• Hustota API (BD, TD)

11

Analytická metoda

• Písemná podoba• Definuje účel analýzy• Určuje použité přístroje a chemikálie• Popisuje přesný postup

– zpracování vzorku– provedení analýzy– vyhodnocení dat– interpretaci výsledku analýzy

12

Postup p ři vývoji analytické metody

• Literární rešerše– informace o látce– publikované analytické postupy

• Nastavení základních parametrů metody– volba analytické techniky, separačního systému

(fáze), kolony, …

• Optimalizace metody– testování kritických faktorů (např. složení mobilní fáze,

gradientu mobilní fáze, typu náplně kolony, rychlosti metody,…)

• Validace analytické metody– ověření spolehlivosti analytické metody (linearita,

přesnost, správnost, opakovatelnost)

13

Systém práce a dokumentace v analytických laborato řích

Způsoby dokumentace• Laboratorní deníky a provozní knihy přístrojů• Databázové systémy ukládání analytických dat

(chromatogramy, spektra, …) • Pravidelná záloha a archivace dat

Zásady dokumentování experiment ů

• dohledatelnost informací kdo, kdy, kde a jak prováděl analýzy

• experimenty/data se nesmí mazat a upravovat• je nutné dokumentovat písemně každou činnost, kterou

pracovník při analýze provádí a která není uložena v elektronické formě v softwaru přístroje (např. vážení, měření pH, …)

14

Systém dokumentace ve farmaceutické firm ě

• Řízená dokumentace– časová platnost dokumentů/metod – vždy jen jedna aktuální verze– evidence historie změn dokumentů– navázání na jiné dokumenty

15

Kontrola a kalibrace p řístroj ů

Externí• Pravidelné preventivní prohlídky

a opravy• Roční kalibrace a validace

Interní• Ověření správné funkce přístroje• Měření certifikovaných referenčních

materiálů (CRM)

16

Specifikace produktu

• Definuje parametry pro kontrolu API• Stanovuje meze přijatelnosti pro

propuštění API• Určuje metody používané pro kontrolu

kvality API

17

Validace analytických metod

• Proč?• Validační protokol• Validační zpráva

18

Validace analytických metod v API, meziproduktech a surovinách

Typy analytických metod• identifikační testy• kvantifikace hlavní složky (assay)• kvantifikace doprovodné složky (obsah vody, …)• stanovení obsahu nečistot a rozkladných produktů

– plošná procenta– interní standard

• stanovení zbytkových rozpouštědel• lékopisné analytické metody (není nutné validovat)• analytické metody pro stanovení čistoty zařízení

19

Parametry validace analytických metod

– Linearita (Linearity) – Přesnost (Precision)– Správnost (Accuracy)– Intermediární p řesnost nebo

Opakovatelnost (Repeatability)– Detekční limit– Kvantifika ční limit– Robustnost– Specifita (Specificity)– Solution stability

20

Technický p řevod analytických metod

Ověření funkčnosti metody mezi oddělením R&D a QC

– analýza standardu– analýza testovacích nebo výrobních

vzorků API– vyhodnocení výsledků a splnění

kritérií převodu– dokumentace převodu metody

21

Kontrola kvality lé čiv

Oddělení kontroly kvality (QC)• Provádí analýzy API podle

validovaných metod• Vydává certifikát o analýze (CoA)

Oddělení jištění jakosti (QA)• Kontroluje dodržování SVP (GMP)• Propouští finální výrobky

22

Požadavky kontrolních orgán ů na kvalitu lé čiv (cGMP)

Národní regula ční úřad pro lé čiva• SÚKL, EMEA, FDA, …

Předpisy definující kvalitu lé čiv (SVP – GMP)• Český lékopis• Evropský lékopis (European Pharmacopoeia, Ph.Eur.)• Americký lékopis (US Pharmacopoeia, USP)• Mezinárodní konference pro harmonizaci ve farmacii

(ICH Guidelines)

Registra ční dokumentace• Nastavení specifikace výrobku a postupu výroby

23

Zajišt ění a kontrola kvality a audity zam ěřené na její dodržování

Vnit řní systém zajišt ění kvality• oddělení jištění jakosti (QA)

– systém nastavení kvality výroby– kontrola dodržování pravidel– kontrola shody výsledků se specifikací– šetření odchylek ve výrobě– vnitřní audity

24

Zajišt ění a kontrola kvality a audity zam ěřené na její dodržování

Vnější systémy kontroly kvality• Audity státních regulačních úřadů

– povolení k výrobě

• Audity zákazníků odebírajících výrobky– výrobců léčivých přípravků

25

Děkuji za pozornost