Antiinfekční Antiinfekční imunitaimunita

Obecný úvodObecný úvod Rozdělení mikroorganismů-podle Rozdělení mikroorganismů-podle

schopnosti vyvolat onemocněníschopnosti vyvolat onemocnění Obrana proti bakteriímObrana proti bakteriím Obrana proti virůmObrana proti virům Obrana proti parazitům (prvoci + Obrana proti parazitům (prvoci +

mnohobuněční)mnohobuněční) Tkáňové poškozeníTkáňové poškození Receptory hostiteleReceptory hostitele Únik z imunitního dozoruÚnik z imunitního dozoru

Obecný úvodObecný úvod

Neustálá interakce s mikroorganismyNeustálá interakce s mikroorganismy Utváření individuální imunologické Utváření individuální imunologické

reaktivity; přirozená mikroflórareaktivity; přirozená mikroflóra Patogeny = nejvýznamnější evoluční Patogeny = nejvýznamnější evoluční

činitelčinitel Historie Historie

Usedlý způsob života, zvětšování lidských Usedlý způsob života, zvětšování lidských komunitkomunit

2.polovina 19.stol. – imunizace, ATB2.polovina 19.stol. – imunizace, ATB

Situace dnes – ročně zemřeSituace dnes – ročně zemře 4 mil. lidí na infekce dolních cest 4 mil. lidí na infekce dolních cest

dýchacíchdýchacích 2 mil. lidí na infekce zažívacího ústrojí2 mil. lidí na infekce zažívacího ústrojí 2 mil. lidí na TBC2 mil. lidí na TBC 400 tis. lidí na tetanus400 tis. lidí na tetanus 300 tis. lidí na pertusi300 tis. lidí na pertusi ………….AIDS + pohlavně přenosné choroby.AIDS + pohlavně přenosné choroby

Problémy v současnostiProblémy v současnosti Rezistence k ATBRezistence k ATB Globální transport lidí z rozvojových Globální transport lidí z rozvojových

zemízemí Ve vyspělých zemích - snížená nebo Ve vyspělých zemích - snížená nebo

změněná expozice přirozeným změněná expozice přirozeným mikrobiálním podnětům…problémy při mikrobiálním podnětům…problémy při nastavování optimální imunologické nastavování optimální imunologické reaktivityreaktivity

Rozdělení mikroorganismů-Rozdělení mikroorganismů-podle schopnosti vyvolat podle schopnosti vyvolat

onemocněníonemocnění Komensální (saprofytické) –symbióza, Komensální (saprofytické) –symbióza,

přirozená mikroflórapřirozená mikroflóra Potenciální patogenyPotenciální patogeny Patogenní mikroorganismy Patogenní mikroorganismy

Imunitní odpověď – Ag nespecifická…specifickáImunitní odpověď – Ag nespecifická…specifická Průnik do organismu – obrana:Průnik do organismu – obrana:

Obecné obranné mechanismyObecné obranné mechanismy Slizniční imunitaSlizniční imunita

Překonání těchto bariér je základní Překonání těchto bariér je základní součástí patogenicity mikroorganismůsoučástí patogenicity mikroorganismů

Člověk a přirozená Člověk a přirozená mikroflóramikroflóra

Vnitřní a vnější povrchy tělaVnitřní a vnější povrchy těla Unikátní vzorec osídleníUnikátní vzorec osídlení

Expozice vnějšímu mikrobiálnímu prostředíExpozice vnějšímu mikrobiálnímu prostředí Genetické faktoryGenetické faktory

Nastavení během ontogenetického Nastavení během ontogenetického vývojevývoje Osidlování trávicího traktuOsidlování trávicího traktu

Během porodu enterobakterieBěhem porodu enterobakterie Kojení – BifidobacteriumKojení – Bifidobacterium Pevná strava – definitivní kolonizace – 400 druhů Pevná strava – definitivní kolonizace – 400 druhů

bakteriíbakterií

Vaginální mikroflóraVaginální mikroflóra Lactobacillus vaginalis – produkce kys. Lactobacillus vaginalis – produkce kys.

mléčné, snižuje pH prostředímléčné, snižuje pH prostředí Vaginální epitelie – tvorba glykogenu Vaginální epitelie – tvorba glykogenu

(kontrolována estrogenem)…glukóza + (kontrolována estrogenem)…glukóza + Lactobacillus…kys. mléčnáLactobacillus…kys. mléčná

Přirozená mikroflóra je určována Přirozená mikroflóra je určována endokrinním systémemendokrinním systémem

Prospěšné působení přirozené Prospěšné působení přirozené mikroflóry mikroflóry Trávení potravyTrávení potravy VitaminyVitaminy Odstraňování toxických produktů tráveníOdstraňování toxických produktů trávení Soutěž o „životní prostor“ s patogenySoutěž o „životní prostor“ s patogeny

Povrchové receptoryPovrchové receptory Nutriční zdrojeNutriční zdroje bakteroicinybakteroiciny

Negativní ovlivňování fyziologické Negativní ovlivňování fyziologické mikroflórymikroflóry ATBATB Hygienické návykyHygienické návyky Urbanizace Urbanizace OčkováníOčkování Skladba potravySkladba potravy____________________________________________________________________________Přirozená mikroflóra je kontrolována Přirozená mikroflóra je kontrolována

mechanismy slizniční imunitymechanismy slizniční imunity

Obrana proti bakteriím - Obrana proti bakteriím - extracelulárnímextracelulárním

Bakterie G+, G-Bakterie G+, G- Eliminace z těla hostitele – počáteční Eliminace z těla hostitele – počáteční

stadium infekce- Ag nespecifické imunitní stadium infekce- Ag nespecifické imunitní mechanismy:mechanismy: OpsonizaceOpsonizace: složky C, lektiny, Ab: složky C, lektiny, Ab FagocytózaFagocytóza: granulocyty, zvl. : granulocyty, zvl. neutrofilyneutrofily

Chemotaxe: C3a, C5a, bakteriální fragmentyChemotaxe: C3a, C5a, bakteriální fragmenty Oxidační produkty NADPH-oxidázyOxidační produkty NADPH-oxidázy

Produkce cytokinůProdukce cytokinů (neutrofily): IL-1, Il-6, TNF (neutrofily): IL-1, Il-6, TNF Zvýšená teplotaZvýšená teplota Proteiny akutní fázeProteiny akutní fáze

Malá citlivost k působení Malá citlivost k působení membranolytického komplexumembranolytického komplexu

Pozdější fáze infekce – Ag specifické Pozdější fáze infekce – Ag specifické složky imunitysložky imunity Stimulace B-ly…IgMStimulace B-ly…IgM Th2…izotypový přesmyk…IgG(IgG1), Th2…izotypový přesmyk…IgG(IgG1),

IgA…opsonizaceIgA…opsonizace Infekce v GIT a dýchacím traktu – sIgAInfekce v GIT a dýchacím traktu – sIgA

Bakterie s polysacharidovým Bakterie s polysacharidovým pouzdrem….T-independentní tvorba Abpouzdrem….T-independentní tvorba Ab

Bakterie produkující Bakterie produkující toxiny…..neutralizační Abtoxiny…..neutralizační Ab

LPS G-bakterií….septický šok (SIRS)LPS G-bakterií….septický šok (SIRS)

__________________________________________________________________________

Infekcemi extracelulárními bakteriemi Infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi lidé s poruchami funkce jsou ohroženi lidé s poruchami funkce fagocytů, C, tvorby Abfagocytů, C, tvorby Ab

Obrana proti bakteriím-Obrana proti bakteriím-intracelulárním, plísnímintracelulárním, plísním

Intacelulární parazitizmus je Intacelulární parazitizmus je umožněn schopností uniknout umožněn schopností uniknout nitrobuněčnému zabíjení ve nitrobuněčnému zabíjení ve fagocytechfagocytech

Mykobakterie, Yersinia, Listeria, Mykobakterie, Yersinia, Listeria, Brucela, Candida albicans, Brucela, Candida albicans, Aspergillus, Pneumocystis…Aspergillus, Pneumocystis…

Obranné mechanismy hostitele: Obranné mechanismy hostitele: spolupráce spolupráce makrofágmakrofág ++ Th1Th1

Intracelulární mikroorg. + makrofág…IL-12Intracelulární mikroorg. + makrofág…IL-12 IL-12 + T-prekursor…Th1IL-12 + T-prekursor…Th1 Th1 produkce TNF, INFTh1 produkce TNF, INFγγ…aktivace …aktivace

makrofágů k tvorbě NOmakrofágů k tvorbě NO INFINFγγ – aktivace plazmat.buněk k tvorbě IgG2 – aktivace plazmat.buněk k tvorbě IgG2 Komplex IgG2+Ag…vazba na FcR makrofágůKomplex IgG2+Ag…vazba na FcR makrofágů TcTc – rozpoznání Ag + HLA I.tř. – rozpoznání Ag + HLA I.tř.____________________________________________________________________Infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou Infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou

ohroženi lidé s poruchami fagocytózy a T-ohroženi lidé s poruchami fagocytózy a T-lymfocytůlymfocytů

SIRS-Systemic SIRS-Systemic Inflammatory Response Inflammatory Response

SyndromSyndrom G- i G+, kvasinky, viry…G- i G+, kvasinky, viry… Imunitní odpověď – 2 fázeImunitní odpověď – 2 fáze

Nepřiměřená, autodestruktivní, sebezesilujícíNepřiměřená, autodestruktivní, sebezesilující Deprese imunitní reakceDeprese imunitní reakce

Počátek rozvoje SIRSPočátek rozvoje SIRS AktivaceAktivace přirozené imunitní odpovědi- přirozené imunitní odpovědi-

monocyty,makrofágy, vazba monocyty,makrofágy, vazba LPS+CD14LPS+CD14 na mono, na mono, produkce produkce pluripotentních prozánětlivých cytokinůpluripotentních prozánětlivých cytokinů (TNF(TNFαα, IL-1, IL-12, IL-6), IL-1, IL-12, IL-6)

TNFTNFαα : indukce IL-6, aktivace C (C3a, C5a) : indukce IL-6, aktivace C (C3a, C5a) IL-12 : stimulace Th1IL-12 : stimulace Th1____________________________________________________________________________________________Hladina TNFHladina TNFαα a IL-1 koreluje se závažností SIRS a IL-1 koreluje se závažností SIRS

Snížená exprese receptoru pro C3 na erySnížená exprese receptoru pro C3 na ery Změna adhesivních molekul na endoteliích a Změna adhesivních molekul na endoteliích a

leukocytech (E-, P-selektiny)…dezintegrace tkáníleukocytech (E-, P-selektiny)…dezintegrace tkání Aktivace koagulační kaskádyAktivace koagulační kaskády Přímé poškození buněk organismu působením Přímé poškození buněk organismu působením

TNFTNFαα a IL-1 a IL-1 Pozdější fáze SIRS Pozdější fáze SIRS – imunodeprese– imunodeprese

Snížená exprese HLA DR na monoSnížená exprese HLA DR na mono Endogenní kortikosteroidyEndogenní kortikosteroidy lymfopenielymfopenie Protizánětlivé cytokinyProtizánětlivé cytokiny Apoptóza buněk imunitního systému (TNFApoptóza buněk imunitního systému (TNFαα))

K rozvoji SIRS dochází u nemocných, K rozvoji SIRS dochází u nemocných, kteří jsou geneticky predisponováni ke kteří jsou geneticky predisponováni ke zvýšené reaktivitě imunitního systémuzvýšené reaktivitě imunitního systému

Otázka: působení ATB x kortikosteroidyOtázka: působení ATB x kortikosteroidy ATB: protiinfekční působení, uvolňování LPS ATB: protiinfekční působení, uvolňování LPS

do krevního oběhudo krevního oběhu Kortikoidy: protizánětlivé, tlumí transkripci Kortikoidy: protizánětlivé, tlumí transkripci

prozánětlivých cytokinů, indukce apoptózy prozánětlivých cytokinů, indukce apoptózy buněk imunitního systémubuněk imunitního systému

Monitorování nastupujícího SIRS:Monitorování nastupujícího SIRS: Hladiny CRP, prokalcitoninu, TNFHladiny CRP, prokalcitoninu, TNFαα, IL-, IL-

88 Terapie:Terapie:

Vyvazování LPS pomocí monoAbVyvazování LPS pomocí monoAb Vyvazování TNFVyvazování TNFαα pomocí monoAb pomocí monoAb Tlumení TNFTlumení TNFαα (pentoxyfilin) (pentoxyfilin) Inhibitory IL-1Inhibitory IL-1

Obrana proti virůmObrana proti virům

Virová infekce indukuje komplexní Virová infekce indukuje komplexní imunitní odpověď, vznik imunitní imunitní odpověď, vznik imunitní pamětipaměti

Maligní transformace, autoimunitaMaligní transformace, autoimunita První linie obranyPrvní linie obrany – Ag – Ag

nespecifické mechanismy:nespecifické mechanismy: Interferony (Interferony (αα,,ββ)) NK buňky – aktivovány IL-12 (z infik. NK buňky – aktivovány IL-12 (z infik.

makrofágů)makrofágů)

Průnik virů do organismu – sliznicePrůnik virů do organismu – sliznice sIgA – shlukování, zabraňuje průniku do sIgA – shlukování, zabraňuje průniku do

lamina proprialamina propria Intraepiteliální lymfocyty – CD8+T-ly, často Intraepiteliální lymfocyty – CD8+T-ly, často

typu typu γδγδ, Ag na CD1, Ag na CD1 Po průniku do lamina propriaPo průniku do lamina propria – Ag – Ag

specifické mechanismy specifické mechanismy Neutralizační Ab (IgG, IgM)…aktivace CNeutralizační Ab (IgG, IgM)…aktivace C Spolupráce Th2 + B-ly (jako extracelulární b.)Spolupráce Th2 + B-ly (jako extracelulární b.) Tc: virový Ag + HLA I.tř.Tc: virový Ag + HLA I.tř.

Integrace virů do hostitelského genomu…Integrace virů do hostitelského genomu…perzistence…reaktivace…nové perzistence…reaktivace…nové onemocněníonemocnění Varicella….pásový oparVaricella….pásový opar EBV…..krevní malignityEBV…..krevní malignity Papiloma virus….kožní nádory, karcinom Papiloma virus….kožní nádory, karcinom

děložního čípkuděložního čípku

__________________________________________________________________________________

Virovými infekcemi jsou ohroženi zejména lidé s Virovými infekcemi jsou ohroženi zejména lidé s deficity T-ly, s kombinovanými poruchami deficity T-ly, s kombinovanými poruchami imunity, s dysfunkčními NK imunity, s dysfunkčními NK

Obrana proti prvokůmObrana proti prvokům

Podobné jako u bakteriíPodobné jako u bakterií Extracelulární (Entamoeba histolytica, Extracelulární (Entamoeba histolytica,

Giardia lamblia)……protilátkyGiardia lamblia)……protilátky Intracelulární (Leishmania, Toxopazma, Intracelulární (Leishmania, Toxopazma,

Plasmodium)……aktivované makrofágy Plasmodium)……aktivované makrofágy + Th1+ Th1

Obrana proti Obrana proti mnohobuněčným parazitůmmnohobuněčným parazitům Hlavním znakem je produkce IgEHlavním znakem je produkce IgE

____________________________________________________________________________ Ag parazita + mastocyty, bazofily, Ag parazita + mastocyty, bazofily,

eosinofily, APC….produkce IL-eosinofily, APC….produkce IL-4….stimulace Th24….stimulace Th2

Th2…vyzrávání B-ly s BCR pro Ag parazitaTh2…vyzrávání B-ly s BCR pro Ag parazita B-ly + IL-4….izotypový přesmyk na IgEB-ly + IL-4….izotypový přesmyk na IgE IgE na receptory mastocytů a bazofilů…IgE na receptory mastocytů a bazofilů…

mediátory z granulí, smrt parazitamediátory z granulí, smrt parazita

Pozdější stadium infekcePozdější stadium infekce Th1……Ab vyšších třídTh1……Ab vyšších tříd Eosinofily:Eosinofily:

Aktivace vlivem IL-5 (z Th2)Aktivace vlivem IL-5 (z Th2) fagocytóza komplexu IgE+parazitární fagocytóza komplexu IgE+parazitární

částicečástice

Tkáňové poškození Tkáňové poškození infekcemiinfekcemi

Přímé mechanismy – toxiny, Přímé mechanismy – toxiny, cytopatický efektcytopatický efekt

Nepřímé mechanismy – poškozující Nepřímé mechanismy – poškozující reakcereakce PřechodnéPřechodné Chronický zánět – trvalé, autoimunitaChronický zánět – trvalé, autoimunita

Receptory hostitele jako Receptory hostitele jako vstupní brána infekcevstupní brána infekce

Receptory na buňkách a tkáních Receptory na buňkách a tkáních hostitelehostitele CD4…HIV, herpesvirus 7CD4…HIV, herpesvirus 7 CD21…EBVCD21…EBV CD54…Rhinoviry, Plazmodium malariaeCD54…Rhinoviry, Plazmodium malariae CD71…virus hepatitidy BCD71…virus hepatitidy B Integrin Integrin ββ1…Yersinia, patogenní E.coli1…Yersinia, patogenní E.coli Integrin Integrin ββ3…Borrelia3…Borrelia

Únik mikroorganismů před Únik mikroorganismů před obrannými reakcemi obrannými reakcemi

hostitelehostitele Ukrytí dovnitř buněkUkrytí dovnitř buněk Variabilita povrchových molekulVariabilita povrchových molekul Potlačení exprese HLA napadené buňkyPotlačení exprese HLA napadené buňky Potlačení zánětlivé reakce – produkce Potlačení zánětlivé reakce – produkce

analogů nebo inhibitorů cytokinůanalogů nebo inhibitorů cytokinů EBV…analog IL-10EBV…analog IL-10 Vaccinia…antagonista IL-1Vaccinia…antagonista IL-1 Poxviry, adenoviry…inhibitor TNFPoxviry, adenoviry…inhibitor TNF

Inhibice komplementuInhibice komplementu Odolné buněčné stěnyOdolné buněčné stěny Proteázy inaktivující C3a, C5a Proteázy inaktivující C3a, C5a

Štěpení sIgAŠtěpení sIgA Využití cytokinůVyužití cytokinů Integrace hostitelských molekul do Integrace hostitelských molekul do

vlastní buněčné stěnyvlastní buněčné stěny Ag mimikryAg mimikry

M protein streptokoků….myokardM protein streptokoků….myokard Sacharidy H.pylori…..žaludekSacharidy H.pylori…..žaludek

Inhibice fagocytózyInhibice fagocytózy

Inhibice fúze fagozóm+lysozómInhibice fúze fagozóm+lysozóm Přežívání ve fagozómuPřežívání ve fagozómu Inhibice kyselého pHInhibice kyselého pH Produkce peptidů, které po vazbě na Produkce peptidů, které po vazbě na

TCR inhibují T-lyTCR inhibují T-ly