ATEROSKLERÓZA

Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročníkprosinec 2001

Cévní stěna Endotel Hlavní funkce:* řízená permeabilita (vč. prostupu buněk)* regulace průchodnosti cév – vazodilatace, vazokonstrikce* integrita cévy Funkční endotel:VD: oxid dusnatý – NO (EDRF), prostacyklin (PGI2)

VK: endotelin, angiotenzin IIzabraňuje adhezi a agregaci trombocytů, leukocytůregulace fibrinolýzy: tPA + PAI-1

Aktivace endotelu – endoteliální dysfunkce:postižení endotelu se vznikem nerovnováhy ve vazoaktivních a koagulačních/fibrinolytických mechanismech a zvýšenou propustností endotelu

* vazokonstrikční charakter* inhibice fibrinolýzy* adheze leukocytů* zvýšení permeability* prokoagulační aktivita* uvolnění cytokinů – vazoaktivních, růstových faktorů

 Buňky hladké svaloviny kontrakční schopnost (humorální, metabolické a nervové vlivy, mnohé z nich závislé na endotelu) při stimulaci (např. PDGF) změna na tzv. fenotyp sekreční (migrace, proliferace, produkce cytokinů, kolagenů, matrix)

Monocyty/makrofágy

- zvýšený průnik do cévní stěny při endoteliální dysfunkci

- produkce mitogenních látek (vč. PDGF), chemotaktických látek, kyslíkových radikálů, enzymů apod.

- fagocytóza: ne/schopnost vycestovat zpět do krevního řečiště

- LDL receptory (po “nasycení” down regulace receptorů, vycestování)

- scavenger receptory pro modifikovaný LDL (bez zpětné vazby – vznik pěnových buněk, zánik buňky a pokračování procesu) Tyto procesy se uplatňují jak v aterogenezi, tak v “osudu” jednotlivého plátu – jeho stabilitě

Etiopatogenetické faktory aterosklerózy podmíněné geneticky + prostředím       kouření: kyslíkové radikály, hyperfibrinogenémie, reaktivita trombocytů, polycytémie      inzulinová rezistence a hyperinzulinémie (růstový faktor)      hypertenze (permeabilita, remodealce, dherence, angiotenzin II)      hyperlipoproteinémie: cholesterol ( LDL, HDL)      lipoprotein(a): částice podobná LDL, navíc obsahuje strukturu inhibující fibrinolýzu a ovlivňující růst hladké svaloviny

      dietní faktory-        tuky: mastné kyseliny (nenasycené – olejová ?), cholesterol-        alkohol (nižší dávky zvyšují HDL, antioxidanty v některých nápojích – červené vína ??)-        antioxidační (např. vitamin E), resp. prooxidační faktory

      diabetes mellitus (glykace proteinů vč. LDL)      obezita, nedostatek pohybu      homocystein (poškození endotelu, proliferace hladkých svalů)      nedostatek estrogenů (lipidy, endotelová funkce – zvyšují produkci prostacyklinu a NO)      mužské pohlaví      rodinná anamnéza      infekce: Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus (kóduje chemokiny), Helicobacter pylori (?)      hemostatické faktory (hyperfibrinogenémie, zvýšená reaktivita destiček, PAI)      psychické vlivy (stres, deprese ?)

Důsledky dysfunkce a poškození endotelu       ztráta kontroly propustnosti endotelu (vyšší průnik LDL i buněčných elementů do stěny cév)      ztráta antiadhezivních vlastností, zvýšená produkce adhezivních molekul      snížení aktivity lipoproteinové lipázy      snížená produkce NO, zvýšená produkce endotelinu 1      zvýšená produkce proliferačních a chemotaktických cytokinů      snížení poměru tPA/PAI

Možnosti studia etiopatogeneze aterosklerózy -        klinická pozorování-        epidemiologické studie-        experimentální studiestudie na zvířatech – v současnosti např. transgenní myši (knock-out geny)studie na buněčných liniích

Patogeneze aterosklerózy

Iniciální léze- poškození endotelu – shear stress (změna morfologie endotel. bb, změna permeability) a další faktory

- průnik makromolekul – zejm. LDL, ev. Lp(a) – do subendotel. prostor (mezi endotel. bb)

- retence LDL: interakce apoB s proteoglykany matrix

- modifikace LDL: oxidace, glykace, agregace apod. – minimálně oxidované LDL

- protektivní role HDL: zpětný transport cholesterolu + antioxidativn působení

Zánětmiminálně oxidované LDLdalší podpůrné faktory (z oblasti rizikových faktorů) stimulace endotelu – produkce:-        zánětových cytokinů-        adhezních molekul (selektiny, ICAM aj.)-        chemokinů (M-CSF, MCP-1 aj.)inhibice produkce NO, prostacyklinu vstup monocytů a lymfocytů do cévní stěnyprodukce cytokinů, kysl. radikálů, enzymů atd.

Vznik pěnových buněk

výrazná modifikace (oxidace) LDL

zvýšená exprese tzv. scavenger receptorů (SR) na makrofázích

intenzivní vychytávání oxidLDL pomocí SR do makrofágů – pěnové buňky

zánik pěnových buněk – tukové nekrotické masy

Fibrotizace

migrace a stimulace buněk hladkých svalů (SMC) vyvolané cytokiny např. z T lymfocytů

SMC produkují extracelulární matrix

vliv angiotenzinu II, homocysteinu apod.

Pokročilá léze a trombóza

nižší stabilita plátu – nekrotické hmoty, aktivita zánětlivých procesů (např. degradace extracelul. matrix), neovaskularizace, tenký fibrózní kryt

zranitelné bývají okraje plátu

kalcifikace

zvýšená produkce tkáňového faktoru

 Důsledky aterosklerotického plátu:

      míra stenózy – hemodynamické důsledky pro krevní zásobení

      složení a stabilita – ruptura + trombóza = úplná okluze - nekróza

Ischemická choroba srdeční

KREVNÍ ZÁSOBENÍ A METABOLISMUSMYOKARDU

Krevní zásobení a metabolismus myokardu  Průtok krve:

Klidový: 250 ml/min Hlavní komponenty srdce z hlediska průtoku:       koronární tepny v epikardiální oblasti       drobné koronární cévy       myokard

Perfuzní tlak x odpor

extravaskulární tlak

perfuzní tlak

diastolický TK

vysoký v systolevyšší v subendokarduporuchy myokardu

cévní rezistence

dilatace většíchepikard. kmenů

VNS2 ×

dilatace arteriol

hlavní mechanismuszvýšení průtoku

• metabolické vlivy• autoregulace

endotel

+

Perfuze

Faktory ovlivňující průtok

Faktor Fyziologie Patologie

céva vztah průměru a průtoku

spasmus (zvýšený průnik kalcia do cévní stěny), agregace destiček, atero plát, změny ve stavbě stěny (hypertrofie stěny, např. při delší hypertenzi)      

regulace průsvitu cévy

autoregulace + metabolismus (adenosin, poměr ATP/ADP, pO2,

pH) regulace větších kmenů veget. nerv. systémem

 

délka diastoly

rozhodující pro prokrvení – srdeční frekvence

zkrácená při tachykardii

gradient

perfuzní tlak

diastolický tlak hypotenze, šok

odpor tkáně (extravaskulární tlak)

transmurální tlak,napětí svaloviny

diastolická dysfunkce, dilatace, fibrotizace, otok, kardiomyopatie

poměr cévy/myocyty

difuzní dráha hypertrofie

Perfuzní tlak:rozdíl tlaku mezi počátkem koronárních tepen a ústí sinus coronarius Koronární rezerva:maximální možnost zvýšení průtoku krve myokardem – cca 4×dána schopností vazodilatace drobných tepen Rozdíly v perfuzi:zhoršená perfuze subendokardiálních vrstevv subendokardiální vrstvě je vyšší tenze (menší poloměr):       vyšší spotřeba kyslíku       vyšší extravaskulární tlak

Extrakce kyslíku: takřka maximální (analogická aktivně pracujícímu kosternímu svalu),

AV diference 140–160 ml O2/litr krve

 

Spotřeba kyslíku (AV diference × průtok):klid – 140 × 0,25 = 35 mlzátěž – 160 × 1,00 = 160 mlHlavní podíl má zvýšení průtoku – stav cév je klíčový pro zásobení myokardu kyslíkem při zátěži 

Spotřeba energie v myokardu:

       90 % mechanická činnost (kontrakce i relaxace)

       9,5 % proteosyntéza

       0,5 % elektrické děje

 

-         napětí stěny LK

-         inotropní stav

-         srdeční frekvence

Zdroje energie v myokardu:klid – volné mastné kyseliny, glukóza, laktátzátěž – stoupá využití laktátu až na 2/3

Potřeba a dodávka kyslíku do myokardu  Faktory ovlivňující spotřebu kyslíku:        srdeční práce       kontraktilita       frekvence       vlastnosti myokardu: napětí ve stěně (dilatace, afterload – hypertenze), hypertrofie       adrenergní stimulace  Faktory ovlivňující přísun kyslíku do myokardu:       parciální tlak kyslíku v prostředí, ev. jeho množství       respirační aparát       hemoglobin       průtok myokardem

ISCHEMIE

Nerovnováha mezi metabolickými nároky a perfuzí:

1.    zvýšené nároky – simulace zátěžovými testy2.    omezená perfuze3.    kombinace 

Ischemie

nedostatečný přívod kyslíku a živin do tkáně a nedostatečné odplavování metabolitů v důsledku omezení perfuze

Zúžení cévy

• organické• funkční• kombinované

spasmusaterom. plát trombus

plát + trombus + spasmus

spasmus

ruptura plátu

trombus

diurnální rytmus (ráno!)chladkouřenípsychické vlivy

trombocyty:vazokonstr. faktoryrůstové faktory

lokalizace- koncentrická- excentrickástabilita- fibrotizace- lipidy- zánět- stáří plátufisura

• fixní• dynamické

Vliv velikosti stenózy na hemodynamiku koronárního průtoku:

       do 40 % – bez vlivu

       40–70 % – ischemii nelze vyvolat běžnou zátěží

       70–90 % – v klidu známky ischemie nejsou patrny, lze je vyvolat zátěží

       nad 90 % – ischemie i v klidu, nulová koronární rezerva

 

Hemodynamicky nevýznamný aterosklerotický plát může být podkladem smrtícího akutního infarktu myokardu:

ruptura vznik trombu + spasmus nekróza arytmie (fibrilace komor) smrt

 Důsledky ischemie:       metabolické změny: deplece ATP, lokální acidóza, zvýšený průnik kalcia do buněk… (působí vznik vazodilatace)

       poruchy kontraktility (pokles tepového objemu): hypokineze, akineze, dyskineze

       poruchy relaxace (diastolická dysfunkce)

       nerovnoměrnost změn perfuze a kontraktility v myokardu

       poruchy elektrických dějů (vznik arytmií, EKG obraz)

       morfologické změny (změny v myocytech, nekróza, fibrotizace, steatóza aj.)

       klinické příznaky (bolest, arytmie, srdeční selhání)

Výsledek ischémie:délka + reperfuze - protrahovaná okluze: až nekróza- přechodná okluze s úplnou reperfuzí- protrahovaná hypoperfuze steal fenoménreologie

Odlišné postižení vrstev myokardu: - anatomické poměry- vyšší tenze v subendokard. vrstvách

Subendokardiální ischémieklasická angina pectorisdeprese ST segmentu

Subepikardiální ischémievariantní a. p.infarkt myokarduelevace ST segmentu

Postischemická úprava funkce 

* délka ischémie* účinnnost reperfuze

Omráčený (stunned) myokard perfundovaný, ale funkčně postiženýreverzibilní přetrvávající dysfunkce myokardu, po obnovení průtoku, aniž jsou přítomny ireverzibilní změny (např. typu nekrózy)

hypotézy vzniku:především asi zvýšený průnik kalcia do buněk a působení kyslíkových radikálů

Hibernující myokard chronicky hypoperfundovaný a funkčně postiženýstav, kdy v myokardu je trvale snížený průtok krve provázený zhoršenou kontraktilní schopností myokarduadaptace buněk na snížený přísun energiepředstavuje určitou “ochranu” před možným hlubším poškozením 

Ischemic preconditioning zvýšená rezistence myokardu proti poškození ischemií způsobená předchozí ischemií a reperfuzí (nezávisle nakolaterálním řečišti)

hypotézy vzniku:změny metabolismu, mediátorů, iontových kanálů (např. aktivace kaliového kanálu vede ke zkrácení akčního potenciálu a sníženému průniku kalcia do buněk), zvýšená aktivity antioxidačních mechanismů

Obnovení průtoku Kolaterály AngiogenezeVEGF (vascular endothelial growth factor) – ovlivňuje zejm. vznik malých cév, specificky ovlivňuje endotelie, spíše růst drobných cévindukce – hypoxie, ischémieFGF (fibroblast growth factor) – působí na fibroblasty a buňky hladkého svalu, růst větších, muskularizovaných tepének, menší specifita Angiopoetin a řada dalších Terapeutická angiogenezegenová terapie: přímá intramyokardiální aplikace plasmidu nebo použití vektoru (adenovirus) VEGF či FGF Revaskularizační invazivní výkony- PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastika)- implantace stentů- bypass 

 

Reperfuzní poškození * kyslíkové radikály: zdroj v mitochondriích, ev. leukocytech, působení xanthinoxidázy (v myokardu asi méně významné)* zvýšené množství intracelulární kalcia* neutrofily: tvorba radikálů, mechanické ucpání kapilár, proteolytické enzymy klinicky - v myokardu zejména arytmie

KLINICKÉ FORMYICHS

Angina pectoris (AP)

      námahová - stabilní: fixní stenóza

aterosklerotický plát snižuje koronární rezervu, zvýšené nároky na myokard (tachykardie) vyvolají projevy ischémie subendokardiálně

Podpůrné faktory: anémie, zvýšená viskozita krve, diastolická hypotenze, hypertrofie myokardu

      vazospastická (variantní, Prinzmetalova): spasmus epikardiální tepny, transmurální ischemické změny; vzniká v klidu, reperfuze může být provázena arytmiemi       nestabilní: stenóza nestabilní (ruptura, trombóza), spasmus, nekompletní obturace + kratší délka ischémie “zatím” nevede k vzniku nekrózy

Akutní infarkt myokardu (AIM)

trvalý uzávěr koronární tepny (nejč. trombóza) vedoucí k nekróze svaloviny

postižení celé tloušťky stěny – transmurální (Q)postižení subendokardiální části stěny – netransmurální (nonQ)

po 20 min začínají první buňky nekrotizovat, postup nekrózy trvá několik hodin - šíří se od endokardu k epikardu a z centra do periferie

Klinické projevy

- bolest- aktivace veget. nerv. systému (úzkost, pocení, tachykardie)- atyp. průběh (GIT příznaky, průběh bez dominance bolesti)- arytmie- srdeční selhání

Základy diagnostiky

Projevy nekrózy- enzymy: CK, AST, LD- strukt. bílkoviny: myoglobin, troponin- reakce na nekrózu: leukocytóza, zvýš. sedimentace erytrocytů

Elektrické projevy - EKG: vývoj křivky lokalizace + rozsah infarktu- arytmie

Velikost nekrózy

- úplnost přerušení průtoku- kolaterály- nároky myokardu na kyslík (frekvence, tenze ve stěně - afterload)- ischemic preconditioning

Důsledky nekrózy

• hemodynamické (porucha kontraktility, snížení ejekční frakce) – velká nekróza či opak. infarkt - srdeční selhání, při postižení cca 40% svaloviny až kardiogenní šok

• elektrická nestabilita – arytmie, fibrilace komor, náhlá smrt

• remodelace komory – jizva, aneurysma (dyskineze, trombóza s embolií), celková dilatace – prognostický význam

• ruptura stěny (tamponáda perikardu), aneurysmatu, septa, papilárního svalu

Lokalizace nekrózy

- vrstva stěny: transmurální, subendokardiální, intramurální- oblast srdce: dle postižené (větve) koronární tepnypřední stěnalaterální stěnydiafragmatická (spodní, “zadní” stěna)

Akutní koronární syndrom

nestabilní AP + akutní IM

Syndrom X

klinicky námahová AP + normální koronarografiepostižení drobných cév

LÉČBA ICHS

Primární prevence

Léčba rizikových faktorůZejm. léčba poruch lipid. metabolismu

Ovlivnění průtoku krve myokardemOvlivnění cév (antag. kalcia, vazodilat.)Snížení spotřeby kyslíku (betablokátory)Ovlivnění koagulace (acetylsalic.kys., antikoagulancia)

Léčba komplikací

Revaskularizační léčbaFibrinolýzaZákroky na koron. tepnách – perkut.: angioplastika, stentBypassAngiogenetická terapie

Angioplastika

Stent

KARDIOMYOPATIE (KMP)

Kardiomyopatie (KMP) onemocnění myokardu různé etiologie provázené poruchou srdeční funkce Etiologie:alkohol, toxické poškození vč. cytostatik, metabolická, zánětlivá aj.některé mají genetický původ Dělení:klasicky na 3 skupiny podle hlavních patofyziologických změn

Dilatační KMP

výrazná dilatace všech oddílů srdceporušena je systolická i diastolická funkceobraz srdečního selhánínástěnné tromby

Hypertrofická KMPdysproporční hypertrofie, zejm. v oblasti mezikomorového septa a přední stěny levé komory

výrazně narušená funkce diastolická, při normální funkci systolické obstrukce výtokového traktu levé komory v systole (obstruktivní KMP)závažné arytmie, dušnost, ev. poruchy vědomí, stenokardie – často vázáno na námahu; náhlá smrtněkdy familiární výskyt: AD dědičnostnejč. (50 %) mutace genu pro těžký řetězec beta-myosinu (14. chromozom)dále abnormality troponinu T, tropomyosinu

Restriktivní KMPrigidní (nedilatovaný, nehypertrofovaný) myokard – subendokardiální fibróza

výrazně narušená diastolická funkce + systolická

obraz srdečního selhání, ev. arytmie

připomíná funkčně konstriktivní perikarditidu