Autonomní nervový systém

Parasympatikus

Cholinomimetika

• Napodobují stimulaci cholinergního

nervového systému

• Ovlivňují muskarinové (M) a nikotinové

(N) receptory

M1, M3, M5 receptory

muscarinic

receptor

M2, M4 receptory

muscarinic

receptor

Muskarinové a nikotinové (cholinergní)

receptory

Receptor Lokalizace G protein Děje aktivované stimulací

receptoru

(postreceptorové)

M1 Nervy + IP3, kaskáda DAG

M2 Srdce, nervy, hladké

svaly

+ tvorby cAMP

M3 Žlázy, hladké svaly + IP3, kaskáda DAG

M4 CNS? + tvorby cAMP

M5 CNS? + IP3, kaskáda DAG

NM Nervosvalová ploténka - Otevření Na+/K

+ kanálu a

depolarizace

NN Receptory v gangliích - Otevření Na+/K

+ kanálu a

depolarizace

Stimulace muskarinového receptoru

Orgán Účinek

Oko m. sphincter pupillae Kontrakce –mióza

m.ciliaris Kontrakce- akomodace, vidění do blízka

Srdce SA uzel frekvence (negativně chronotropní)

Síně kontraktility (negativně inotropní)

AV uzel Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), prodl.

Refrakterní periody)

Komory kontraktility (negativně inotropní)

Cévy Dilatace (EDRF) – NO

Dýchací cesty :svaly bronchů. Žlázy Bronchokonstrikce

Stimulace

GIT motilita motility

Sfinktery Uvolnění

Sekrece žlaz sekrece

Močový měchýř

Detrusor Kontrakce

Trigonum a sfinkter Uvolnění

Žlázy potní, slinné, slzné, Sekrece

Nazofaryngeální

N-účinky

závisí na převládající inervaci daného orgánu.

Cévy (arterioly) jsou inervovány zejména sympatikem, proto

stimulace N receptorů v gangliích má za následek zvýšení

přenosu vzruchu postgangliovým neuronem sympatiku a

následnou aktivaci sympatických receptorů (α1) na příslušné

efektorové buňce. Tímto mechanismem dochází ke zvýšení

TK.

Naopak v srdci (síních) a GIT převládá tonus parasympatiku,

proto dráždění N receptorů ganglií na za následek zvýšení

přenosu vzruchu postgangliovým neuronem parasympatiku

a aktivaci M receptorů - zvýšená motilita GIT

Stimulace nadledvin - uvolnění Adrenalinu a NA

Aktivace N receptorů na neuromuskulární ploténce přímo

působícími farmaky vede k záškubům až ke spazmu příčně

pruhovaného svalu.

Cholinomimetika

1. přímá

působící na

M receptorech - estery cholinu, alkaloidy

N receptorech

2. nepřímá (inhibitory ACHE)

krátce-edrofonium

středně a dlouho - karbamáty

velmi dlouho- organofosfáty

Přímá parasympatomimetika

Přímým endogenním cholinomimetikem je acetylcholin, který

se uvolňuje:

• v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky)

• v postgangliové synapsi parasympatiku (M účinky)

• na neuromuskulární ploténce (N-účinky)

• v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky,

sekrece adrenalinu)

• v CNS (zejména N-účinky)

Protože je rychle rozkládán acetylcholinesterázou, je jeho

účinek velice krátkodobý. Pro praktické účely jsou využitelné

syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo

alkaloidy. Liší se nejen kinetikou (dolností k ACHE), ale i

farmakodynamickými vlastnostmi (afinitou k M a N

receptorům).

Příma parasympatomimetika

Účinná látka Účinky Farmakokinetické vlastnosti

E s t e r y cholinu

Acetylcholin M, N Rychle hydrolyzován ACHE, doba účinku 5-30 sek

Metacholin M, N Pomaleji hydrolyzován ACHE

Betanechol M Odolný vůči ACHE, doba účinku 0.5-2 hod

Karbachol M, N Podobný betanecholu

A l k a l o i d y

Pilokarpin M Doba účinku 0.5-2 hod

Muskarin M (amanita muscaria)

Nikotin N Doba účinku 1-6 hod

Acetylcholin

• špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HE bariérou

• rychlá hydrolýza AChE

• pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava

• zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní

sekrece

• nauzea, kašel dyspnoe

• dilatace cév uvolnění EDRF (NO)

Pilocarpin

• terciální N atom - zvýšená lipofilita, dobře

prochází do CNS i do rohovky

• M i N účinky

• zejména oftalmologie - vyvolává miózu a

snižuje nitrooční tlak

Karbachol

• kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší

odolnost vůči AChE

• stimuluje vylučování + GI trakt

• atonie trávicího systému

• miotikum a antiglaukomatikum

• KI - obstrukce GIT

Metacholin, betanechol

• kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší

odolnost vůči AChE

• zvýšení GIT motility, pro překonání močové

retence po anestezii či vagotomii

• zjištování funkčnosti pankreatu

• KI - obstrukce GIT

Symptomy intoxikace

jsou snadno predikovatelné podle účinků ACH a

jejich projevy závisí na selektivitě farmak:

z nadměrné stimulace až excitace M receptorů

vyplývá stimulace CNS, mióza, akomodace do

blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce,

hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem

(hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon

k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie.

Podobně ovlivnění N receptorů vede ke svalovým

záškubům až křečím (vliv na CNS), ke zvýšení TK

(stimulace N receptorů v gangliích a

nadledvinách).

Indikace

• poměrně úzké:

• zahrnuje postoperační a neurogenní

ileus, retenci moče (betanechol),

• glaukom (karbachol, pilokarpin).

Nepřímá cholinomimetika - inhibitory ACHE

Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze. Alkoholová část

jejich molekuly se z enzymu rychle uvolňuje, zatímco část

kyselá zůstává vázána déle. Dokud se zbytek molekuly

z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor a enzym není

dostupný pro hydrolýzu endogenního ACH. Důsledkem je

zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a

jeho následné M a N účinky.

Kromě vlivu na ACHE závisí účinek těchto farmak také na jejich

kinetických vlastnostech. Terciární aminy jsou lipofilní, proto

snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a

absorpce z GIT). Kvartérní aminy jsou naopak více hydrofilní,

proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.

Reverzibilní (kompetitivní) inhibitory ACHE

Účinná látka Účinky Farmakokinetické vlastnosti

Edrofonium M, N Kvarterní amín, podání parenterální

doba účinku 5-15 min

K a r b a m á t y

Fyzostigmin M, N Terciární amín, účinný per os, doba

účinku 0.5-2 hod

Neostigmin M, N Kvarterní amín, doba účinku 0.5-3 hod

Pyridostigmin M, N Podobný neost., doba účinku 4-8 hod

Indikace

• Postoperační a neurogenní ileus, retence

moče – neostigmin

• Glaukom- fyzostigmin

• Myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin,

edrophonium

• Zvrat neuromuskulární blokády

(pachykurarové látky, antiacetylcholinové)

• Demence Alzheimerova typu

– rivastigmin, donepezil, galantamin

Význam v toxikologii - organofosfáty

• přípravky využívané v zemědělství (herbicidní,

pesticidní př.)

• bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý

průnik kůží a mukózními membránami)

• Otrava - nauzea, zvracení, cefalea, slabost, pocení,

slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání

až zástava dechu

• Využití pro farmakoterapii:

– Málo časté: glaukom: echothiofát

– scabies: malathion

Ireverzibilní inhibitory ACHE - organofosfáty

• M a N účinky

– aktivita ACHE na 70% - mírná

intoxikace

– aktivita ACHE 30% - závažná

intoxikace

Terapie otravy

• zamezit vstřebávání

• atropin - blokuje muskarinové NÚ

• umělá ventilace

• reaktivátory AChE - pralidoxim

• krátkodobé IAChE - ochrana ještě

nezasažené AChE

Parasympatolytika

terciární amoniové báze (farmaka s terciálním dusíkem, terciární

aminy) a ty dále na:

přirozené alkaloidy, které se nejčastěji v přírodě vyskytují v

rostlinách z čeleďe lilkovitých (solanaceae). Patří sem

atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna) nebo

durmanu obecného (Datura stramonium) a skopolamin

vyskytující se v blínu černém (Hyosciamus niger).

polosyntetické analoga jež lze získat esterifikací přirozené

báze tropinu s různými kyselinami (na př. atropin je

tropinester kyseliny tropové a polosyntetický derivát

homatropin je tropin ester kyseliny mandlové.)

kvarterní amoniové báze (obsahující kvarterní dusík, kvarterní

aminy)

Mechanismus účinku

Atropin způsobuje reverzibilní kompetitivní inhibici účinku ACH

na muskarinových receptorech. (není selektivní při působení

na jednotlivé podskupiny M receptorů) To znamená, že tato

inhibice způsobená malými dávkami atropinu může být

překonána vyššími koncentracemi ACH nebo ekvivalentními

muskarinovými agonisty.

Efektivita účinku antimuskarinových látek záleží na typu

ovlivňované tkáně. Nejcitlivější na podání atropinu jsou

slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá je

sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká

svalovina efektorů a srdce jsou svou citlivostí uprostřed.

Rozdílné citlivosti cílových struktur odpovídá závislost účinku

atropinu na dávce:

Účinky atropinu

dávka

(mg)účinek

0,5zpomalení srdeční frekvence, snížení slinění

(suchost v ústech) a pocení

1,0zrychlení srdeční frekvence, mírná

mydriáza, zástava sekrece slin

2,0tachykardie, mydriáza a snížená schopnost

oka akomodovat vidění na blízko

5,0předchozí účinky dále zesíleny, poruchy

polykání, únava, bolest hlavy, poruchy

mikce, snížení střevní peristaltiky (zácpa),

kůže suchá a horká

>10,0další zesílení účinku, tep rychlý a slabý,

neostré vidění, kůže šarlachově červená,

horká, suchá. Ataxie, neklid, excitace

CNS(halucinace, delirium), koma

CNS účinky

účinek je patrný zejména u skopolaminu, který se

využívá pro svou antiemetickou složku uplatňující

se při kinetoźách (předpokládá se, že muskarinový

mechanismus se uplatňuje v poruchách

vestibulárního aparátu). V toxických dávkách dochází

naopak k excitaci CNS.

potlačení třesu při Parkinsonově chorobě. Třes je

považován za následek nedostatečné dopaminergní

aktivity a převahu cholinergní aktivity v bazálních

gangliích a ve striatu.

stimulace vagových center v míše (bradykardie), jež je

při zvyšování dávky vystřídána přímým

antimuskarinovým účinkem na sinoatriální uzel

(tachykardie)

Účinky na oko

m. sphincter pupillae je aktivován prostřednictvím

muskarinových receptorů. Tím je navozena aktivní mióza.

Jsou-li M receptory inhibovány (lokálním podáním farmak s

terciárním dusíkem), pak převládne aktivita m.dilatator

pupillae s následnou mydriázou.

zároveň dochází k paralýze m. ciliaris, k cykloplegii. Oko

ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává

neostré.

Oba tyto účinky se využívají terapeuticky, jsou však

potencionálně nebezpečné u nemocných trpících

glaukomem pro nebezpečí vyvolání akutního

glaukomatózního záchvatu (viz dále)

snižuje se sekrece slz, což nemocný vnímá jako “suché oči”

Kardiovaskulární systém

Sinoatriální uzel je ciltivý na inhibici M receptorů protože

atria jsou silně inervována parasympatickými

nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po

přechodné výše zmíněné bradykardii (výraz

stimulace n.vagus v prodloužené míše) dochází

naopak k tachykardii ze zablokování zpomalujícího

účinku vagu na srdce (antimuskarinový účinek), bez

výrazného vlivu na TK.

Bronchodilatace a snížení sekrece

GIT

Inhibice M receptorů významně potlačuje motilitu GIT, méně

pak sekreci žláz.

stěny GIT orgánů jsou relaxovány, tonus i pohyby střevní

jsou potlačeny. Vyprazdňování žaludku je zpomaleno,

doba průchodu střevem prodloužena. Tonus sfinkterů se

naopak zvyšuje. Dochází k obstipaci. Tato “paralýza” je

však přechodná. Obnovení peristaltiky se projeví za 1-3

dny.

žaludeční sekrece na rozdíl od sekrece slinných žlaz je

potlačena až vlivem vyšších dávek

Termoregulace

atropin významně potlačuje pocení - důležitý

termoreguláční mechanizmus. U dospělých osob

může tímto mechanismus docházet ke zvýšení

tělesné teploty, pouze však v případě podání

vysokých dávek. U dětí se však může projevit

“atropinová horečka” již po dávkách nižších.

Indikace I.

Parkinsonismus, pomocná terapie vedle látek ovlivňujících

aktivně dopaminergní systém (biperiden, benzatropin,

procyclidin, diethazin)

Kinetózy. Používá se skolopamin, nověji jako transkutánní

léková forma udržující plazmatickou hladinu účinné látky po

dobu 24-48 hod.

Ke zvýšení srdeční frekvence při bradykardii (atropin)

Indikace II.

oční lékařství

k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření

očního pozadí). K tomuto účelu se používají místně

látky s krátkodobým účinkem

k prevenci synechií při zánětech v přední oční komoře

(uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším

účinkem.

Indikace III.

Gastrointestinální poruchy. V této indikaci se používají především

kvarterní amoniové báze.

léčba peptického vředu jako komplementární terapie. Je třeba

použít vyšších dávek. Léčba je provázena nežádoucími

účinky vyplývajícími z antimuskarinového vlivu. V této

indikaci se používá pirenzepin GASTROZEPIN a poldin

NACTON

spasmolytika GIT ke konzervativní léčbě projevů cholelithiazy,

urolithiázy.

k ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů), zde je

zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací

parasympatolytikum s opiátem. (př. atropin s difenoxylátem

[REASEC], což je neanalgetický opiový derivát)

Indikace IV.

pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v

bronchiálním systému:

k léčbě asthmatu: ipratropium (ATROVENT), nebo ta

samá látka v kombinaci s fenoterolem (BERODUAL)

prevence stimulace n.vagus v souvislosti s narkózou pro

nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální

hypersekrece, jež mohou vyůstit v pooperační atelektázy.

Zároveň však vzniká riziko retence moče a střevní

hypomotility.

nadměrné pocení

Indikace V.

léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty). Atropinsulfát se

podává ve vysokých dávkách (1-2 mg) i.v. po 5-15 min.

dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku

(sucho v ústech, mydriáza)

otrava houbami

s rychlým nástupem příznaků otravy (15-30min po požití), s

příznaky muskarinového typu (nauzea, zvracení, průjem,

tachykardie, pocení, slinění až známky bronchokonstrikce.

Způsobuje je Amanita muscaria (muchomůrka červená),

obsahující alkaloid muskarin. Účinnou léčbu představuje

atropin (1-2 mg parenterálně)

Nežádoucí účinky

periferních účinky (suchost kůže a sliznic, tachykardie,

mydriáza a cykloplegie)

simulace až excitace CNS (halucinace, obluzenost, křeče až

koma).

Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená. Tělesná

teplota bývá zvýšená. Terapie je symptomatická (prevence

šoku, proti křečím diazepam).

Intoxikace kvarterními amoniovými bazemi se vyznačuje

perifermíni účinky antimuskarinovými s minimálními projevy

vyplývajícimi z ovlivnění CNS. Účinky antinikotinové se

mohou naopak projevit zřetelnou ortostatickou hypotenzí.

Léčba spočívá v podání neostigminu (inhibitor ACHE s

kvarterním dusíkem). Zvládnutí hypotenze může vyžadovat

sympatomimetikum např. fenylefrin.

Kontraindikace

glaukom, zejména typ s uzavřeným úhlem

hypertrofie prostaty (zesílené nebezpečí retence moče)

paralytický ileus