S2 Časopis je indexován v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik Rady pro výzkum a vývoj ČR česko - slovenská pediatrie czech-slovak pediatrics ČASOPIS ČESKÉ A SLOVENSKÉ PEDIATRICKÉ SPOLEČNOSTI ROČNÍK 67 ZÁŘÍ/ 2012 ISSN 0069-2328 (PRINT), ISSN 1805-4501 (ON-LINE) INDEXED IN EMBASE / EXCERPTA MEDICA, CHEMICAL ABSTRACTS EBSCO – Academic Search Complete EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ČECHOSLOVACA, SCOPUS Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně Doporučení Pracovní skupiny dětské gastroenterologie a výživy ČPS pro diagnostiku a léčbu nespecifických střevních zánětů u dětí
Transcript
S2Časopis je indexován v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik Rady pro výzkum a vývoj ČR
česko - slovenskápediatrieczech-slovak pediatrics
ČASOPIS ČESKÉ A SLOVENSKÉ PEDIATRICKÉ SPOLEČNOSTI
ROČNÍK 67ZÁŘÍ/ 2012
ISSN 0069-2328 (PRINT), ISSN 1805-4501 (ON-LINE)INDEXED IN EMBASE / EXCERPTA MEDICA, CHEMICAL ABSTRACTSEBSCO – Academic Search CompleteEXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ČECHOSLOVACA, SCOPUS
Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně
Doporučení Pracovní skupiny
dětské gastroenterologie a výživy ČPS
pro diagnostiku a léčbu
nespecifických střevních zánětů u dětí
česko - slovenskápediatrieczech-slovak pediatrics
VEDOUCÍ REDAKTOR:doc. MUDr. OLDŘICH POZLER, CSc.
Dětská klinika FN a LF UKHradec Králové
ZÁSTUPKYNĚ VEDOUCÍHO REDAKTORA:doc. MUDr. MARTA BENEDEKOVÁ, PhD.
1. detská klinika LFUK a DFNsPBratislava, Slovenská republika
EDITOR EMERITUS:prof. MUDr. LIDKA LISÁ, DrSc.
FN Motol, Praha
REDAKČNÍ RADA:prof. MUDr. JÁN BUCHANEC, DrSc.
Klinika deti a dorastu JLF UK a UNM MartinSlovenská republika
prof. MUDr. SVETOZÁR DLUHOLUCKÝ, CSc.Detská klinika NsP F. D. RooseveltaBanská Bystrica, Slovenská republika
prof. MUDr. ZDENĚK DOLEŽEL, CSc.Pediatrická klinika LF MUFakultní nemocnice Brno
prim. MUDr. JOSEF GUT
Dětské oddělení NsP Česká Lípa
doc. MUDr. JANA HAMANOVÁ, CSc.Subkatedra dorostového lékařství IPVZ Praha
doc. MUDr. HANA HOUŠŤKOVÁ, CSc.Pediatrická klinika UK 1. LF ve FTNsP,Dětská klinika IPVZ, Praha
doc. MUDr. JOZEF HOZA, CSc.Klinika dětského a dorostového lékařstvíUK 1. LF a VFN Praha
prof. MUDr. JAN JANDA, CSc.Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha
prim. MUDr. LUMÍR KANTOR, Ph.D.Novorozenecké oddělení FN Olomouc
prof. BERTHOLD KOLETZKO, MDUniversitäts Poliklinik Mnichov, SRN
prof. MUDr. LÁSZLÓ KOVÁCS, DrSc., MPH2. detská klinika LFUK a DFNsPBratislava, Slovenská republika
prof. MUDr. JAN LEBL, CSc.Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha
prof. MUDr. ĽUDMILA PODRACKÁ, CSc.I. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ KošiceSlovenská republika
prof. MUDr. PETR POHUNEK, CSc.Pediatrická klinika UK 2. LF, FN Motol, Praha
MUDr. OLGA ROŠKOTOVÁ
Dětské středisko Litoměřice
MUDr. FRANTIŠEK SCHNEIBERG
Ústav pro humanitní studia v lékařstvíUK 1. LF Praha
MUDr. ZDENĚK SLAVÍK, MD (UK), FRCPCHRoyal Brompton HospitalLondýn, Velká Británie
prof. MUDr. FRANTIŠEK STOŽICKÝ, DrSc.Dětská klinika, Fakultní nemocnicePlzeň-Lochotín
prim. MUDr. JAN ŠKOVRÁNEK, CSc.Kardiocentrum FN Motol, Praha
prof. RADVAN URBANEK, MDKirchzarten, SRN
prof. MUDr. JIŘÍ ZEMAN, DrSc.Klinika dětského a dorostového lékařstvíUK 1. LF a VFN Praha
prof. MUDr. MIRKO ZIBOLEN, CSc.Neonatologická klinika JLF UK a UNM MartinSlovenská republika
ROČNÍK 672012
(První číslo vyšlo 1. 4. 1946 pod názvem Pediatrické listy)
Vydává: Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2.Vedoucí redaktor: doc. MUDr. O. Pozler, CSc., zástupkyně vedoucího redaktora: doc. MUDr. M. Benedeková, PhD.
Odpovědná redaktorka: B. Binědová, e-mail: [email protected]: Tiskárna Prager – LD s.r.o., Kováků 9, 150 00 Praha 5.
Rozšiřuje v ČR: Nakladatelství Olympia, a.s., Praha, do zahraničí (kromě SR): Myris Trade s.r.o., V Štíhlách 1311/3, P.O. Box 2,142 01 Praha 4, [email protected], tel.: 234 035 205, v SR Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a.s., oddelenie inej formy predaja,
Vychází: 6krát ročně. Předplatné: na rok 2012 pro ČR 588,00 Kč, SR 25,80 €, jednotlivé číslo 98,00 Kč, SR 4,30 €.Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá:
Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel.: 296 181 805 – J. Spalová, e-mail: [email protected] o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Inzertní oddělení ČLS JEP,
Rukopisy zasílejte na adresu: doc. MUDr. Oldřich Pozler, CSc., Dětská klinika FN, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové,e-mail: [email protected].
Rukopis byl předán do výroby 16. 8. 2012.Zaslané příspěvky se nevracejí.
Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití.Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu.
Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent.Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem,
ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databázína mechanických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.
Č E S K O - S L O V E N S K Á P E D I A T R I EC Z E C H - S L O VA K P E D I A T R I C S
6 7 , 2 0 1 2 , S u p p l 2
OBSAH
Doporučení Pracovní skupiny dětské gastroenterologiea výživy ČPS pro diagnostiku
a léčbu nespecifických střevních zánětů u dětí
Přehled kapitol
Úvod................................................................................................................................. 51. Doporučený postup pro diagnostiku IBD .......................................................................... 62. Indukce remise CD – enterální výživa.............................................................................. 123. Indukce remise CD – kortikosteroidy............................................................................... 144. Indukce remise CD – biologická léčba ............................................................................. 155. Indukce remise CD – ostatní ........................................................................................... 176. Udržovací léčba CD – azathioprin a 6-merkaptopurin...................................................... 187. Udržovací léčba CD – methotrexát................................................................................... 198. Udržovací léčba CD – biologická léčba............................................................................. 209. Udržovací léčba CD – ostatní........................................................................................... 21
10. Refrakterní CD ............................................................................................................... 2211. Indukce remise UC – aminosalicyláty.............................................................................. 2312. Indukce remise UC – kortikosteroidy............................................................................... 2513. Indukce remise UC – biologická léčba a ostatní ............................................................... 2614. Udržovací léčba UC – aminosalicyláty ............................................................................. 2715. Udržovací léčba UC – azathioprin, 6-merkaptopurin, methotrexát ................................... 2816. Udržovací léčba UC – biologická léčba a ostatní............................................................... 2917. Fulminantní kolitida a toxické megakolon....................................................................... 3118. Neklasifikovatelné zánětlivé střevní onemocnění (IBDU) .................................................. 3419. IBD do 2 let věku............................................................................................................ 3520. Chirurgická léčba CD ..................................................................................................... 3721. Chirurgická léčba UC...................................................................................................... 3822. Pouchitida ...................................................................................................................... 4023. Infekční komplikace a problematika vakcinace................................................................ 4124. Anemie u IBD ................................................................................................................. 42
Literatura ....................................................................................................................... 47
DoporučeníPracovní skupiny dětské gastroenterologie
a výživy ČPS pro diagnostikua léčbu nespecifických střevních zánětů
u dětí
Kolektiv autorů (v abecedním pořadí):
MUDr. Miroslava Adamcová1, MUDr. Milan Bajer, Ph.D.2, MUDr. KateřinaBajerová, Ph.D.2, Doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.1, MUDr. Petr Dědek,Ph.D.3, MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D.1, MUDr. Eva Karásková4, MUDr.Lucie Kavalcová5, MUDr. Katarína Mitrová1, MUDr. Silvie Netvalová6,Prof. MUDr. Jiří Nevoral, CSc.1, Doc. MUDr. Oldřich Pozler, CSc.3, MUDr.Jan Schwarz7, MUDr. Peter Szitányi, Ph.D.8, Prof. MUDr. Richard Škába,CSc.5, MUDr. Astrid Šuláková9
Všichni autoři přispěli rovným dílem.
Pracoviště autorů:
1Pediatrická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha2Pediatrická klinika, FN Brno3Dětská klinika, FN a LF UK, Hradec Králové4Dětská klinika LP UP a FN Olomouc5Klinika dětské chirurgie UK 2. LF a FN Motol, Praha6Pediatrická klinika TNsP, Praha7Dětská klinika FN a LF UK, Plzeň8Klinika dětského a dorostového lékařství UK 1. LF a VFN, Praha9Klinika dětského lékařství OU LF a FN Ostrava
Vedoucí redaktor textu: doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.
Tato doporučení jsou založena na nejnovějších poznatcích z oblasti gastroenterologiedětí i dospělých a vychází z doporučení odborných společností (ECCO, ESPGHAN,BSPGHAN).
V oblasti diagnostiky je v současné době kladen velký důraz na kompletní vyšetření dí-těte s podezřením na nespecifický střevní zánět (IBD), včetně zobrazení tenkého střeva –optimálně magneticko-rezonanční enterografií (MRE). Důraz je kladen na důkladné vy-šetření intestinálních (abscesy, píštěle, striktury) a extraintestinálních (primární skle-rozující cholangoitida (PSC), artritida) komplikací IBD. V rutinní praxi je již zavedeno vy-šetřování fekálního kalprotektinu, který se využívá k průběžné optimalizaci terapiea hodnocení zánětlivé aktivity. Podrobně jsou v doporučeních zmiňována specifika ulce-rózní kolitidy (UC) u dětí včetně atypických fenotypů.
V oblasti terapie IBD je u Crohnovy nemoci (CD) kladen velký důraz na užití exkluzivníenterální výživy (EEV) v indukci remise a na časné zahájení imunosupresivní léčby –azathioprin (AZA). U dětí s UC určuje způsob léčby lokalizace onemocnění a jeho kli-nická závažnost. Protože však asi 80–90 % dětí má pankolitidu, je to potom klinická zá-važnost (index PUCAI), která hlavní měrou určuje způsob léčby. V indukci remise UCjsou nadále používány kortikosteroidy (KS) a aminosalicyláty včetně rektálních forem,vzhledem k častému výskytu pankolitidy u dětí je doporučeno v udržovací terapii takévčas zahájit léčbu imunosupresivy. Podrobně jsou popsány indikace pro biologickouléčbu CD i UC, která by měla být nadále centralizována. Doporučená strategie léčby CDa UC u dětí je uvedena na schématu 1 a 2 (viz str. 7 a 8).
Samostatné kapitoly doporučení jsou věnovány chirurgické léčbě, která by měla býtprováděna zkušeným proktochirurgem a typ výkonu by měl být uvážlivě volen podle nej-modernějších poznatků a doporučených postupů. Před chirurgickým výkonem je zcelazásadní, aby měl pacient provedena všechna nezbytná vyšetření k určení typu a rozsahuonemocnění.
Zvláštní pozornost je věnována také tzv. neklasifikovatelnému zánětlivému střevnímuonemocnění (IBDU) a pacientům, u nichž se střevní zánět projeví do 2 let věku. Kapitolao léčbě anemie podává praktické informace k parenterální i perorální suplementaci že-leza.
ÚVOD
Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 5
6
1 – Doporučený postup pro diagnostiku IBD Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 6–12
skleróza). K jejich detekci je zapotřebí důslednéodebrání anamnézy, ev. spolupráce se specialistou.
Laboratorní vyšetření
Nejprve je nutno vyloučit infekční příčinu ob-tíží – výtěr z rekta na kultivaci (včetně salmonel,Campylobacter jejuni), clostridiový toxin, sérologieyersinií, zvážit další vyšetření dle lokálního epide-miologická rizika. Prokázané infekční agens nevy-lučuje přítomnost IBD, neboť může být spouštěcímfaktorem vzniku nespecifického střevního zánětu.Před zahájením léčby UC je třeba vyloučit infekčníkolitidu (včetně CMV a Clostridium difficile).
Onemocnění IBD není vždy spojeno s nálezempatologie v krevních testech. Až 54 % dětí s UCa 21 % dětí s CD má normální hodnoty Hb, FW, al-buminu a CRP, tzn. hodnoty FW a CRP lépe kore-lují s aktivitou CD.
Kalprotektin ve stolici je senzitivnější markerstřevního zánětu nežli CRP a FW, avšak je pozitivníi při jiných zánětlivých onemocněních GIT, je častopozitivní i u zdravých kojenců a batolat. Kalprotek-tin, stejně jako laktoferin, je velmi citlivým predik-torem přítomnosti střevního zánětu. 95 % dětských
Cíle diagnostiky
Cílem diagnostiky IBD je vyloučení střevních in-fekcí, stanovení typu IBD (UC, CD, IBDU), rozsahupostižení, aktivity a chování nemoci, ev. hodnoceníindexů aktivity (PCDAI/PUCAI) – viz tab. 1 a 2.
Anamnéza
Anamnéza musí zahrnovat údaje o cestování, lé-cích, dietě, rodinné zátěži, charakteru a četnostistolic, nespecifických projevech a projevech extra-intestinálních. Iniciální symptomy IBD mohou býtvelmi různorodé. Průjmy s krví jsou nejčastějšímpříznakem UC, zatímco CD se může prezentovatnevýraznými bolestmi břicha, průjmem, nevysvět-litelnou anemií, horečkou, ztrátou hmotnosti, čirůstovou retardací. Pouze 25 % pacientů s CD má3 klasické příznaky nemoci – bolest břicha, průjema váhový úbytek. Děti starší 6 let mívají v 6–23 %extraintestinální příznaky. Absence krve ve stolicinevylučuje UC, 5–15 % dětí s UC nemá krvavéprůjmy. Růstová retardace -2 SD je vzácná u UC.
1. U dětí s podezřením na IBD je před provedením endoskopie nutné vyloučit střevníinfekce.
2. Jako iniciální laboratorní vyšetření při podezření na IBD doporučujeme provést:KO + dif., CRP, FW, Fe, ferritin, saturaci transferinu (nebo sTfR), albumin, ALT, AST,GMT.
3. ASCA a p-ANCA mohou pomoci, ale nejsou pro diagnózu zásadní.4. Fekální kalprotektin je nejsenzitivnějším markerem IBD. Je doporučeno jej vyšet-
řit u všech pacientů s IBD před provedením endoskopie. Vyšetření musí indikovatlékař, který má s touto metodou dostatek zkušeností.
5. Endoskopie má být provedena dětským gastroenterologem. Není-li to možné, mělby výkon provést lékař, který má dostatek zkušeností s diagnostikou IBD v dět-ském věku.
6. U všech pacientů se suspektním IBD musí vždy být provedena ileokolonoskopiei ezofagogastroduodenoskopie, přednostně v celkové anestezii.
7. Z každého úseku trávicí trubice je potřeba odebrat minimálně dvě biopsie i v pří-padě normálního makroskopického nálezu (minimálně: jícen, žaludek, duodenum,terminální ileum, cékoascendens, transversum, descendens, rektum).
8. U každého pacienta s IBD je doporučeno zobrazení tenkého střeva, přednostněMRE.
9. Ultrazvuk (USG) je přínosná metoda při pátrání po IBD, není postačující k určení po-stižení tenkého střeva.
10. K diagnóze může za určitých situací přispět enteroskopie a kapslová endoskopie(WCE).
7
1 – Doporučený postup pro diagnostiku IBD Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 6–12
pacientů mělo pozitivní kalprotektin ve stoliciv době primoataky IBD, zatímco pouze 86 % z nichmělo zvýšeno CRP a 83 % FW. Zvýšená hodnotakalprotektinu musí být zohledněna při extraintes-tinálních projevech IBD a měla by hrát důležitouroli v indikaci provedení endoskopie, resp. urychlitjejí provedení.
Vyšetření jaterních testů slouží k vyhledání he-
patobiliárního onemocnění, PSC a overlap syn-dromů. Sérologickými markery běžně užívanýmiv diagnostice IBD jsou ASCA a p-ANCA. p-ANCA jepozitivní v 60–70 % případů UC a 20–25 % CD. Po-zitivní ASCA a negativní p-ANCA neznamená, že pa-cient nemůže onemocnět UC, pouze pravděpodob-nost onemocnění CD je vyšší.
Před terapií imunosupresivy a biologiky je indi-
strikturující v IC2 penetrující3
EEV + AZA
chir. o et ení + ATB
(+ AZA)
remise
AZA
ne ano
Crohnova choroba
ne ano
perianální4luminální1
punkce nebo drená+ ATB + EEV + AZA
EEV + IC resekce
+ AZA
KS + AZA
remisene
ano
IFX6
(+ AZA)
remise
IFX6
(+ AZA)
eliminace abscesu ano
resekce+ AZA
nebo + IFX6,7
bez abscesu
IFX6
(+ AZA)
ano
ne
podmínky pro akceler. step-up5
ano ne
ne
Schéma 1. Algoritmus pro terapii Crohnovy nemoci u dûtí.
Legenda:1luminální formy vãetnû striktur bez klinick˘ch obtíÏí ãi dilatace kliãek, intraabdominálních pí‰tûlí bez abscesu2strikturující forma s prestrikturickou dilatací a/nebo poruchou pasáÏe3penetrující forma s abscesem4perianální postiÏení s pí‰tûlemi a/nebo abscesy5podmínky pro akcelerovan˘ step-up: mnohoãetné postiÏení tenkého stfieva, velmi tûÏká porucha rÛstu, extraintestinálníkomplikace apod.6pfii selhání IFX je indikována terapie ADA7riziko recidivy penetrující formy CD je u mlad˘ch pacientÛ vysoké a IFX je pravdûpodobnû jediná terapie, která je schopnarecidivû zabránit
bfiicho Ïádná palpaãní bolestivost, bez hmatné patologické rezistence 0palpaãní bolestivost nebo hmatn˘ infiltrát bez bolestivosti 5bolestivost, dobfie hmatná rezistence 10
perianální postiÏení Ïádné, asymptomatické v˘rÛstky v okolí koneãníku 01–2 nebolestivé pí‰tûle s malou sekrecí, Ïádná bolestivost 5aktivní pí‰tûl se sekrecí, bolestivost nebo absces, drenáÏ 10
Extraintestinální projevy (horeãka nad 38,5 °C po dobu tfií dnÛ bûhem t˘dne, artritida, uveitida,
erythema nodosum, pyoderma gangrenosum):
Ïádné 0jeden 5více neÏ jeden 10
9
Maximální skóre: 85 bodÛOrientaãní rozmezí aktivity onemocnûní:- remise: PUCAI <10 bodÛ- mírná zánûtlivá aktivita: PUCAI 10–34 bodÛ- stfiední zánûtlivá aktivita: PUCAI 35–64 bodÛ- vysoká zánûtlivá aktivita: PUCAI >65 bodÛ
10
1 – Doporučený postup pro diagnostiku IBD Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 6-12
zvláště u pacientů s nespecifickou kolitidou. V růz-ných pracích údaje o izolovaných granulomechhorního GIT oscilují mezi 2–21 %, což je pravděpo-dobně dáno metodikou provedení vyšetření (četnosta lokalizace odebraných vzorků, zkušenost histo-patologa).
Kolonoskopie s intubací terminálního ilea jezákladním vyšetřením nezbytným pro stano-vení diagnózy IBD. Zákrok je u dětí doporučenoprovádět v celkové anestezii či v analgosedaci. Rek-toskopie či pouze částečná kolonoskopie jsounedostatečné. Ne vždy je terminální ileum spo-lehlivě intubovatelné, specializovaná centra udá-vají selhání v 10 %. Bioptické vzorky pro histolo-gické zpracování je vhodné odebrat alespoň v počtu2 z každé etáže vyšetřeného GIT. Z dolního GIT dledoporučení ECCO se má provést odběr z 5 různýchmíst včetně rekta a terminálního ilea. Vzorkymusí být bioptovány i v případě, že nejsou pří-tomny makroskopické změny sliznice. Nutnoneopomínat CMV kolitidu a žádat o cílené vyšetřeníhistologa.
Balonová (dvoubalonová) enteroskopie je dalšímmožným způsobem vyšetření tenkého střeva.V současnosti jsou dostupná jen limitovaná datao možnostech použití v pediatrické praxi.
Typický makroskopický nález u UC je: nepře-rušené slizniční postižení tlustého střeva charakte-rizované zarudnutím, edémem, drobnými erozemia přítomností hlenu na sliznici. V biopsiích jsoupřítomny kryptové pseudoabscesy, bez nálezu gra-nulomů. Dalším histologickým znakem typickýmpro UC je bazální plazmocytóza. Terminální ileummůže být zánětlivě změněno v rámci tzv. backwashileitis, způsobené návratem obsahu kolon do ter-minálního ilea při insuficienci Bauhinské chlopněv rámci pankolitidy (6–20 % pacientů). Těžkáakutní ataka UC (ASC) může napodobovat CDv histologickém nálezu – jsou přítomny hlubokévředy a infiltrace stěny kolon.
Kromě klasického obrazu lze nalézt též tzv. aty-pické varianty UC:� UC bez postižení rekta (rectal sparing) – makro-
skopicky normální sliznice, avšak pozitivní his-tologický nález – tvoří až 5 % případů UC, čas-tější v nižší věkové skupině.
� Nepravidelné makroskopické postižení tlustéhostřeva s minimálním postižením architekturykrypt s krátkou anamnézou trvání nemoci –častá ve skupině dětí do 10 let.
� Levostranná kolitida s periapendikální infiltrací(caecal patch) – 2 % dětí při primodiagnostice UC.
� UC s postižením horního GIT – ulcerace makro-skopicky detekovatelné u 4–8 % případů UC, his-tologicky verifikovaná fokálně aktivní gastritidanebo chronická gastritida. Takový nález ne-opravňuje ke stanovení diagnózy CD.
kováno provedení specializovaných odběrů a vyše-tření, která jsou zmíněna v příslušných kapitolách.V posledních letech probíhají intenzivní studie ge-netické predispozice ke vzniku IBD. Jako hlavníIBD gen byl identifikován gen NOD2/CARD15 nachromozomu 16. Genetické testování na přítom-nost specifických mutací není v současnosti dopo-ručováno jako součást diagnostického postupu.
Endoskopické vyšetření
Ezofagogastroduodenoskopie (EGD) je nezbyt-nou součástí diagnostického postupu při podez-ření na IBD. Až 35 % pacientů s IBD má v hornímGIT přítomny makroskopické abnormality, kteréjsou ve 24 % typické pro CD. Makroskopické změnyvedou ke stanovení diagnózy CD ve 4,5 %, u dal-ších 3 % pacientů jsou histologicky verifikoványizolované granulomy pouze v horním GIT. EGD tedypřispívá ke stanovení diagnózy CD v 7,5 % případů,
Tab. 2. Pediatrick˘ index aktivity ulcerózní kolitidy (PUCAI).
BodyBolest bfiichaÏádná 0mÛÏe b˘t ignorována 5nemÛÏe b˘t ignorována 10Krev ve stoliciÏádná 0malé mnoÏství, v ménû neÏ 50 % stolic 10malé mnoÏství ve vût‰inû stolic 20velké mnoÏství (více neÏ 50 % objemu stolice) 30Konzistence vût‰iny stolicformované 0ãásteãnû formované 5zcela neformované 10Poãet stolic za 24 hodin0–2 03–5 56–8 10>8 15Noãní stolice (jakákoliv epizoda vedoucík probuzení)ne 0ano 10Denní aktivitabez omezení 0obãasné omezení aktivity 5v˘znamné omezení aktivity 10
11
1 – Doporučený postup pro diagnostiku IBD Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 6–12
Typickým makroskopickým nálezem CD je ne-souvislé postižení GIT, přítomny jsou jak aftóznívředy, tak vředy lineární, struktura dlažebních kos-tek (cobble stones), striktury a fistulace. Histolo-gicky je CD charakterizována chronickou fokálnízánětlivou aktivitou s přítomností granulomů nebobez granulomů, transmurálním zánětlivým infiltrá-tem, submukózní fibrózou, změnami krypt, meta-plazií Panethových buněk. Zánětlivé změny mohoupostihnout kteroukoliv etáž GIT. Méně častým fe-notypem jsou orální, perigenitální či perianálníformy CD bez luminálního postižení – až 5 % dět-ských pacientů. Luminální postižení se vyvineu cca 70 % pacientů do 4 let od stanovení diagnózyCD. „Orofaciální granulomatózou“ jsou označoványty případy onemocnění, kdy není postižena jináčást GIT, zatímco jako „orální CD“ je označovánopostižení sliznice dutiny ústní a zároveň intesti-nální. Perianální formu CD lze nalézt až u 10 %nově diagnostikovaných případů. Granulomy jsoučastějším histologickým nálezem u dětských pa-cientů než u dospělých, s věkem mohou vymizet.Ty případy, kdy nález IBD nelze jednoznačně klasi-fikovat jako UC nebo CD, je doporučováno zařaditdo skupiny IBDU.
Zobrazení tenkého střeva a detekcekomplikací onemocnění
U každého pacienta s IBD je doporučenozobrazení tenkého střeva, přednostně MRE.Zobrazení tenkého střeva musí být provedeno vevšech případech, kdy je základní diagnózou CD čiIBDU, nebo je atypický obraz UC.
USG zažívacího traktu je jednoduchá metoda vy-užitelná při podezření na IBD ještě před invazivnímvyšetřením GIT. Dobře poslouží i ke sledování prů-běhu onemocnění. Lze spolehlivě zobrazit jak střevotenké, tak tlusté a detekovat známky probíhajícíhozánětu, přítomnosti abscesů, resp. zhodnotit akti-vitu a rozsah nemoci. Přínos USG je závislý na zku-šenosti vyšetřujícího. Použitím speciální anecho-genní intraluminální substance (metoda SICUS =small intestine contrast ultrasonography) lze zvýšitsenzitivitu vyšetření. USG má vysokou negativníprediktivní hodnotu pro IBD. Problematické můžebýt zobrazení zánětlivých změn izolovaných na sliz-nici, což vysvětluje nižší senzitivitu při detekci one-mocnění zvláště v případě UC. Endosonografie rek-tálního kanálu je metodika umožňující vyšetřenípacientů s perianální nemocí. Zobrazí přítomné píš-těle a jejich průběh. Poměrně dobře se dá sledovathojení perianálních afekcí.
MRE dává možnost detekovat zánětlivé změnystřevní stěny, nitrobřišní abscesy, píštěle, strikturya prestenotické dilatace, umožní definovat rozsahpostižení a chování nemoci. Známkami postižení je
zesílení střevní stěny, překrvení mesenteria, zvět-šené lymfatické uzliny a infiltrace mezenteriálníhotuku. Výhodou oproti CT je nízká radiační zátěž.MRI malé pánve je vyšetření nezbytné u pacientůs perianálním postižením a informuje o poměrechmezi patologickým nálezem a anatomickými struk-turami, což je nezbytné před případným chirurgic-kým řešením.
WCE je užitečná při detekci změn sliznice v ten-kém střevě u dětí s podezřením na CD, u nichž seostatními metodami nepodařilo jednoznačně sta-novit diagnózu. Výhodou je zobrazení tenkéhostřeva v celém průběhu, nevýhodami jsou nemož-nost získání bioptických vzorků z kritických míst,komplikované stanovení aktuální polohy, neřízenýpohyb kapsle střevem, riziko nezobrazení solitár-ních lézí, riziko retence kapsle před strikturou.Normální nález má vysokou negativní prediktivníhodnotu pro CD tenkého střeva. Před vyšetřenímWCE je nutné minimalizovat riziko retence kapsle,resp. detekovat striktury lumen, kterými kapsle ne-projde. Striktura GIT, předchozí chirurgický zá-krok, vysoká aktivita nemoci, malnutrice a věk pod1 rok jsou kontraindikacemi provedení zákroku.Diagnóza CD nemůže být postavena na pouhémzobrazení sliznice kapslovým snímáním, neboť exis-tuje 10–20% riziko falešně pozitivních nálezůu zdravých osob (např. NSAID indukované posti-žení). U dětí s podezřením na CD byly léze vedoucík diagnóze IBD patrné v 50 % případů, MRI tytoléze zobrazila pouze u 22 % dětí. V současnosti jevyšetření WCE v ČR dobře dostupné.
Diferenciální diagnostika
Při vyšetřování dětských pacientů s podezřenímna IBD je nutné diferenciálně diagnosticky odlišitjiné typy onemocnění gastrointestinálního traktu(GIT), zejména onemocnění alergická, celiakii, into-leranci laktózy, dráždivý tračník, u UC i akutní in-toleranci aminosalicylátů. Na primární imunodefi-cientní stavy je třeba pomýšlet v případech, kdyselhává standardní terapie. Do této skupiny patříIL10/IL10R deficience, Wiskottův-Aldrichův sy,chronická granulomatóza, X-vázaný lymfopro-liferativní syndrom, IPEX (imunitní dysregulace,polyendokrinopatie, enteropatie, X-vázaná), aga-maglobulinemie, familiární hemofagocytující lym-fohistiocytóza, glykogenóza Ib, cyklická neutrope-nie, těžká kongenitální neutropenie, EDA-ID(anhidrotická ektodermální dysplazie s immunode-ficiencí, X-vázaná), trichohepatoenterický syndrom,sy Heřmanského-Pudláka, deficience niacinu,CVID (běžný variabilní imunodeficit), Behcetova ne-moc, enteritida/kolitida způsobená nesteroidnímiantirevmatiky (NSAID), takrolimem indukovaná po-travinová alergie s enteropatií. Zvláštní skupinu
12
1 – Doporučený postup pro diagnostiku IBD Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 6-12
populace. Výjimku tvoří IBD diagnostikované potransplantaci jaterní pro PSC, kdy je onemocněnístřeva pokládáno za reaktivaci preexistujícího one-mocnění.
tvoří pacienti, kteří podstoupili transplantacia u nichž vzniklo IBD de novo jako důsledek imu-nosupresivní terapie. V této skupině pacientů jepravděpodobnost vzniku IBD 10x vyšší než u běžné
2 – INDUKCE REMISE CD – ENTERÁLNÍ VÝŽIVA (EV)
1. Exkluzivní enterální výživa (EEV) je první volbou při indukční léčbě všech forem CDa při léčbě relapsů.
2. Není rozdíl v účinnosti při použití polymerní, oligomerní nebo elementární diety.3. EEV by měla být podávána 6–8 týdnů. Nejsou-li známky odpovědi po 2–3 týdnech,
je třeba zvážit jiný druh terapie.4. EEV se podává perorálně či nazogastrickou sondou (NGS), bolusově nebo konti-
nuálně.5. Podává se 120 % kalorií vypočtených na ideální hmotnost pacienta k výšce pro
umožnění růstu a hmotnostních přírůstků.
U pacientů s CD je EEV modalita léčebná, u pa-cientů s UC se EV využívá ke zlepšení celkovéhonutričního stavu, např. před operačním výkonem.U pacientů s IBDU je terapie EEV pravděpodobněméně účinná než u CD.
Základní rozdělení
EEV představuje jediný dietní zdroj a slouží jakoprimární léčba k indukci remise (až v 85 % u dětís nově diagnostikovanou CD).
Parciální EV se podává k normální či bezezbyt-kové dietě s cílem zlepšit stav výživy a/nebo udržetremisi.
Mechanismus účinku EEV
Mechanismus není plně objasněn, roli hrají prav-děpodobně eliminace antigenů ze stravy, celkovézlepšení nutričního stavu, úprava střevní permea-bility, snížení syntézy zánětlivých střevních mediá-torů mechanismem redukce dietních tuků, úpravastřevní mikroflóry a také dodávka mikronutrientů.
Vliv EEV na stav výživy a růst
EV zlepšuje celkový stav výživy, ve srovnánís kortikoterapii podporuje lineární růst, zlepšujeanabolismus – potlačením proteolýzy a stimulacíproteosyntézy. Zlepšuje se také tělesné složení.
Vliv různých preparátů EV
K léčebným účelům se používají různé tekutépreparáty umělé výživy (elementární, oligomerní čipolymerické). Spektrum preparátů enterální výživyv současnosti dokáže kompletně zabezpečit energe-tickou a nutriční potřebu nemocných a existujíspeciální pediatrické přípravky vyvinuté a určenépro dětský věk. Není rozdíl v účinnosti při použitípolymerní, oligomerní nebo elementární diety. Po-lymerní diety mají mnohem lepší chuťové vlast-nosti a tím i možnost perorálního podávání.Jsou dětmi lépe akceptovány a jsou levnější.Účinek léčby EEV na slizniční hojení nezáleží natypu preparátu (polymerní, oligomerní nebo ele-mentární).
Vliv lokalizace střevního postižení
Není jasné, zda je efekt EEV stejný u pacientůs CD s postižením ilea či kolon. Lépe na EEV odpo-vídají pacienti s relativně krátkou anamnézou ne-moci (ve srovnání s chronickým průběhem).
Cesta a doba podávání EEV
K indukci remise se EEV podává perorálně (p.o.)či NGS. Z dostupných dat nelze upřednostňovatjednu formu před druhou. Výhodou p.o. podáváníjsou nižší náklady, nevýhodou nelibé chuťové vlast-nosti. Při nedostatečném p.o. příjmu či nedosta-tečné spolupráci lze nabídnout možnost sondovévýživy. Sondou lze výživu podávat v bolusech či
pumpou. Zavedení PEG u dětských pacientů s IBDpovažujeme ve většině případů za nevhodné. Délkatrvání EEV je obvykle 6–8 týdnů. Pokud nedojde kezlepšení během 2–3 týdnů, je vhodná změna tera-pie.
Dávkování EEV, způsob a doba podávání
EEV se podává v množství, které kryje 120 % ka-lorií vypočtených na ideální hmotnost pacientak výšce (tab. 3) pro umožnění růstu a hmotnostníchpřírůstků.
Do NGS podáváme výživu:� Bolusově – pouze do žaludku, před novým podá-
váním je zpočátku vhodná kontrola žaludečníhorezidua, interval závisí na velikosti bolusu a cel-kové potřebné dávce výživy – optimálně 2–4 ho-diny, dávka 1–5 ml/kg.
� Kontinuálně – do žaludku, duodena nebo ten-kého střeva, pomocí nutriční pumpy a/nebo gra-vitačního setu. Rozhodnutí o přerušovanémči nepřerušovaném režimu závisí na toleranci pa-cienta. Před 24hodinovým režimem upřednost-ňujeme noční podávání. Počáteční denní dávkaodpovídá 50 % celkového potřebného objemu.
Plnou dávku (6–8 ml/kg/hod) lze dosáhnoutdruhý až třetí den. Nezvyšujeme najednou objemi koncentraci EV, snaha je nejdříve navýšit ob-jem a následně koncentraci přípravku.
Přechod na běžnou stravu
K EEV je možné po celou dobu podávání popíjetbalené vody bez příchuti. Běžnou stravu zavádímena konci indukce EEV postupně (během 2–3 dnů),indikována je bezezbytková dieta. Přibližně 60 až70 % pacientů má relaps onemocnění do 1 roku poukončení EEV. Pro prodloužení remise se doporu-čuje buď cyklická EV – noční podávání tekutéumělé výživy po dobu jednoho měsíce ze 4, nebotzv. suplementární EV – noční nazogastrickáumělá výživa 4–5x týdně jako doplněk k neomezenéklasické dietě pacienta. Za předpokladu, že nenínutná hospitalizace pacienta z jiné indikace, je sna-hou pokračovat v EV v domácí péči. Pacient a jehorodina nebo jedinec poskytující péči musí býtzaučeni v péči o sondu, nutriční pumpu či set. Pa-cient musí být na stabilním režimu EV, musí býtvybaven odpovídajícím preparátem EV a příslušen-stvím – technickým vybavením.
Tab. 3. BûÏná potfieba Ïivin (g) a energie (kcal) na kg tûlesné hmotnosti a den u dûtí.
Tab. 4. Doporuãovan˘ reÏim pro sniÏování dávek kortikosteroidÛ.
T̆ den 1 T̆ den 2 T̆ den 3 T̆ den 4 T̆ den 5 T̆ den 6 T̆ den 7 T̆ den 8 T̆ den 9 T̆ den 10 T̆ den 11
40 40 40 35 30 25 20 15 10 5 0
35 35 35 30 25 20 15 15 10 5 0
30 30 30 25 20 15 15 10 10 5 0
25 25 25 20 20 15 15 10 5 5 0
20 20 20 15 15 12,5 10 7,5 5 2,5 0
15 15 15 12,5 10 10 7,5 7,5 5 2,5 0
Ve v˘jimeãn˘ch pfiípadech lze zahájit maximálnû dávkou 60 mg dennû:
60 50 40 35 30 25 20 15 10 5 0
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 40 40 35 30 25 20 15 10 5 0
3 – INDUKCE REMISE CD – KORTIKOSTEROIDY (KS)
1. Indukce systémovými KS se používá při intoleranci či neúčinnosti EEV, pokud nenínutné užít infliximab (IFX).
2. Lékem volby je prednison.3. Na rozdíl od dospělých pacientů je budesonid podstatně méně účinný a není tedy
u dětí k indukci doporučován.4. U onemocnění s těžkým průběhem mohou být podány intravenózní KS.5. Během kortikoterapie je nutné zajistit adekvátní příjem kalcia a vitaminu D.6. Suprese žaludeční acidity inhibitory protonové pumpy (PPI) není paušálně doporu-
čována.7. KS nelze použít k udržovací léčbě.
Dávkování KS
� Prednison p.o.: 1–2 mg/kg/den (maximálně60 mg denně) v jedné ranní dávce je efektivní te-rapie při onemocnění tenkého a tlustého střeva.
� Methylprednisolon p.o. (Medrol): (poměr dávkyk prednisonu 0,8:1) lze použít jako alternativu(má výhody z pohledu metabolismu kalia).
Léčba v plné dávce by měla trvat 2–4 týdny až dodosažení remise a poté postupně redukovat dávkuběhem 4–8 týdnů do úplného ukončení v závislostina klinické odpovědi (tab. 4).
Doplňková terapie
Během kortikoterapie je třeba zajistit adekvátnípříjem kalcia a vitaminu D (pokud je nedosta-tečný, zvážit suplementaci 800–1000 IU vit. Da 1000–1600 mg kalcia denně). Role rutinní suple-mentace je nejasná. Indikována je vždy u dětís malnutricí a během pubertálního růstovéhospurtu. Suprese žaludeční acidity PPI není pau-šálně doporučována.
Nežádoucí účinky kortikoterapie
� Časné: acne, facies lunata, edémy, striae disten-sae, poruchy spánku a nálady, dyspepsie, glu-kosová intolerance, dysforie.
� Při prolongované kortikoterapii (obyčejně12 týdnů, ale někdy i méně): zadní subkapsu-lární katarakta, osteopenie, myopatie, náchyl-nost k infektům, porucha lineárního růstu.
� Při rychlém vysazování: akutní adrenální insu-ficience.
BL je možno podávat pouze v centru biologickéléčby. U dětí, u kterých přetrvává aktivita onemoc-nění i přes zahájenou konvenční léčbu, nebo pokudji netolerují, je indikována BL. Studie provedenéu dětské populace potvrzují vyšší účinnost léčbyu pacientů, u kterých v případě nepříznivého prů-běhu onemocnění byla zahájena BL do jednohoroku od stanovení diagnózy.
V některých vybraných případech je u dětí a mla-dých dospělých doporučována tzv. akcelerovanástep-up léčba (po krátkodobé konvenční terapii),event. top-down léčba (zahájení BL ihned po sta-novení diagnózy) vzhledem k prognosticky nepří-znivým známkám průběhu onemocnění. Jedná sepředevším o pacienty s perianální formou nemoci,extenzivním postižením tenkého střeva a rychlouprogresí do stadia penetrujících komplikací (intra-abdominální abscesy, píštěle), dále u pacientůs těžkou malnutricí, sníženou kostní mineralizacía růstovou retardací (odchylka 2 SD výšky k věkua více v době stanovení diagnózy), a to předevšímv prepubertálním období nebo v době časné pu-berty. Dalšími podpůrnými nepříznivými faktorypro zvážení tohoto terapeutického postupu je pozi-tivní rodinná anamnéza (výskyt IBD), prodělanýchirurgický výkon a extraintestinální projevy one-mocnění v době stanovení diagnózy.
Vyšetření před BL
Před zahájením léčby musí být u pacienta vy-loučena latentní forma TBC, u dětí se standardněprovádí intradermální tuberkulinový test. U dětí naimunosupresivní terapii může být falešně negativní.Dále se doplňuje RTG vyšetření plic a kvantitativnívyšetření IGRA testem (Quantiferon, T-SPOT). Připozitivitě těchto testů je pacient odeslán k dět-skému pneumologovi, který spolurozhoduje o za-hájení léčby antituberkulotiky a možnosti opětov-ného zahájení BL. V případě diagnózy aktivní TBCnesmí být BL podávána. Je-li diagnostikována ne-aktivní (latentní) TBC, musí být před zahájením BLzapočata léčba antituberkulotiky. U pacientů s výz-namnými rizikovými faktory TBC a negativním vy-šetřením na latentní TBC by se měla před zaháje-ním BL zvážit antituberkulózní terapie.
Dále musí být provedeno vyšetření k vyloučeníHBV infekce. U pacientů HBV pozitivních je podá-vání BL spojeno s vysokým rizikem reaktivace HBVa možností rozvoje jaterního selhání.
Rizika BL
Pacienti léčení BL mají vyšší riziko vzniku in-fekcí způsobených intracelulárními patogeny.U menších dětí je vhodné zjistit titry postvakcinač-ních protilátek před zahájením anti-TNF terapie.Problematika infekčních komplikací a vakcinace jezmíněna v samostatné kapitole.
4 – INDUKCE REMISE CD – BIOLOGICKÁ LÉČBA (BL)
1. Terapie anti-TNF je indikována u dětí se střední až vysokou aktivitou nemoci ne-reagující na konvenční imunosupresivní terapii.
2. Indikace akcelerované step-up (event. top-down) terapie by měla být zvážena u dětís perianálním postižením, extraintestinálními projevy, významnou růstovou retar-dací, nepříznivou rodinnou anamnézou, vysokou aktivitou IBD nebo rozsáhlým po-stižením tenkého střeva v době stanovení diagnózy.
3. Před zahájením anti-TNF léčby je nutné vyšetření pacienta k vyloučení latentní tu-berkulózy (TBC), hepatitidy B (HBV) a střevní superinfekce.
4. Léčba je kontraindikována v případě náhlé příhody břišní, intraabdominálníchabscesů, sepse, neošetřených píštělí a předchozí těžké alergické reakci na danýpreparát.
5. V pediatrii je z anti-TNF preparátů používán infliximab (IFX). U pacientů, kteří ztra-tili odpověď na IFX nebo ho netolerují, je pak používán adalimumab (ADA).
6. Indukční léčba IFX spočívá v aplikaci tří infuzí v intervalu 0., 2. a 6. týden, v dávce5 mg/kg t. hm. V 10. týdnu se klinicky zhodnotí odpověď na indukční terapii a roz-hodne se o udržovací léčbě.
7. Iniciální dávka ADA je 100 mg/m2 až do 160 mg, následováno dávkou 50 mg/m2
až do 80 mg za 2 týdny a poté 25 mg/m2 až do 40 mg každý druhý týden. Roz-hodnutí o udržovací terapii podle odpovědi na iniciální léčbu se provádí teprve za6–12 týdnů od zahájení léčby.
gických reakcí, doporučuje se tato medikace přivýskytu předchozí infuzní reakce. Výskyt alergickéreakce je podle dostupných dat ze studií u 15–25 %pacientů v závislosti na typu podání. Při výskytu in-fuzní reakce opožděného typu (1–14 dní po aplikaci;bolest a ztuhlost kloubů a svalů, horečka, únava) jedoporučováno převedení na ADA.
Klinický efekt léčby se hodnotí v desátém týdnu(dle PCDAI) a rozhoduje o zavedení udržovací tera-pie. Měření hladin a protilátek proti IFX může do-pomoci k optimalizaci léčby, pokud se nedaří do-sáhnout remise (tab. 5). Při selhání terapie IFX (pokontrole protilátek a hladin) je vhodné provést en-doskopickou kontrolu. Pokud na selhání léčby ne-máme podezření z klinického vývoje (event. dlePCDAI), doporučujeme monitorování hladin kal-protektinu. Pokud bylo remise dosaženo IFX, jetřeba v jeho podávání pokračovat (viz udržovacíléčba CD).
Adalimumab
ADA je zatím v ČR registrován pro léčbu vysoceaktivní CD pro pacienty starší 18 let, u mladšíchzahajujeme léčbu v režimu „off-label“. Na základěstudií byla potvrzena účinnost a bezpečnost léčbyADA v navození a udržení remise u dětských pa-cientů s CD, kteří ztratili odpověď na IFX nebo honetolerovali. Iniciální dávka ADA je 100 mg/m2 aždo 160 mg, následováno dávkou 50 mg/m2 až do80 mg za 2 týdny a poté 25 mg/m2 až do 40 mgkaždý druhý týden. Vzorec pro orientační výpočettělesného povrchu je následující:
Přestože jako indukční léčbu klasifikujeme prvnídvě dávky ADA, je vhodné v terapii pokračovat dleuvedeného schématu a hodnotit efekt léčby až za6–12 týdnů od zahájení léčby pro možný opožděnýnástup účinku léčby. Podle efektu pak rozhodu-jeme o udržovací terapii. Problematika vakcinace,infekčních komplikací a vyšetření před podánímADA je stejná jako v případě IFX.
U pacientů s postižením tlustého střeva je zvý-šené riziko infekce Clostridium difficile a u dětí jižléčených imunosupresí a kortikosteroidy je i čas-tější výskyt CMV kolitidy v rámci reaktivace CMVinfekce. Oba případy mohou svým průběhem při-pomínat relaps onemocnění a měly by být před za-hájením BL vyloučeny (vyšetření clostridiových to-xinů A a B ve stolici, vyšetření bioptických vzorkůstřevní sliznice PCR metodou nebo imunohistoche-micky na průkaz CMV).
Kontraindikace BL
Léčba anti-TNF preparáty je kontraindikovánav případě akutní infekce nebo septického stavu.U pacientů s intraabdominálním abscesem musíbýt zajištěno chirurgické ošetření a drenáž abscesupřed zahájením léčby, stejně tak musí být vyšetřenyperianální píštěle (MRI malé pánve) k vyloučeníabscesů, případně musí být píštěle před zahájenímléčby ošetřeny chirurgicky.
Další kontraindikací je náhlá příhoda břišní, zá-važná kardiální insuficience, demyelinizační one-mocnění, těžká alergická reakce po předchozímpodání daného léku. Při současném výskytu auto-imunitního systémového onemocnění je třeba zvá-žit riziko jeho reaktivace.
Infliximab
V pediatrii je jako základní anti-TNF preparátpoužíván IFX, schválený a registrovaný pro léčbuvysoce aktivní Crohnovy nemoci pro pacienty od6 let věku. V indikovaných případech jej lze užíti u mladších dětí, jeho účinnost je však pod 2 rokyvěku pravděpodobně nižší. Jeho bezpečnost a efek-tivnost pro léčbu CD jak v indukci a navození re-mise, tak především v udržovací terapii nejpodrob-něji popsala multicentrická, randomizovaná, dvojitězaslepená studie REACH.
Aplikace je ve formě infuzní terapie, indukčnídávka je podávána v 0., 2. a 6. týdnu v dávce5 mg/kg t. hm. I když nebyl jednoznačně prokázánefekt premedikace KS a/nebo antihistaminiky předpodáním infuze anti-TNF v prevenci infuzních aler-
tělesný povrch (m2) = √ (hmotnost (kg) x výška (cm) / 3600)
Tab. 5. Strategie biologické léãby v závislosti na hladinû a protilátkách proti infliximabu.
Hladina IFX Hladina anti-IFX Interpretace nálezu
nízká nízká Intenzifikace léãby
nízká vysoká Lze oãekávat selhání léãby. Pokud se neobjevila infuzní
reakce, intenzifikovat léãbu. Pokud ano, zmûna biologika.
vysoká nízká 1. Ideální stav
2. Primární neodpovídavost k terapii, zváÏit jinou dg.
vysoká vysoká Není pravdûpodobné
17
5 – Indukce remise CD – ostatní Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 17
Aminosalicyláty
Nejsou dostatečná data pro nebo proti použí-vání aminosalicylátů v indukci remise CDu dětí. Na základě metaanalýz placebem kontrolo-vaných studií v současné době není mesalazinpovažován za klinicky účinnější nežli placebopři ileálním či kolickém postižení CD. Místo půso-bení 5-ASA záleží na nosiči účinné látky, ze kteréje uvolňován. Topicky působící formy 5-ASA mohoubýt účinné u mírně a středně aktivní levostrannéCD kolitidy v kombinaci s jinou indukční léčbouCD. V monoterapii nejsou aminosalicyláty u dětís CD doporučovány vzhledem k tomu, že nízký věkv době diagnózy onemocnění je významný rizikovýfaktor progrese onemocnění.
Vysoké dávky 5-ASA mohou být účinné přimírné aktivitě CD (mesalazin 50–100 mg/kg/d,max. 3–4 g/d nebo sulfasalazin 40–60 mg/kg/d,max. 3 g/d, při toleranci až 100 mg/kg/d). V jednéstudii u dospělých byl prokázán pozitivní léčebnýefekt 5-ASA (mírné snížení CDAI indexu). Efekt bylpozorován při užití Pentasy 4 g na ileitidu, ileoko-lickou a kolickou formu, Sulfasalazinu 3–6 g/d připostižení tlustého střeva, Asacolu 3,2 g/d při ileo-kolickém a kolickém postižení. Klinický významtéto studie je však diskutabilní.
Podrobné informace o aminosalicylátech jsouuvedeny v kapitolách týkajících se léčby UC.
Antibiotika
Nejsou pediatrická data pro užití ATB či antitu-berkulotik k navození remise CD. Použití ATBk navození remise se vzhledem k vedlejším účin-kům nedoporučuje. Klinické studie naznačují, že
metronidazol má v navození remise obdobnou účin-nost jako placebo. Ciprofloxacin má obdobnouúčinnost jako mesalazin. Širokospektrá ATB(zejm. aminopeniciliny) zvyšují riziko infekceClostridium difficile. Užití antituberkulotik v in-dukci remise CD nelze doporučit.
ATB jsou vhodná k řešení septických kompli-kací, při perineálním postižení, píštělích (event.v kombinaci s chirurgickou léčbou), strikturách čibakteriálním přerůstání. Používány jsou následu-jící preparáty:
� Metronidazol v dávce 7,5 mg/kg à 8 hod.� Ciprofloxacin v dávce 5 mg/kg à 12 hod.
Při fistulující formě či perianálním postižení jedoporučováno užití alespoň 6 týdnů. Metronidazolby neměl být podáván déle než 12 týdnů pro rizikovzniku periferní neuropatie při dlouhodobém pod-ávání.
Ostatní terapeutické možnosti
Neexistuje dostatek důkazů o tom, že probiotikajsou účinná k navození remise CD. Použití dalšíchterapeutických modalit (cyklosporin, takrolimus,mykofenolát, thalidomid, sargramostim, natalizu-mab, certolizumab pegol, vedolizumab, aferéza gra-nulocytů a autologní transplantace krvetvornýchbuněk) lze zvážit u pacientů nereagujících na žád-nou jinou terapii. Vzhledem k potenciálním rizikůmtěchto terapeutických modalit by jejich použití mělobýt vyhrazeno pro případy, kdy selhala veškerákonvenční léčba a pacient není vhodným kandidá-tem chirurgické léčby (viz refrakterní CD).
5 – INDUKCE REMISE CD – OSTATNÍ
1. Úloha 5-ASA (mesalazinu), sulfasalazinu, antibiotik (ATB) a probiotik v indukci re-mise CD u dětí není jasná, neboť není dostatek relevantních pediatrických studií.
2. V současné době nejsou 5-ASA považovány za klinicky účinnější nežli placebo,proto nejsou v monoterapii u dětí s CD doporučovány.
3. Topicky působící formy 5-ASA mohou být účinné u mírně až středně aktivní levo-stranné CD kolitidy jako doplňková terapie v kombinaci s jinou indukční léčbou.
4. ATB jsou vhodná pouze pro řešení septických komplikací, příznaků způsobenýchbakteriálním přerůstáním nebo při postižení perinea a léčbě píštělí a abscesů.
5. Nejsou důkazy o účinnosti probiotik k navození remise CD.
Hlavním mechanismem účinku je inhibice tvorbypurinových nukleotidů vyvolaná kumulací nukleo-tidů 6-TG v buňkách a potlačení imunitní odpovědizprostředkované především T-lymfocyty. AZA je far-makologicky neúčinné proléčivo, které je lépe vstře-báváno ve střevě než 6-MP. Biotransformace 6-MPv paralelních cestách účinkem TPMT je kvantita-tivně rozhodující pro množství 6-TG, které se ku-mulují v buňkách po opakovaném podávání AZA.Aktivita TPMT je geneticky polymorfní. V běžné po-pulaci je možné nalézt 3 fenotypy: s vysokou aktivi-tou enzymu, který je nejčastější (rychlí metabolizá-toři, 88 %), dále se střední aktivitou (intermediárnímetabolizátoři, 11 %) a konečně s velmi nízkou ak-tivitou enzymu (pomalí metabolizátoři, 0,3 %), kterýje relativně vzácný. Hladina 6-TG v erytrocytech>230 pmol/8 x 108 RBC a poměr koncentrací6-MMP/6-TG <11 byly v některých klinických stu-diích spojeny s vyšší pravděpodobností remise CD.Velmi nízká hladina 6-TG a 6-MMP umožní odhalitpacienta s nízkou compliance. Vyšetření aktivitya/nebo genotypu TPMT před zahájením léčby AZA jevýhodné, ale není podmínkou.
Zahájení terapie
Efekt AZA a 6-MP je srovnatelný. 6-MP se vy-užívá především v případě intolerance AZA, protožeaž u poloviny pacientů s intolerancí AZA je dobřetolerován. Existují i významné geografické rozdílyv užití AZA nebo 6-MP. Udržovací léčba 6-TG nenípro hepatotoxicitu (nodulární regenerativní hyper-plazie) doporučována. Vzhledem k tomu, že je AZApoužíván v léčbě IBD více než 30 let, je povšechněpovažován za účinnou a bezpečnou léčbu. Jeví sejako optimální současně s indukcí remise zahá-jit podávání AZA a je proto zcela legitimní časnézahájení léčby AZA (iniciální léčba) u středně těžkéa těžké CD. Efekt terapie AZA/6-MP je možno oče-kávat po minimálně 2–3 měsících. AZA/6-MP po-stihují zánětlivý proces selektivněji než KS.
Pokud má pacient nerizikový genotyp TPMT, mů-žeme zahájit terapii AZA v plné dávce (2–2,5mg/kg/den). Při neznalosti genotypu a u interme-diárních metabolizátorů je nutno začít redukova-nou dávkou na 50 % a postupně ji navyšovat zasoučasné monitorace KO + dif. a jaterních testů.Pokud je pacient pomalý metabolizátor, je podáníAZA/6-MP kontraindikováno.
6 – UDRŽOVACÍ LÉČBA CD – AZATHIOPRIN (AZA)/6-MERKAPTOPURIN (6-MP)
1. Léčba má být zahájena u všech pacientů s jistou diagnózou CD pod 17 let věkuse středně těžkou a těžkou formou onemocnění, nebo pokud prodělali alespoň1 relaps CD nebo dosáhli remise za použití KS.
2. Dále je tato terapie indikována po chirurgické léčbě – resekci, není-li indikovánIFX.
3. Dávkování AZA je 2,0–2,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.4. Dávkovaní 6-MP je 1,5 mg/kg/den per os v jedné dávce.5. Dávku v průběhu léčby přizpůsobujeme zvyšující se tělesné hmotnosti pacienta.6. Absolutní počet periferních lymfocytů 1000–1500 x 106/l je spojován s větší prav-
děpodobností udržení remise.7. Před zahájením terapie je doporučeno doplnit chybějící očkování (pokud je to ča-
sově možné) a stanovit genotyp nebo aktivitu enzymu thiopurinmethyltransferázy(TPMT).
8. Po zahájení a během léčby je nutné monitorovat KO a dif., ALT, AST, S-amylázu, a toprvní měsíc léčby každý druhý týden, druhý měsíc léčby 1x měsíčně, dále každé3 měsíce.
9. Terapii ukončujeme v případě, že není po 6–9 měsících dosaženo očekávanéhoefektu.
10. V případě dobrého efektu pokračujeme v léčbě minimálně 4–5 let. Je-li onemoc-nění po tuto dobu bezpříznakové, lze se po dohodě s rodiči a pacientem pokusito vysazení s vědomím rizika relapsu.
11. U pacientů, kteří neodpovídají na terapii AZA, může být prospěšné zjistit hladinunukleotidů 6-thioguaninu (6-TG) a 6-methylmerkaptopurinu (6-MMP) k určení pří-padné non-compliance.
19
Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 18–19
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky léčby AZA jsou dle současnýchznalostí farmakokinetiky a farmakodynamikyděleny na dávkově závislé (myelotoxicita, hepato-toxicita) a idiosynkratické – dávkově nezávislé(alergické kožní reakce, nauzea, únavnost, nechu-tenství, pankreatitida). V obou případech se můžejednat o reakce, které vedou k ukončení léčby. Mezinežádoucí účinky AZA patří „chřipkové“ příznaky(myalgie, bolesti hlavy, průjem) vyskytující se po2–3týdenní léčbě u 20 % nemocných. Pokud je lékdobře tolerován po 3 týdnech léčby, obvykle sepředpokládá jeho dlouhodobá tolerance. V 5 % pří-padů je popisována hepatotoxicita nebo pankreati-tida. Závažná leukopenie a/nebo lymfopenie se vy-
skytuje asi ve 3 % případů. Redukce dávky na 50 %se doporučuje při leukopenii méně než 4 x 109/lnebo neutropenii 1,5 x 109/l nebo trombocytopeniiméně než 120 x 109/l. Ukončení terapie se doporu-čuje při leukopenii méně než 3 x 109/l nebo neu-tropenii 1,0 x 109/l nebo trombocytopenii méně než100 x 109/l.
Při terapii AZA/6-MP existuje zvýšené riziko in-fekce (bakteriální, virové – CMV, VZV). Je popiso-vána vyšší incidence lymfomu, ale na riziku jehovzniku se pravděpodobně spolupodílí i závažnostzákladního onemocnění. Názor většiny autorit je ta-kový, že benefit léčby thiopuriny převýší možné ri-ziko rozvoje lymfomu. Je prokázána bezpečnostpodávání AZA v době gravidity. Pokud je léčba in-dikována, není lék v průběhu gravidity vysazován.
6 – Udržovací léčba CD – azathioprin (AZA)/6-merkaptopurin (6-MP)
7 – UDRŽOVACÍ LÉČBA CD – METHOTREXÁT (MTX)
1. Indikací k zahájení terapie je kortikodependentní chronicky aktivní CD v případě,že není účinná nebo není tolerována léčba AZA/6-MP.
2. Při nasazení MTX ukončujeme terapii AZA/6-MP.3. Dávkování MTX je 15 mg/m2 1x týdně.4. Následující den po aplikaci MTX se podává kys. listová v dávce 10 mg p.o.5. Dávku v průběhu léčby přizpůsobujeme tělesnému povrchu pacienta.6. Před zahájením léčby provádíme RTG plic, plicní funkce, KO + dif., jaterní testy,
těhotenský test.7. V průběhu léčby kontrolujeme první a druhý měsíc: KO + dif. 1x za 2 týdny, třetí
a další měsíce: KO + dif. 1x za 6 týdnů, jaterní testy 1x za 8–12 týdnů, RTG plic,plicní funkce 1x za rok.
8. Redukce dávky na 50 % se doporučuje při leukopenii méně než 4 x 109/l neboneutropenii 1,5 x 109/l nebo trombocytopenii méně než 120 x 109/l.
9. Ukončení terapie se doporučuje při leukopenii méně než 3 x 109/l nebo neutrope-nii 1,0 x 109/l nebo trombocytopenii méně než 100 x 109/l nebo zvýšení ALT vícenež 3x nad normu.
10. V případě dobrého efektu pokračujeme v léčbě dlouhodobě (předpokládá se, že přidoporučeném dávkování nedosáhneme maximální povolené kumulativní dávky).
Zahájení terapie
Vzhledem k dlouhodobým klinickým zkušenos-tem, počtu studií a bezpečnosti v době gravidity, jev udržovací léčbě CD před MTX upřednostňovánAZA/6-MP. Obecně platí, že indikace k zahájeníléčby MTX se neliší od indikací k léčbě AZA/6-MP.Léčba MTX se obvykle zahajuje v případě rezistenceči intolerance na léčbu AZA/6-MP. Efekt terapie jepatrný obvykle během 1 měsíce, ale další zlepšenímůžeme očekávat ještě po 4 měsících léčby. Paren-terální aplikace MTX (i.m. nebo s.c.) je účinnější,
proto ji v úvodu léčby upřednostňujeme. Je také vý-hodná v případě předpokládané non-compliance,kdy se musí aplikovat pod dohledem jiné osoby.
V dlouhodobé udržovací terapii je možný přechodna p.o. formu, obzvláště pokud není významné po-stižení tenkého střeva. Některé práce popisují pří-znivý efekt MTX u pacientů s predominantním po-stižením kolon a s přidruženou artritidou. Nejsouk dispozici data týkající se délky podávání MTX.Doporučení pro pokračování po prvním roce léčbychybí. Některé studie naznačují možnou ztrátuúčinnosti s délkou léčby MTX.
KO a dif. 1x za 2 týdny, třetí a další měsíce: KOa dif. 1x za 6 týdnů, jaterní testy 1x za 8–12 týdnů,RTG plic, plicní funkce 1x za rok. Při zvýšení akti-vity ALT a/nebo AST se přechodně léčba MTXukončuje. Jaterní biopsie není obvykle vyžadována,provádí se pouze při dlouhodobém zvýšení aktivityaminotransferáz. Pro vedlejší účinky je nezbytnéukončit léčbu MTX u 10–18 % nemocných. Lék jekontraindikován v graviditě.
Nežádoucí účinky
V průběhu počáteční léčby se mohou objevitgastrointestinální potíže (nauzea, zvracení, průjem,stomatitida). Mezi další nežádoucí účinky patří he-patotoxicita, hematologická toxicita (leukopenie,trombocytopenie) a pneumonitida. K prevenci těch-to příznaků je doporučována léčba foláty – min.5 mg 1x denně 1–3 dny po podání MTX.
V průběhu léčby kontrolujeme první 2 měsíce:
8 – UDRŽOVACÍ LÉČBA CD – BIOLOGICKÁ LÉČBA (BL)
1. K udržení remise CD u dětí je v současné době oficiálně schváleno použití IFX.K dlouhodobé udržovací terapii IFX přistupujeme pouze v případě pozitivní odpo-vědi na indukční terapii.
2. Udržovací terapie spočívá v intravenózním podávání IFX v dávce 5 mg/kg v intervalu8 týdnů. Pravidelná udržovací terapie v 4–8týdenních intervalech je upřednost-ňována před léčbou epizodickou z důvodu vyšší účinnosti.
3. Stanovení hladin a protilátek proti IFX může být přínosné při rozhodování o dalšíléčbě v případě sekundární ztráty odpovědi.
4. V případě sekundární ztráty odpovědi a nemožnosti farmakokinetického monito-rování je indikována intenzifikace terapie, a to buď zkrácením intervalu na 6 až4 týdny a/nebo navýšením dávky na 10 mg/kg. Další možností je převedení na jinýanti-TNF preparát (ADA).
5. Použití ADA zůstává zatím „off-label“, přestože jeho účinnost v terapii CD u dětí jižbyla prokázána. Jeho použití je indikováno v případě ztráty odpovědi na IFX nebointoleranci IFX.
6. Recentní studie dokládají přínos konkomitantní imunosupresivní terapie při léčběIFX.
7. Pacient je v průběhu BL trvale monitorován; je sledovaná efektivita a bezpečnostbiologické léčby (pravidelné kontroly laboratorních parametrů, klinického stavua endoskopického nálezu). Je doporučována pečlivá monitorace oportunních in-fekcí.
8. Aplikace BL je spjata s některými nežádoucími účinky. K nejčastějším patří kožníprojevy a tvorba autoprotilátek.
9. Těžká alergická reakce je důvodem k ukončení terapie IFX a převedení na terapiiADA.
10. BL – pokud je efektivní – u dětí s CD nevysazujeme před ukončením růstu a pu-berty, a to z důvodu udržení optimálního růstu a vývoje. Ukončení terapie lzenásledně zvážit, pokud je pacient v dlouhodobé hluboké remisi.
Infliximab
IFX je v ČR povolen pro léčbu pacientů s vysoceaktivní formou CD (byla-li předchozí terapie imu-nosupresivy neúčinná nebo spojena s významnýminežádoucími účinky), a to od 6 let věku, přestožejsou již zkušenosti s podáváním IFX i pacientůmmladším 6 let. BL je možno podávat pouze v cen-tru biologické léčby. V případě pozitivní odpovědi
na indukční terapii (zhodnoceno v 10. týdnu tera-pie) je doporučeno pokračovat v dlouhodobé udržo-vací terapii v dávce 5 mg/kg v intervalu 8 týdnů.U 42–56 % dětí léčených IFX byl popsán vznik zá-vislosti na IFX, tzv. „infliximab-dependence“,charakterizované časným relapsem nemoci při vy-sazení terapie s nutností opakovaného a dlouhodo-bého podáváni terapie.
ADA není doposud pro dětské pacienty s CDv ČR oficiálně povolen, nicméně recentní data do-kládají jeho efektivitu a bezpečnost u vysoce aktivníformy CD. Odpovědi na indukční terapii ADA u pa-cientů s vysoce aktivní CD je dosaženo v 82 %. Naindukční terapii ADA odpovědělo 63 % IFX-naiv-ních pacientů a 57 % dosáhlo remise ve 26. týdnu.Dávkování ADA v průběhu udržovací léčby je25 mg/m2 až do 40 mg každý druhý týden, v pří-padě ztráty odpovědi lze zkrátit interval mezi dáv-kami na 1 týden.
Konkomitantní terapie
Recentní studie dokládají vyšší účinnost kombi-nované léčby imunosupresivem (nejčastěji AZA) vesrovnání s monoterapií IFX u AZA-naivních dospě-lých pacientů. Kombinovaná terapie imunosupre-sivy a BL je spojena se zvýšeným rizikem oportun-ních infekcí, měla by být proto pečlivěmonitorována. Při příznivém klinickém stavu lze po6 měsících uvažovat o ukončení léčby imunosupre-sivy.
Monitorace v průběhu léčby
V průběhu udržovací terapie je doporučovánoprovádět pravidelně v intervalu 8 týdnů (ev. dle ak-tuálního stavu pacienta) kontroly FW, KO + dif.,
ALT, AST, GMT, urea, krea, moč, CRP. V delších ča-sových odstupech pak kontrolu imunologických pa-rametrů (především ANA, dsDNA). K odhalení la-tentní TBC infekce je doporučováno alespoň jednouza šest měsíců provádět IGRA test (Quantiferonnebo T-SPOT). Před zvažovaným přerušením čiukončením terapie je vhodné provést kontrolní en-doskopické vyšetření k ověření endoskopické re-mise onemocnění.
Podle dostupných dat po asi pěti letech léčby IFXztrácí odpověď 25–50 % léčených dětí. Při zhoršeníklinických obtíží na terapii IFX je třeba vždy vyšet-řit hladiny IFX a protilátky proti IFX a léčbu opti-malizovat (tab. 5). Není zatím jasné, zda je výhod-nější dříve zkracovat interval (6, event. 4 týdny) činavyšovat dávku (10 mg/kg/dávku). Alternativouje v tomto případě přechod na terapii ADA.
Nežádoucí a vedlejší účinky
Většina klinických studií nepopisuje závažné ne-žádoucí účinky BL. Vyskytují se infuzní a alergickéreakce. Jsou však popisovány i méně časté nežá-doucí účinky jako infekce, kožní afekce (psoriáza),demyelinizační onemocnění a lymfomy – zejménau pacientů s kombinovanou terapií thiopuriny. In-dukce tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) jev průběhu BL relativně častá, avšak jenom u maléčásti pacientů vede k rozvoji klinicky manifestníhopolékového systémového lupusu (SLE). Rozvoj SLEje důvodem k ukončení BL, pouhá pozitivita ANA čianti-dsDNA protilátek nikoliv.
9 – UDRŽOVACÍ LÉČBA CD – OSTATNÍ
1. Orální KS nemají místo v udržovací terapii dětských pacientů s CD. V případě ste-roid-dependence (rekurence symptomů při snižování dávek KS nebo do 3 měsíců povysazení) by měla být zahájena jiná účinná terapie.
2. Aminosalicyláty nehrají významnou roli v udržení remise u dětských pacientů s CD.3. Doplňková EV může snížit riziko relapsu nemoci a může vést ke zlepšení růstu
a nutričního stavu.4. Efekt dlouhodobé terapie ATB při udržení remise u CD je kontroverzní. Metronida-
zol stejně jako kombinaci metronidazolu s ciprofloxacinem lze použít v terapii pe-rianální a fistulující formy CD.
5. V současné době není dostatek dat dokladujících účinnost probiotik, omega-3mastných kyselin (rybího oleje) a červů (Trichuris suis) v udržení remise u dětskýchpacientů s CD.
Kortikosteroidy
Orální KS nemají místo v udržovací terapii dět-ských pacientů s CD. Terapie perorálními KS by ne-
měla trvat déle než 10 týdnů. Steroid-dependence (re-kurence symptomů při snižování dávek KS nebo do3 měsíců po vysazení) je popisována u 31 % dětskýchpacientů s CD po jednom roce od stanovení diagnózy.
22
9 – Udržovací léčba CD – ostatní Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 21–22
Antibiotika
Použití ATB v dlouhodobé terapii CD je kontro-verzní. Několik menších studií prokázalo účinnostATB v terapii CD. Jejich limitovaný efekt byl pro-kázán u mírné formy CD a byl srovnatelný s tera-pií aminosalicyláty. U perianální a fistulující formyCD lze použít terapii metronidazolem, ev. v kombi-naci metronidazolu s ciprofloxacinem. Při dlouho-dobé terapii metronidazolem (více než 12 týdnů) jetřeba myslet na riziko vzniku periferní neuropatie.
Ostatní
V současné době není dostatek údajů dokládají-cích účinnost probiotik, omega-3 mastných kyselina červů (Trichuris suis apod.) v udržení remiseu dětských pacientů s CD. Použití dalších terapeu-tických modalit (cyklosporin, takrolimus, mykofe-nolát, thalidomid, sargramostim, natalizumab, cer-tolizumab pegol, vedolizumab, aferéza granulocytůa autologní transplantace krvetvorných buněk) lzezvážit u pacientů nereagujících na žádnou jinou te-rapii. Vzhledem k potenciálním rizikům těchto te-rapeutických modalit by jejich použití mělo být vy-hrazeno pro případy, kdy selhala veškerákonvenční léčba a pacient není vhodným kandidá-tem chirurgické léčby (viz refrakterní CD).
U dětí by neměla být tolerována a měla by být důvo-dem k vynaložení veškerého úsilí k nalezení jinéúčinné léčby. Topické KS lze použít u kolické formyCD, jejich účinek je však nižší a nelze je standardnědoporučit k dlouhodobé léčbě u pacientů s CD.
Aminosalicyláty
Přestože jsou aminosalicyláty v klinické praxičasto využívány, hrají jenom malou roli v udrženíremise u dětských pacientů s CD. Limitovaný efektbyl prokázán při použití vysokých dávek mesala-zinu (50–100 mg/kg/den) u mírné ileokolickéa kolické formy CD. Klinické studie u dospělých pa-cientů prokázaly, že při udržení remise u CD nejsouefektivnější než placebo. V případě distální kolitidylze využít jejich topické formy jako doplňkovou te-rapii v kombinaci s jinou udržovací léčbou.
Doplňková enterální výživa
Malnutrice je jedním ze základních znaků CDu dětí. Je významným rizikovým faktorem opor-tunních infekcí. I z toho pohledu má doplňková EVvýznam v udržovací terapii aktivní CD u dětí. Vedetotiž ke zlepšení růstu a nutričního stavu a můžesnížit riziko relapsu nemoci.
10 – REFRAKTERNÍ CD
1. Jako refrakterní je označována CD u pacientů, kteří buď vůbec neodpoví na in-dukční léčbu (včetně vysokých dávek KS) v době stanovení diagnózy, nebo ztratíodpověď na terapii při některém z následných relapsů. Jako steroid-refrakterní CDje označována forma, kdy přetrvává vysoká aktivita onemocnění i při léčbě dosta-tečně vysokou dávkou KS (ekvivalent prednisolonu 1–2 mg/kg t. hm., minimálně20 mg/den) a trvání léčby více než 2 týdny.
2. U refrakterní CD je nutné myslet i na možnost non-compliance pacienta k léčbě.3. Dále je nutné posouzení případného přínosu chirurgického řešení (např. ileocékální
resekce, strikturoplastika).4. Refrakterní CD vyžaduje imunosupresivní terapii – její zahájení nebo zhodnocení
efektu probíhající léčby, případně její úpravu.5. Refrakterní CD je indikací k zahájení indukční BL, pokud byly vyčerpány předchozí
možnosti.6. Pokud selže i BL, je možno zvážit některou z méně obvyklých forem terapie (jiné
druhy BL nebo imunosupresivní léčby, aferéza granulocytů či autologní transplan-tace krvetvorných buněk).
Compliance k léčbě
U dětských pacientů se středně těžkou a těžkouformou CD má být imunosupresivní terapie zahá-
jena ihned na počátku indukční léčby. Imunosu-presivem první volby jsou thiopuriny, v dalšímkroku MTX. Pravděpodobně nejčastější příčinouselhání dlouhodobé imunosupresivní terapie u mla-
dých dospělých a adolescentů je nízká compliancek léčbě. V případě selhání terapie při dobré com-pliance pacienta by prvním krokem mělo být zhod-nocení stavu onemocnění, zda není indikace k chi-rurgickému řešení.
Chirurgické řešení
Chirurgický výkon není u akutních zánětlivýchzměn při CD kurativním výkonem, řeší až kompli-kace onemocnění (abscesy, píštěle). V konkrétníchpřípadech – striktury s prestrikturickou dilatací, izo-lovaná ileocékální forma nemoci – se stává chirur-gický výkon významnou součástí terapie. Každý chi-rurgický výkon by měl být pečlivě zvažován tak, abybyly minimalizovány nepříznivé dopady na pacientaa další průběh onemocnění. Až 30 % pacientů vyža-duje chirurgický výkon v průběhu prvních deseti letod stanovení diagnózy CD, během života pak pod-stoupí chirurgický zákrok 70–80 % pacientů s CD.I po chirurgickém výkonu se u těžkých forem one-mocnění doporučuje pokračovat v imunosupresivníléčbě k udržení dlouhodobé remise, není však třebaléčbu intenzifikovat nebo měnit.
Biologická léčba
V případě selhání imunosupresivní terapie a po-kud není chirurgické řešení vhodné, je pacient in-dikován k indukční biologické léčbě, v případědětských pacientů k léčbě IFX.
Ostatní možnosti terapie
Tyto možnosti nejsou součástí běžných terapeu-tických postupů a chybí dostatek studií u dětí. Nej-slibněji se v této oblasti jeví nové preparáty biolo-gické léčby.
Natalizumab (humanizovaná IgG4 monoklonálníprotilátka proti alfa4-integrinu) je účinný k navo-zení klinické odpovědi u pacientů se středně těžkouaž těžkou aktivní CD. V zahraničí je pro terapii CDschválen také certolizumab pegol (pegylovaný hu-manizovaný Fab fragment monoklonální protilátkyproti TNF-alfa). V pokročilé fázi klinického hodno-cení je také vedolizumab (monoklonální protilátkaproti integrinovému receptoru alfa4-beta7).
Použití cyklosporinu A (CsA), takrolimu, my-kofenolátu a thalidomidu by vzhledem k potenci-ální toxicitě těchto imunosupresiv mělo být vyhra-zeno pro případy, kdy selhala veškerá konvenčníi biologická léčba a pacient není vhodným kandi-dátem chirurgické léčby. Podrobné informace o CsAa takrolimu jsou uvedeny v kapitole o fulminantníkolitidě.
Sargramostim (GM-CSF) se nezdá být účinnějšínež placebo pro navození klinické remise nebo zlep-šení v aktivní CD.
Aferéza granulocytů může být účinná u refrak-terních forem CD (kortikodependentní, kortikore-zistentní). Zdá se být bezpečná a dobře tolerovanái u dětí.
Autologní transplantace krvetvorných buněkmění přirozený průběh CD a může být možnostíléčby u pacientů s refrakterním onemocněním.
11 – INDUKCE REMISE UC – AMINOSALICYLÁTY
1. P.o. podávání 5-ASA (mesalazin) je doporučováno jako lék první volby u mírné(v monoterapii) a středně těžké (v kombinaci s KS) UC u dětí.
2. Lokální monoterapie 5-ASA může být účinná u mírné až středně těžké proktitidyu dětí. Proktitida je však u dětí vzácná.
3. Kombinace p.o. a lokální léčby 5-ASA je účinnější než pouze p.o. léčba. U všechdětí, které tolerují 5-ASA klyzmata, má být proto použita kombinovaná léčba. Kom-binovaná léčba je doporučována u těžších kolitid.
4. Rektální 5-ASA jsou účinnější než rektální KS a má jim proto být dávána přednost.
Perorální aminosalicyláty
P.o. 5-ASA (mesalazin) jsou léky s dobrou účin-ností u pacientů s mírnou UC a jsou léčbou prvnívolby. Novější generace léků obsahuje pouze 5-ASA.Nejsou důkazy o tom, že kontrolované uvolňováníúčinné látky nebo uvolňování v závislosti na pH
prostředí přináší výraznější výhody před ostatnímipreparáty.
5-ASA mohou být od počátku léčby podáványv plné dávce tj. 60–80 mg/kg/den, maximum4,8 g/den rozděleno do dvou dávek. Použity bylyi dávky 100 mg/kg/den. Mesalazin ve formě gra-nulí může být vysypán a přidán do jídla dětem,
terapie s celkovou. U dětí nejsou data pro stano-vení maximální kombinované dávky perorálnícha rektálních 5-ASA. U dospělých pacientů maxi-mální perorální a rektální kombinovaná dávka byneměla překračovat 150 % standardní p.o. dávkynebo 6,4 g/den.
Přání dítěte odmítnout rektální léčbu musí býtakceptováno. Jedna denní dávka rektální 5-ASAmůže naopak pozitivně zlepšit compliance bez ovliv-nění klinických výsledků.
Nežádoucí účinky
Vedlejší nežádoucí účinky 5-ASA jsou intersti-ciální nefritida, pankreatitida, pneumonitida, peri-karditida, hepatitida, anemie, trombocytopenie, bo-lest hlavy, nevolnost, exantém a průjem. Udává se,že vodnaté průjmy se objevují až u 15 % pacientůléčených 5-ASA a jsou závislé na použité dávce.Obecně je doporučováno během terapie 5-ASA sle-dovat krevní obraz, kreatinin, amylázu, ALT, AST,GMT a moč v intervalech 3–6 měsíců.
Nežádoucí účinky sulfasalazinu (asi ve 20 %)jsou spojeny se sulfapyridinem a jsou to předevšímbolesti hlavy a erytémy, může se vyskytnout i pan-kreatitida, leukopenie, hepatitida, nevolnost, bolestv epigastriu a průjem. Sulfapyridin může snižovatresorpci folátů, proto se doporučuje kontrola hla-din kys. listové 2x ročně, v případě zjištěného defi-citu suplementace.
Akutní intolerance 5-ASA připomíná novévzplanutí kolitidy. Vymizení symptomů po přeru-šení podávání 5-ASA a jejich objevení se po novémpodání stanovuje diagnózu a vylučuje další použití5-ASA u pacienta.
Kontraindikací podání aminosalicylátů je přecit-livělost na sulfasalazin, mesalazin, salicyláty, furo-semid, onemocnění jater či ledvin, podání dětemmladším 2 let.
které nejsou schopny polknout větší kapsle. Zku-šenosti s podáváním 5-ASA nebo nového MMX me-salazinu v jedné denní dávce u dětí chybí. Studiena dospělých pacientech ukazují, že tento způsobléčby je účinný.
Sulfasalazin (sulfapyridin je nosič účinné látky5-ASA) se podává v dávce 40–60 mg/kg/den rozdě-leno do dvou dávek s maximální dávkou 4 g/den.Sulfasalazin může být s výhodou použit u pacientůs kloubní symptomatologií. Sulfasalazin má všakvíce vedlejších účinků a není účinnější než 5-ASA.Doporučuje se začínat s nižší dávkou 25 mg/kg/dena postupně během dvou týdnů dávku navyšovat.Tak lze předejít některým vedlejším účinkům. Sul-fasalazin je levnější a dostupný také ve formě sirupu.
Dostatečná odpověď na léčbu je definována jakopokles PUCAI nejméně o 20 bodů, kompletní kli-nická remise je definována jako PUCAI <10 bodů.Neprojeví-li se pozitivní účinek perorálního podá-vání 5-ASA do 2 týdnů, je indikována doplňující lo-kální léčba 5-ASA nebo perorální kortikoidy. Při ne-dostatečné odpovědi (pokles PUCAI o méně než20 bodů) nebo vzestupu PUCAI o více než 20 bodůse do léčby přidávají KS.
Klyzmata 5-ASA
5-ASA klyzmata se podávají v dávce 25 mg/kg aždo dávky 1 g a jsou účinnější než klyzmata s KS.Klyzmata mají být použita a mohou být samao sobě dostatečnou léčbou u proktitidy. Avšakvzhledem k tomu, že izolovaná proktitida je nalé-zána jen u méně než 5 % dětí s UC, samotná lo-kální terapie je použitelná jen u velmi malého počtupediatrických pacientů. Klyzmata se podávají na le-vém boku s výhodou po defekaci a na noc. Čípkyjsou účinné u proktitidy, rektální pěny dosáhnou15–20 cm a klyzmata dosáhnou až k lienální fle-xuře.
Pediatričtí pacienti se středně těžkou UC se zá-važnější symptomatologií (PUCAI 40–60), kteří majívíce jak čtyři stolice s krví během dne, bolesti bři-cha, které mohou a nemusí být provázeny teplotou,vyžadují více energickou indukční léčbu. Vedle5-ASA jsou zpravidla použity KS.
Nejčastěji se podává prednison, který je vysoceúčinný u pacientů, kteří jsou často refrakterní k te-rapii 5-ASA. Většina gastroenterologů podává KSv plné dávce dva týdny a potom postupně s dávkouklesá během 4–11 týdnů (tab. 4). Doporučuje sepodávat KS v jedné celkové ranní dávce ve snazeminimalizovat jejich potenciálně nepříznivý účinekna růst.
Perorální budesonid není doporučován k léčběUC.
Beklomethason dipropionat (BDP) je KS s lokál-ním účinkem. Studie u dospělých i u dětí proká-zaly jeho účinnost při podávání p.o. nebo rektálněv navození remise u mírné nebo středně těžké UC.
Rektální kortikoterapie je považována za méněefektivní než rektální terapie 5-ASA, která by mělabýt upřednostněna, pokud je tolerována. Rektálníkortikoterapie má být dítěti nabídnuta, ale nemá doní být nuceno.
Strategie léčby
Většina pacientů reaguje pozitivně na léčbu KSběhem 2–3 týdnů. U dětí je zvláště důležité zhodno-tit včas pozitivní odpověď na léčbu a začít postupněsnižovat denní dávku KS a tak minimalizovat jejichvedlejší účinky (tab. 4). Pacienti, kteří neodpovídajína p.o. terapii KS, mohou reagovat na parenterálníléčbu s lepší biologickou dostupností léku jako
methylprednisolon v dávce 1–2 mg/kg/den denně(maximum 60 mg/den).
Během prvních 2–3 týdnů se podává prednison1 mg/kg/den, maximum 40 mg (pacienti zprvu lé-čení pro akutní těžkou kolitidu mohou mít dávkyi vyšší 60 mg/den). Není-li patrné klinické zlepšeníu pacientů se středně těžkou až těžkou kolitidou po1–2 týdnech léčby (tj. při nedostatečné odpovědi –pokles PUCAI <20 bodů nebo při vzestupu PUCAI>20 bodů kdykoliv jindy v průběhu onemocnění), jetřeba zvážit rozšíření léčby při vyloučení jiných pří-čin refrakternosti na KS. Ve 2.–3. týdnu léčby, po-kud je PUCAI 15–30, se doporučuje podávat stej-nou dávku a prodloužit celou terapii KS o 1 týden.Při PUCAI >35 se doporučuje zvýšit dávku o 1 až2 předchozí stupně na 1 týden a potom opět, alepomaleji zahájit postupné snižování dávky. PřiPUCAI >60 nebo vzestupu PUCAI o 20 bodů kdy-koliv v průběhu léčby je indikováno další rozšířeníléčby.
U každého pacienta je třeba zabránit rozvoji kor-tikodependentního onemocnění včasným zaháje-ním rozšířené udržovací terapie. Riziko exacer-bace onemocnění je menší, pokud jsou dávkyprednisonu vyšší než 20 mg denně, ale riziko ved-lejších účinků KS je vyšší. Postupné snižovánídávky má být proto zahájeno včas a má být na po-čátku léčby rychlejší u vyšších dávek a pozvolnějšíu nízkých dávek. U nízkých dávek je někdy použí-váno i alternující podávání ve snaze zabránit ved-lejším účinkům KS.
Hodnoty kalprotektinu ve stolici při terapii KSklesají, ale nemusí se normalizovat. Zvýšená hod-nota kalprotektinu proto u pacienta v klinické re-misi nemusí být důvodem k pokračující léčbě KS.
U pacientů refrakterních na léčbu KS je třebazkontrolovat optimální dávkování a compliancek léčbě. Nutné je zhodnotit znovu onemocnění
12 – INDUKCE REMISE UC – KORTIKOSTEROIDY
1. Perorální KS jsou účinné a vhodné k indukci remise UC, ale nikoliv k udržovacíléčbě UC.
2. Perorální KS jsou doporučovány u středně těžké kolitidy s celkovými symptomya u vybraných pacientů se závažnou formou UC bez systémových projevů.
3. KS jsou také indikovány u pacientů, u kterých se nepodařilo dosáhnout remise po-mocí optimální terapie s 5-ASA. Část těchto pacientů musí být hospitalizovánaa KS podávány parenterálně.
4. Obvyklá doporučená dávka prednisonu je 1 mg/kg/den až do maximální dávky40 mg jednou denně (výjimečně více).
5. Závislost na KS („steroid-dependency“) je zjišťována u pacientů, kteří odpovědělina léčbu KS, ale u kterých je patrný relaps onemocnění po snížení dávky nebo do3 měsíců po ukončení podávání KS. O závislosti na KS hovoříme též u pacientů,u kterých podávání KS nemohlo být ukončeno během 14–16 týdnů.
6. Závislost na KS nemá být tolerována, má být zahájena imunomodulační léčba.
timalizovat dávku 5-ASA, přidat doplňující léčbuklyzmaty 5-ASA a probiotika. V úvahu přicházíimunomodulační terapie nebo BL. S jistotou musíbýt zjištěno, zda pacient užívá léky tak, jak jsoupředepsány. Compliance k léčbě může být špatnázejména u adolescentů. Kolektomie je zvažovánau pacientů, u kterých změněná strategie léčbynevyřešila závislost na KS.
a zvážit možnost jiných příčin symptomů (infekcevčetně CMV a Clostridium difficile, nesnášenlivost5-ASA apod.).
U pacientů kortikodependentních se sice do-sáhne úvodní klinické pozitivní odpovědi na léčbuKS, ale není možné docílit a/nebo udržet dlouho-dobou klinickou remisi bez použití KS. U těchtopacientů je třeba změnit strategii léčby, tj. op-
13 – INDUKCE REMISE UC – BIOLOGICKÁ LÉČBA A OSTATNÍ
1. Terapie IFX by měla být zvážena u dětí s trvale zvýšenou aktivitou UC či u steroid--dependentní UC, jestliže nelze dosáhnout dlouhodobé remise s využitím 5-ASAa thiopurinů.
2. Terapie IFX přichází v úvahu u pacientů se steroid-refrakterní (p.o. nebo i.v.) UC.Jestliže byla léčba IFX zahájena u dětí v akutním stavu, které dosud nedostávalythiopuriny, může být IFX použit jako přemosťující (bridge) terapie k léčbě thiopu-riny. V takových případech může být podávání IFX ukončeno po 4–8 měsících.
3. ADA by měl být zvažován u pacientů, kteří ztratili odpověď (nebo mají intoleranci)k IFX.
4. Nejsou dostatečné informace k doporučení rutinního používání ATB nebo probiotikv indukční léčbě mírné a středně těžké UC u dětí.
5. Použití probiotik může být zvažováno u dětí s mírnou UC s intoleranci 5-ASA nebojako doplňující léčba u dětí s mírnou reziduální aktivitou onemocnění i při stan-dardní léčbě.
6. Podání kalcineurinových inhibitorů (CsA nebo takrolimu) je omezeno na refrakternía fulminantní formu UC nereagující na léčbu i.v. KS.
Biologická léčba
IFX je v ČR povolen pro léčbu pacientů s UCod 6 let věku. Indikací je závažná aktivní UCadekvátně nereagující na konvenční léčbuvčetně kortikosteroidů a AZA nebo 6-MP, nebou pacientů, kteří tuto léčbu netolerují nebou kterých je kontraindikována. V zahraničí i v ČRjsou epizodické zkušenosti i s léčbou dětí pod 6 letvěku. BL je možno podávat pouze v centru biolo-gické léčby. Dávkování a strategie léčby je obdobnájako u CD. Měření hladin a protilátek k IFX můžedopomoci k optimalizaci léčby, pokud se nedaří do-sáhnout remise (tab. 5).
ADA by měl být zvažován u pacientů, kteří ztratiliodpověď (nebo mají intoleranci) k IFX. Doporučenáiniciální dávka ADA je 100 mg/m2 až do 160 mg,následováno dávkou 50 mg/m2 až do 80 mg za2 týdny a poté 25 mg/m2 až do 40 mg každý druhýtýden. Dávku je třeba individuálně upravit. Strate-gie léčby je obdobná jako u CD.
Recentní studie dokládají přínos konkomitantníimunosupresivní terapie (zejména AZA) při léčběIFX. U pacientů, u nichž dříve terapie thiopuriny
selhala, lze zvážit jejich vysazení po 4–8 měsícíchkombinované terapie. Doposud není zcela zhodno-cen poměr rizika a prospěšnosti kombinované te-rapie u těchto pacientů.
Jestliže byla léčba IFX zahájena u dětí v akutnímstavu, které dosud nedostávaly thiopuriny, můžebýt IFX použit jako přemosťující (bridge) terapiek léčbě thiopuriny. V takových případech může býtpodávání IFX ukončeno po 4–8 měsících.
Není známo, zda je výhodné kombinovat terapii5-ASA s BL, ale vzhledem k možným přínosům(včetně pravděpodobné redukce rizika karcinomu)a dobrému bezpečnostnímu profilu 5-ASA není ná-mitek proti kombinované terapii u UC.
Většina klinických studií nepopisuje závažné ne-žádoucí účinky BL. Vyskytují se infuzní a alergickéreakce. Jsou však popisovány i méně časté nežá-doucí účinky jako infekce, demyelinizační onemoc-nění, kožní afekce (psoriáza) a lymfomy – zejménau pacientů s kombinovanou terapií thiopuriny.Další informace o BL jsou uvedeny v kapitolách tý-kajících se léčby CD. Otázka vakcinací a infekč-ních komplikací imunosupresivní a biologickéléčby je diskutována v samostatné kapitole.
27
13 – Indukce remise UC – biologická léčba a ostatní Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 26–27
Antibiotika a probiotika
Nejsou dostatečné informace k doporučení ru-tinního používání ATB nebo probiotik v indukčníléčbě mírné a středně těžké UC u dětí.
Neprojeví-li se pozitivní účinek perorálního podá-vání 5-ASA do dvou týdnů, je na místě doplňující lo-kální léčba 5-ASA klyzmaty a zároveň je možnok léčbě přidat také probiotika. Použití probiotikmůže být zvažováno u dětí s mírnou UC s intoleranci5-ASA nebo jako doplňující léčba u dětí s mírnou re-ziduální aktivitou onemocnění i při standardní léčbě.
paracasei, Lactobacillus plantarum, Streptococcusthermophilus) a E. coli Nissle (Mutaflor®).
Opatrnost při podávání probiotik musí být u pa-cientů se závažnou poruchou imunity nebo u vý-razně imunosuprimovaných pacientů.
Kalcineurinové inhibitory
Podání kalcineurinových inhibitorů (CsA nebo ta-krolimu) je omezeno na refrakterní a fulminantníformu UC nereagující na konvenční léčbu i.v. KS.Kalcineurinové inhibitory je možné v těchto přípa-dech využít k indukci remise a také k eventuálnímuodkladu chirurgického řešení na dobu, kdy budepacient připraven na výkon fyzicky i psychicky. Po-drobnější informace jsou uvedeny v kapitole o ful-minantní kolitidě.
14 – UDRŽOVACÍ LÉČBA UC – AMINOSALICYLÁTY
1. Perorální 5-ASA je doporučena jako první volba udržovací terapie u mírné UC.2. Monoterapie lokálními 5-ASA může být dostatečná u vybraných pacientů s mírnou
až středně závažnou proktitidou.3. Není známo, zda je výhodné kombinovat terapii 5-ASA s thiopuriny nebo s BL, ale
obecně je tento postup doporučován vzhledem k výbornému bezpečnostnímu pro-filu 5-ASA a jejich vysoké účinnosti u UC, včetně snížení rizika karcinomu.
4. 5-ASA mohou částečně inhibovat aktivitu TPMT a tím zvyšovat hladiny 6-TG. Kom-binovaná léčba také může snížit compliance pacienta.
Strategie léčby
Z aminosalicylátů je používán mesalazin a sulfa-salazin. Vedlejší účinky u sulfasalazinu jsou čas-tější. Sulfasalazin může být vhodný při artropatiích.Kombinovaná p.o. a lokální léčba 5-ASA je účin-nější než jen léčba p.o. a proto by lokální léčba do-provázející léčbu p.o. měla být při zhoršení pacien-tům nabídnuta. Ukončení terapie lze zvážit u mírnéformy po 2 letech trvání remise.
Dávkování aminosalicylátů
� Mesalazin p.o.: 60–80 mg/kg/den (do celkovédávky 4,8 g/den) ve dvou dávkách (lze i v jednédenní dávce pro zvýšení compliance – ačkoliu dětí to nebylo experimentálně potvrzeno). Nenídůkaz, že by některá p.o. podávaná léková formamesalazinu byla účinnější než jiná.
� Mesalazin rektálně: 25 mg/kg/den do celkovédávky 1 g v jedné denní dávce.
� Sulfasalazin p.o.: 40–60 mg/kg/den (do celkovédávky 4 g/den) ve dvou denních dávkách (mohoubýt použity i dávky vyšší). Postupné navyšovánídávky sulfasalazinu snižuje množství vedlejšíchúčinků.
� Maximální kombinovaná perorální a rektálnídávka by neměla překračovat 150 % standardníp.o. dávky nebo 6,4 g/den.
Kombinovaná terapie
Není známo, zda je výhodné kombinovat terapii5-ASA s thiopuriny, ale obecně je tento postup do-poručován vzhledem k výbornému bezpečnostnímuprofilu 5-ASA a jejich vysoké účinnosti u UC, včetněsnížení rizika karcinomu. Je však třeba mít na pa-měti, že 5-ASA mohou částečně inhibovat aktivituTPMT a tím zvyšovat hladiny 6-TG. Navíc zvýšenímnožství léků podávaných pacientovi může snížitjeho compliance.
Podrobnější informace o terapii aminosalicyláty(nežádoucí účinky, laboratorní sledování) jsou uve-deny v kapitole o indukční léčbě UC.
5-ASA s BL, ale vzhledem k možným přínosům(včetně pravděpodobné redukce rizika karcinomu)a dobrému bezpečnostnímu profilu 5-ASA není ná-mitek proti kombinované terapii u UC.
1. Thiopuriny jsou doporučeny při intoleranci nebo nedostatečné účinnosti aminosa-licylátů, častých relapsech onemocnění (více než 2x ročně) i přes adekvátní udr-žovací léčbu aminosalicyláty.
2. Další indikací je kortikodependentní forma UC (rekurence onemocnění při snižo-vání KS nebo do 3 měsíců od jejich vysazení).
3. U těžké formy UC (PUCAI ≥65) s dobrou odpovědí na léčbu KS podáme thiopurinysoučasně s KS, protože riziko relapsu po vysazení KS je v tomto případě vysoké. Vý-jimku mohou tvořit pacienti naivní k aminosalicylátům při první atace UC, kdy lzeaminosalicyláty použít v monoterapii k udržení remise.
4. U těžké a fulminantní ataky UC, kdy bylo nutno k indukci remise podat cyklospo-rin A (CsA) nebo takrolimus u původně AZA-naivních pacientů, podáme AZA sou-časně s CsA (takrolimem) s cílem podávání CsA ukončit do 4 měsíců od začátkujeho podávání.
5. Další indikací podání thiopurinů je UC s extraintestinálními projevy.6. MTX je doporučen při selhání nebo intoleranci léčby thiopuriny.
Thiopuriny
Doporučení vycházejí z randomizovaných klinic-kých studií u dospělých pacientů, retrospektivníchstudií a jedné randomizované klinické studie u dětí.
Doporučená dávka AZA je 2–2,5 mg/kg/den,6-MP 1,5 mg/kg/den. Před zahájením léčby thiopu-riny je doporučeno stanovit genotyp (popř. fenotyp)TPMT. Pokud nemáme k dispozici aktivitu TPMT,léčbu thiopuriny zahajujeme redukovanou dávkoua při dobré toleranci navyšujeme na dávku terapeu-tickou. Mesalazin snižuje hladinu TPMT a tím zvy-šuje hladinu 6-TG, tzn. zvyšuje riziko myelosuprese.Hladina lymfocytů mezi 1000–1500 x 106/l je indi-kátorem účinnosti léčby. Efekt thiopurinů lze oče-kávat nejdříve za 2 měsíce, nejpozději za 9 měsícůod zahájení léčby.
Podrobnější informace o léčbě thiopuriny jsouuvedeny v kapitole o udržovací léčbě CD.
O vysazení léčby thiopuriny uvažujeme v násle-dujících situacích:� Intolerance léčby nebo závažné nežádoucí
účinky.� Po 4–8měsíční konkomitantní léčbě s biologiky
v případě remise onemocnění je možno zvážit vy-sazení thiopurinů.
� Dlouhodobá remise onemocnění (není doporu-čeno vysadit léčbu před ukončením růstu a pu-berty).Po zahájení terapie thiopuriny je možné současné
pokračování podávání aminosalicylátů pro jejichprotektivní efekt proti vzniku karcinomu. Thiopu-riny nejsou efektivní v indukci remise UC.
Methotrexát
Publikovaná data jsou limitovaná – vycházejíz popisů několika sérií kazuistik u dětí a doporu-čení pro dospělé. Před zahájením léčby MTX jenutné vysadit AZA. Indikováno je parenterální po-dání (s.c., i.m.), které zvyšuje compliance. Převe-dení na perorální formu MTX je ovšem možné.Dávka je 15 mg/m2 1x týdně (p.o., s.c. nebo i.m.).Je nutné současně podávat kyselinu listovou(5–10 mg týdně), a to za 24 hodin po podání MTX.MTX je teratogen – je kontraindikován v graviditě.Podrobnější informace o léčbě MTX jsou uvedenyv kapitole o udržovací léčbě CD.
29
16 – Udržovací léčba UC – biologická léčba a ostatní Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 29–30
Biologická léčba
IFX je v ČR povolen pro léčbu pacientů s UCod 6 let věku. Indikací je závažná aktivní UC ade-kvátně nereagující na konvenční léčbu včetněkortikosteroidů a AZA nebo 6-MP, nebo u pacien-tů, kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých jekontraindikována. V zahraničí i v ČR jsou epizodickézkušenosti i s léčbou dětí pod 6 let věku. ADA by mělbýt zvažován u pacientů, kteří ztratili odpověď (nebomají intoleranci) k IFX. BL je možno podávat pouzev centru biologické léčby. Dávkování a strategie léčbyIFX i ADA je obdobná jako u CD. Měření hladina protilátek k IFX může dopomoci k optimalizaci léčby(tab. 5).
Recentní studie dokládají přínos konkomitantníimunosupresivní terapie (zejména AZA) při léčběIFX. U pacientů, u nichž dříve terapie thiopurinyselhala, lze zvážit jejich vysazení po 4–8 měsícíchkombinované terapie. Doposud není zcela zhodno-cen poměr rizika a prospěšnosti kombinované tera-pie u těchto pacientů.
Není známo, zda je výhodné kombinovat terapii5-ASA s BL, ale vzhledem k možným přínosům(včetně pravděpodobné redukce rizika karcinomu)a dobrému bezpečnostnímu profilu 5-ASA není ná-mitek proti kombinované terapii u UC.
Kortikosteroidy
Orální KS nejsou považovány za efektivnív udržení remise u dětských pacientů s UC. Pero-rální budesonid není u pacientů s UC doporučo-ván. Terapie perorálními KS by neměla trvat déle než10 týdnů. Steroid-dependence (rekurence symp-tomů při snižování dávek steroidů nebo do 3 měsícůpo vysazení) je popisována u 45 % dětských pacientův 1. roce od stanovení diagnózy a u dětí by nemělabýt tolerována a měla by být důvodem k intenzifikaciléčby – t.j. optimalizace dávky 5-ASA, doplňková te-rapie klyzmaty nebo probiotiky a event. zahájení te-rapie thiopuriny nebo infliximabem. V úvahu je třebavzít i jiné příčiny zhoršení stavu (např. dráždivý trač-ník, CMV kolitida, klostridiová infekce, intolerance5-ASA a zejména u adolescentů i non-compliancek léčbě). Pokud i přesto přetrvává kortikodepen-dence, je třeba zvážit kolektomii. Kortikoterapie sni-žuje hladiny fekálního kalprotektinu, avšak úplnánormalizace je vzácná. Proto není důvod v pokračo-vání kortikoterapie u pacientů se zvýšenou hladinoukalprotektinu, pokud jsou v klinické remisi.
Děti s UC mají obecně vyšší výskyt nežádoucíchúčinků kortikoterapie než dospělí (osteoporóza,glaukom, katarakta apod.) i po přepočtu dávkyvzhledem k hmotnosti pacienta.
Rektální kortikoterapie je považována za méněefektivní než rektální terapie 5-ASA, která by měla
16 – UDRŽOVACÍ LÉČBA UC – BIOLOGICKÁ LÉČBA A OSTATNÍ
1. Terapie IFX by měla být zvážena u dětí s trvale zvýšenou aktivitou UC či u steroid--dependentní UC, kde nelze dosáhnout dlouhodobé remise s využitím 5-ASA a thio-purinů.
2. ADA by měl být zvažován u pacientů, kteří ztratili odpověď (nebo mají intoleranci)k IFX.
3. Orální KS nejsou považovány za efektivní v udržení remise u dětských pacientůs UC.
4. Steroid-dependence (rekurence symptomů při snižování dávek steroidů nebo do 3 mě-síců po vysazení) by u dětí neměla být tolerována a měla by být důvodem k intenzi-fikaci léčby.
5. Není dostatek dat pro paušální doporučení podávat antibiotika nebo probiotikak udržení remise u dětských pacientů s UC.
6. Částečný efekt u dospělých i dětských pacientů byl prokázán u probiotik VSL#3a E. coli Nissle 1917.
7. Probiotika mohou být zvážena u dětí s mírnou UC, které netolerují 5-ASA, nebo jakodoplňková terapie u pacientů s mírnou reziduální aktivitou onemocnění navzdorystandardní léčbě.
8. Omega-3 mastné kyseliny nejsou účinné v udržení remise UC.9. Terapii aferézou granulocytů/monocytů, intravenózními imunoglobuliny nebo
červy nelze pro nedostatek dat doporučit.10. Podání kalcineurinových inhibitorů (CsA nebo takrolimu) je omezeno na refrakterní
a fulminantní formu UC nereagující na konvenční léčbu i.v. KS. Nelze je užít k léčběudržovací.
30
Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 29–30
Ostatní terapeutické modality
Aferéza granulocytů/monocytů je kontroverzníterapeutická metoda, která nebyla u dětí dosta-tečně ověřena a nelze ji rutinně doporučit. Na zá-kladě metaanalýzy je prokázáno, že omega-3mastné kyseliny nejsou účinné v udržení remise UCani ve velkých dávkách. Intravenózní imunoglobu-liny ani červi (Trichuris suis apod.) nebyly v udrženíremise u dětí s UC systematicky zkoumány. EEVnení považována za účinnou v udržení remise u pa-cientů s UC.
Kalcineurinové inhibitory
Publikovaná data jsou limitovaná – vycházejíz popisů několika sérií kazuistik u dětí a doporu-čení pro dospělé. Podání kalcineurinových inhibi-torů (CsA nebo takrolimu) je omezeno na formu UCnereagující na konvenční léčbu i.v. KS (viz fulmi-nantní kolitida). Nelze je užít k léčbě udržovací.
být upřednostněna, pokud je tolerována. Rektálníkortikoterapie má být dítěti nabídnuta, ale nemá doní být nuceno. V literatuře jsou také zmínky o rek-tálním podávání cyklosporinu, takrolimu, mast-ných kyselin s krátkým řetězcem, probiotik a beklo-methason 17,21-dipropionátu (BDP).
Antibiotika a probiotika
Nebyly provedeny žádné randomizované kontro-lované studie, které by prokazovaly účinnost ATBv udržení remise u dětí s UC. Tři studie na dospě-lých pacientech a jedna dětská studie neprokázalyrozdíl mezi E. coli Nissle 1917 a mesalazinem v udr-žení remise UC. Těmto studiím jsou však vytýkánymetodologické nedostatky. Studie u 29 dětí léče-ných 5-ASA prokázala, že kombinace s VSL#3 jeúčinnější než placebo v indukci a udržení jedno-roční remise UC. Při indikaci probiotiky u pacientůs UC je třeba brát v úvahu i cenu probiotika. Opatr-nosti je třeba dbát u pacientů s vážným imunode-ficitem a s centrálním žilním katétrem.
16 – Udržovací léčba UC – biologická léčba a ostatní
31
17 – Fulminantní kolitida (acute severe colitis, ASC) a toxické megakolon (TM) Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 31–33
Definice a diagnostika ASC
ASC je definována jako PUCAI index 65 bodůa více. Nutné je přijetí k hospitalizaci. Pokud ne-byla dříve stanovena diagnóza UC, je nutná kom-plexní diagnostika včetně podrobné anamnézy,vyšetření stolice, zobrazení tenkého střeva a sig-moideoskopie s biopsiemi. Totální kolonoskopieje riziková a nedoporučuje se. Nutné je vyloučitstřevní infekci a průjem v důsledku podávání5-ASA nebo ATB. Nutný je podrobný denní monito-ring stavu (PUCAI). U všech pacientů je nutnoposlat 4–5 vzorků na toxiny A a B C. difficile. Ty-pický nález pablán u pacientů s IBD často chybí.V případě potvrzení infekce se doporučuje podávatpo dobu 10 dnů p.o. vankomycin (40 mg/kg/dendo 3–4 dávek, max. 2 g/den), při jeho intolerancipak i.v. metronidazol. Není dostatek dat pro do-poručení snížit dávku KS či imunosupresiv. Stolicina virologické vyšetření je vhodné odeslat u pa-cientů s horečkou, zvracením nebo nekrvavým
průjmem. U dětí se steroid-rezistentním průběhemje doporučeno provést sigmoideoskopii s biopsií naimunohistochemický průkaz CMV. Při pozitivitě mábýt zahájena léčba antivirotiky.
Monitoring aktivity onemocnění
Denně je doporučeno stanovovat PUCAI. Nutnýje pravidelný monitoring vitálních funkcí. Zvýšenýpulz a horečka 3. den hospitalizace se zdají býtprediktory špatné odpovědi na léčbu. Při přijetí pa-cienta a dále dle stavu je doporučeno vyšetřovationty, CRP, FW, albumin, jaterní testy a KO + dif.Při terapii kalcineurinovými inhibitory se navíc do-poručuje monitorovat magnesium, kreatinin a sé-rový cholesterol. Fekální biomarkery nemají žádnývýznam v monitoringu aktivity ASC. Rekto(sigmoi-deo)skopie se doporučuje, pouze pokud je diagnózanejasná nebo pro detekci komplikací (CMV). Totálníkolonoskopie se nedoporučuje.
1. ASC je definována jako PUCAI minimálně 65 bodů při potvrzené diagnóze UC.2. Při průkazu infekce C. difficile se doporučuje podávat p.o. vankomycin.3. U dětí se steroid-rezistentním průběhem je doporučeno provést sigmoideoskopii
s biopsií na imunohistochemický průkaz CMV. Při pozitivitě má být zahájena léčbaantivirotiky.
4. Nutný je pravidelný monitoring PUCAI, vitálních funkcí a laboratoře.5. Lékem první volby u ASC je methylprednisolon i.v. v dávce 1–1,5 mg/kg/den
v 1–2 dávkách do max. denní dávky 60 mg.6. Podání ATB u ASC nelze paušálně doporučit, ale mělo by být zváženo u infekčních
komplikací a TM.7. Heparin není efektivní v indukci remise ASC. Profylaktické podávání heparinu se
u dětí nedoporučuje.8. Při přijetí dítěte s ASC je doporučeno přerušit p.o. i rektální terapii 5-ASA.9. Doporučuje se pokračovat v běžné stravě. Pokud není tolerována, lze zavést EV,
event. i parenterální výživu. P.o. příjem musí být zastaven při předpokladu chirur-gického výkonu a při TM.
10. Při silné či zhoršující se bolesti břicha je nutno vyloučit střevní perforaci nebo TM.U většiny pacientů postačí při bolesti p.o. paracetamol či teplé obklady.
11. Hodnota PUCAI 3. a 5. den léčby rozhodne o zahájení terapie 2. volby.12. TM je u dětí definováno jako průměr c. transversum na RTG nad 56 mm (nad
40 mm u dětí do 10 let) a současné známky systémové odpovědi organismu.13. U pacientů, u nichž není účinná i.v. kortikoterapie (nebo ji netolerují), je doporu-
čeno zahájit terapii kalcineurinovými inhibitory (u AZA-naivních) nebo IFX a zvá-žit možnost chirurgického řešení. Při neúčinnosti se záměna za jiný druh zá-chranné terapie nedoporučuje.
14. Obecně preferovaným chirurgickým postupem je subtotální kolektomie s ileostomiía následným vytvořením pouche. U dětí se zvýšeným rizikem se doporučuje výkonve 3 dobách.
32
Léčba bolesti
Při silné či zhoršující se bolesti břicha je nutnovyloučit střevní perforaci nebo TM. U většiny pa-cientů postačí při bolesti p.o. paracetamol či tepléobklady. Rutinní použití silnějších analgetik či ne-steroidních antirevmatik (NSAID) se nedoporu-čuje. Výjimečně lze podat malou dávku např.morfinu (0,1 mg/kg). NSAID byly u dospělých pa-cientů asociovány se zvýšením aktivity UC nezá-visle na dávce. Pro doporučení ketaminu či kana-binoidů není dostatek dat.
Monitoring odpovědi na léčbu steroidy – kdyzahájit terapii druhé volby?
Pokud je 3. den léčby PUCAI větší než 45, měl bybýt konsultován chirurg, proveden screening TBCa sigmoideoskopie (k vyloučení CMV a granuloma-tózního typu zánětu). Vysoký CRP a vyšší frekvencestolic jsou prediktory kolektomie.
Pokud je 5. den léčby PUCAI větší než 65, mělaby být zahájena terapie druhé volby.
Toxické megakolon
TM je u dětí definováno jako průměr c. transver-sum na RTG nad 56 mm (nad 40 mm u dětí do10 let) a současné známky systémové odpovědi or-ganismu (horečka nad 38 °C, akce srdeční nad 2 SDvzhledem k věku), dehydratace, iontové změny (Na,K, Cl), porucha vědomí, hypotenze nebo šok. Systé-mové známky mohou být vzácně zastřeny podává-ním KS. Základem léčby TM je podávání i.v. ATB(metronidazol, ampicilin, gentamycin), korekce ion-tové dysbalance, restrikce p.o. stravy a příprava nachirurgický výkon. Chybí důkazy o prospěšnosti rek-tální dekomprese kolon a polohování pacienta.
Terapie druhé volby (záchranná terapie)
U pacientů, u nichž nejsou účinné i.v. KS (neboje netolerují), je doporučeno zahájit terapii kalci-neurinovými inhibitory nebo IFX. Zároveň je vždynutno zvážit možnost chirurgického řešení. Cyklo-sporin A (CsA) a takrolimus jsou obvykle podáványpo dobu 3–4 měsíců jako bridge terapie k AZAu thiopurin-naivních pacientů. U pacientů, u nichždříve terapie AZA selhala, nebo u těch, kteří majíriziko kalcineurinové toxicity (hypomagnesemie,hypocholesterolemie, hyperglykemie, azotemie, hy-pertenze, neurologické abnormity), se doporučujevolit IFX. Účinnost záchranné terapie by měla býthodnocena po týdnu. Při neúčinnosti se záměna zajiný druh záchranné terapie nedoporučuje (riziko
Kortikosteroidy
KS jsou metodou první volby u ASC. Doporu-čuje se podávat methylprednisolon i.v. v dávce1–1,5 mg/kg/den v 1–2 dávkách do max. dennídávky 60 mg (odpověď u cca 71 % pacientů). Po-kud pacient toleruje klyzmata, mohou být po-dána, protože nelze vyloučit jejich příznivý efekt.Vysokodávkované pulzní podání i.v. steroidů(např. 1 g methylprednisolonu denně po dobu ně-kolika dnů) nevede k rychlejší klinické remisi.
Antibiotika
Podání ATB u ASC nelze paušálně doporučit, alemělo by být zváženo u infekčních komplikací a toxic-kého megakolon. Při podezření na infekci C. difficile(např. recentní léčba širokospektrými ATB) lze zahá-jit ATB terapii i během vyčkávání na průkaz toxinua výsledky kultivací. Nejsou k dispozici žádné studieu dětí hodnotící efekt ATB léčby u ASC.
Heparin
Heparin není efektivní v indukci remise ASC.U dospělých je doporučováno profylaktické podá-vání heparinu vzhledem k vysokému riziku výskytutromboembolických komplikací. U dětí je toto rizikovýznamně nižší. Proto se profylaktické podávání he-parinu nedoporučuje, dokud nebudou provedenystudie porovnávající přínos a rizika takovéto tera-pie.
5-ASA
Při přijetí dítěte s ASC je doporučeno přerušitorální i rektální terapii 5-ASA. U pacientů, kteřítuto terapii nedostávali, je doporučeno vyčkat s je-jím zavedením až po odeznění akutní fáze onemoc-nění. Účinek 5-ASA v terapii ASC nebyl studován.Je nepravděpodobné, že při agresivní terapii ASCby byl aditivní efekt významný. Navíc 5-ASA mohouv některých případech vést ke zhoršení průjmu.
Nutriční podpora
Doporučuje se pokračovat v běžné stravě. Pokudnení tolerována, lze zavést EV, event. i parenterálnívýživu. Nebyl prokázán příznivý efekt lačnění anitotální parenterální výživy. Perorální příjem musíbýt zastaven při předpokladu chirurgického výkonua při TM. Denně se doporučuje zaznamenávat tě-lesnou hmotnost a kalorický příjem.
17 – Fulminantní kolitida (acute severe colitis, ASC) a toxické megakolon (TM) Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 31–33
33
infekčních komplikací a úmrtí, vysoká pravděpo-dobnost kolektomie).
Cyklosporin A
Indikací podání CsA je těžká a fulminantní formaUC, která nereaguje na 3–5denní podávání systé-mových KS v případě pacienta naivního k thiopuri-nům. CsA není doporučen u TM. Kombinace CsAs IFX není doporučena pro velmi vysoké riziko zá-važných infekčních komplikací.
Doporučené dávkování CsA je 2 mg/kg/den kon-tinuálně i.v. do dosažení remise (cílové hladiny150–300 ng/ml), poté 5–8 mg/kg/den do 2 denníchdávek p.o. (cílové hladiny 100–200 ng/ml). Efektnastupuje za 7–14 dnů. Současně jsou podáványthiopuriny. Během indukce monitorujeme ob den,následně à 1 týden po dobu 1 měsíce, následněà měsíc: hladiny léku (začít po 3. dávce léku), krea-tinin, glykemii, ionty (včetně Mg), lipidy, TK, neu-rologické symptomy.
Mezi nežádoucí účinky léčby patří arteriální hy-pertenze, neurotoxicita (tremor, křeče), nefrotoxicita,hirsutismus, riziko infekce Pneumocystis jiroveciinebo závažné bakteriální a mykotické infekce. Podobu léčby CsA nebo takrolimem je nezbytná che-moprofylaxe pneumocystové infekce (trimetoprim-sulfamethoxazol). Sérovou hladinu CsA mohou zvy-šovat některá antimykotika (např. ketokonazol),makrolidová antibiotika (např. erythromycin), gra-pefruitový džus.
Takrolimus (FK 506)
Indikace jsou stejné jako u CsA (fulminantní UC),někdy je lépe tolerován. Nástup účinku je rychlý.Délka trvání léčby je 3–4 měsíce.
Léčbu zahajujeme dávkou 0,05 mg/kg/den, po-dle sérové hladiny je nutné ji upravit (až na
0,1 mg/kg/dávku 2x denně p.o., cílové hladiny10–15 ng/ml, po dosažení remise 5–10 ng/ml). Mo-nitoring během léčby a nežádoucí účinky jsoustejné jako u CsA, navíc je riziko indukce diabetesmellitus.
Infliximab
IFX podáváme v dávce 5 mg/kg i.v. po dobu2–4 hod. V některých centrech až 10 mg/kg nebo se2. dávka podává již po 7–10 dnech. Měření hladinnení při ASC indikováno. Ostatní doporučení jsouuvedena v kapitole indukce remise UC.
Chirurgické řešení
Obecně preferovaným postupem je subtotálníkolektomie s ileostomií a následným vytvoře-ním pouche. Ileorektální anastomóza není dopo-ručována pro riziko inkontinence. Restorativní pro-ktokolektomie je u dívek spojena s rizikeminfertility. U dětí se zvýšeným rizikem (urgentníoperace, vysokodávkované KS, malnutrice, mož-nost dg. CD, děti pod 5 let věku) se doporučuje vý-kon ve 3 dobách. Vysokodávkované KS jsou pri-márním prediktorem netěsnosti anastomózya zvyšují riziko infekčních komplikací (stejně jakoHb <10 g/dL a albumin <30 g/L). Naopak podáváníAZA či IFX v předoperačním období u ASC pravdě-podobně nezvyšuje riziko pooperačních komplikací.Chirurgcký výkon nemá být zbytečně odkládán zaúčelem postupného vysazování KS ani zlepšenístavu výživy pacienta. ATB terapie by měla být za-hájena alespoň 1 hodinu před výkonem. Vzhledemke zvýšenému riziku je nutno zvážit profylaxi trom-boembolické nemoci. V indikovaných případech byprevence měla být zahájena před chirurgickým vý-konem a pokračovat do doby, než je pacient scho-pen chůze.
17 – Fulminantní kolitida (acute severe colitis, ASC) a toxické megakolon (TM) Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 31–33
zervován pro histologické hodnocení resekátu ko-lon (po kolektomii). Preparát má známky CD i UC,ale nelze jej jednoznačně zařadit.
Výskyt
IBDU představuje 9 % IBD u dětí. Část je běhemsledování reklasifikována na CD nebo UC. Po vícenež 5–7 letech zůstává diagnóza IBDU u cca 3,5 %pacientů. Po kolektomii byla změněna diagnóza naCD u 13 % pacientů původně vedených jako UCa 14 % pacientů vedených jako IBDU. IBDU mívátěžší průběh než UC.
Klinická a laboratorní charakteristika
Pro věk v době diagnózy jsou typické 3 vrcholy:2 (4 %), 9 a 10 (9 %) a 14 (12 %) let. IBD u prvo-stupňového příbuzného se vyskytuje v 10 %. Poměrpohlaví M/Ž je 1,5/1. Rozsah postižení je následu-jící: 75 % pankolitida, 20 % levostranná kolitida,5 % proktitida.
Klinické příznaky před nebo v době diagnózy jsou:hematochezie (80 %), průjem (79 %), bolest břicha(64 %), porucha růstu (7 %), teplota (13 %), anemie(23 %), ztráta hmotnosti nebo neprospívání (42 %),únava (27 %), anorexie (20 %), extraintestinální ma-nifestace (17 %). Většina dospělých pacientů má ne-gativní ASCA i p-ANCA. CD v rodinné anamnézea pozitivita ASCA v IgA je prediktivní faktor pro poz-dější reklasifikaci na CD.
Léčba
Běžně je užívána stejná léčba jako pro UC neboCD. V literatuře je popsáno užití následujících pre-parátů: 5-ASA, KS, AZA, 6-MP, MTX, CsA, IFX,takrolimus, thalidomid. Je prokázána účinnost IFX
Definice a diagnóza
Diagnózu IBDU stanovujeme, když po komplet-ním diagnostickém procesu není možné IBD zařaditjako CD nebo UC. Tato diagnóza může být použita ažpo ezofagogastroskopii, totální kolonoskopii do ter-minálního ilea a zobrazení tenkého střeva (MR ente-rografie, enteroklýza nebo WCE).
Pro diagnózu IBDU je typické:� Anamnéza, fyzikální a laboratorní vyšetření
svědčí pro IBD.� Endoskopický obraz svědčí pro IBD, ale není ty-
pický pro CD ani UC, nebo má znaky specificképro obě onemocnění (tab. 6). Tenké střevo nenípostiženo. Pacient nemá perianální nemoc (abs-ces, velké strážní hrbolky (skin tags), striktury,píštěle). Backwash ileitida, nepostižené rektum(rectal sparing), periapendikulární infiltrace a ga-stritida – vše může být i u UC (viz atypický feno-typ UC v kapitole o diagnostice). Předchozí léčbamodifikuje nález a může vést např. ke skip lézím.
� Histologické vyšetření svědčí pro IBD. Nejsoupřítomny granulomy.
Vždy je nutno vyloučit infekce – běžná kultivacestolice, Campylobacter jejuni, sérologie yersinií, pa-razitologické vyšetření stolice (vylučující infekcikryptokoky, isospory, lamblie), Clostridium difficiletoxin A a B, vaskulitidu (např. Behcet, Wegener,Churg-Strauss, polyarteritis nodosa, SLE, Henoch-Schönlein) – pátráme po postižení jiných orgánů,eozinofilní zánět (gastroenteritidu, alergickoueozinofilní proktokolitidu, proteinem indukovanýenterokolitický syndrom a hypereozinofilní syn-drom) – eozinofilie v krevním obraze, atopie, histo-logický obraz eozinofilního zánětu, eozinofilní zánětjiných orgánů, mikroskopickou kolitidu a polé-kovou kolitidu (především po NSAID).
Termín indeterminovaná kolitida by měl být re-
18 – NEKLASIFIKOVATELNÉ ZÁNĚTLIVÉ STŘEVNÍ ONEMOCNĚNÍ (IBDU)
1. Doporučujeme používat termín neklasifikovatelné zánětlivé střevní onemocnění(inflammatory bowel disease – unclassified, IBDU).
2. Termín IBDU se používá jen po kompletním diagnostickém postupu (ezofagoga-stroskopii, totální kolonoskopii do terminálního ilea, zobrazení tenkého střeva).Je třeba vyvinout maximální úsilí pro zařazení jako CD či UC.
3. Je třeba vyloučit jiné typy kolitidy (infekční, eozinofilní, mikroskopickou, poléko-vou a vaskulitidy).
4. Terapii volíme individuálně dle tíže postižení, spíše jako u UC.5. Častěji používáme AZA než při terapii UC.6. Při refrakterní kolitidě lze užít IFX.7. Před plánovanou resekcí je třeba znovu vyloučit CD.
při refrakterní IBDU kolitidě. Dle doporučení ECCOi BSPGHAN je vhodné tyto pacienty léčit jako UC.
Při nutnosti resekce s vytvořením pouche je u těch-to pacientů vyšší riziko komplikací.
18 – Neklasifikovatelné zánětlivé střevní onemocnění (IBDU)
19 – IBD DO 2 LET VĚKU
1. Diagnózu IBD do 2 let věku lze stanovit až po vyloučení dalších příčin (předevšíminfekce, eozinofilní záněty a imunodeficience).
2. K indukci jsou vhodnější spíše KS než EV či IFX.3. Při jisté diagnóze IBD je vhodné nasadit všem pacientům již iniciálně AZA.4. Je-li onemocnění refrakterní ke standardní terapii, je třeba znovu přehodnotit
diagnózu.5. Malá skupina pacientů s určeným genovým defektem může profitovat z transplan-
tace hematopoetických kmenových buněk.
Tab. 6. Diagnostické známky u dítûte s kolick˘m fenotypem IBD.
b˘t CD Transmurální zánût pfii absenci tûÏké kolitidy
nebo IBDU Fokální aktivní kolitida nebo fokální duodenitida pfii histologickém vy‰etfiení z více neÏ jednoho
bioptického vzorku z makroskopicky postiÏené sliznice
Vfied v duodenu ãi jícnu bez jiného vysvûtlení (H. pylori, NSAID apod.)
Mnohoãetné aftózní ulcerace v Ïaludku bez jiného vysvûtlení (H. pylori, NSAID)
Ileitida, kompatibilní s backwash, v pfiítomnosti mírného zánûtu v kolon ascendens
Pozitivní ASCA pfii negativitû p-ANCA
Velké zánûtlivé perianální stráÏní hrbolky („skin tags“)
Tfiída 3 V˘razná elevace CRP nebo FW pfii mírném onemocnûní
Zfiídka u UC Aftózní léze (vfiedy) v kolon nebo horním GIT
(~5–10 %) – V˘razné zfiasení (scalloping) Ïaludku ãi duodena, bez jiného vysvûtlení (celiakie a H. pylori)
mÛÏe b˘t CD Fokální duodenitida
nebo IBDU Protrahované horeãky pfii mírném onemocnûní
Diagnóza
Střevní onemocnění u dětí během prvních dvoulet života prezentující se jako IBD zahrnují hetero-
genní skupinu onemocnění s velmi odlišnou pro-gnózou a různým průběhem. Onemocnění se můžeprezentovat jedinou epizodou, nebo naopak můžebýt zcela refrakterní k terapii a končit úmrtím dí-
36
19 – IBD do 2 let věku Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 35–36
hematochezie, perianální onemocnění a aftóznívředy dutiny ústní, může se vyskytnout poruchaprůchodnosti na tenkém střevě. Většinou je posti-ženo kolon, velmi časté je perianální postižení.
Sérologie (ASCA a p-ANCA) je do 2 let málo vý-těžná. V nejnižších věkových kategoriích je vyššívýskyt silných málo častých genetických variant(„private mutation“).
Prognóza
Tito pacienti mají riziko vyšší mortality, častějia dříve bývá nutná chirurgická léčba. Průběh jetěžko predikovatelný, časté je velmi těžké postiženírefrakterní k terapii. Alespoň jeden relaps značítěžký průběh.
Léčba
Neexistují studie porovnávající léčbu samostatněu velmi malých dětí (do 2 let či do 6 let). Léčba setedy řídí obecným doporučením pro děti s IBD. Ně-která níže zmíněná specifika léčby jsou založena napublikovaných zkušenostech na malých souborechtěchto pacientů:
� navození remiseKS jsou často popisované jako úspěšné v navo-zení remise. EV u CD do 2 let bývá méně úspěšnáv navození remise než u starších dětí. IFX mávelmi rozporuplné výsledky a často nedostateč-nou odpověď. 5-ASA jsou v naprosté většině ne-úspěšné v navození remise. Dále je v literatuřezmiňován takrolimus, thalidomid a cyklosporin.
� udržovací léčbaVelká většina pacientů vyžaduje trvale AZA. V li-teratuře je také popsána udržovací léčba 5-ASAa MTX.
V některých případech je nutné zvážit transp-lantaci hematopoetických kmenových buněk(IL10 deficit, CGD) či terapii kolchicinem (mutacev MEFV).
těte. Od 2 do 6 let lze spíše aplikovat doporučenípro obecnou dětskou populaci.
U dětí do 2 let jsou častější jiná střevní one-mocnění, která imitují IBD. Proto je třeba při dia-gnostice IBD vyloučit všechny relevantní infekčnípříčiny, eozinofilní střevní záněty (alergickoueozinofilní proktokolitidu – AEPC, potravinami in-dukovaný enterokolitický syndrom – FPIES), chro-nickou granulomatózu (CGD), Wiskottův-Aldrichůvsyndrom (WAS), běžný variabilní imunodeficit(CVID), těžký kombinovaný imunodeficit (SCID),IPEX [imunitní dysregulace, polyendokrinopatie, en-teropatie, X-vázaný]) a další imunodeficitní stavyprezentující se jako IBD vč. deficitu IL10 a IL10Ra onemocnění při homozygotní mutaci v genu MEFV(familiární středozemní horečka). Dále jsou uváděnanásledující onemocnění, která taktéž mohou napo-dobovat IBD v útlém věku: Heřmanského-Pudlákůvsyndrom, deficit NEMO (hypohidrotická ektoder-mální dysplazie), deficience adhezních molekul, Beh-cetova choroba, hemofagocytující lymfohistiocytóza(HLH) a enterokolitida při Hirschsprungově nemoci.
Diagnóza IBD do 2 let věku by měla být stanovenana terciárním dětském gastroenterologickém praco-višti, kde je možno diagnostikovat výše uvedené kli-nické jednotky. Od každého takového pacienta do-poručujeme po souhlasu odebrat DNA a séruma tento materiál uskladnit při -20 °C pro pozdějšímožnost vyšetření.
Velmi často není v počátku možné onemocněnízařadit jako CD či UC a je třeba užít diagnózu IBDUa co nejdříve se snažit onemocnění zařadit, aby bylomožno lépe cílit léčbu (viz kapitola IBDU).
Výskyt
IBD do 2 let představují zhruba 1–2 % IBD u dětí,výjimečně jsou uváděna čísla vyšší (6 %). Často jepozitivní rodinná anamnéza IBD.
Akutní chirurgické výkony pro CD nejsou časté,týkají se většinou náhlé progrese nitrobřišních abs-cesů, krvácení při kolické formě CD nebo náhlevzniklého ileózního stavu.
U pacientů v akutním stadiu s nitrobřišním abs-cesem, který je přístupný transabdominální drenážípod CT či USG kontrolou, je vhodné takto abscesdrénovat a spolu s cílenou ATB terapií dosáhnoutpřevedení pacienta do skupiny elektivních výkonůs následnou resekcí postiženého úseku střeva.
Elektivní výkony
Operace u CD lze rozdělit do 3 skupin. První nej-
početnější skupinu (55–60 %) tvoří pacienti sestrikturující ileocékální formou CD. Standardníchirurgickou léčbou je ileocékální (IC) resekce. ICresekci nebo segmentální resekci tenkého střeva lzeprovést i asistovanou laparoskopickou technikou.Pravé kolon, cékum a terminální ileum se uvolní la-paroskopicky a následně z krátké (do 3 cm) supra-pubické incize v místě zavedeného laparoskopic-kého portu se provede vlastní střevní resekce. Přiotevřené operaci se používá střední laparotomie podpupkem.
Druhou skupinu tvoří pacienti s kolorektálnímpostižením nebo s perianální formou CD. U vět-šiny pacientů je v pozdější době nutné provéstproktokolektomii a trvalou ileostomii.
Třetí nejméně početná skupina je s mnohočet-ným postižením tenkého střeva včetně duodena.
20 – CHIRURGICKÁ LÉČBA CD
1. Chirurgická léčba je indikována při selhání medikamentózní léčby nebo komplika-cích IBD, kterými jsou: striktura střeva a ileózní stav, píštěl střeva s nitrobřiš-ním(i) abscesem(y), entero-enterální, entero-kutánní nebo entero-orgánová píštěl.
2. Aktivní onemocnění tenkého střeva s nitrobřišním abscesem by mělo být léčeno an-tibiotiky s perkutánní drenáží a v případě potřeby následnou plánovanou resekcí.Pokud není perkutánní drenáž možná, je vhodná drenáž chirurgická event. do-plněná o resekční výkon.
3. Laparoskopický přístup lze při dostatečných zkušenostech použít při ileocékální re-sekci a segmentální resekci na tenkém střevě.
4. Strikturoplastika je alternativou k resekci střeva při mnohočetném jejuno-ileálnímonemocnění (včetně ileocékální recidivy).
5. Pro krátké postresekční striktury (do 4 cm) je možno použít endoskopickou dilataci.6. V případě nutnosti chirurgické léčby lokalizované kolické formy je nejvhodnější
provést jen resekci postižené části.7. Při rozsáhlém postižení tlustého střeva zůstává nejbezpečnějším řešením prokto-
kolektomie.8. Léčba jednoduché symptomatické perianální píštěle spočívá v kombinaci chirur-
gické léčby (fistulotomie) a antibiotické terapie (metronidazol a/nebo ciprofloxa-cin). Pokud je přítomen absces, je v první řadě třeba provést drenáž.
9. Pro léčbu komplexního perianálního onemocnění u dětí doporučujeme kombinaciléčby chirurgické a medikamentózní (IFX a ATB). Existují omezená data o účin-nosti AZA a 6-MP k léčbě perianálních fistulí. Při úporných, rozsáhlých a nehojícíchse píštělích je na místě střevní vývod tlustého nebo tenkého střeva.
10. Předoperační užívání KS (≥20 mg prednisolonu denně) po dobu delší než 6 týdnů jespojeno s vyšším výskytem komplikací. KS by proto měly být před operací vysa-zeny.
11. AZA může být bezpečně užíván před i během operace.12. Anti-TNF léčba v předoperačním období není riziková. Zda zvyšuje perioperační
anti-TNF léčba riziko komplikací, zatím není jasné.13. Terminální ileitida podobající se CD, která je nalezena během laparotomie pro
akutní apendicitidu, by neměla být rutinně resekována, dokud nebude stanovenadefinitivní diagnóza.
móna stěny střeva, krvácení s postižením mukózyjsou kontraindikací strikturoplastiky.
Endoskopickou dilataci, která se považuje zabezpečnou a efektivní, lze využít u mírných a střed-ních striktur do 4 cm délky na pracovištích s trva-lým chirurgickým zázemím. Perforace při dilatacistriktury se vyskytly do 2 %.
Lokalizované postižení kolon při CD je možnéléčit segmentální resekcí (jsou-li ostatní úseky ko-lon bez makroskopických změn) a tak se vyhnoutproktokolektomii a trvalé ileostomii, přestože prav-děpodobnost rekurence je relativně vysoká. Strik-turoplastika na kolon se nedoporučuje pro zvýšenériziko lokálního adenokarcinomu.
Striktury střeva
Typickým projevem CD a komplikací po IC re-sekci jsou striktury střeva. Standardní léčba strik-tury střeva je chirurgická a spočívá v její resekci.Takto lze v případě CD postupovat u krátkých a izo-lovaných striktur. U rozsáhlých a mnohočetnýchstriktur je třeba použít strikturoplastiku střeva,aby se zabránilo ztrátě střeva a následnému syn-dromu krátkého střeva. U krátkých striktur sepoužívá klasická strikturoplastika podle Heineke--Mickulicze nebo Finneye s podélným protětíma příčným sešitím. U dlouhých striktur lze použítmodifikovanou techniku podle Michelassiho. Fleg-
21 – CHIRURGICKÁ LÉČBA UC
1. Urgentním výkonem při ASC je subtotální kolektomie s uzavřením rekta nebo jehovyvedením v podobě mukózní píštěle.
2. Současným standardním plánovaným výkonem v chirurgické léčbě UC je dvoudobárestorativní proktokolektomie s ileoanálním pouchem (IPAA) a pojistnou ileosto-mií.
3. U vybraných pacientů lze použít restorativní proktokolektomii s IPAA bez pojistnéileostomie.
4. Proktokolektomie s trvalou ileostomií může být v případech selhání předchozíchtechnik definitivním řešením.
5. Kolektomie s přímou endorectal pull-through anastomózou bez pouche stejně jakokolektomie s ileorektální anastomózou a pravidelnými endoskopickými kontrolamiponechaného rekta mohou mít své individuální indikace.
6. Elektivní kolektomie je doporučena při těžké kolitidě refrakterní k medikamen-tózní léčbě.
7. Před plánovanou operací by měla být opětovně potvrzena diagnóza UC včetně ileo-koloskopie.
8. Laparoskopický přístup je považován za možný a bezpečný.9. Předoperační užívání KS (≥20 mg prednisolonu denně) po dobu delší než 6 týdnů je
spojeno s vyšším výskytem komplikací. KS by proto měly být před operací vysa-zeny.
10. Pacienti, kteří v dětském věku podstoupili IPAA, by měli být dále sledováni.
Indikace
Chirurgická léčba UC by měla být indikovánau dětských pacientů, kteří trpí symptomy chorobyi přes mnohonásobnou imunosupresivní medikaci,a zejména u těch s kortikodependencí. Nejčastějšíindikací chirurgické léčby je chronicky probíha-jící onemocnění závislé na KS. Obecně platí, žeu pacientů s mírně až středně těžkou UC se majívyzkoušet efektivní dávky imunomodulačních láteka IFX před chirurgickou léčbou.
Předoperační fáze
Na základě zkušeností s dospělými pacienty nenínutná předoperační příprava střeva. Předoperačníužívání vysokých dávek KS je sdruženo až s dva-krát vyšším počtem komplikací. IFX se má vysadit8 týdnů před chirurgickou léčbou. Thiopurinya kalcineurinové inhibitory nejspíše komplikace ne-ovlivňují. Riziko tromboembolických komplikacíu dětských ambulantních pacientů s UC je nízkéa rutinní profylaxe není nutná.
Kolektomie a ileorektální anastomóza s pone-chaným rektem je v současnosti považována zakontroverzní, protože vyžaduje trvalé endoskopickékontroly ponechaného rekta, při relapsu UC v rektupokračování medikamentózní léčby a přináší rizikomaligního zvratu. Při porovnání kolektomie s pří-mou endorectal pull-through ileoanální anastomó-zou a kolektomie s použitím J pouche a IPAA bylyshledány lepší výsledky u pacientů, u kterých bylpoužit J pouch.
Trojdobá operace (kolektomie s ileostomií, vy-tvoření J pouche a IPAA s pojistnou ileostomií a ná-sledně uzavření ileostomie) má své místo u pacien-tů s vysokou dávkou KS, u těch, kteří trpí těžkoumalnutricí, kteří vyžadují urgentní kolektomii prorefrakterní ASC a v případech, kdy nebyla zcela vy-loučena diagnóza CD.
Restorativní proktokolektomie bez pojistné ileo-stomie (jednodobá operace) byla publikovánav léčbě dospělých pacientů již v roce 1986 a po-stupně se prosadila také u pediatrických nemoc-ných. Je vhodná pro vybrané pacienty s nízkou ak-tivitou onemocnění, kteří jsou v dobrém nutričnímstavu a nejsou léčeni KS. Je však spojena s vyššímvýskytem komplikací. U jednodobého postupu jezřetelně kratší doba operace a menší počet nutnýchdilatací IPAA. Problematický je výběr pacientů projednodobý postup, skutečný přínos pro kvalitu ži-vota (QOL) a náklady v případě komplikací. Pod-skupina pacientů operovaných laparoskopickybyla demonstrována autory na Annual Meeting ofthe International Pediatric Endosurgical Groupv květnu 2011 v Praze.
Na základě srovnávacích studií se v současnostidětskými chirurgy upřednostňuje dvojdobá res-torativní proktokolektomie s J pouchem, IPAA
a pojistnou ileostomií před přímým pull--through. Metaanalýza pěti pediatrických studiís 306 pacienty uvedla, že přímý ileoanální pull--through byl spojen s vyšším rizikem rozpaduanastomózy (15 % u pull-through versus 8 %u IPAA s J pouchem), s vyšším výskytem peri-análních abscesů (20 % vs. 10 %) a i s vyšší fre-kvencí stolic po operaci. Podobný počet časnýcha pozdních komplikací ukázala i multicentrickástudie se 112 pacienty po přímém pull-througha 91 pacienty po IPAA s J pouchem. Počet stolicbyl ve skupině pacientů po přímém pull-throughvyšší, i když se rozdíl během delší doby sledování(po 24 měsících) snížil na 6,2 stolice denně u pa-cientů s pouchem a 8,4 stolic u pacientů s přímýmpull-through). Počet stolic a kontinence stolice jsouvýznamným faktorem QOL a svědčí ve prospěchrestorativní proktokolektomie s IPAA. Vytvořenípouche je však spojeno s rizikem vzniku pouchi-tidy, zvláště u velmi mladých pacientů, a protov této věkově skupině má technika přímého pull--through stále své opodstatnění.
U kteréhokoliv z výše zmíněných postupů jevhodná a bezpečná i laparoskopicky asistovanákolektomie.
Kolektomie s ileorektální anastomózou je bez-pečná a pacient může dosáhnout i dobrou konti-nenci stolice. Avšak pacienti mají vyšší procentourgencí stolice a téměř polovina z nich musela v ná-sledujících 20 letech podstoupit dodatečnou resekcirekta. Ileorektální anastomóza může přicházetv úvahu u mladých pacientek, protože metaana-lýza publikovaných sdělení o riziku ženské neplod-nosti v závislosti na použité operační technice uká-zala, že riziko neplodnosti bylo u 411 žens ileorektální anastomózou 15%, zatímco u 481 ženpo IPPA s J pouchem stouplo až na 48 %.
1. Pouchitida je nejčastější komplikace restorativní proktokolektomie u pacientů s UCa postihuje až 53 % těchto pacientů.
2. Diagnóza pouchitidy se stanoví podle klinických projevů a endoskopického a his-tologického nálezu. Pouchitida má akutní nebo chronickou formu.
3. Léčba pouchitidy je medikamentózní (metronidazol, ciprofloxacin, probiotika)a chirurgická – spočívající v odstranění pouche zhruba u 2 % pacientů.
4. Zánět sliznice ponechané části anorekta (cuffu) pod pouchem je znám pod názvemcuffitida. Léčí se lokální aplikací mesalazinu.
5. Pouchitida se může vyskytovat též u pacientů s UC léčených Kockovou kontinentníileostomií.
Výskyt a klinický obraz
Pouchitida, idiopatický zánět ileálního rezer-voáru, je nejčastější komplikací po IPPA a vyskytujese až u 55 % pacientů s UC. U dětí mladších 10 letse pouchitida vyskytne až u 75 % z nich.
Klinický obraz zahrnuje vodnaté, krvavé stolices bolestivým častým nutkáním na stolici a křečemiv břiše. Endoskopie ukáže difuzní nebo roztroušenýerytém, edém, zrnitost, drolivost, ztrátu cévnístruktury, spontánní nebo kontaktní krvácení,eroze a ulcerace. Na rozdíl od UC eroze a ulceracenemusí být kontinuální a malé ulcerace by nemělybýt považovány za CD. Histologický obraz pouchi-tidy zahrnuje akutní a chronické zánětlivé změny,abscesy v kryptách a ulcerace. Biopsie mukózy byměly být odebrány z pouche a přívodné kličky ilea,nikoliv však z místa sutury.
Léčba
Léčba pouchitidy ATB je uznávána jako metodaprvní volby. Metronidazol je spojen s rychlejší od-povědí, ale ciprofloxacin je považován za efektiv-nější, s menším počtem nežádoucích účinků. Kom-binovaná ATB terapie je možná u chronicképouchitidy. Malé studie u dospělých předpokládaly,že chronická pouchitida by měla být léčena kombi-nací ciprofloxacinu a imidazolu nebo rifaximinu,nebo perorálním budesonidem v dávce 9 mg denně
po dobu 8 týdnů. IFX prokázal efekt u neustupujícípouchitidy a CD-related komplikací pouche v sériidospělých pacientů.
Efekt probiotik VSL#3 v udržení remise u pa-cientů s chronickou pouchitidou prokázaly dvědvojitě zaslepené placebem kontrolované studieprovedené u dospělých pacientů. VSL#3 bylo proprevenci pouchitidy účinnější než placebo v jednéstudii, zatímco v druhé studii příznivý účinek naprevenci prokázán nebyl.
Chirurgické léčení pouchitidy spočívá v excizi –odstranění pouche a bylo provedeno u dětských pa-cientů s UC od 1 do 2 %. U dospělých pacientů bylaexcize pouche indikována až v 8 %.
Diferenciální dagnostika
V případě chronicky trvajících (déle než 4 týdny)nebo neustupujících symptomů připomínajícíchpouchitidu by se mělo pátrat po jiných diagnózáchvčetně cuffitidy, nepoznané CD, vředu v anasto-móze, syndromu dráždivého pouche, infekční pou-chitidě a striktuře anastomózy.
Cuffitida může způsobit symptomy podobnépouchitidě, především krvácení. Vyskytuje sehlavně u pacientů se staplerovou anastomózou. Odpouchitidy se odliší endoskopickým vyšetřením.U dospělých pacientů byl prokázan v léčbě cuffitidydobrý efekt mesalazinových čípků.
Pacienti s IBD bez imunosupresivní terapie ne-jsou obecně považováni za imunokompromitované.Imunosupresivní léčba, včetně BL, je rizikovým fak-torem vzniku infekčních komplikací, zejména opor-tunních infekcí. Riziko infekce významně stoupáv případě kombinované terapie (BL, imunosupresi-vum, KS). Malnutrice je pak dalším významným ri-zikovým faktorem oportunních infekcí, nutriční re-habilitace je tedy u takových pacientů naprostozásadní. BL bývá spojena s vyšším rizikem rozvojeintracelulárních infekcí (např. TBC), a jiných bak-teriálních (pneumokok), virových (herpetické viry)nebo mykotických infekcí. Při BL se relativně častoobjevují kožní a respirační infekce. U pacientů s re-lapsem UC je pak důležité pomýšlet na infekci CMVa Clostridium difficile.
Infekce virem hepatitidy B
U každého pacienta je před zahájením imunosu-presivní terapie (včetně KS) a/nebo BL nutné vyše-tření přítomnosti HBV infekce.� U séronegativních pacientů je před zahájením
imunosupresivní a/nebo biologické terapie do-poručována vakcinace z důvodu možné infekcev průběhu léčby.
� Účinnost očkování proti HBV bývá u imunosu-primovaných pacientů méně efektivní. V tako-vých případech je nutné podání další dávky vak-cíny a po ukončení očkování je doporučovánosérologicky ověřit titr anti-HBs protilátek.
� U chronických nosičů HBsAg je doporučovánaprofylaktická léčba antivirotiky. Měla by být za-hájena dva týdny před podáním imunosupresivnía/nebo biologické terapie, trvat po celou dobuléčby a být ukončena za šest měsíců po vysazeníimunosupresivní a/nebo biologické terapie.
Infekce virem varicella-zoster
Primoinfekce nebo reaktivace latentní infekce (pá-sový opar) u imunosuprimovaného pacienta můžebýt spojena s rozvojem závažných orgánových komp-likací (pneumonie, hepatitida, encefalitida, trombo-cytopenie), které mohou být spojeny s fatálním prů-během. Před zahájením imunosupresivní léčby jeproto důležité ověřit, zda byl nemocný očkovaný protiVZV nebo jestli onemocnění již v minulosti prodělal.� V případě negativní anamnézy je nutné doplnit
očkování dvěma dávkami vakcíny.� Pokud pacient jeví příznaky infekce (neštovice,
pásový opar), je indikováno podání antivirové te-rapie a přerušení imunosupresivní léčby.
� U imunosuprimovaného neimunizovaného pa-cienta, který byl v kontaktu s VZV infekcí, jedoporučeno do 96 hodin od expozice provéstpasivní imunizaci hyperimunním imunoglobu-linem VZV-IgG a následně pacienta pečlivě mo-nitorovat po dobu 28 dnů, jelikož v důsledkupasivní imunizace může dojít k prodloužení in-kubační doby nemoci.
Infekce lidským papilomavirem
Očkování proti HPV je určeno dívkám a ženám vevěku od 9 do 26 let pro prevenci prekancerózníchnebo dysplastických lézí, které jsou způsobené HPVtypu 1, 6, 11 a 16. Je vhodné zahájit toto očkováníještě před prvním sexuálním kontaktem, tj. předprvní možnou expozicí HPV.
Infekce virem H1N1
U pacientů s IBD na imunosupresivní nebo bio-logické terapii bylo popsáno zvýšené riziko kompli-kací při onemocnění virem chřipky A (H1N1). Vak-cinace proti viru sezonní chřipky nechrání proti
23 – INFEKČNÍ KOMPLIKACE A PROBLEMATIKA VAKCINACE
1. Biologická a imunosupresivní léčba je rizikovým faktorem vzniku infekčních kompli-kací, a to především oportunních infekcí.
2. Vakcinace neživými vakcínami je možná v jakékoliv fázi imunosupresivní a biolo-gické terapie.
3. Vakcinace živými vakcínami je možná 3 týdny před zahájením nebo 3 měsícepo ukončení imunosupresivní nebo biologické terapie.
4. U pacientů léčených imunosupresivy nebo BL je vhodné zvážit očkování proti HBV,HPV, VZV, chřipce a pneumokoku.
5. Efekt vakcinace může být u pacientů na imunosupresivní terapii změněný. Tvorbaprotilátek je často snížená a „booster efekt“ nedostatečný. Vhodné je proto séro-logické ověření titru protilátek, ev. přeočkování pacienta.
42
Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 41–42
laktické podávaní antivirotik v případě, že pacientnebyl vystaven expozici H1N1, se nedoporučuje.
Infekce TBC
Očkování ani přeočkování není v současné doběpovinné a jeho případná aplikace by se měla říditzásadami pro podání živé vakcíny u pacientů léče-ných imunosupresivy a BL. Vzhledem ke zvýše-nému riziku intracelulárních infekcí v průběhu BLje nutné monitorování pacientů à 6 měsíců s cílemvyloučení aktivní či latentní formy TBC (IGRA test– Quantiferon nebo T-SPOT test), která by byla dů-vodem k vysazení terapie.
viru H1N1, avšak vzhledem k riziku nákazy tímtotypem viru je vakcinace taktéž doporučena u všechimunosuprimovaných pacientů.
Pacientům na imunosupresivní nebo biologickéterapii by měla být aplikována vakcína proti virusezonní chřipky, viru H1N1 a pneumokoková poly-sacharidová vakcína, která by mohla snížit rizikokomplikací při nákaze virem H1N1.
Pacienti na imunosupresivní nebo biologické te-rapii, kteří přišli do kontaktu s osobou s potvrze-nou nebo suspektní infekcí virem H1N1, by měliobdržet profylaktickou antivirovou terapii.
Antivirová terapie by měla být zahájenau všech pacientů s infekcí H1N1, kteří jsou naimunosupresivní nebo biologické terapii. Profy-
23 – Infekční komplikace a problematika vakcinace
24 – ANEMIE U IBD
1. Anemie je nejčastější systémovou komplikací u nemocných s IBD.2. Deficit Fe a chronický zánět jsou nejvýznamnější příčiny vzniku anemie u IBD.3. Při pátrání po anemii a sideropenii je nutné vyšetřit KO, celkovou sérovou hladinu
Fe, ferritin, transferin a jeho saturaci, nebo solubilní transferinový receptor (sTfR)a kalkulovaný index sTfR/log ferritin.
4. Screening anemie u nemocných s aktivním onemocněním je vhodné provádět každé3 měsíce, u nemocných v remisi nebo s lehkou aktivitou nemoci každých 6 měsíců.
5. Léčba anemie u IBD by měla být zahájena, když klesne Hb pod hranici normy.6. Lékem volby u pacientů s aktivním IBD a/nebo v případě závažné anemie z deficitu
Fe (Hb <100 g/l) je intravenózní železo.7. Perorální suplementace železa je často špatně tolerovaná, má špatnou compliance
a může vést k relapsu onemocnění. Indikovaná je v případě lehké anemie z deficituželeza v době remise základního onemocnění.
8. P.o. substituce železem je indikována i u pacientů v remisi při normálním hemo-globinu a současně zjištěné sideropenii.
9. Léčba anemie chronických chorob (ACD) spočívá v léčbě základního onemocnění.Krevní transfuze je indikována pouze v případě život ohrožující anemie.
10. Substituce vit. B12 a kyseliny listové se provádí jen tehdy, je-li laboratorně proká-zán jejich deficit.
Anemie u IBD
Anemie je nejčastější systémovou komplikací IBD(6,2–75 % u CD a 8,8–81 % u UC). Je definována jako-2 SD průměrných normálních hodnot Hb vzhledemk věku a pohlaví. Až 1/3 pacientů s IBD má tzv. zá-važnou anemii (hemoglobin <100 g/l) a přibližně 30 %nemocných má anemii trvale. Anemie je způsobenadeficitem Fe (slizniční krvácení, malabsorpce) – viztab. 7 – a chronickým zánětem (vliv cytokinů), méněčasto dalšími faktory – deficit kyseliny listové a vita-minu B12, autoimunní hemolytická anemie, lékovévlivy (AZA, sulfasalazin), chirurgický výkon.
Diagnostika
Postup při diagnostice anemie u IBD je přehledněuveden na schématu 3. Vyšetřujeme KO, sérové Fe,ferritin, transferin a jeho saturaci, nebo sTfR a kal-kulovaný index sTfR/log ferritin. Interval scree-ningu je u nemocných s aktivním onemocněnímkaždé 3 měsíce, u nemocných v remisi/s lehkouaktivitou nemoci každých 6 měsíců.
Diagnostická kritéria ACD a kombinované ACDa deficitu železa (ACD/ID) u nemocných s IBD jsouuvedena v tab. 8–9. V nejasných případech jevhodné konzultovat hematologa.
s p.o. léčbou. Odpověď na i.v. léčbu se udáváu 70–80 % léčených pacientů. Indikací je aktivitaIBD, Hb <100 g/l, intolerance nebo nedostatečnýefekt p.o. suplementace, současná terapie erytro-poetinem (EPO), preference pacienta.
Při nedostatečné odpovědi na i.v. suplementaciFe lze léčbu kombinovat s EPO – příznivá odpověďna kombinovanou léčbu je u 75 až 100 % případů(vzestup Hb o >20 g/l, nebo jeho normalizace bě-hem 4 týdnů léčby). Prozánětlivé cytokiny indukujínedostatečnou tvorbu EPO a sníženou odpověď naendogenní EPO.
Ferroterapie
Cílem je normalizace hladiny Hb. Terapii zahaju-jeme při poklesu Hb pod hranici normy nebo přinálezu sideropenie.
Intravenózní léčba a erytropoetin
I.v. léčba je u pacientů s aktivním IBD metodouvolby. Je efektivnější, lépe tolerována a vede k vý-raznějšímu zlepšení kvality života ve srovnání
Tab. 7. StupeÀ deficitu Ïeleza podle hodnoty ferritinu v séru a saturace transferinu u dospûl˘ch.
Tab. 8. Hematologické a biochemické ukazatele u IDA a ACD.
Ferritin µµg/l Saturace transferinu %Deplece zásob Ïeleza u zdrav˘ch dospûl˘ch nebo
u nemocn˘ch s IBD v remisi<30 <16
Deplece Ïeleza u nemocn˘ch s aktivním IBD <100 <16
Pfiimûfiené zásoby Ïeleza >100 >16–50
Riziko pfietíÏení Ïelezem >800 >50
IDA ACD ACD/ID
Hemoglobin (g/l) � � �
MCV (fl) � N, � (>72 fl) �
MCH (g/dl) N/� �/������ �
RDW � N/� �
Fe v séru � � �
Ferritin (µµg/l) � (<30) N,�� N, � (<100)
CVK �/���� N, � �, N
Saturace transferinu (%) � �, N �
sTfR � N N -�
sTfR/F index >2 <1 >1 (2)
Kostní dfieÀ – siderofágy � - 0 N - � � - 0
Kostní dfieÀ – sideroblasty � � (<20) �
CRP N � �
Hepcidin � � �
Tab. 9. Hodnocení laboratorních nálezÛ u IDA a ACD.
Max. jednotlivá dávka je 1000 mg 1x týdně. Nesmíse překročit kumulativní dávka Fe uvedená v tab.10. Podávání přípravku Ferrinject u dětí nebylohodnoceno, proto se u dětí do 14 let nedoporučuje.
Požadované množství Fe (mg) = tělesnáhmotnost (kg) x (16 – akt. Hb) x 2,5
Celkový deficit Fe (mg) = tělesná hmotnost(kg) x (cílový Hb – současný Hb (g/l)) x
0,24 + depotní Fe (mg)
Perorální suplementace Fe
Perorální terapie Fe je indikována pouze u pa -cientů s mírnou aktivitou IBD nebo v remisi one-mocnění, s mírným stupněm anemie. Perorálnísuplementace nekompenzuje dostatečně pokraču-jící krevní ztráty a má řadu negativních GIT účinků(pálení žáhy, nauzea, tlak v žaludku, zvracení, ne-chutenství, průjem, zácpa, tmavý povlak na zu-bech). Non-compliance se udává až u 1/3 pacientů.Cca 90 % p.o. přijatého Fe se nevstřebává. Ne-vstřebané Fe zvyšuje oxidativní stres a může agra-vovat symptomy IBD. Perorální Fe se nesmí po -dávat při současném parenterálním podávání Fe.
Resorpci Fe snižují antacida obsahující Mg, Ca,Al, Na-hydrokarbonát, dále přípravky s obsahemCa, cimetidin, deferoxamin, oxaláty, fosfáty. Pokudje nevyhnutelné současné podávání, je třeba za-chovat alespoň 4 hodiny odstup mezi podáním Fea dalšího léku. Resorpci železa snižují také některépotraviny (např. celozrnný chléb a obilniny obsa-hující fytáty, vejce) a nápoje (mléko, káva, alkalickéminerálky, černý nebo zelený čaj). Dimerkaprol zvy-šuje toxicitu Fe. Fe snižuje absorpci cefdiniru, te-tracyklinů, fluorochinolonů, etidronátu a penicila-minu, levodopy, methyldopy a kaptoprilu.
Léčba je efektivnější, pokud se přípravky s obsa-hem Fe podávají 1/2 hodiny před jídlem nebo 2 ho-diny po jídle. Vzhledem k možnému dráždění GITse však přípravky Fe mohou podávat i při jídle nebopo jídle, a to i za cenu určitého snížení resorpcea prodloužení doby terapie.
Manifestní deficit Fe léčíme 3–5 měsíců až do do-sažení normálních hodnot Hb. Poté v léčbě ještě ně-kolik týdnů pokračujeme k doplnění zásob Fe. La-tentní deficit Fe léčíme 2–3 měsíce.
Tab. 10. Maximální kumulativní dávka preparátu Ferrinject inj.
Tab. 11. Dávkování preparátu Maltofer sir.
Hb (g/dl)Pacienti s tûlesnou hmotností Pacienti s tûlesnou hmotností �
35 kg aÏ 70 kg ≥70 kg
<10 1500 mg 2000 mg
�≥10 1000 mg 1500 mg
Manifestní deficit Fe Latentní deficit Fe Preventivní léãba
Dûti do 1 roku2,5–5 ml dennû
- -(25–50 mg Fe)
Dûti 1–12 let5–10 ml dennû 2,5–5 ml dennû
-(50–100 mg Fe) (25–50 mg Fe)
Dûti nad 12 let, dospûlí 10–20 ml dennû 5–10 ml dennû-
� Maltofer, sirup – 10 mg Fe3+ v 1 ml. Dávku rozdě-lit do 2–3 dávek. Dávkování je uvedeno v tab. 11.
� Sorbifer Durules tbl. – 100 mg Fe2+ a acidumascorbicum 60 mg v jedné potahované tabletě.Děti nad 12 let věku: 1–2x 1 tbl. denně (max.3–4 tbl. denně ve dvou dávkách). Sorbifer snižujeresorpci a dostupnost chinolonových ATB.
� Tardyferon tbl. – tablety s řízeným uvolňováním– 80 mg Fe v 1 tbl. U lehkých forem siderope-nické anemie a u latentního nedostatku Fe: 1 tbl.denně – ráno. U těžké sideropenické anemie2x 1 tbl. denně – ráno a večer. U dětí starších10 let: 1 tbl. denně – ráno. Tablety se zapíjejí vo-dou nerozkousané, 1/2–1 hodinu před jídlemnebo 2 ho diny po jídle.
Perorální přípravky s obsahem Fe:
� Aktiferrin, perorální kapky – 1 ml (= 18 kapek)obsahuje 9,48 mg Fe2+. Obvyklá dávka pro děti je5 kapek (tj. 2,63 mg Fe2+)/kg tělesné hmotnostia den, rozdělených do 2–3 jednotlivých dávek.
� Aktiferrin, sirup – 1 kávová lžička (= 5 ml) si-rupu obsahuje 34,2 mg Fe2+. Obvyklá dávka proděti je 0,4 ml/kg tělesné hmotnosti a den, rozdě-lených do 2–3 jednotlivých dávek, nejvýše 3xdenně 5 ml.
� Aktiferrin, měkké tobolky – 34,5 mg Fe2+
v jedné tobolce. Děti starší 12 let: při manifestnísideropenii 2–3x denně 1 tobolka, při prelatentnía latentní sideropenii nebo dráždění GIT 1x denně1 tobolka. Děti od 6 do 12 let: 1 tobolka denně.
47
Literatura Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 47–48
1. Sandhu BK, Fell JM, Beattie RM, et al. Guidelinesfor the management of inflammatory bowel diseasein children in the United Kingdom. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2010; 50: S1–S13.
2. Wilson D, Thomas A, Croft N, et al. Systematic re-view of the evidence base for the medical treatment ofpaediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Ga-stroenterol Nutr 2010; 50: S14–S34.
3. Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Managementof pediatric ulcerative colitis: A Joint ECCO andESPGHAN Evidence-Based Consensus Guidelines. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jul 4 [Epub aheadof print].
4. Turner D, Travis SP, Griffiths AM, et al. Consen-sus for managing acute severe ulcerative colitis inchildren: a systematic review and joint statementfrom ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD WorkingGroup of ESPGHAN. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 574–588.
5. Turner D, Mack D, Leleiko N, et al. Severe pediatriculcerative colitis: a prospective multicenter study ofoutcomes and predictors of response. Gastroentero-logy 2010; 138 (7): 2282–2291.
6. Turner D, Griffiths AM. Acute severe ulcerative co-litis in children: a systematic review. Inflamm BowelDis 2011; 17 (1): 440–449.
7. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, et al. WorldGastroenterology Organization Practice Guidelinesfor the diagnosis and management of IBD in 2010.Inflammatory Bowel Diseases 2010; 16 (1): 112–124.
8. Van Assche G, Dignass A, Panes J, et al. The secondEuropean evidence-based Consensus on the diagno-sis and management of Crohn’s disease: Definitionsand diagnosis. J Crohns Colitis 2010; 4 (1): 7–27.
9. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The se-cond European evidence-based Consensus on the di-agnosis and management of Crohn’s disease: Currentmanagement. J Crohns Colitis 2010; 4 (1): 28–62.
10. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. Thesecond European evidence-based Consensus on thediagnosis and management of Crohn’s disease: Spe-cial situations. J Crohns Colitis 2010; 4 (1): 63–101.
11. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al. Europeanevidence-based Consensus on the diagnosis and ma-nagement of ulcerative colitis: Definitions and diag-nosis. J Crohns Colitis 2008; 2 (1): 1–23.
12. Travis SP, Stange EF, Lemann M, et al. Europeanevidence-based Consensus on the management of ul-cerative colitis: Current management. J Crohns Co-litis 2008; 2 (1): 24–62.
13. Biancone L, Michetti, P, Travis, S, et al. Europeanevidence-based Consensus on the management of ul-cerative colitis: Special situations. Journal of Crohn’sand Colitis 2008; 2: 63–92.
14. IBD Working Group of the European Society forPaediatric Gastroenterology, Hepatology and Nu-trition. Inflammatory bowel disease in children andadolescents: recommendations for diagnosis – the Po-rto criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41 (1):1–7.
15. Levine A, Wilson DC, Turner D, et al. Diagnosis ofinflammatory bowel disease in children and adoles-cents: The Revised Porto Criteria. V tisku.
16. de Bie CI, Buderus S, Sandhu BK, et al. Diagnosticworkup of paediatric patients with inflammatory bo-wel disease in Europe: results of a 5-year audit of theEUROKIDS registry. J Pediatr Gastroenterol Nutr2012; 54: 374–380.
17. van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE, etal. Definition of phenotypic characteristics of child-hood-onset inflammatory bowel disease. Gastroente-rology 2008; 135 (4): 1114–1122.
18. Levine A, de Bie CI, Turner D, et al. Atypical di-sease phenotypes in pediatric ulcerative colitis: 5-year analyses of the EUROKIDS Registry. InflammBowel Dis 2012 May 8 [Epub ahead of print].
19. Bousvaros A, Antonioli DA, Colletti RB, et al. Dif-ferentiating ulcerative colitis from Crohn disease inchildren and young adults: report of a working groupof the North American Society for Pediatric Gastro-enterology, Hepatology, and Nutrition and theCrohn’s and Colitis Foundation of America. J PediatrGastroenterol Nutr 2007; 44 (5): 653–674.
20. Levine A, Griffiths A, Markowitz J, et al. Pediatricmodification of the Montreal classification for in-flammatory bowel disease: the Paris classification. In-flamm Bowel Dis 2011; 17 (6): 1314–1321.
21. Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS, et al. Develop-ment and validation of a pediatric Crohn’s disease ac-tivity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12:439–447.
22. Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development,validation, and evaluation of a pediatric ulcerative co-litis activity index: a prospective multicenter study.Gastroenterology 2007; 133 (2): 423–432.
23. Turner D, Hyams J, Markowitz J, et al. Appraisalof the pediatric ulcerative colitis activity index (PU-CAI). Inflammatory Bowel Diseases 2009; 15 (8):1218–1223.
24. Braegger C, Decsi T, Dias JA, et al. Practical ap-proach to paediatric enteral nutrition: A comment bythe ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Ga-stroenterol Nutr 2010; 51 (1): 110–122.
25. Critch J, Day AS, Otley A, et al. Use of enteral nu-trition for the control of intestinal inflammation inpediatric Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr2012; 54 (2): 298–305.
26. Andrews JM, Travis SPL, Gibson PR, Gasche C.Systematic review: does concurrent therapy with 5-ASA and immunomodulators in inflammatory boweldisease improve outcomes? Alimentary Pharmaco-logy & Therapeutics 2009; 29 (5): 459–469.
27. Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathio-prine and 6-mercaptopurine for maintenance of re-mission in ulcerative colitis. Cochrane database ofsystematic reviews 1: CD000478, 2007.
28. Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, et al. Meta-analysis: the efficacy of azathioprine and mercapto-purine in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther2009; 30 (2): 126–137.
LITERATURA
48
Literatura Čes-slov Pediat 2012; 67 (Suppl 2): 47–48
therapy (RESEAT) in pediatric Crohn’s disease. Am JGastroenterol 2009; 104 (12): 3042–3049.
42. Heyman MB, Kirschner BS, Gold BD, et al. Chil-dren with early-onset inflammatory bowel disease(IBD): analysis of a pediatric IBD consortium registry.J Pediatr 2005; 146 (1): 35–40.
43. Ruemmele FM, El Khoury MG, Talbotec C, et al.Characteristics of inflammatory bowel disease withonset during the first year of life. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2006; 43 (5): 603–609.
44. Mamula P, Telega GW, Markowitz JE, et al. In-flammatory bowel disease in children 5 years of ageand younger. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2005–2010.
45. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic the-rapy in inflammatory bowel disease: a systematic re-view and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106 (4): 661–673.
46. Naidoo K, Gordon M, Fagbemi AO, et al. Probioticsfor maintenance of remission in ulcerative colitis. Co-chrane Database Syst Rev 12:CD007443, 2011.
47. Patel HI, Leichtner AM, Polodny AH, ShambergerRC. Surgery for Crohn disease in infants and chil-dren. J Pediatr Surg 1997; 32: 1063–1068.
48. Fraser JD, Garey CL, Laituri CA, et al. Outcome oflaparoscopic and open total colectomy in the pedia-tric population. J Laparoendosc Adv Surg TechA 2010; 20 (7): 659–660.
49. Mattioli G, Pini-Prato A, Barabino A, et al. Lapa-roscopic approach for children with inflammatorybowel diseases. Pediatr Surg Int 2011; 27 (8): 839–846.
50. da Luz Moreira A, Kiran RP, Lavery I. Clinical out-comes of ileorectal anastomosis for ulcerative colitis.Br J Surg 2010; 97 (1): 65–69.
51. Gray BW, Drongowski RA, Hirschl RB, Geiger JD.Restorative proctocolectomy without diverting ileos-tomy in children with ulcerative colitis. J PediatrSurg 2012; 47: 204–208.
52. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. Euro-pean evidence-based Consensus on the prevention,diagnosis and management of opportunistic infecti-ons in inflammatory bowel disease. Journal ofCrohn’s and Colitis 2009; 3: 47–91.
53. De Greef E, Vandenplas Y, Veereman-Wauters G.Opportunistic infections in paediatric inflammatorybowel disease patients. Arch Dis Child 2012; 97 (1):5–7.
54. Veereman-Wauters G, de Ridder L, Veres G, et al.Risk of infection and prevention in pediatric patientswith IBD: ESPGHAN IBD Porto Group commentary. JPediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54 (6): 830–837.
55. Gasche Ch, Berstad A, Befrits R, et al. Guidelineson the Diagnosis and Management of Iron Deficiencyand Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Inflam-matory Bowel Diseases 2007; 13 (12): 1545–1553.
29. Yamamoto S, Nakase H, Matsuura M, et al. Tacro-limus therapy as an alternative to thiopurines formaintaining remission in patients with refractory ul-cerative colitis. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (6):526–530.
30. Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, et al. Efficacy ofimmunosuppressive therapy for inflammatory boweldisease: a systematic review and meta-analysis. AmJ Gastroenterol 2011; 106 (4): 630–642.
31. Sandborn WJ. A review of immune modifier therapyfor inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mer-captopurine, cyclosporine, and methotrexate. Am JGastroenterol 1996; 91 (3): 423–433.
32. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P, et al. Doporu-čení pro podávání biologické terapie u idiopatickýchstřevních zánětů. 2. vyd. Gastroent Hepatol 2012;66: 12–22.
33. Mahadevan U, Cucchiara S, Hyams JS, et al. TheLondon Position Statement of the World Congress ofGastroenterology on Biological Therapy for IBD withthe European Crohn’s and Colitis Organisation: pre-gnancy and pediatrics. Am J Gastroenterol 2011; 106(2): 214–223.
34. Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, et al. Induc-tion and maintenance infliximab therapy for the tre-atment of moderate-to-severe Crohn’s disease in chil-dren. Gastroenterology 2007; 132 (3): 863–873.
35. Hyams J, Walters TD, Crandall W, et al. Safety andefficacy of maintenance infliximab therapy for mode-rate-to-severe Crohn’s disease in children: REACHopen-label extension. Curr Med Res Opin 2011; 27(3): 651–662.
36. Hyams J, Damaraju L, Blank M, et al. Inductionand maintenance therapy with Infliximab for childrenwith moderate-to-severe ulcerative colitis. Clin Ga-stroenterol Hepatol 2012; 10: 391–399.
37. Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour ne-crosis factor alpha blocking agents for induction ofremission in ulcerative colitis. Cochrane DatabaseSyst Rev 3: CD005112, 2006.
38. Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA, et al. Clinical uti-lity of measuring infliximab and human anti-chime-ric antibody concentrations in patients with inflam-matory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010; 105(5): 1133–1139.
39. Russell RK, Wilson ML, Loganathan S, et al. A Bri-tish Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatologyand Nutrition survey of the effectiveness and safety ofadalimumab in children with inflammatory bowel di-sease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (8): 946–953.
40. Hyams J, Griffiths A, Markowitz J, et al. Inductionand maintenance adalimumab therapy for the treat-ment of moderate to severe Crohn´s disease in chil-dren. 6th Congress of ECCO, Dublin, Ireland, 2011.
41. Rosh JR, Lerer T, Markowitz J, et al. Retrospectiveevaluation of the safety and effect of Adalimumab
