Cursul 11: Inflamatia
• Procesul inflamator
• Inflamația acută
• Chemotaxis
• Molecule de adeziune
• Mediatorii inflamatiei
• Inflamația cronică
1Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
PROCESUL INFLAMATOR• Procesul inflamator este raspunsul organismului la o trauma, declanșată de
invazia bacteriana sau alți agenți infecțiosi.
• Reacția inflamatorie după un prejudiciu fizic are loc independent de sistemul
imunitar.
Reacția inflamatorie este caracterizata prin:
• 1) creșterea fluxului sanguin in zona afectata, pentru a dilua agenții
potențial toxici;
• 2) creșterea permeabilității capilare, pentru a facilita transmiterea
moleculelor mai mari prin endoteliu;
• 3) migrarea leucocitelor (în special neutrofilele și în mai mică măsură
macrofagele) din sistemul circulator printre celulele endoteliale prin
diapedeză (extravazare) in tesutul din jur. Aceste procese sunt inițiate în
câteva minute, dar consecințele pot persista timp de saptamani sau luni.
Scopul leucocitelor este de a elimina resturile și a restabili structura si
functia tesutului normal. Aceste celule sunt capabile de fagocitoza,
îndeplinind funcția de internalizare, digerare a țesutului necrozat și a
materialelor străine. Durata și amploarea răspunsului inflamator determina
rezultatul final. În cazul în care țesutul este mai grav avariat și răspunsul
inflamator este prelungit, atunci aceasta isi va restabili arhitectura normala
mult mai greu. 2Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Evenimentele inflamatorii in ordine cronologica
3Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
INFLAMATIA ACUTA
• Inflamația acută este faza timpurie a procesului inflamator, caracterizată prin:
• Rubor (roșeață)
• Dolor (durere)
• Calor (căldură)
• Tumor (tumora, umflare, edem)
• Leucocitele, care constituie în mod normal 1% din celulelecirculante, sunt active în timpul procesului de reparare careurmează dupa o trauma a tesuturilor si lupta impotrivainfectiei. Primul tip de celule care apare la locul inflamatieisunt neutrofilele, un subset de leucocite polimorfonucleare(PMN).
4Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
5Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Tipul celular Diametru Frecventa in sange %
Morfologienucleara
Granule
Neutrofil 9-12µm 60-70 Multilobate Colorateneutru
Celulemastocitare
10-30µm Mari, rotunde, localizate central
Mari, coloratemetacromatic
Eosinofile 10-14µm 2-4 Bi/multilobate Colorate rosu-portocaliu
Basofile 8-10µm 0.5-1 Bilobate sau in forma de U
Mari, coloratemetacromaticsau basofilic
Monocite 12-15µm 3-8 Ovale sau in forma de boabade fasole
____________
Limfocite 8-10µm 20-35 Dense, rotunde, localizateexcentric
____________
Caracteristicile celulelor inflamatorii
• La locul inflamatiei, neutrofilele adera la pereții venelorpostcapilare și prin diapedeza migreaza printre celulele endotelialeîn matricea țesutului conjunctiv. Odată ajunse la țintă, neutrofileeliberareaza conținutului lor de granule citoplasmatice, care conținenzime hidrolitice și radicali de oxigen. In plus, neutrofilele suntcelule fagocitare eficiente in special împotriva bacteriilor.Vacuolele lor fagocitare vor fuziona cu lizozomii. Acestia conținenzime hidrolitice care digera conținutul vacuolelor.
• Mastocitele, situate in tesutul conjunctiv perivascular din totcorpul, au rol în tipul 1 de reacții de hipersensibilitate sau dehipersensibilitate imediată.
• Mastocitele au afinitate mare pentru receptorii de suprafațăcelulară, porțiunea Fc a moleculei de imunoglobulină, fiindcapabile sa fixeze imunoglobulinele IgE și antigenul. Acest lucruface ca celulele mastocitare sa initieze procesul de degranulare,eliberând astfel mediatori chimici.
6Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Degranularea mastocitelor
7Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Funcțiile rezultate ca urmare a degranularii mastocitelor si producerii urmatoarelorsubstante:• Histamina: creșterea fluxului de sânge și a permeabilitatii capilare• Heparina: scăderea coagulabilitatii sângelui• Factorii anafilactici cu eliberare lentă (SRS-A): creșterea tonusului muscular• Prostaglandinele: durere, contracția celulelor musculare netede• Factorii chemotactici: recrutare de neutrofile și eozinofile
• Eozinofilele sunt implicate în răspunsurile alergice și ofera ajutor în rezistența la infecții parazitare. Elesunt de obicei găsite în țesutul conjunctiv al sistemelor digestiv și respirator, precum și în circulație intimpul răspunsurilor alergice (febra fânului și astm) și in urma infecțiilor parazitare. În plus față de rolul lorîn procesele inflamatorii acute, eozinofile sunt de asemenea prezente în inflamația cronică, deși numărulde celule este destul de redus.
• Ele nu fagociteaza direct bacteriile sau alte particule antigenice, dar preiau complexele antigen - anticorp.Mai mult, ele eliberează mediatori activi farmacologic care cresc permeabilitatea vasculară, inclusivserotonina si prostaglandinele. În cele din urmă, eozinofilele joacă un rol important în răspunsulimpotriva infecțiilor parazitare. Proteina majora de bază conținuta în granulele eozinofilelor, esteeliberata după degranulare. Proteinele acopera suprafața celulară a paraziților și facilitează ucidereadependentă de anticorpi a organismelor. De asemenea, actioneaza asupra celulelor mastocitare siprovoaca degranularea lor.
• Bazofilele seamănă cu celula mastocitara din tesutul conjunctiv atât ca structura cat si ca functie, dar eleprovin din linii diferite. Ambele sunt implicate în creșterea permeabilității sistemului vascular în timpulinflamației și legarea imunoglobulinelor, în primul rând IgE. Degranularea are loc în urma reacțiiloralergice dupa legarea complexului imunoglobulina-antigen la suprafața celulei. Granulele conțin agențichemotactici pentru leucocite si histamina, care provoacă vasodilatație și promovează migrarea celulelorsistemului imun din sistemul circulator in țesutul conjunctiv. Acest lucru poate provoca umflarea locala și,în cazuri extreme șoc anafilactic.
• In plus fata de leucocite, celulele epiteliale ale țesutului conjunctiv, cum ar fi fibroblastele, despre care secredea ca asista pasiv la evenimentele inflamatorii, joaca un rol critic în inflamația acută și cronică, sianume:
- exprima moleculele de adeziune pe suprafața celulară (care mediază aderența dintre leucocitele șicelulele endoteliale)
- produc citokine, care recrutează leucocite și le activează in continuare.8
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Endoteliul capilar are următoarele functii:• barieră cu permeabilitate selectivă• sistem de sinteza și metabolic• container nontrombogenic pentru sânge
• Celulele endoteliale capilare, sunt o subclasă de celule epiteliale careinconjoara lumenul vaselor sanguine si furnizează bariera dintre țesutulconjunctiv și sistemul vascular.
• În condiții anormale, cum ar fi inflamatia, permeabilitatea capilara șipostcapilara este mult crescuta. Acest lucru se realizează prin modificareastării complexelor joncționale dintre celulele endoteliale adiacente,permițând astfel leucocitelor să părăsească fluxul sanguin si sa treacaprintre celulele endoteliale și sa intre în țesutul adiacent printr-un procesnumit diapedeză.
• Eliberarea locală de mediatori, inclusiv histamină și bradikinina, faciliteazădiapedeza prin creșterea permeabilității stratului de celule endoteliale.
• După activare, celulele endoteliale capilare pot produce molecule deadeziune celulară și o varietate de citokine care permit leucocitelor samigreze din vasul de sange la locul inflamației.
9Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Raspunsul inflamator acut
10Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
CHEMOTAXIS-ul• Chemotaxis-ul este migrarea direcționată de-a lungul unui gradient de
concentrație, spre deosebire de chemokinezis-ul sau citokinezis-ul, careimplică mișcarea celulară aleatorie.
• Un element cheie în procesul inflamator este procesul de chemotaxis.Celulele sunt deviate din sistemul vascular la nivelul leziunilor tisulare prinfactori chemotactici, care sunt generati la locul inflamației și difuzeazalateral. Acesti factori sunt molecule mici, cu viata scurta care permit odifuzie ușoara și o încetare rapida a efectelor lor.
• Primul astfel de factor este C5a, o glicopeptidă reactivă produsă prinambele cai de bază ale cascadei complementului, clasică și alternativă.
• C5a la concentrații nanomolare este chemotactic pentru neutrofile șimacrofage. Alti mediatori chemotactici includ peptide formil (f-Met-Leu-Phe), leucotriena B4 trombina, factorul de crestere si transformare β(TGF), inlerleukina-8 (IL-8), peptida chemotactica pentru monocite (MCP-1), factorul activator trombotic (PAF), proteinele țesutului conjunctiv,fibronectina, laminina, colagenul, și fragmentele de elastina.
• Astfel, agenții sanguini și componentele membranelor bazale perturbateau functia de a atrage celulele in spațiul extravascular.
11Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
MOLECULELE DE ADEZIUNE• Moleculele de adeziune sunt molecule de suprafață celulară care sunt prezente
pe leucocite și pe celulele endoteliale care mediază interacțiunile adezive dintreaceste populații de celule.
• Pentru ca celulele sa migreze spre și prin monostraturile de celule endoteliale, inprimul rand trebuie sa adere la acestea. In timp ce celulele endoteliale sunt atașateuna de cealalta prin intermediul complexelor jonctionale, leucocitele nu sunt atasate.Leucocitele folosesc un set de molecule de suprafată celulară numite molecule deadeziune celulară sau MAC. Ca răspuns la semnalele chemotactice, selectinele depe suprafata leucocitelor circulante interactioneaza cu selectina de pe suprafațaluminala a celulelor endoteliale.
• Leucocitele apoi se ruleaza de-a lungul suprafetei celulelor endoteliale și apoi, fie sedesprind de celula datorită forței de forfecare a fluxului sanguin sau aderă ferm lacelula endotelială.
• Aderența ferma este mediată de integrine.
• Moleculele de integrină permit celulelor imune sa tinteasca anumite site-uri(homing).
• Aderenta este urmată de migrarea leucocitelor între celulele endoteliale prindiapedeză. Citokinele și produsele bacteriene cresc expresia MAC pe suprafațaleucocitelor și a celulelor endoteliale. Ele pot acționa pentru a declanșa sau prelungiprocesul de adeziune și migrare.
Familiile de molecule de adeziune celulară sunt următoarele:
• Selectinele: carbohidrati de legătură, inițiaza interacțiunea dintre leucocite si celuleleendoteliale.
• Integrinele: leagă la MAC si proteinele de matrice extracelulară si formeaza oaderență puternica.
• Superfamilia imunoglobulinelor: membrii ei joacă diferite roluri în adeziuneacelulară. 12Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
MEDIATORII INFLAMATIEI
• Mediatorii inflamatiei sunt molecule secretorii produse de catre ocelula, care afectează anumite funcții (chemotaxis, activare, sauproliferare) a aceleași celule sau a unei celule adiacente.
• In plus fata de stimularea leucocitelor mediata prin contact celular,starea de activare a celulelor poate fi declanșata de produselesecretate.
• Acestea includ citokine, metaboliții acidului arahidonic(prostaglandine, leucotriene, tromboxani), intermediarii reactivi deazot (oxid nitric), radicalii de oxigen (superoxid, radical hidroxil șiperoxid de hidrogen), histamină și componentele complementului.
• Histamina este mediatorul principal pentru mastocite. Esteformată din aminoacidul histidină si de o enzimă care se găsește încitoplasma celulelor mastocite și bazofile.
• Efectele sale sunt mediate de două clase distincte de receptori, H1și H2.
• Efectele inflamatorii acute vasculare sunt transmise prinintermediul receptorilor H1 la suprafata celulelor musculare netede,iar efectele antiinflamatoare implica receptorii H2.
13Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
14Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Citokine Efecte majore
Interleukina 1 – IL-1 Activeaza endoteliul si leucocitele,stimuleaza sinteza proteinelor de fazaacuta, febra
Interleukina 6 – IL-6 Activeaza limfocitele, creste productia de anticorpi, stimuleaza sinteza proteinelor de faza acuta, febra
Interleukina 8 – IL-8 Chemotactic pentru leucocite (innspecialneutrofile)
Interleukina 10 – IL-10 Dezactiveaza macrofagele
Interleukina 12 – IL-12 Activeaza limfocitele, creste productia de anticorpi
Factor de necroza tumorala alpha (TNFα) Dezactiveaza macrofagele si stimuleazaproductia de colagen din fibroblaste
Factorul de crestere derivat din placutelesangvine (PDGF)
Stimuleaza proliferarea fibroblastului
Citokine inflamatorii cheie
Sinteza oxidului nitric are loc după cum urmează:
Arginina > Citrulină + Oxid nitric
Sintetaza oxidului nitric
• Oxidul nitric și intermediarii de oxigen reactiv pot ficonsiderati ca mediatori secretorii, deoarece sunt produsi deo celula si isi exercita efectele asupra altei celule. Intermediariide oxigen includ superoxid, radicalul hidroxil, și peroxidul dehidrogen.
• Oxidul nitric, care este sintetizat din L-arginină în macrofage sipare să joace unei rol important în activitateaantimicrobiană.
• Sintetaza oxidul nitric este enzima responsabilă de producereaintermediarului de reactie. El este activat de către citokine șide catre produsele microbiene.
15Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Metabolismul acidului arahidonic
16Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
INFLAMATIA CRONICA• Acest este un proces inflamator care continuă dupa primele
cateva zile. Inflamația cronică apare atunci când stimululinflamator acut nu poate fi eliminat.
• Când infiltrarea neutrofilelor nu este suficientă pentru acurata zona inflamată, un sprijin suplimentar este furnizat decatre leucocite non-granulare, limfocite, și macrofage. Acestlucru marchează intrarea în inflamatia cronica, care este dedurată mai lungă și implică mai multe tipuri diferite de celulecare sunt localizate în sânge și țesutul conjunctiv.
Celulele din linia de monocit/macrofag:
• Sânge: monocite
• Țesut conjunctiv: macrofage
• Plaman: macrofagele pulmonare sau alveolare
• Hepatice: celulele Kupffer
• Piele: celule Langerhans17
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
INFLAMATIA CRONICA• Monocitele, precursorul circulant al macrofagelor tisulare, rămân în circulație, timp de 1 până la 2 zile
înainte sa se diferențiere în macrofage. Macrofagele sunt celule cu viață lungă, extrem de mobile,
fagocitare care servesc pentru a proteja țesutul de materiale străine pe care le internalizeaza
(fagocitoză) și le digera. Citoplasma lor contine un numar mare de lizozomi și vacuole endolitice și
vezicule intracelulare care conțin material nedigerabil. În anumite condiții, cum ar fi invazia cu
materiale străine, macrofagele pot forma celule gigante multinucleate, care rezultă din fuziunea mai
multor macrofage. În plus față de circulația directionata și aleatorie a întregii celule, macrofagele pot
extinde pseudopode într-un mod ameboid pentru a ajunge și pentru a explora mediul. Macrofagele
sunt, de asemenea, celule înalt secretorii care produc o varietate de mediatori, care variază de la
citokine și prostaglandine la elemente din țesutul conjunctiv.
• Revenirea la structura si functia tesutului normal in urma unui eveniment inflamator local depinde de
gradul de afectare a țesutului și capacitatea celulelor din țesutul de a se regenera. Deoarece la multe
site-uri inflamatorii epiteliul este deteriorat, rezoluția poate fi considerata ca o "competiție" între
reepitelializare, care duce un tesut cu structura si functie normala, si fibroza, înlocuirea țesutului
normal cu țesut conjunctiv care conține fibroblaste și colagen.
• Dovezile sugerează că macrofagele, precum și limfocite, joacă un rol important în ambele procese
prin elaborarea de citokine, care sporesc replicarea celulelor epiteliale și stimulează proliferarea
fibroblastelor (PDGF și IL-1) și prin sinteza proteinelor matricei extracelulare, colagen tip 1 (TGFp).
În absența semnalelor inhibitorii, producerea aberantă a acestor mediatori fibrogenici susține
acumularea țesutului conjunctiv, rezultând în modificarea permanenta a arhitecturii tesutului.
• In timp ce agenții anti-inflamatori și imunosupresoarele, inclusiv glucocorticoizi, au fost
folositi clinic pentru a opri cascada evenimentelor inflamatorii, aceste tratamente nu pot
inversa procesul fibrotic după ce acesta a fost inițiat
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu18
Inflamatia acuta si cronicaInflamatia acuta versus inflamatia cronica
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19
Acuta Cronica
Celule implicate NeutrofileMonocite
Macrofage alterateLimfocite
Mediatori Kinine, complement, prostaglandine sileucotriene
Celule T si macrofageCitokine
Leziunea caracteristica Abcesul (necrozalichefianta cu neutrofile)
Granulom (necrozacazeoasa cu celuleepitelioide si gigante)
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 20
Un granulom, care arată acumularea tipic focala de limfocite
și macrofage în jurul unei zonei centrale de necroză
cazeoasă
De la trauma la vindecare
Curs 11 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 21
CAZUL 1- VALORI NORMALE
METABOLISM LIPIDIC
VHB CRONICA
VHC CRONICA
ELECTROFOREZA
TROMBOCITOZA