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Detoxikation und Antidote
DGPT/GT KursKlinische Toxikologie 2015
Göttingen
Martin EbbeckeGiftinformationszentrum-Nord
Vergiftungen
Sokrates gest. 399 v. Chr.
Kleopatra VII. gest. 30 v. Chr.
Vergiftungen heute
Am 11. September 1978 starb im Londoner St. Jame`s Hospital der Exil-Bulgare, Dissident und Journalist Georgi Markov.Drei Tage davor wurde ihm mittels eines präparierten Regenschirms eine kleine, mit Ricin gefüllte, Platin/Iridium Hohlkugel in den rechten Schenkel gestoßen.
Der jetzige Präsident der Ukraine, Wiktor Juschtschenko, wurde im September 2004 mit einer Dioxinvergiftung stationär behandelt, nachdem er sich tags zuvor mit dem Chef der ukrainischen Staatssicherheit zu einem Abendessen getroffen hatte.
Der 43 jährige russische Ex-AgentAlexander Litwinenko wurde am 01.11.2006Polonium 210 vergiftet und starb am 23.11.2006 an Multiorganversagen.
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Giftentfernung
• Primäre Giftentfernung
Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden.
• Sekundäre GiftentfernungDie Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden
Giftentfernung
• Primäre Giftentfernung • Magenspülung• Ipecacuanha- Sirup• Kohle• (chirurgische Giftentfernung)
• sekundäre Giftentfernung• Dialyse• Hämoperfusion• wiederholte Kohlegabe • alkalische Diurese• (forcierte Diurese)
primäre Giftentfernung
Magenspülungmögliche Komplikationen:Perforation von Magen oder Speiseröhre,Herzrhythmusstörungen durch Vagusreizung,Aspiration von Mageninhalt.
Indikation:Magenspülung bis 1h nach Ingestion einer potentiell lebensbedrohlichen Dosis
Ein Gerücht ?
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Die Ursprünge
Positionspapier der AACT und EAPCCT von 1997:Die Magenspülung sollte nicht erwogen werden solange keine lebensbedrohliche Menge eines Gifts aufgenommen wurde und die Prozedur innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt werden kann.
Weitere Positionspapiere: 2004 und 2013
Magenspülung
Magenspülung
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Magenspülung
Position Statements 2004 und 2013:
Keine klinische Studie konnte bisher zeigen, das eine Magenspülung die Schwere einer Vergiftung, die Krankheitsdauer oder den Ausgang einer Vergiftung positiv beeinflussen kann, auch wenn sie innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt wurde.
Die Durchführung einer Magenspülung kann mit zahlreichen lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden sein.
In den seltenen Situationen in denen eine Magenspülung angemessen sein könnte, sollte der behandelnde Arzt erwägen ob die alleinige Kohlegabe und unterstützende Therapie die Magenspülung nicht ersetzen könnte.
Magenspülung
Im Konsensuspapier 2013 wird explizit betont, dass die ohnehin sehr seltene Magenspülung nur von
sachverständigen Personen
durchgeführt werden sollte.
Magenspülung
In Magenspülung erfahrene und sachverständige Personen sind rar
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Magenspülung
Indikation zur Magenspülung:
Es gibt keine definierte Indikation zu Magenspülung !
Eine Magenspülung kann mehr schaden als helfen.
Die alleinige Kohlegabe ist ungefährlicher als eine Magenspülung, deren Überlegenheit gegenüber Kohle nicht erwiesen ist.
Wenn doch eine Magenspülung durchgeführt werden sollte, muss sie von erfahrenem Personal durchgeführt werden, welches häufig nicht verfügbar ist.
primäre Giftentfernung
Ipecacuanha-SirupBrechwurz aus SüdamerikaDie beiden Hauptalkaloide sind das Emetin und das Cephaelin.Vorteile:kein unangenehmer Geschmackleitet Erbrechen recht zuverlässig einNachteile:nicht bei zu erwartender ZNS-Symptomatikeinzusetzenverzögert die nachfolgende Kohlegabe.Kontraindikationen:Säuren- oder Laugenverätzungen, schäumende Substanzen, org. Lösemittel, Säuglinge unter 9 Monaten.
Cephaelis ipecacuanha
primäre Giftentfernung
Kohle
Carbo medicinalis entsteht aus Pflanzenkohle,die durch heißes Kohlendioxyd oder Luft „aktiviert“ wird. Hierdurch wird die Oberfläche der Kohlepartikel so porös, dass eine Oberfläche von 1000-1500 m² pro Gramm Kohle resultiert. In den Poren werden Teichen passender Größe schnell und stabil adsorbiert.
Die Behandlung von Aconitin-, Belladonna-, Opium und anderer Vergiftungen mit medizinischer Kohle ist im 19. Jahrhundert Gegenstand vieler Untersuchungen. Ihre Wirkung schon viele hunderte Jahre bekannt
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primäre Giftentfernung
Kohle
Indikationen:innerhalb der ersten Stundebei potenziell lebensbedrohlichen Dosennur bei erhaltenen Schutzreflexen; (cave: Aspiration)
Dosis: 0,5 – 1 g/kg Körpergewicht
Kohle bindet nicht oder schlecht:Säuren, Laugen,Alkohole (auch Glykole),Schwermetalle, einige Pestizide wie DDT
primäre Giftentfernung
Kohle
Wer hat`s erfunden?
primäre Giftentfernung
Als Geophagie wird das Fressen von Lehm bei vielen pflanzenfressenden Vögeln in Südamerika bezeichnet. Zoologen erklären das Verhalten durch die Adsorption von toxischen Alkaloiden aus Nahrungspflanzen an den Lehm. Dies schützt die Vögel vor Resorption größerer Mengen dieser Gifte.
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primäre Giftentfernung
Chirurgische Giftentfernung
Indikation bei so genannten Body Packern, bei denen ein mit Drogen (meist Kokain) gefülltes Behältnis im Darm rupturiert.
Giftentfernung
• Primäre Giftentfernung
Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden.
• Sekundäre Giftentfernung
Die Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden
Sekundäre Giftentfernung
Aufnahme
IngestionInhalation perkutan
Verteilung
Intrazellulär Extrazellulär PPB KompartimenteVerteilungs-volumen
Biotransformation
Metabolismus Konjugation
Ausscheidung
RenalBiliärFaecesPulmo
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Verteilungsvolumen
VD = Dosis(mg/kg) / Plasmakonzentration(mg/l)
Angereichert im Gehirn(0,4% der Dosis sind im Blutkreislauf)
15,0Imipramin
in der gesamten Körperflüssigkeit
0,6Ethanol
VerteilungVerteilungs-volumen (l/kg)
Substanz
sekundäre Giftentfernung
technische Verfahren:
HämodialyseHämoperfusionMARSPlasmaseparationBlutaustauschtransfusion
konservative Verfahren:wiederholte Kohlegabealkalische Diurese(forcierte Diurese)
sekundäre Giftentfernung
wiederholte Kohlegabe
Unterbrechung des enterohepatischenKreislaufs
enterohepatischer Kreislauf
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Kontraindikationen
fehlende Schutzreflexe
Intestinaltrakt nicht durchgängig
Komplikationen
Verstopfung
mechanischer Ileus
Aspiration
wiederholte Kohlegabe
Resultat:
Die wiederholte Kohlegabe sollte nur erwogen werden wenn lebensbedrohliche Dosen von
Carbamazepin, Dapson, Phenobarbital, Chinin oder Theophyllin
eingenommen wurden
wiederholte Kohlegabe
Urin Alkalisierung
Zellmembranen sind sehr durchlässig für Substanzen, die fettlöslich sind und nicht ionisiert vorliegen
Eine saure Substanz, wie z.B. ASS ist in einer alkalischen Umgebung mehr ionisiert und passiert somit schlechter die Zellen des proximalen Tubulus und wird weniger reabsorbiert. Die renale Ausscheidung ist also erhöht
Ziel ist die Unterbrechung der tubulären Reabsorption
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Urin Alkalisierung
Urine Alkalisierung
Alkalische Diurese
Forcierte Diurese
Urin-Alkalisierung ist die Anhebung des Urin ph auf Werte von 7,5 –8 durch Natriumbikarbonatgabeum die Ausscheidung bestimmter Gifte zu beschleunigen.
Urin-Alkalisierung plus forcirte Diurese.
Erhöhte renaleAusscheidung durch Flüssigkeitsgabe (>3l/24h)
Komplikationen, Kontraindikationen
Urin Alkalisierung Alkalische Diurese
Forcierte Diurese
Komplikationen
Alkalose, Hypokaliämia, Tetanie, Hypokalzämie
Kontraindikationen
Niereninsuffizienz,KHK
< > Komplikationen
Lungenödem, Elektrolytsörungen
Kontraindikationen
Niereninsuffizienz Myocardinsuffizienz
Indikationen
Urin Alkalisierung Alkalische Diurese Forcierte DiureseIndikationen:
mittelschwere Salizylatintoxikation
(Phenobarbital)
Keine Indikation bei akuten Intoxikationen
Keine Indikation bei akuten Intoxikationen
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sekundäre Giftentfernung
technische Verfahren:
HämodialyseHämoperfusionMARSPlasmaseparationBlutaustauschtransfusion
konservative Verfahren:wiederholte Kohlegabealkalische Diurese(forcierte Diurese)
Sek. Giftentfernung, techn. Verfahren
HaemodialysePassive Diffusion durch eine semipermeable Membran
Haemodialyse
Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Dialysebehandlung
Hohe Wasserlöslichkeit
Kleine Molekülgröße
Geringe Plasmaproteinbindung
Kleines Verteilungsvolumen (<1l/kg)
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Haemodialyse
Indikationen:
Salicylate: schwere Symptomatik, nicht konservativ behandelbar, hohe Salizylatspiegel
Lithium: Koma, Krampfanfälle, Ateminsuffizienz, hohe Lithiumspiegel
Methanol: Metabolische Azidose, Sehstörungen, hohe Methanolspiegel
Antidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole)Ethylenglycol: Metabolische Azidose, Nierenversagen
hohe GlycolspiegelAntidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole)
(Metformin): Behandlung der Lactatazidose
Sekundäre Giftentfernung
Hämoperfusion
Patientenblut wird durch eine Aktivkohle oder Polystyrenkartusche geleitet
Hämoperfusion
Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Behandlung durch Hämoperfusion
Geringe Proteinbindung
Lipophil
Niedriges Verteilungsvolumen (<1l/kg)
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Hämoperfusion
mögliche Indikationen:
Phenobarbital
Theophylin
Carbamazepin
Wiederholte Kohlegabe scheint gleiche Effizienz zu haben
Sekundäre Giftentfernung
Zusammenfassung
Extrakorporal
Wiederholte KohlegabeUnterbrechung des entrerohepatischenKreislaufs
Urine AlkalisierungAlkalische DiureseForcierte Diurese
Erhöhung der renalenAusscheidung
MethodeZielorganPrinzip
HämoperfusionAdsorption an Kohle o.ä.
HämodialyseOsmose durch Membran
Prinzip Methode
Intracorporal
Antidote
Mithridates VI (* 132 v. Chr.; † 63 v. Chr) König von Pontos entwickelte im 1. Jahrhundert v. Chr. eine Gegengiftrezeptur, das so genannte Mithridatum um sich vor möglichen Giftanschlägen zu schützen. Die so erworbene Immunität führte angeblich dazu, dass der 66 v. Chr. versuchte Giftselbstmord misslang.
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Antidote
Wirkprinzipien moderner Antidote:
Bindung an Gifte
Eingriff in ihren Stoffwechsel
Interaktion mit dem möglichen Rezeptor
Antidote
Bindung an Gifte: Beispiele:
Chelatbildner
Antikörper
Kalzium bei Fluoriden
Antidote
Chelatbildner
DMPSDimercaptopropan-1-sulfonsäure
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Chelatbildner
DMPS
Indikationen:Vergiftungen durchQuecksilberArsenBleiAntimonChrom(Cobald, Nickel, Silber, Kupfer)
Wirkungsmechanismus:
Renale Elimination des Metall/DMPS-Komplexes
UEW:
Verarmung an Mineralstoffen. Besonders: Zink und Kupfer
Chelatbildner
andere Chelatbildner
Deferoxamin - Eisen
D-Penicillamin - Kupfer
Eisen(lll)hexacyanoferrat(ll) - Thallium
Antikörper
Antikörper sind gegen verschiedenste Gifte verfügbar.
Meist sind es aus Pferden oder Schafen gewonnene Seren, die das Risiko einer anaphylaktischenReaktion oder der Serumkrankheit bergen.
Zur besseren Verträglichkeit werden mittlerweile Fab-Fragmenteeingesetzt.
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Fluoride und Kalzium
Ca2Fluoride
Flusssäure
Flusspat
Antidote
Eingriff in den Stoffwechsel
Acetylcystein
4-DMAP
Hydroxocobalamin
Acetylcystein bei Paracetamolvergiftungen
HN
OH
CH3
O
N
O
CH3
O
HN
OH
O
S-Glutathion
HN
OH
O
Leber-Protein
Paracetamol(Acetaminophen)
N-Acetyl-4-benzochinonimin
OHHS
O
NH
C
CH3
O
Actetylcystein
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Blausäurevergiftung
Quellen: Industrielle MetallverarbeitungCyanogene Glycoside: Amygdalin aus BittermandelnBrandgase aus Bränden mit stickstoffhaltigem Materialu.v.a.m.
Toxikokinetik: Schnelle pulmonale Aufnahme und Resorption von Cyanwasserstofflangsame Lösung und Resorption aus Cyaniden im Magen:
KCN + H2O HCN + K+ + OH-
Blausäurevergiftung
Toxikodynamik
Hochaffine Bindung von Cyanid (CN-) an 3 wertiges Eisen (Fe3+) der Cytochromoxidase.
Dadurch Blockierung der mitochondrialen Atmungskette.
Besonders schnelle Wirkung im Stammhirnbereich.
Blausäurevergiftung
Klinische Symptome:
Atemnot, HyperpnoeÜbelkeitKrampfanfälleBewußtseinseinschränkung Koma, Ateminsuffizienzmetabolische Azidose
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Blausäurevergiftung
Therapie 1
4-Dimethylaminophenol (4-DMAP): Bildung von Methämoglobin (ca. 30%)
Häm Methäm
Umverteilung des CN- an Met-HbReaktivierung der Atmungskette
Blausäurevergiftung
Therapie 2:
Hydroxocobalamin (OH-Vit. B12)Bildung des untoxischen Cyanocobalamins
Therapie 3: Natriumthiosulfat (Na2S2O3):Schwefeldonator zur Sulfatierungder Cyanide
Förderung der körpereigenen CN—Entgiftung:CN- + „S“ SCN-
Antidote
Wirkprinzipien moderner Antidote:
Interaktion mit dem möglichen Rezeptor
Beispiele: Vergiftungen durchOrganophosphate,Benzodiazepine
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Vergiftungen durch Organophosphate
Synonyme:organische PhosphorsäureesterAlkylphosphate NO2O
PSO
O
Parathion (E 605)
Toxikokinetik:-Gute Resorption über Schleimhäute-Rasche Verteilung auf alle Gewebe und Organe
Toxikodynamik:Irreversible Blockierung der AcetylcholinesteraseÜberflutung mit Acetylcholin an
muskarinischen Synapsen (vegetativ)nicotinischen Synapsen (vegetativ und motorisch)
Vergiftungen durch Organophosphate
ParasympatikusNeurotransmitter: Acetylcholin
Sympatikus
Weite Pupillen
Trockenheit von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt
Herz- und Atemfrequenz ist erhöht
Bronchien werden weit
Enge Pupillen
Sekretion von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt
Herz- und Atemfrequenz geht zurück
Bronchien werden eng
Vergiftungen durch Organophosphate
Antidot: Atropin
Atropin ist das Racemat aus D- und L-Hyoscyamin
Atropin verdrängt kompetetiv das Acetylcholin an den Rezeptoren.
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Benzodiazepine
Wirkung
sedierend
hypnotisch
angst- / spannungslösend
antikonvulsiv
muskelrelaxierend
Therapie-Indikation
Beruhigungsmittel: „mother‘s little helper“
Schlafstörungen
Angsterkrankungen
akute Krampfanfälle
Muskelverspannungen
Diazepam
Cave!
Die Einnahme therapeutischer Dosen kann schon ab 10-14 Tagen zu psychischer und physischer Abhängigkeit führen.
low dose dependency
Benzodiazepine
WW mit der alpha-Untereinheit des GABAA-Rezeptors
Kompetetive Interaktion mit der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA Rezeptors
Flumazenil
Opiate / Opioide
Dextromethorphan