Dětská endokrinologie

část II.

J. Kytnarová

Adenohypofýza

TSH

gonadotropiny - LH,

FSH

PRL (prolaktin)

GH (růstový hormon)

ACTH

(adrenokortikotropní

hormon)

Adenohypofýza

Klinická manifestace

1. Porucha endokrinní funkce

a. Hypofunkce - všechny hormony

(panhypopituitarismus)

- 1 nebo 2 hormony (častěji

kongenitalní)

b. Hyperfunkce - obvykle 1 (2) hormony

2. Lokální příznaky- tlak tumoru - bolesti

hlavy, bitemporální hemianopie (GH, PRL)

- tlak na chiasma

Gonadotropiny - LH, FSH

Účinek - regulace funkce gonád

LH: ovulace a luteinizace ovariálního folikulu

stimulace fce testikulárních intersticiálních

(Leydigových) buněk

tvorbu steroidů v ováriu i varleti

FSH: stimulace růstu ovariálního folikulu,

růstu varlete, spermatogeneze

Gonadotropiny - LH, FSH

Plasmatické hladiny - dynamika

vysoké 1-4 měsíce po porodu

u dívek mohou přetrvávat vysoké první dva roky života - telarche

pokles k prepubertálním hladinám až do doby očekávaného nástupu puberty

Gonadotropiny - LH, FSH Hypogonadotropní hypogonadismus

Kongenitální

Dysfunkce hypothalamu, hypofýzy

Izolovaný deficit

• Vada středových struktur

• Některé syndromy

• AR kong. Kombinovaný deficit hormonů – PROP1 gen

• Získaný

• Tumory, trauma, autoimunitní hypophysitis, degenerativní

onemocnění, záření, chron. Onemocnění, mentální

anorexie

Gonadotropiny - LH, FSH

Syndromy

Kallmanův syndrom

hypogonadismus

hypoosmie a anosmie

barvoslepost

Laurence-Moon-Biedlův syndrom-PMR,

polydaktylie, obesita, retinitis

pigmentosa, hluchota, malý vzrůst, DI)

Prader - Willi syndrom

delece segmentu 11-13

dlouhého raménka

15. chromosomu -

paternálního původu

(maternální delece –

Angelmanův syndrom

uniparentální disomie

1 /10 000-16 000 narozených

dětí

Prader - Willi syndrom

Klinické příznaky

Hypotonie –zlepšuje se

neprospívání

kraniofaciální dysmorfie

Protáhlá lebka, úzké čelo

Mandlové oči

Kapří ústa

Akromikrie

Bulimické fáze ve 2.-3. roce života

Obezita - centrální

mentální retardace

malý vzrůst

Hypogenitalismus, hypogonadismus

Metabolický syndrom

Syndrom spánkové apnoe

smrt v třetí dekádě života

PWS z pohledu endokrinologa

Porucha v hypotalamo-hypofyzární oblasti

nedostatečná sekrece růstového hormonu

hypogonadotropní hypogonadismus - hypogenitalismus (malý zevní genitál)

- nesestouplá varlata

- opožděná nebo neúplná puberta

Regulace příjmu potravy

Deficit ACTH?

Léčba PWS

1. Redukce hmotnosti

přísná dieta

stravovací návyky

pravidelné cvičení

chirurgické řešení

2. Růstovým hormonem

3. Substituce pohlavními hormony

4.Psychické problémy, škola

4. Korekce skoliosy, očních vad, řešení retence varlat

PWS a růstový hormon

Příznivé účinky růstového hormonu

zvýšení růstového tempa, nárůst akrálních částí těla

tělesná hmotnost se nemění

snížení množství tukové tkáně, zmenšení tloušťky kožních řas (při dodržování redukční diety)

zvýšení množství svalové hmoty

zvýšení svalové síly

zvýšení aktivity a vnímavosti

PWS a růstový hormon

Růstový hormon a laboratorní nálezy

pokles hladiny cholesterolu

zvýšení HDL

hladina insulinu se nemění

Nežádoucí účinky

diabetogenní účinek insulinu při dlouhodobé léčbě?

Skoliosa (obezita + hypotonie + rychlý růst při léčbě GH) - nebylo pozorováno zhoršení

Gonadotropiny - LH, FSH

Hypergonadotropní hypogonadismus

Vrozený

gonadální dysgeneze

Enzym. Blok steroidogeneze

Získaný

Gonadectomie

Záněty

Radio či chemoterapie

Gonadotropiny - LH, FSH Turnerův syndrom - 45, X nebo

mozaika

ovariální selhání –sy ovariální dysgeneze

malý vzrůst - ztráta SHOX genu - léčba GH

pterygium colli, kongenitální lymfedém

nízká vlasová linie, široký hrudník

cubitus valgus

kardiovaskulární a renální anomálie

zvýšené riziko autoimunitních chorob

Turnerův syndrom

klinická manifestace

Růstová porucha 98-100%

gonadální dysgeneze 95-98%

Krk (pterygium, krátký krk, vlasová linie) 80%

Hrudník(široký, větší vzdálenost hypoplastických

bradavek) 75%

Kůže (lymfedémy, naevi...) 60-79%

Uši(deformity boltců, chron. Otitis, hluchota) 40-59%

Oči (ptosa víček, epicanty, myopie…) 20-39%

Kosti (cubiti valgi,kratší metacarpy IV., osteoporosa,

skoliosa…) 40-59%

Turnerův syndrom

klinická manifestace

Srdce (koarktace..) 23-26%

Ledviny -kongenitální anomálie 40-59%

Autoimunitní choroby

- chron. autoim. thyreoiditis 35-60%

celiakie 8-10%

Diabetes mellitus II. 38%

TS - klinické příznaky vedoucí k

diagnose Období Příznak

Prenatální hygroma colli cysticum

Novorozenci IUGR, lymfedém, pterygium coli,

vrozená srdeční vada

Kojenecké vrozená srdeční a renální vada

Otitis recidiv. , neprospívání

růstová retardace

dětské porucha růstu, skoliosa,

oční a ušní příznaky

dospívání gonadální dysgenese

(opožděná puberta, primární

amenorhea)

dospělost infertilita, abortus

Turnerův syndrom - léčba

Malý vzrůst 20. Století

Malé dávky estrogenů

Zlepšení růstového tempa

Předčasný uzávěr růstových štěrbin

Anabolické steroidy

Krátkodobé zvýšení růstového tempa bez efektu na konečnou výšku

Elongace dolních končetin podle Ilizareva

Turnerův syndrom - léčba

Malý vzrůst – současnost

Růstový hormon

1960 - První použití, extrahovaný GH, použití spíše

sporadické

Polovina 80. let – rekombinantní růstový hormon

Farmakologické dávky (asi 2x vyšší než substituční)

1991 - V ČR registrovaná indikace k léčbě GH

TS – léčba ovariální dysfunkce

Cíl léčby

Rozvoj sekundárních pohlavních znaků

Navození menstruačního cyklu

Zajištění růstu vnitřních rodidel

Zachování kostní denzity

Prevence CVD a metabolických

onemocnění

TS – asistovaná reprodukce

Sterilita u žen s TS

v 95 – 98%

Dárcovství oocytů

možnost prožít

těhotenství a založit

kompletní rodinu!

TS – dlouhodobé výsledky léčby

Společensky přijatelná výška (i nad 160 cm!)

- časné zahájení léčby GH

- léčba v optimální dávce a schématu

- koordinace léčby se zahájením substituce

pohlavními hormony

Puberta a menstruační cyklus

Možnost založení rodiny

Hyperprolaktinémie

Adenom hypofýzy

(léze hypotalamo-hypofyzární stopky, mentální

anorexie, léky…..)

Klinické příznaky:

opožděná puberta

galactorrhea

galactorrhea - amenorrhea

léčba: agonisté dopaminu (bromocriptine,

pergolide)

Růstový hormon

Účinky

lineární růst - prostřednictvím IGF-I, který působí na chondrocyty

anabolický efekt

anti-insulinový účinek

Plasmatické hladiny

dospělí - < 2 mIU/l, mladí muži > 100 mIU/l

uvolňován ve vlnách

Lineární růst

vlivy prostředí

nutriční (malnutrice)

roční období (růstové tempo na jaře a v létě)

tělesná aktivita

genetické faktory

výška rodičů

pohlaví - muži jsou v průměru o 13 cm vyšší než

ženy

rasa

Lineární růst

výška (percentilové grafy – národní studie)

Růstová křivka - od narození

Růstové tempo (cm za rok)

Midparentální výška -

Výška matky + výška otce/2

chlapci: O - výška, M- výška + 13

dívky: O - výška - 13, M - výška

Kostní věk – RTG levé ruky, BA/CA

Poruchy růstu

Děti „malé, ale zdravé“ - 50%

1. Familiární malý vzrůst -

BA není opožděný

2. Konstituční opoždění růstu a puberty

opožděné kostní zrání

opožděný nástup puberty u jinak zdravých dětí

familiární výskyt

Poruchy růstu

Endokrinní poruchy

1.Deficit STH - první příznak

2.Hypotyreóza - může být první příznak

3. Hyperkortizolémie - s obezitou první

příznak

4. Předčasná puberta - pozdní následek

5. CAH - pozdní následek

6. Diabetes mellitus - špatně kompenzovaný

Poruchy růstu

Systémové choroby

1.Psychosociální růstová retardace

2. Nutriční - kwasiorkor, marasmus,

mentální retardace

3. Gastrointestinální

a. malabsorpce - celiakie,

nespecifické střevní záněty,

cystická fibrosa

b. jaterní - chronická hepatitis,

glykogenosa

Poruchy růstu

4. Srdeční (těžké kongenitální srdeční vady

5. Plicní (cystická fibrosa)

6. Renální (chronická pyelonephritis, Fanconi sy, chronická renální insuficience)

7.Kostní metabolismus - rachitis, vitamin D rezistentní křivice, osteogenesis imperfecta, achondroplasie, Turnerův syndrom)

Genetické vady - chromosomální aberace

IUGR/SGA

85% postnatální catch up

růst

15% růstové selhání

Řada teorií

Centrální distribuce tuku

Včasná puberta

Časný metabol. syndrom

Syndrom Noonanové

Výskyt 1/ 1000 – 25000 narozených dětí

AD, de novo, řada genů (8)

Malý vzrůst

Mírná PMR

Turner – like syndrom

Pterygia colli

Srdeční vady

Retence varlat

1: 20 000

IUGR Porucha růstu Neprospívání-odmítání stravy Typická facies Hypoglykémie

Silver – Russell Syndrom

Růstová porucha - vyšetření

1. Výška pod 3. percentil vzhledem ke CA

a/nebo snížené růstové tempo (pod 25.

percentil)

2. Anamnéza

prenatální a perinatální insult

porodní váha, délka, růstová křivka

strava, stolice

rodinná anamnéza malého vzrůstu,

opoždění puberty

Růstová porucha - vyšetření

Screening možné metabolické nebo zánětlivé choroby

1. Krevní obraz 2. Sedimentace

3. Biochemie

4. Moč chemicky, mikroskopicky, event. kultivace

5. fT4, TSH

6.IGF1

7. Protilátky proti endomysiu

8. dívky - cytogenetické vyšetření

9. Kostní věk

10. STH dynamické testy - klonidin, arginin, insulin

Deficit STH

Klinické příznaky

novorozenci - hypoglykémie

- porodní délka, hmotnost normální

- kryptorchismus u chlapců

starší děti - růstová retardace

- snížení růstového tempa

- relativní centrální obezita

- nezralý obličej („panenka“,

prominující frontální kosti, široký

kořen nosu)

- BA a nástup puberty opožděný

Deficit STH

Diagnóza

2 stimulační testy - postimulační hladiny

jsou nižší než 20 mIU/l

stimulační testy: klonidin, insulinová

hypoglykémie, arginin….

MRI CNS

Terapie - rekombinantní STH denně s.c.

Diferenciální diagnostika

nadměrného vzrůstu Kongenitální

Familiární

Cerebrálníl gigantismus (Sotos sy)

Weaverův syndrom

Beckwith-Wiedemannův syndrom

Marfanův syndrom (AD)

Homocystinurie (AR)

Klinefelterův syndrom (47, XXY)

Diferenciální diagnostika

nadměrného vzrůstu Získané - hypertyreóza

- předčasná puberta

- obesita

- nadměrná sekrece STH

(adenom hypofýzy, hyperplasie)

Klinické příznaky nadměrné sekrece STH

gigantismus - před uzávěrem růstových štěrbin

akromegalie - růst měkkých tkání

ACTH

Účinky

Kůra nadledvin - stimuluje tvorbu glukokortikoidů, mineralokortikoidů a androgenů

Stimuluje proteosyntézu

Plasmatické hladiny ACTH - 10-80 pg/ml

vrchol v 5-8 hodin ráno, nejnižší hladiny - ve 24 hodin

ACTH

Regulace sekrece ACTH

1. Vrozený diurnální rytmus

2. Uzavřená zpětná vazba

3. Otevřená zpětná vazba - stres

Nadledviny

Adrenal cortex –mesoderm

Zona glomerulosa –tvorba

mineralokortikoidů

Zona fasciculata, reticularis -

glukokortikoidy

Androgeny

Dřeň nadledvin - ektoderm

katecholaminy

Insuficience nadledvin (m. Addison)

Klinické příznaky Nedostatek glukokortikoidů

Unava, slabost

Nausea, zvracení

Hypoglykémie

Zvýšená citlivost vůči inzulinu

Snížená tvorba žaludečních kyselin

Nedostatek mineralokortikoidů

Svalová slabost, únava, hypotenze

Úbytky na váze

Nausea, zvracení, anorexia

Hyperkalémia, hyponatrémia, acidosa

Nedostatek adrenálních androgenů

Snížení pubického a axilárního ochlupení

Vysoké hladiny ACTH

Hyperpigmentace

Primární adrenální insuficience

příčiny Addisonova choroba

Autoimunitní

kongenitální adrenální hyperplasie

X-vázaná adrenoleukodystrofie

Cushingova choroba

Klinické příznaky

centrální obezita a růstová retardace

změny chování, deprese

měsíčkovitý obličej

hypertrichosa

hypertense

hyperpigmentace

striae

Cushingova choroba

Laboratorní vyšetření

24-hodinový sběr moče - volný kortisol

Ztráta diurnálního rytmu - sérový kortisol

ráno a o půlnoci

Overnight (low-dose) dexamethason test

(20 ug/kg), S-Kortisol v 8 hodin ráno

(kortisol není suprimován)

Kongenitální adrenální

hyperplasie (CAH) Genetická choroba - AR

dědičnost

gen - 6. chromosom, CYP21

gen

enzymatický defekt adrenální

steroidogeneze

95% - deficit 21 hydroxylázy

deficit 11 hydroxylázy

5% deficit 3 hydroxylázy

CAH-deficit 21-hydroxylázy

hladiny gluko a mineralokortikoidů

hladiny androgenů (hromadění prekursorů nad „blokem“)

75% - „salt - wasting“ forma

(se solnou poruchou)

25% - „simple virilizing“ (prostá virilizující forma)

„late-onset“ CAH - mladé ženy s hirsutismem a poruchami menstruačního cyklu

Salt -wasting CAH

Klinické příznaky:

dívky - virilizace zevního genitálu (intrauterinně hladiny androgenů) vyšetření a terapie

chlapci - normální zevní genitál

salt -wasting krize (hypoaldosteronismus)

manifestace ve druhém týdnu života!!!

zvracení, neprospívání, letargie, dehydratace

….

Salt wasting CAH

Laboratorní nálezy

hladiny kortisolu, aldosteronu v období

krize

hyponatremie, hyperkalemie

hladiny ACTH

hladiny 17-hydroxyprogesteronu,

androstendionu, testosteronu

ACTH dynamický test

Simple virilizing CAH

pseudopubertas praecox

ve věku 2 - 4 let

zvýšené růstové tempo

urychlený kostní věk

předčasný rozvoj sekundárních

pohlavních znaků

předčasný uzávěr růstových štěrbin -

konečná výška oproti predikci malá

CAH - neonatální screening

studie v Kanadě a MESPE

až 25% chlapců s SW-CAH může zemřít

pod chybnou diagnosou

17-hydroxyprogesteron ze suché kapky

(filtrační papír) 4. den po porodu- „cut off“

hodnota - 90 nmol/l

100% sensitivita pro SW

až 1/3 SV zůstává nezachycena!!!

CAH - zásady léčby

Prevence adrenální insuficience

Zajištění normálního růstu a puberty

Zajištění normálního sexuálního života a

fertility

Genetické poradenství

Léčba -hormonální substituce

rekonstrukční operace genitálu

genetické poradenství

CAH -léčba

Substitučně-supresní léčba

1. Glukokortikoidy -

Hydrokortison 8-12 (20) mg/m2 ve 3 stejných dávkách

2. Mineralokortikoidy - Fludrokortison 0,15 - 0,2 mg/m2

3. NaCl 2-3 g denně Mortalita dětí s CAH

(Swerdlow, 1998) - mortalita ve věku 1-4 let 18,3 x vyšší než ostatní populace, není zvýšená u starších dětí

kontrola léčby CAH

Lineární růst

Sekundární pohlavní znaky

Kostní věk

S-17 OHP, Na, K

PRA

ACTH

Androstendion, Testosteron

CAH - léčba

Rekonstrukční operace genitálu

1. Počáteční výkon ve věku 2-3 let

2. Další operace ve věku 12-14 let

CAH –genetické poradenství

Rodiče – další těhotenství

Prenatální diagnostika

Biochemická – amniocentéza, 17 OHP, karyotyp

Molekulárně genetická – choriové klky, mutace

CYP 21 genu

Možnosti řešení

Ukončení těhotenství

Prenatální léčba

Dítě – v budoucím partnerském svazku