Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc .

1

Aplikace farmakokinetiky v klinické praxi.Terapeutické monitorování léčiv.

Vliv onemocnění na farmakokinetické vlastnosti a účinek léčiv.

Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc.

2

Terapeutická intervence

FarmakokinetikaFarmakokinetikaFarmakodynamikaFarmakodynamika

MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických

a toxických účinkůa toxických účinků

PK PD

Východiska a úpravy farmakoterapieVýchodiska a úpravy farmakoterapie

6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]

3

Terapeutická a farmakoterapeutická intervence


farmakoterapeutická i nefarmakoterapeutická opatření

Racionální farmakoterapie

farmakoterapie

→ účinná, bezpečná, úsporná


4


… jsou veškerá opatření, která se používají k prevenci i léčbě onemocnění

… zahrnuje opatření

farmakologická (léčivé látky, léčivé přípravky a zdravotní prostředky) i

nefarmakologická (dietní, režimová)

používaná pro diagnostiku i terapii.


5

Terapeutické intervence

… zahrnuje veškerá opatření, která je třeba v léčbě (nebo prevenci) použít s cílem dosažení optimální léčby

– tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčby a tedy léčby klinicky i nákladově nejefektivnější.


6

Optimální léčba

– tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčba a tedy léčba klinicky i nákladově nejefektivnější.

Farmakoterapie racionální


7

Racionální farmakoterapie

Racionální farmakoterapie je koncepce

definující principy, zásady a pravidla výběru,

používání a hodnocení farmakoterapeutických

intervencí s cílem zavádět

účinnou (klinicky efektivní),

bezpečnou, ale i

úspornou (nákladově efektivní) farmakoterapii.


8

Principy racionální farmakoterapie

• Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech

• Princip používání věrohodných (validních) informací

• Princip implementace národní lékové politiky• Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i

pacientů


9

Principy optimální farmakoterapie

• Princip terapeutické intervence • Princip přístupu orientovaného na pacienta a jeho

nemoc • Princip vědeckého a transparentního výběru

léčivých látek• Princip porovnávání intervencí a určování priorit• Princip monitorování a hodnocení

farmakoterapeutické intervence


10


…. je vnitřně složitě strukturovaný pojem;

jde o komplexní proces, jehož sestavení má určité

zásady a pravidla, která je třeba – s ohledem na efektivitu výsledného procesu – respektovat.

„disease-oriented approach“

Nikoli pouze přístup charakterizující používaný lék


11

Farmakoterapeutická intervence

…. je identifikována

formou

způsobem i

cílem poskytování v klinické praxi


12

Forma farmakoterapeutické intervence zahrnuje specifickou implementaci poznatků o struktuře farmakoterapeutické intervence

- poznatky o farmakokineticko-farmakodynamických vztazích léčivých látek a je obsahujících léčivých přípravků

- poznatků o nemocném a jeho nemoci: diagnóza a parametry charakterizující klinické výsledné ukazatele

Způsob farmakoterapeutické intervence zahrnuje poznatky o vzájemných vztazích zvažovaných alternativ a o možných důsledcích a rizik kombinací farmak (nežádoucí účinky, interakce).

Cílem farmakoterapeutické intervence je žádoucím způsobem ovlivnit pacienta a jeho zdravotní stav;

dosahuje účinné a bezpečné farmakoterapie při respektování požadavků na úspornost na její poskytování


13

Principy racionální farmakoterapie

• Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech

• Princip používání věrohodných (validních) informací

• Princip implementace národní lékové politiky• Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i pacientů


14

Principy medicíny založené na důkazechEBM

• Medicína založená na důkazech je svědomité, jasné, a rozumné použití nejlepších současně dostupných důkazů při rozhodování při péči o jednotlivé pacienty.

nebo také: • Medicína založená na důkazech je integrace

nejlepšího důkazu získaného výzkumnou činností s klinickou zkušeností a hodnotami pacienta.


15

Nejlepší důkaz

Nejlepší důkaz znamená nejlepší dostupný externí důkaz. Význam, váha nebo závažnost důkazu závisí na způsobu,

jakým byl důkaz získán. V současné době existuje řada klasifikací důkazů: největší váhu mají důkazy 1.úrovně (důkazy získané randomizovanými kontrolovanými studiemi nebo systematickými přehledy s metaanalýzami, až po důkazy s nejnižší silou 4.úrovně (názory expertů, konsensuální stanoviska).

V souladu s dále uvedenými principy medicíny založené na důkazech se za nejlepší dostupný důkaz považuje co nejlepší odpověď na co nejlépe položenou otázku.


16

Terapeutická intervenceTerapeutická intervencePICO

- stanovení diagnózystanovení diagnózy

- výběr vhodného farmaka výběr vhodného farmaka

(farmakokineticko-farmakodynamické vztahy) (farmakokineticko-farmakodynamické vztahy)

- volba účinného podávánívolba účinného podávání

17

Stanovení diagnózy

klinický obrazklinický obraz

laboratorní vyšetřenílaboratorní vyšetření

epidemiologická dataepidemiologická data

18

Výběr vhodného farmaka

farmakodynamikafarmakodynamika

farmakokinetikafarmakokinetika

Klinická a nákladová efektivitaKlinická a nákladová efektivita

19

Volba účinného podávání

jednotlivá dávka, denní dávkajednotlivá dávka, denní dávka

dávkovací intervaldávkovací interval

doba podávání (doba léčby)doba podávání (doba léčby)

20

21

Farmakokinetické aspekty

- farmakokinetické parametry farmakokinetické parametry - vliv faktorů variability na vliv faktorů variability na farmakokinetické parametryfarmakokinetické parametry

22

FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA

popisuje časový průběh koncentrací farmaka

v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech,

kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)

popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotikapopis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika

23

FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY

biologická dostupnost - F (%)

max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l)

vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%)

distribuční objem - Vd (l/kg)

clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1)

clearance non-renální - CLNR (%)

biologický poločas - t1/2 (h)

24

Klinické využití farmakokinetiky

využití populačních farmakokinetických parametrů využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informaceinformace

v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorůorganismu či jiných faktorů

25

= časový průběh koncentrací antibiotika v organismu ve vztahu k vyvolanému farmakologickému účinku

= farmakologický účinek: - antimikrobiální aktivita antibiotika - citlivost mikroba na antibiotikum

predikce optimálního antibakteriálního účinku predikce výsledku antibakteriální léčby

FARMAKODYNAMIKA

26

Farmakodynamické aspekty farmakoterapie

- nástup účinku nástup účinku - trvání účinkutrvání účinku- žádoucí (klinické) účinkyžádoucí (klinické) účinky- toxické účinkytoxické účinky

27


- klinický účinek klinický účinek - - klinicky snadno hodnotitelný, klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelnýkvantifikovatelný

- klinicky obtížně hodnotitelný- klinicky obtížně hodnotitelný

- toxický účinektoxický účinek

28


- výsledky léčby výsledky léčby

- primární ukazatele- primární ukazatele

- sekundární ukazatele- sekundární ukazatele- dopady na kvalitu péčedopady na kvalitu péče- dopady na nákladydopady na náklady

29

time above MIC - t > MIC (h) poměr maximální plazmatická koncentrace - cmax : MIC

MICarea under the curve (AUC) > MIC - AUC > MIC

area under the inhibitory curve - AUIC

FARMAKODYNAMICKÉ PARAMETRY ANTIBIOTIK:

30

Pouze nevázaná - volná (fb) frakce antibiotika:

- je transportována přes membrány

- je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránách

- je farmakologicky účinná

Vazba antibiotik:

na albumin - většina antibiotik

na AAG (a1-kyselý glykoprotein)

erythromycin, clindamycin

hladiny AAG se zvyšují u traumat a sepsí

= je třeba větších dávek antibiotik

Vazba antibiotika na plasmatické bílkoviny

31

Antibiotika nezávislá na koncentraci:

beta-laktamová antibiotika, vancomycin

= účinek závislý na čase

= se zvyšující se koncentrací

- účinek (rychlost a rozsah) se dále nezvyšuje

- PAE se neprodlužuje

Antibiotika závislé na koncentraci

aminoglykosidy, fluorochinolony, metronidazol

= nezávislé na čase

= se zvyšující se koncentrací se

- účinek (rychlost a rozsah) se dále zvyšuje

- PAE se prodlužuje

Závislost účinku antibiotika na koncentraci

32

A) Baktericidní účinek závislý na čase

s minimálním postantibiotickým efektem

- β-laktamová antibiotika– (peniciliny, cefalosporiny, aztreonam, karbapenemy)– clindamycin a některé makrolidy (ERY,CLA)– - cílem dávkování je optimalizovat trvání expozice

antibiotiku

základní farmakodynamický parametr je

T above MIC (doba nad MIC)

Antimikrobiální aktivita antibiotika

33

B) Baktericidní účinek závislý na koncentraci

s výrazným postantibiotickým efektem

- aminoglykosidy, chinolony– - cílem dávkování je maximalizovat expozici antibiotiku

základní farmakodynamické parametry jsou

- AUC/MIC a cmax /MIC


34

C) Baktericidní účinek závislý na čase

s výrazným postantibiotickým efektem

(trvání účinku ve vztahu k AUC)

- tetracykliny, azithromycin, ketolidy,

streptograminy, vancomycin– - cílem dávkování je optimalizovat množství antibiotika

v místě infekce (tkáně)

- základní farmakodynamický parametr je AUC/MIC


35

36

Time > MIC neboli Doba > MIC

Peniciliny - Time > MIC => 40% T

Cefalosporiny - Time > MIC => 50% T

37

38





PK PD



39

TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí

Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém

rozmezírozmezí

•dolní hranice koncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku

• horní hranice koncentrace je definována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů

40

Farmakodynamické faktory v interindividuální Farmakodynamické faktory v interindividuální variabilitěvariabilitě

Účinek farmaka in vitro lze popsat jednoduše

Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné:

• Účinnost (potency) ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý

• Maximální účinek není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat

• Sklon je relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí

• Individuaální citlivost (variabilita) závisí na vlivech genetických, věku, nemoci a receptorovém účinku farmaka.

41

MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením klinického účinkuhodnocením klinického účinku

Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky

FuFurosrosemidemid Srdeční urey otoků Těžká selhání dehydratace hypotenze

Carbidopa/DOPACarbidopa/DOPA Parkinsonova špatná konfúzenemoc (dyskinézy) blefarospasmus kontrola deprese

ThiopentThiopentalal Indukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání

42

MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením výsledků hodnocením výsledků in vitroin vitro vyšetření vyšetření

Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky

WarfarinWarfarin tromboembolie vysoký INR nízký INR krvácení

ThyroxinThyroxin hypothyreóza nízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza

StatinStatin zvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie

43

MonitorMonitorování antikoagulační terapieování antikoagulační terapie

Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea)

Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten)

Kumarinové deriváty:

- etybiskumacetát Pelentan- warfarin

INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina

44

MonitorMonitorování farmakoterapie pomocí ování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM)biologických tekutinách (TDM)

Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky.

• Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity?

• Terapeutické selhání vzniká obvykle, když:

(1) farmakon má nízký terapeutický index

(2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku

- saturabilní eliminace- genetických faktorů (špatně metabolisující jedinci)- současné onemocnění- polypragmázie a zvýšené riziko interakcí

vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby

45

TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí

Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém

rozmezírozmezí

•dolní hranice koncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku

• horní hranice koncentrace je definována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů

46

Telefonické dotazy na hladiny farmak


47

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability

AbsorAbsorpcepce

obecně maximální v horním GITobecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž. AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika, fenothiaziny a antihistaminika

Vliv potravy je těžko predikovatelnýVliv potravy je těžko predikovatelný může absorpci (INH, rifampicin nebo kaptopril)

- nebo (chlorochin)

Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídle

Specifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin

First-pass metabolismFirst-pass metabolismusus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace)

lumen střevní insuliny/benzylpenicillinstěna střevníl tyramin/salbutamoljátra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain

48

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityEliminaEliminacece

RenRenálníální i insuficience nsuficience přímo ovlivnění Clpřímo ovlivnění ClR R a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkovinya nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny::

- - je ovlivněna vazba farmak typu kyselinje ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD) neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano- snížená jaterní clearance (např metipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii

Jaterní insuficience (napřJaterní insuficience (např cir cirhohossaa) ) ovlivňujeovlivňuje first-pass first-pass efekt efekt (1) (1) přímým poškozením funkce hepatocytůpřímým poškozením funkce hepatocytů (2)(2) “ “shuntingshunting“ přímo do systémové cirkulace“ přímo do systémové cirkulace

- - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobnězvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně- pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE- současná hypoalbuminémie komplikuje situaci pokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance- určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida

49

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450

1) INDUINDUKCEKCE farmaky a jinými chemikáliemi z prostředí

- zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní)

- obecně specifické z hlediska enzymu látkalátka indukovaná indukovaná IsoformIsoformaa polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouře CYP1A antikonvulzíva CYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazid CYP2E1

(2) INHIBIINHIBICECE současně podávanými farmaky- kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformy např. CHINIDIN (2D6) - Hem-Fe vazba např. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN.- „sebevražedné“ inhibitory např. perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty

(3) GENETICGENETICKÝKÝ POLYMORPHISM POLYMORPHISMUSUS v rámci v rámci genů CYP .

- subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. - Nejlépe známým je CYP2D6 až u 10% bělochů- až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ).

50

Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability

Metabolismus – vliv P450(Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí)

• Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I

• řada enzymů - 12 genových rodin

• Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní

• CYP3A4 je hlavní izoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl.

51

KKliniclinické implikace -ké implikace - CYP2D6: CYP2D6:

Farmaka metabolizovaná Farmaka metabolizovaná CYP2D6CYP2D6

KardiovaskulárníFlekainid MetoprololPropafenon TimololMexilitin Propranolol

PsychoaktivníClozapin AmitriptylinHaloperidol ImipraminPerfenazin ClomipraminThioridazin

„Slabý metabolizátor“ (poor metaboser) mají větší AUC ve srovnání se „silným metabolizátorem“ (extensive metaboliser). U „slabých metabolizátorů“ vysoké

plazmatické hladiny zvyšují frekvenci nežádoucích účinků a zhoršuje se jejich tolerance. Proto u metoprololu vzniká

velké riziko vzniku hypotenze a bradykardie i při normálních „terapeutických“ dávkách

52

Monitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidů

• -- . - prakticky u všech léčených nemocných

AMG se akumulují v kůře ledvin, dosahují zde až 100krát vyšších koncentrací než v plazmě

>95% AMG se eliminuje glomerulární filtrací

•Toxicita se projevuje jako: Nefrotoxicita (proximální tubuly) Ototoxicita (vlasové buňky)

Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.špička 30-60 min po podání = 5-10 mg/l ) Ale riziko toxicity při současné podání údolní koncentrace před další dávkou < 2 mg/l ) kličkových diuretik (furosemid)

kochleární (postižení sluchu)- neomycin/amikacin

vestibulární (porucha rovnováhy)- streptomycin/gentamicin

53

Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)•Terapeutické rozmezí - 40-80mol/l (celková látka) Hypoalbuminémie a vyšší urea podíl volné látky

•Toxicita – se projevuje jako nystagmus, ataxie a zmatenost(závislé na dávce v tomto pořadí)

Extensivní ale saturabilní hydroxylace v játrech tj. kinetika eliminace 0tého řádu 1ho řádu„zdánlivý“ poločas se prodlužuje z 10-15 h až na >150h *

* Zvyšování dávek v terapeutickém rozmezí – ne o více než 25-50mg

Slabý induktor C P450 , zvyšuje clearanci warfarinu, dexametazonu, ciklosporinu A a pethidinu.

54

Změny clearance Změny clearance zvýšuje snížuje

rifampicin erythromycinantikonvulzíva ciprofloxacinkuřáci (>10 cigaret/den) verapamil

metipranolol

Monitorování teofylinuMonitorování teofylinu

• Terapeutické rozmezí - 5-20g/ml (28-110mol/l)

• Toxicita - se projevuje jako tachyarytmie, zvracení a křeče

• Farmakokinetické problémy – Biologická dostupnost: široká variabilita mezi přípravky, je nižší u lékových forem s řízeným uvolňováním.• Nelineární clearance: 90% se eliminuje játry a 10% v nezměněné formě močí (u novorozenců obrácený poměr) •.u renální insuficience není třeba upravovat dávkování,• ale dávky při poškození hepatocelulární funkce

Změřit hladinu vždy před i.v. aplikaci a pokud jsou pochyby, nepodávát nárazovou dávku.

55

Monitorování lithiaMonitorování lithia

Terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l v ustáleném stavu, před další dávkou

Toxicita - příznaky jsou vodítkem tremor - ataxie a průjem, těžká intoxikace (>3): zmatenost

Farmakokinetické problémy Úplnost absorpce - slow-realease lékové formy mají nižší špičkové koncentrace > 95% se vylučuje ledvinami, počáteční t1/2 12hod, ale terminální je podstatně delší

70-80% reabsorbce v proximálních tubulech, na rozdíl od Na žádná reabsorpce v distálním tubulu retence v proximálním tubulu je a tím i riziko toxicity při: - snížení směnitelného sodíku jakékoli příčiny - současné podání kličkových nebo thiazidových diuretik - nesteroidní antiflogistika, inhibitory ACE.Zvláštní problémy Gravidita – potřeba vyšších dávek v důsledku renální clearance. Lithium je teratogenní a vylučuje se mlékem! Těžká intoxikace – obvykle vyžaduje dialýzu, ale pro pomalou clearanci z některých kompartmentů může dojít k opětnému zvýšení hladin, což může vyžadovat opakovanou hemodialýzu.

56

Monitorování digoxinuMonitorování digoxinu• Terapeutické rozmezí 1-2ng/l (odebráno >6h po dávce; 1ng/l=1.3nmol/) pro inotropní účinky, vyšší u fibrilace síní

• Toxicita - mohou být nespecifické příznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha nebo zmatenost ale pozor na bradykardii a rostoucí bloky (zejména AV junkční únikové rytmy) a poruchy vidění (ostré, barevné).

• Farmakokinetické problémy - 10% populace má střevní bakterii (E. lentum) metabolizující digoxin. Digoxin má obrovský distribuční objem ( 5l/kg beztukové tělesné hmotnosti) a vylučuje se nezměněný močí

• řada interakcí

MechanismMechanismusus Stav//farmakonfarmakon

FK Vd a CL Thyreotoxikóza/T4 Vd a/nebo CL Verapamil, amiodaron, propafenon

absorpce Erythromycin, omeprazol absorpce kaolin GF poruchy funkce ledvin jakékoli příčiny/Ciklosporin

FD zvyšuje blokádu Hypokalémie/Kaliuretická diuretikaNa pumpy

57

Indukce/inhibice enzymů antikonvulzívIndukce/inhibice enzymů antikonvulzív::

FFenytoin, enytoin, ffenobarbenobarbitalital,, karbamazepinkarbamazepinLamotriginLamotriginValproValproááttFelbamFelbamáátt

EthosuximidEthosuximidGabapentinGabapentinTiagabinTiagabinVigabatrinVigabatrin

** CYP/UGT CYP/UGT UGT (UGT (slabýslabý)) UGT/epoxidUGT/epoxidázyázy/CYP2C/CYP2C 3A43A4 2C19 2C19

Žádný vlivŽádný vliv

=inhibi=inhibicece / / =indu =indukcekce (+/++)

58





PK PD



59

Individualizace farmakoterapie

Charakteristiky pacienta

Charakteristikyfarmaka

60

Individualizace farmakoterapie

Farmakokinetika farmaka

Farmakodynamika farmaka

Patologické stavy včetně onemocnění jater

61

- zvýšení při nižším efektu prvního průchodu látek u nemocí jater

- snížení v důsledku malabsorpce tuku u cholestázy

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST

62

- při změnách složení těla, úbytku svalové hmoty, zmnožení ECT (ascites, edémy) u nemocí jater

- vazba na bílkoviny v důsledku hypalbuminémie

DISTRIBUCE

63

- pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace a jeho koncentrací v krvi - kvantitativně vyjadřuje schopnost organismu eliminovat

léčiva - její hodnota určuje koncentraci farmaka v krvi, resp. velikost účinku proto při opakovaném (intermitentním) podávání clearance určuje velikost udržovací dávky

Clearance (CL)

64

- celková clearance je additivní pojem CL celková = součet CL renální a non-renální

CL = CL R + CL NR

CL non-renální odpovídá podílu metabolizované látky

Clearance non-renální (CLNR)

65

- Změna perfuse jater

- Změna funkce hepatocytů

- Množství jaterní tkáně

Clearance non-renální (CLNR)

66

anodyna, betablokátory, verapamil, lidokain

v důsledku omezení krevní perfuse

zvýšení jejich biologické dostupnosti

snížení jejich hepatální clearance

shunty

Farmaka s vysokou jaterní exkrecí

67

chlordiazepoxid, diazepam, furosemid

v důsledku snížení vlastní funkční kapacity

snížení jejich hepatální clearance

Farmaka s nízkou jaterní exkrecí

68

Hypalbuminémie

- Hemokoagulační poruchy

- Jaterní encefalopatie

- Otoky, ascites

- Hepatotoxicita (s dávkou, idiosynkraticky)

Vliv onemocnění jater

69

1) stanovení přesné diagnózy1) stanovení přesné diagnózy2) dobrý kontakt s pacientem a jeho edukace2) dobrý kontakt s pacientem a jeho edukace3) individualizace terapie3) individualizace terapie4) dieta4) dieta5) podpůrná a rehabilitační léčba5) podpůrná a rehabilitační léčba

Obecné principy terapie u jaterních onemocnění

70

11) zvážit zda je farmakoterapie nutná, zejména u těžkých forem doprovázených ikterem, ascitem a encefalopatií

2) farmakoterapii individualizovat a volit spíše nižší dávkování a nemocného monitorovat

3) respektovat relativní kontraindikace4) hepatotoxickým farmakům je lépe se vyhnout

Při zahájení farmakoterapie u každého nemocného s jaterním onemocněním je třeba:

Date post:	22-Jan-2016
Category:	Documents
Upload:	shira
View:	74 times
Download:	0 times

Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc .

Documents