遺伝性痙性対麻痺

瀧　山　嘉　久山梨大学医学部神経内科学講座

要　旨：遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Paraplegia: HSP）は下肢の痙縮と筋力低下を呈す

る神経変性疾患である。最近ではHSPの原因遺伝子が次々に同定されたことにより，同じ病型で

も家系内・家系間で多彩な臨床像を呈することや，逆に異なる病型でもよく似た臨床像を呈するこ

とが判明しており，臨床像のみでHSPの確定診断を行うことはきわめて困難な状況である。全国

多施設共同研究体制である Japan Spastic Paraplegia Research Consortium（JASPAC）では，網羅的

な遺伝子診断サービスを提供している。JASPACにより，今後，本邦HSPの分子疫学と分子病態が

明らかにされ，治療法開発へと向かうことが期待される。

キーワード 遺伝性痙性対麻痺，SPG3A，SPG4，SPG6，SPG11，ARSACS，JASPAC

I．はじめに

遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Para-

plegia: HSP）は，臨床的には緩徐進行性の下

肢の痙縮と筋力低下を主徴とし，病理学的には

脊髄の錐体路，後索，脊髄小脳路の系統変性を

主病変とする疾患群である。

随伴症状の有無により，純粋型と複合型に分

類される。前者は通常，痙性対麻痺のみを呈す

るが，時に膀胱直腸障害，振動覚低下，上肢の

腱反射亢進を伴うことがあり，後者は精神発達

遅滞，痙攣，難聴，網膜色素変性症，魚鱗癬，

脳梁の菲薄化などを伴う 1,2）。

遺伝形式により，常染色体優性遺伝性

（ADHSP），常染色体劣性遺伝性（ARHSP），X

連鎖性劣性遺伝性（XRHSP）に分類される。

頻度的には ADHSPが多く，ARHSPは少なく，

XRHSPはまれである。純粋型，複合型ともい

ずれの遺伝形式もとりうるが，純粋型は

ADHSPにおいて最も一般的であり，複合型は

主に ARHSPやXRHSPに見られる。

HSPの同義語として，家族性痙性対麻痺

（Familial Spastic Paraplegia: FSP），Strümpell-

Lorran症候群があるが，Finkらは，遺伝性で

あることをより正確に示すために，FSPよりも

HSPと呼ぶほうがよいと提唱している 3）。

最近の疫学的調査は乏しいが，欧米の HSP

の頻度は，人口 10万人あたり 1～ 10の有病率

であるとされている 4–7）。本邦では，1988年か

ら 1989年にかけての Hirayamaら 8）の疫学調

査によれば，人口 10万人あたり約 0.2の有病

率であると推定されている。また，数年前の厚

生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事

業「運動失調症に関する調査研究班」（前班

長：辻　省次）の臨床調査個人票の解析では，

脊髄小脳変性症患者 23,483名のうち，痙性対

麻痺は 3.6％であるとされている。しかし，こ

れまでのところ，遺伝子解析による詳細な病型

別頻度は不明である。

最近の分子遺伝学的アプローチの目覚ましい

発展により，表 1に示すように，これまでに

50近いHSPの遺伝子座が判明し，そのうち約

半数の原因遺伝子が同定されている（原因遺伝

山梨医科学誌 24（1），1～ 12，2009

〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110番地受付： 2009年 2月 25日受理： 2009年 2月 27日

総　　説

瀧　山　嘉　久2

表 1．遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子

遺伝形式 病型 遺伝子座 遺伝子

常染色体優性 SPG3A 14q11 AtlastinSPG4 2p22 SpastinSPG6 15q11 NIPA1SPG8 8q23 KIAA0196SPG9 10q23SPG10 12q13 KIF5ASPG12 19q13SPG13 2q24 HSPD1SPG17 11q13 BSCL2SPG19 9q33SPG29 1p31SPG31 2p12 REEP1SPG33 10q24 ZFYVE27SPG36 12q23SPG37 8p21SPG38 4p16SPG41 11p14SPG42 3q24 SLC33A1SPG + Dystonia 2q24

常染色体劣性 SPG5A 8q21 CYP7B1SPG5BSPG7 (5C) 16q24 ParapleginSPG11 15q13 SpatacsinSPG14 3q27–q28SPG15 14q22–q24 SpastizinSPG20 13q12.3 SpartinSPG21 15q22 MaspardinSPG23 1q24SPG24 13q14SPG25 6q23SPG26 12p11SPG27 10q22SPG28 14q21SPG30 2q37SPG32 14q12SPG35 16q21SPG39 19q13 PNPLA6SPG43 19q13.11–q12Infantile onset 2q33 AlsinSPOAN 11q13Cerebral palsy 2q24–q25Leukodystrophy & Dystonia 16q23 FA2HComplicated SPG 1q41 GJA12ARSACS* 13q11 Sacsin

X連鎖性 SPG1 Xq28 L1CAMSPG2 Xq22 Proteolipid

proteinSPG16 Xq11SPG34 Xq25Deafness Xq21

*ARSACSは臨床的に小脳失調症と痙性対麻痺の両面を持っている.

子座あるいは遺伝子が判明した順に，遺伝形式

とは無関係にナンバリングされている）。HSP

の原因遺伝子が次々に同定されたことにより，

家族歴が明らかでないHSP患者が存在するこ

とが判明している。また，同じ病型でも家系

内・家系間で多彩な臨床像を呈することや，逆

に異なる病型でもよく似た臨床像を呈すること

が判明しており，臨床像のみでHSPの確定診

断を行うことはきわめて困難である。

本稿では，本邦で報告がある主なHSPにつ

いて，最近の臨床・分子遺伝学的研究成果を概

説する。さらに，従来系統的な全国調査がほと

んど行われてこなかった本邦のHSPについて，

その分子疫学と病態の解明，治療法の開発を目

的としたプロジェクトである Japan Spastic

Paraplegia Research Consortium（JASPAC）に

ついて紹介する。

II．常染色体優性遺伝性（ADHSP）

1．SPG3A（OMIM: #182600）

2001年に原因遺伝子 atlastinが同定された 9）。

欧米では ADHSPの約 10％を占め，SPG4に次

いで頻度の高い病型である。さらに，SPG3A

は 10歳以下で発症した ADHSPの 31.8％を占

めており，その頻度は SPG4の 2倍である 10）。

例外的に 45歳や 55歳で発症した家系の報告も

あるが，平均発症年齢は 4.6歳 11）と早く，若

年発症の ADHSPではまず本疾患を鑑別すべき

である。一方で，80歳でも無症候の保因者が

存在し，imcomplete penetranceが考えられて

いる 12）。

臨床像は，典型的には純粋型を呈するが，少

数例に振動覚低下，下肢筋萎縮，排尿障害，側

彎，凹足を認めている 12）。経過は緩徐進行性

であり，非 SPG3A/SPG4患者に比し経過は長

い 10）。最近，軸策性ニューロパチーを伴う家

系も報告されている 13）。

欧州を中心に多くの atlastin変異が報告され

ており，9割をミスセンス変異が占めている。

当初は限られたホットスポットのミスセンス変

異のみが知られていたが，現在ではエクソン 4，

7，8，9，12，13のミスセンス変異に加えて，

挿入変異や欠失変異も知られている 14,15）。さら

に，de novo変異も報告されている 13,16）。日本人

家系 17,18）や中国人家系 19）などアジア人におい

ても atlastin変異の報告がある。

Atlastinは中枢神経系，特に錐体路ニューロ

ン・大脳皮質・海馬に多く発現しており，dy-

namin familyに属するGTPaseである 20）。最近

の研究で atlastinは，主に小胞体とゴルジの形

態発生に関与していると考えられている 21）。

2．SPG4（OMIM: #182601）

1999年に原因遺伝子 spastinが同定された 22）。

欧米では ADHSPの 40～ 45％を占める病型で

あり，純粋型HSPの中で最も頻度が高い。筆

者らは本邦にも SPG4家系が存在することを初

めて報告した 23）。その後，日本人の SPG4家系

が次々に報告され 2,24,25,26），ADHSPのうち最も

頻度の高いADHSPであることが知られている。

欧州における SPG4多数例の臨床像解析（44

家系 238名）27）では，発症年齢は 0～ 74歳（平

均 29± 17歳）であり，40％の患者が 30歳未

満の発症であった。44家系中 41家系が純粋型

であり，残りの 3家系が認知障害を呈する複合

型であった。SPG4は純粋型を示すことが多い

が，認知障害の他に，てんかん，先天性くも膜

�胞，感覚障害，下垂足，小脳失調を呈するこ

とがある 1）。さらに，SPG11に見られるような

脳梁の菲薄化 28），SPG17に見られるような手

内筋の筋力低下や母指球筋の筋萎縮 29），筋萎

縮性側索硬化症を疑わせるような球麻痺や呼吸

筋障害 30）を呈する症例があり，SPG4の臨床ス

ペクトラムは幅広い可能性がある。

筆者らが経験した 1家系では，発症年齢，臨

床像は比較的均一であったが 23），別の 1家系で

は，発症年齢が祖母→父親→発端者の順に早く

なっており，欧米のいくつかの家系で認められ

ているように表現促進現象が疑われた 24）。さ

らに，病気の進行度にも家系内でのばらつきを

認める点が特徴的であった 24）。欧米でも同一

3遺伝性痙性対麻痺

家系内あるいは家系間で臨床像のばらつき

（intra- and interfamilial variability）があること

が知られている。

これまでに 150を超える spastin変異が報告

されているが，変異のホットスポットはなく，

多くは家系独自の変異である。大部分がナンセ

ンス変異とフレームシフト変異（42％），およ

びスプライス部位の変異（29％）であり，短

い不完全な spastinを生じるタイプである。ミス

センス変異は 29％と比較的少ない。Genotype-

phenotype correlationは明らかではない 27）。

Incomplete penetranceあるいは de novo変異

が推測されるが，孤発例の 12 ％において

spastin変異が認められている 31）。従って家族

歴のない患者についても spastin遺伝子解析は

必要である。

Spastinの遺伝子座に連鎖しているにも関わ

らず，通常の直接塩基配列決定法で変異が同定

できないHSP家系が存在することが知られて

いた。最近，このような家系で，サザンブロッ

ト法，deletion-specific PCR法により，spastin

の 5’-UTRからイントロン 1にかけての塩基の

欠失があることが判明している 32）。Multiplex

ligation-dependent probe amplification assay

（MLPA）法を用いたコピー数の検討では，

sapastin変異がないとされた ADHSP家系の 18

～ 20％に sapastinの部分欠失があることが分

かっている 33,34）。さらに，ブラジルの 1家系で

はエクソンの重複（exon10_12dup）が報告さ

れている 35）。

Spastinは AAA（ATPase associated with di-

verse cellular activities）蛋白の 1つであり，

AAA蛋白ファミリーは細胞周期，小胞輸送，

ミトコンドリア機能，ペルオキシソーム形成な

どさまざまな細胞のプロセスに関与している。

Spastinは，微小管の切断に関与している p60

kataninと相同性があることや，培養細胞の研

究により，spastinには N末領域に微小管と相

互作用する部分があり，ATPase活性により微

小管との結合が制御され，微小管のダイナミク

スに関連することが示されている 36）。筆者ら

も spastinは神経系培養細胞の突起先端部や分

岐部に集積し，微小管の切断を行いながら微小

管の伸長と太さや配向を整えることを見いだし

ており 37），spastin変異が微小管ダイナミクス

に影響を及ぼして，シナプス伝達が障害される

ことによりHSPが発症するのであろうと思わ

れる。

SPG4の発症機序としては，患者では spastin

の発現量が正常の約半分になっていたので，

spastin変異により変異蛋白が発現しなくなり

発症するハプロ不全があることが推測されてい

るが 38,39），ミスセンス変異による蛋白の安定性

や微小管との異常な相互作用から，dominant

negativeあるいは gain of functionである可能

性も指摘されている 36,40,41）。

興味深いことに，HSPを発症する atlastin42）

や ZFYVE27（SPG33）43）が spastinと相互作用

する蛋白として同定されており，共通の生物学

的経路を持つことが推測されている。さらに最

近，spastinと RTN1が相互作用することが示

され，spastin変異によるシナプス小胞輸送の

異常が神経軸策変性を来している可能性も考え

られている 44）。

3．SPG6（OMIM: #600363）

2003年，NIPA1（non-imprinted in Prader-

Willi/Angelman syndromes-1）が原因遺伝子と

して同定された 45）。アイルランド，英国，イ

ラク，中国，ブラジルから NIPA1ミスセンス

変異（T45R，G106R）を持つ家系の報告があ

るが，10家系に満たない。平均発症年齢は 22

歳（12～ 35歳）で純粋型がほとんどである。

本邦からも 1家系の報告がある 46）。NIPA1は膜

貫通蛋白であり，膜輸送あるいは受容体として

の機能が考えられている。

III．常染色体劣性遺伝性（ARHSP）

1．SPG11（OMIM: #604360）

2007年，脳梁の菲薄化を伴う常染色体劣性

遺伝性痙性対麻痺家系（ARHSP-TCC）におい

瀧　山　嘉　久4

て，KIAA1840遺伝子変異が見出された 47）。

KIAA1840は 2001年にすでにクローニングされて

いたが 48），Stevaninらにより，spatacsin（spas-

ticity with thin or atrophied corpus callosum

syndrome protein）と名付けられた 47）。彼らは，

孤発例を含む 20家系（日本人 1家系を含む）

において，22種類の遺伝子変異（ナンセンス

変異 4，欠失変異 13，挿入変異 1，スプライス

部位変異 4）を見出しており，SPG11は頻度の

高い ARHSPであると思われる 49）。これらの変

異はすべて短い蛋白を作り出すものであり，発

症機序として loss of functionが考えられている。

20 家系 38 名の臨床像は，平均発症年齢

14.0± 5.9歳（2～ 27歳）であり，79％が痙性

歩行，16％が精神発達遅延で発症している。

平均罹病期間 16.5± 5.8歳（9～ 35歳）で車い

すレベルになっている 49）。頭部画像所見では，

脳梁の菲薄化（95％），白質病変（69％），大

脳皮質萎縮（81％）を高頻度に認めている。

ARHSP-TCCには遺伝的多様性があり，最近，

spastizin（SPG15）の変異も ARHSP-TCCを呈

することが知られている 50）。

SPG11遺伝子は神経系に幅広く発現してお

り，小脳，大脳皮質，海馬，松果体での発現が

多い。現在のところ，spatacsinの機能は不明

であるが，全ての組織に発現しており，種を越

えて高率に保存されていることから，非常に重

要な生物学的機能があると思われる。また，

spatacsinは推測上 4つの膜貫通ドメインを持

つので，レセプターあるいはトランスポーター

である可能性が考えられる。

2．ARSACS（OMIM: #270550）

Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-

Saguenay（ARSACS）は，ケベック州のシャル

ルヴォア・サグネ地方に伝わる遺伝性神経変性

疾患としてはじめて報告された 51）。2000年，

原因遺伝子 SACS が同定されたが，当初，SACS

は 11,487 bpの open reading frameを 持 つ

12,794 bpに及ぶ巨大な単一エクソンから成る

遺伝子であるとされ，その遺伝子産物は sacsin

と名付けられた 52）。最近では，ケベック州以

外にも世界的に本疾患が存在することが明らか

になり，イタリア，チュニジア，トルコ，スペ

イン，オランダ，フランスからも報告がある。

2004年，筆者らは本邦にも SACS遺伝子変異を

もつ家系が存在することを初めて報告した 53）。

その後，筆者らは別の 6家系を経験しており，

これまでに本邦では 10家系以上が知られてい

る 53–65）。また，最近の筆者らの遺伝子解析によ

り，ベルギーにも本疾患が存在することが判明

した 66,67）。オランダでは 25歳以前に発症した

小脳失調を持つ患者の 37％が ARSACSであり，

頻度の高い疾患であることが判っている 68）。

ケベック例ではその臨床像は均一であり，早

発性痙性失調症，構音障害，眼振，四肢末梢の

筋萎縮，手足の変形，網膜有髄線維の増生が特

徴である 51）。一方，本邦の患者を含めた非ケ

ベック例の臨床像は，ケベック例と同様に小脳

失調，構音障害，眼振，病気の進行とともに見

られる遠位筋萎縮を中核症状とするが，必ずし

も均一ではなく，非典型的所見を呈することが

ある。

発症年齢はケベック例 12～ 18ヶ月，本邦例

3～ 9歳（平均 5.4歳），チュニジア例 1～ 14

歳であり，非ケベック例ではケベック例よりも

遅い 64,69）。本疾患は脳性麻痺と誤診されること

があるので，注意が必要である。

ケベック例では下肢の痙縮は徐々に悪化し

て，経過の長い患者に広く認められ，アキレス

腱反射を除いた四肢腱反射は経過中亢進してい

る。しかし，筆者らは下肢の痙縮と腱反射亢進

を欠く例を経験しており，これは著明な末梢神

経障害のためであろうと考えている 54,58）。

これまで，網膜有髄線維の増生はケベック例

の診断に欠かせないものと考えられていた 51）。

しかし，筆者らの経験では，本邦例では網膜有

髄線維の増生の程度は軽く（図 1），加えて，

本邦例を含む非ケベック例では本所見を欠くこ

とがあるので，注意が必要である。

ケベック例では知能は正常範囲であるとされ

ているが，自験例ではWAIS-Rを行った 4名中

5遺伝性痙性対麻痺

3名に知能低下が認められている 53,54）。同様に

知能低下を認める非ケベック例が報告されてい

る 64,69）。最近，難聴を伴う症例 70）も報告され

ており，今後，「サクシノパチィー」の臨床スペ

クトラムはさらに広がりを見せるかもしれない。

頭部MRIでは，小脳虫部上葉の萎縮が特徴

的であり，megacisterna magnaや頚髄萎縮を

認める例もある（図 2）。最近，T2強調像と

FLAIR像で橋の線状低信号が特徴的であると

の報告がある 71）。3D-SSPでは小脳虫部上葉の

血流低下を認める 58）。末梢神経伝導速度検査

では，感覚神経優位の軸索性ニューロパチーが

特徴である。

これまでに 30を越す SACS遺伝子変異（フ

レームシフト変異，ナンセンス変異，ミスセン

ス変異）が同定されているが，大部分は巨大エ

クソンの変異である。最近，巨大エクソンの上

流に 8つのエクソンが存在することが判明し

た。筆者らは上流エクソンの変異をはじめて明

らかにしたが 57），その後同様の報告が続いて

いる 61,65,68）。ごく最近，アレイ CGH法により，

1.5Mbほどの大きな欠失が報告されており，通

常の直接塩基配列決定法に加えて，ゲノムコピ

ー数の変化も見る必要がある 67）。ケベック例

では疾患アレルの 94％が 6594delT，3％が

C5254Tであり，創始者効果が推測されている。

一方，本邦例をはじめ非ケベック例の大多数は

独自の変異であり，創始者効果は考えにくい 64）。

現時点では，genotype-phenotype correlation

は明らかではない。

Sacsinは進化的に保存されており，植物，菌

類，無脊椎動物，魚類からヒトまでの脊椎動物

瀧　山　嘉　久6

図 1．網膜有髄線維の増生（本邦 ARSACS患者）視神経乳頭から放射状に伸びる網膜有髄線維の増生を認める．本邦例ではケベック例に比し，網膜有髄線維の増生の程度は軽く，この所見を認めないこともある．

に存在しているので，重要な役割を果たしてい

る蛋白であろうと思われる。Sacsinはユビキチ

ンドメイン，DnaJ類似の熱ショック蛋白ドメ

イン，高等真核・原核生物ヌクレオチド結合ド

メイン（HEPN）を有する。そこで，sacsinに

はシャペロンが介在する蛋白の折りたたみに関

係する機能があり，変異 sacsinが生じることに

より，異常な蛋白の折りたたみを起こすのでは

ないかと考えられている 52）。

ノーザンブロット法によるmRNAの発現は，

線維芽細胞，脳，骨格筋に認められている。ま

た，ヒト，サル，ラットの脳におけるインサイ

チュー・ハイブリダイゼーションでは，大脳皮

質，小脳顆粒細胞層，海馬など中枢神経系に強

い発現を認めている 52）。小脳顆粒細胞層にお

ける sacsinの強い発現は，ARSACSの剖検例に

おける小脳顆粒細胞層の減少に通じる機序を持

つ可能性がある 52）。本疾患が常染色体劣性遺

伝形式を取ること，および不完全な sacsinがで

きることから，loss of functionがその本体であ

ろうと思われる。

IV．HSPの病態機序

HSPの病態機序はまだ不明な点が多いが，

軸策輸送，細胞骨格制御，ミトコンドリア機能，

ミエリンの維持や構築，神経突起形成などの障

害の可能性が考えられている（図 3）72）。今後

の治療法の開発に向けて，病態機序の解明が望

まれる。

7遺伝性痙性対麻痺

図 2．頭部MRI画像（T1強調像）上段：水平断，下段：矢状断．上段左と下段左，上段右と下段右はそれぞれ同一患者．ARSACSに特徴的な小脳虫部上葉の萎縮を認める（下段）．megacisterna magna（上段右，下段右）と頚髄萎縮（下段右）を認めることがある．

V．Japan Spastic Paraplegia Research Con-

sortium（JASPAC）

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研

究事業「運動失調に関する調査研究班」（班長

西澤正豊）では，これまで系統的な全国調査が

行われてこなかった本邦の痙性対麻痺に関し

て，全国調査とゲノム解析をリンクさせた多施

設共同研究体制である JASPACを立ち上げ，筆

者らがその事務局を担当している（email: jas-

pac@jichi.ac.jp）。このプロジェクトの目的は，

全国的なゲノムリソースの収集を行い，大規模

ゲノム解析により本邦のHSPの分子疫学を明

らかにすること，HSPの病態機序の解明と治

療法の開発を目指すことである。

JASPACに登録した全国の共同研究施設に

は，東京大学　辻　省次らが開発した DNAマ

イクロアレイを用いたHSP遺伝子の網羅的解

析システムと，CGHアレイを用いた genomic

rearrangementの解析系により，現在実現でき

る最良の遺伝子診断（ SPG1, SPG2, SPG3A,

SPG4, SPG5, SPG6, SPG7, SPG8, SPG10, SPG11,

SPG13, SPG17, SPG20, SPG21, SPG31, SPG33,

ARSACS）を提供している。

JASPAC活動の準備段階として，平成 18年に

全国の神経内科・小児神経科 1,231施設にアン

ケートを行った。565施設から回答があり，痙

性対麻痺患者を診療しているのは 204施設，今

後の遺伝子診断を希望しているのが 117施設で

あった。

平成 21年 1月 26日現在，全国 32都道府県，

89施設から HSP 205家系が JASPACに登録さ

れ，index patientから 125検体が集積されてい

る（図 4）。現在精力的に遺伝子解析が行われ

ており，ADHSPでは 6割以上の症例について

病型が決定できている。また，本邦でも

ADHSPの約半数を SPG4が占め，その他の病

型も頻度は少ないながら存在することが分かっ

ている。遺伝子診断により病型が確定する例に

ついては，その病型の genotype-phenotype

correlationを明らかにし，そうでない場合に

は，ポジショナルクローニング法により，新規

原因遺伝子座・原因遺伝子の同定を行うことに

している。患者にできるだけ正確な医療情報を

伝え，将来の治療研究につなげるために，この

ような全国多施設研究は極めて重要であると思

われる。同様のプロジェクトとしては，EUを

中心とした臨床家と研究者をつなぐネットワー

瀧　山　嘉　久8

図 3．遺伝性痙性対麻痺における神経変性のメカニズム（文献 72より引用，一部改変）遺伝性痙性対麻痺における神経変性のメカニズムとして，軸策輸送，細胞骨格制御，ミトコンドリア機能，ミエリンの維持や構築，神経突起形成などの障害の可能性が考えられている．

クの SPATAX73）が先行しているが，今後，JAS-

PACから世界に向けて情報を発信したいと考

えている。

V．おわりに

今後，JASPACにより本邦HSP患者の分子疫

学が明らかになると思われる。さらに，幅広い

研究者が JASPACのリソースを利用することに

より，HSPの分子病態が解明され，根本的な

治療法が開発されることが期待される。

文　献

1）McDermott CJ and Shaw PJ: Hereditary spasticparaplegia. In: Eisen AA, Shaw PJ, eds. J.M.B.V.Handbook of Clinical Neurology 82: Motor Neu-ron Disorders and Related Diseases. Elsevier Sci-

ence, Amsterdam: 327–352, 2007.2）瀧山嘉久：遺伝性痙性対麻痺．柳澤信夫，篠原幸人，岩田　誠，清水輝夫，寺本　明編．An-nual Review 神 経 ． 中 外 医 学 社 ， 東 京 ：198–211, 2008.

3） Fink JK, Heiman-Patterson T, Bird T, Cambi F,Dubé MP, et al.: Hereditary spastic paraplegia:advances in genetic research. Neurology, 46:1507–1514, 1996.

4） Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J:Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabira,Spain. An epidemiological and clinical study.Brain, 114: 855–866, 1991.

5） Filla A, DeMichele G, Marconi R, Bucci L, Caril-lo C, et al.: Prevalence of hereditary ataxias andspastic paraplegias in Molise, a region of Italy. JNeurol, 239: 351–353, 1992.

6） Leone M, Bottachi E, D’Alessandro G, Kuster-mann S: Hereditary ataxias and paraplegias inValle d’ Aosta, Italy: a study of prevalence anddisability. Acta Neurol Scand, 91: 183–187, 1995.

7） Silva MC, Coutinho P, Pinheiro CD, Neves JM,

9遺伝性痙性対麻痺

図 4．Japan Spastic Paraplegia Research Consortium（JASPAC）平成 21年 1月 26日現在，全国 32都道府県（塗りつぶし），89施設からHSP 205家系が登録されている．JASPACでの検体収集は順調に進んでおり，網羅的な遺伝子解析が精力的に行われている．

Serrano P: Hereditary ataxias and spastic para-plegias: methodological aspects of a prevalencestudy in Portugal. J Clin Epidemiol, 50:1377–1384, 1997.

8） Hirayama K, Takayanagi T, Nakamura R, Yanagi-sawa N, Hattori T, et al.: Spinocerebellar degen-erations in Japan: a nationwide epidemiologicaland clinical study. Acta Neurol Scand, 153: 1–22,1994.

9） Zhao X, Alvarado D, Rainier S, Lemons R, Hed-era P, et al.: Mutations in a newly identified GT-Pase gene cause autosomal dominant hereditaryspastic paraplegia. Nat Genet, 29: 326–331, 2001.

10）Namekawa M, Ribai P, Nelson I, Forlani S, Fell-mann F, et al.: SPG3A is the most frequent causeof hereditary spastic paraplegia with onset beforeage 10 years. Neurology, 66: 112–114, 2006.

11） Elliott JL: Beginning to understand hereditaryspastic paraplegia atlastin. Arch Neurol, 61:1842–1843, 2004.

12）Durr A, Camuzat A, Colin E, Tallaksen C, Han-nequin D, et al.: Atlastin 1 mutations are fre-quent in young-onset autosomal dominant spas-tic paraplegia. Arch Neurol, 61: 1867–1872,2004.

13） Ivanova N, Claeys KG, Deconinck T, LitvinenkoI, Jordanova A, et al.: Hereditary spastic paraple-gia 3A associated with axonal neuropathy. ArchNeurol, 64: 706–713, 2007.

14） Tessa A, Casari C, Damiano M, Bruno C, FortiniD, et al.: SPG3A: an additional family carrying anew atlastin mutation. Neurology, 59: 2002–2005, 2002.

15）Meijer IA, Dion P, Laurent S, Dupré N, Brais B, etal.: Characterization of a novel SPG3A deletionin a French-Canadian family. Ann Neurol, 61:599–603, 2007.

16） Rainier S, Sher C, Reith O, Thomas D, Fink JK:De novo occurrence of novel SPG3A/Atlastinmutation presenting as cerebral palsy. Arch Neu-rol, 63: 445–447, 2006.

17）石浦浩之, 高橋祐二, 後藤　順, 辻　省次：家族性痙性対麻痺の分子遺伝学 . 神経進歩，50：429–437, 2006.

18）Matsui M, Kawarai T, Hase Y, Tomimoto H, IsekiK, et al.: A novel mutation in the SPG3A gene (at-lastin) in hereditary spastic paraplegia. J Neurol,254: 972–974, 2007.

19） Li XH, Song C, Chen SQ, Zhou Y, Guo H, et al.:A SPG3A mutation with a novel foot phenotypeof hereditary spastic paraplegia in a ChineseHan family. Chin Med J, 120: 834–837, 2007.

20） Zhu PP, Patterson A, Lavoie B, Stadler J, ShoebM, et al.: Cellular localization, oligomerization,

and membrane association of the hereditaryspastic paraplegia 3A (SPG3A) protein atlastin. JBiol Chem, 278: 49063–71, 2003.

21） Rismanchi N, Soderblom C, Staedler J, Zhu PP,Blackstone C: Atlastin GTPase are required forGolgi apparatus and ER morphogenesis. HumMol Genet, 17: 1591–1604, 2008.

22）Hazan J, Fonknechten N, Mavel D, Paternotte C,Samson D, et al.: Spastin, a new AAA protein, isaltered in the most frequent form of autosomaldominant spastic paraplegia. Nat Genet, 23:296–303, 1999.

23）Namekawa M, Takiyama Y, Sakoe K, ShimazakiH, Amaike M, et al.: A large Japanese SPG4 fami-ly with a novel insertion mutation of the SPG4gene: a clinical and genetic study. J Neurol Sci,185: 63–68, 2001.

24）Namekawa M, Takiyama Y, Sakoe K, Nagaki H,Schimazaki H, et al.: A Japanese SPG4 family witha novel missense mutation of the SPG4 gene: in-trafamilial valiability in age at onset and clinicalseverity. Acta Neurol Scand, 106: 387–391, 2002.

25） Yabe I, Sasaki H, Tashiro K, Matsuura T, Takega-mi T, et al.: Spastin gene mutation in Japanesewith hereditary spastic paraplegia. J Med Genet,39: e46, 2002.

26） Basri R, Yabe I, Soma H, Takei A, Nishimura H,et al.: Four mutations of the spastin gene inJapanese families with spastic paraplegia. J HumGenet, 51: 711–71, 2006.

27） Fonknechten N, Mavel D, Byrne P, Davoine CS,Cruaud C, et al.: Spectrum of SPG4 mutations inautosomal dominant spastic paraplegia. HumMol Genet, 9: 637–44, 2000.

28）Orlacchio A, Kawarai T, Totaro A, Errico A, StGeorge-Hyslop PH, et al.: Hereditary spastic para-plegia: clinical genetic study of 15 families. ArchNeurol, 61: 849–855, 2004.

29）Orlacchio A, Patrono C, Gaudiello F, Rocchi C,Moschella V, et al.: Silver syndrome variant ofhereditary spastic paraplegia: a locus to 4p andallelism with SPG4. Neurology, 70: 1959–1966,2008.

30）McDermott CJ, Burness CE, Kirby J, Cox LE, RaoDG, et al.: Clinical features of hereditary spasticparaplegia due to spastin mutation. Neurology,67: 45–51, 2006.

31）Depienne C, Tallaksen C, Lephay JY, Bricka B,Poea-Guyon S, et al.: Spastin mutations are fre-quent in sporadic spastic paraparesis and theirspectrum is different from that observed in fa-milial cases. J Med Genet, 43: 259–65, 2006.

32） Iwanaga H, Tsujino A, Shirabe S, Eguchi H,Fukushima N, et al.: Large deletion involving the

瀧　山　嘉　久10

5’-UTR in the spastin gene caused mild pheno-type of autosomal dominant hereditary spasticparaplegia. Am J Med Genet., 133A: 13–17, 2005.

33） Beetz C, Nygren AO, Schickel J, Auer-GrumbachM, Bürk K, et al.: High frequency of partialSPAST deletions in autosomal dominant heredi-tary spastic paraplegia. Neurology, 67:1926–1930, 2006.

34）Depienne C, Fedirko E, Forlani S, Cazeneuve C,Ribaï P, et al.: Exon deletions of SPG4 are a fre-quent cause of hereditary spastic paraplegia. JMed Genet, 44: 281–284, 2007.

35）Mitne-Neto M, Kok F, Beetz C, Pessoa A, BuenoC, et al.: A multi-exonic SPG4 duplication under-lies sex-dependent penetrance of hereditaryspastic paraplegia in a large Brazilian pedigree.Eur J Hum Genet, 12: 1276–1279, 2007.

36） Erico A, Ballabio A, Rugarli EI: Spastin, the pro-tein mutated in autosomal dominant hereditaryspastic paraplegia, is involved in microtubule dy-namics. Hum Mol Genet, 11: 153–163, 2002.

37）瀧山嘉久，迫江公己，嶋崎晴雄他： Spastin蛋白の機能解析．厚生労働省 難病性疾患克服研究事業，運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究班，平成 18年度研究報告書．95–97,2007.

38） Svenson IK, Ashley-Koch AE, Gaskell PC, RineyTJ, Cumming WJ, et al.: Identification and ex-pression analysis of spastin gene mutations inhereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet,68: 1077–1085, 2001.

39） Patrono C, Casali C, Tessa A, Cricchi F, Fortini D,et al.: Missense and splice site mutations in SPG4suggest loss-of-function in dominant spastic para-plegia. J Neurol, 249: 200–205, 2002.

40） Sherwood NT, Sun Q, Xue M, Zhang B, Zinn K:Drosophila spastin regulates synaptic micro-tubule networks and is required for normalmotor function. PloS Biol, 12: e429, 2004.

41） Trotta N, Orso G, Rosseto MG, Daga A, BroadieK: The hereditary spastic paraplegia gene,spastin, regulates microtubule stability to modu-late synaptic structure and function. Curr Biol,14: 1135–1147, 2004.

42） Sanderson CM, Connell JW, Edwards TL, BrightNA, Duley S, et al.: Spastin and atlastin, two pro-teins mutated in autosomal-dominant hereditaryspastic paraplegia, are binding partners. HumMol Genet, 15: 307–318, 2006.

43）Mannan AU, Krawen P, Sauter SM, Boehm J,Chronowska A, et al.: ZFYVE27 (SPG33), a novelspastin-binding protein, is mutated in hereditaryspastic paraplegia. Am J Hum Genet, 79:351–357, 2006.

44）Mannan AU, Boehm J, Sauter SM, Rauber A,Byrne PC, et al.: Spastin, the most commonly mu-tated in hereditary spastic paraplegia interactswith reticulon 1 an endoplasmic reticulum pro-tein. Neurogenetics, 7: 93–103, 2006.

45） Rainier S, Chai JH, Tokaz D, Nicholls RD, FinkJK: NIPA1 gene mutations cause autosomal dom-inant heredirtary spastic paraplegia (SPG6). AmJ Hum Genet, 73: 967–971, 2003.

46） Kaneko S, Kawarai T, Yip E, Salehi-Rad S, Sato C,et al.: Novel SPG6 mutation p.A100T in a Japan-ese family with autosomal dominant form ofhereditary spastic paraplegia. Mov Disord, 21:1531–1533, 2006.

47） Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, Coutin-ho P, Chomilier J, et al.: Mutations in SPG11, en-coding spatacsin, are a major cause of spasticparaplegia with thin corpus callosum. Nat Genet,39: 366–372, 2007.

48）Nagase T, Nakayama M, Nakajima D, Kikuno R,Ohara O: Prediction of the coding sequences ofunidentified human genes, XX. The completesequences of 100 new cDNA clones from brainwhich code for large proteins in vitro. DNA Res.;8: 85–95, 2001.

49） Stevanin G, Azzedine H, Denora P, Boukhris A,Tazir M, et al.: Mutations in SPG11 are frequentin autosomal recessive spastic paraplegia withthin corpus callosum, cognitive decline andlower motor neuron degeneration. Brain, 131:772–784, 2008.

50）Hanein S, Martin E, Boukhris A, Byrne P, GoizetC, et al: Identification of the SPG15 gene, encod-ing spastizin, as a frequent cause of complicatedautosomal-recessive spastic paraplegia, includingKjellin syndrome. Am J Hum Genet, 82:992–1002, 2008.

51） Bouchard JP, Barbeau A, Bouchard R, BouchardRW: Autosomal recessive spastic ataxia ofCharlevoix-Saguenay. Can J Neurol Sci, 5: 61–69,1978.

52） Engert JC, Bérubé P, Mercier J, Doré C, LepageP, et al.: ARSACS, a spastic ataxia common innortheastern Québec, is caused by mutations ina new gene encoding an 11.5-kb ORF. NatGenet, 24: 120–125, 2000.

53）Ogawa T, Takiyama Y, Sakoe K, Mori K,Namekawa, et al.: Identification of a SACS genemissense mutation in ARSACS. Neurology, 62:107–109, 2004.

54） Shimazaki H, Takiyama Y, Sakoe K, Ando Y,Nakano I: A phenotype without spasticity in sac-sin-related ataxia. Neurology, 64: 2129–2131,2005.

11遺伝性痙性対麻痺

55） Yamamoto Y, Hiraoka K, Araki M, Nagano S, Shi-mazaki H, et al.: Novel compound heterozygousmutations in sacsin-related ataxia. J Neurol Sci,239: 101–104, 2005.

56） Yamamoto Y, Nakamori M, Konaka K, Nagano S,Shimazaki H, et al.: Sacsin-related ataxia causedby the novel nonsense mutation Arg4325X. JNeurol, 253: 1372–1373, 2006.

57）Ouyang Y, Takiyama Y, Sakoe K, Shimazaki H,Ogawa T, et al.: Sacsin-related ataxia (ARSACS):expanding the genotype upstream from the gi-gantic exon. Neurology, 66: 1103–1104, 2006.

58） Shimazaki H, Sakoe K, Niijima K, Nakano I,Takiyama Y: An unusual case of a spasticity-lack-ing phenotype with a novel SACS mutation. JNeurol Sci, 55: 87–89, 2007.

59） Takiyama Y: Autosomal recessive spastic ataxia ofCharlevoix-Saguenay. Neuropathology, 26: 368–375, 2006.

60）Hara K, Onodera O, Endo M, Kondo H, ShiotaH, et al.: Sacsin-related autosomal recessive ataxiawithout prominent retinal myelinated fibers inJapan. Mov Disord, 20: 380–382, 2005.

61） Takado Y, Hara K, Shimohata T, Tokiguchi S, On-odera O, et al.: New mutation in the non-giganticexon of SACS in Japanese siblings. Mov Disord,22: 748–749, 2007.

62）Hara K, Shimbo J, Nozaki H, Kikugawa K, On-odera O, et al.: Sacsin-related ataxia with neitherretinal hypermyelination nor spasticity. Mov Dis-ord, 22: 73–76, 2007.

63）Okawa S, Sugawara M, Watanabe S, Imota T,Toyoshima I: A novel sacsin mutation in a Japan-ese woman showing clinical uniformity of autoso-mal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Sague-nay. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 77: 280–282,2006.

64） Takiyama Y: Sacsinopathies: sacsin-related ataxia.Cerebellum, 6: 353–359, 2007.

65） Kamada S, Okawa S, Imota T, Sugawara M,

Toyoshima I: Autosomal recessive spastic ataxiaof Charlevoix-Saguenay (ARSACS): novel com-pound heterozygous mutations in the SACSgene. J Neurol, 255: 803–806, 2008.

66）Ouyang Y, Segers K, Bouquiaux O, Wang FC, etal.: Novel SACS mutation in a Belgian familywith sacsin-related ataxia. J Neurol Sci, 264:73–76, 2008.

67） Breckpot J, Takiyama Y, Thienpont B, VanVooren S, Vermeesch JR, et al.: A novel genomicdisorder: a detection of the SACS gene leadingto spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Eur JHum Genet, 16: 1050–1054, 2008.

68） Vermeer S, Meijer RP, Piji BJ, Timmermans J,Cruysberg JR: ARSACS in the Dutch population:a frequent cause of early-onset cerebellar ataxia.Neurogenetics, 9: 207–214, 2008.

69） Takiyama Y: Sacsinopathies: sacsin-related ataxia.In: Takiyama Y, Nishizawa M, eds. Research ad-vances in spinocerebellar degeneration and spas-tic paraplegia. Research Signpost, Kerala: 99-112,2008.

70） Terracciano A, Casali C, Grieco GS, Orteschi D,Di Giandomenico S, et al.: An inherited large-scale rearrangement in SACS associated withspastic ataxia and hearing loss. Neurogenetics,2008 Nov 20. [Epub ahead of print]

71）Martin MH, Bouchard JP, Sylvain M, St-Onge O,Truchon S: Autosomal recessive spastic ataxia ofCharlevoix-Saguenay: a report of MR imaging in5 patients. Am J Neuroradiol, 28: 1606–1608,2007.

72） Salinas S, Proukakis C, Crosby A, Warner TT:Hereditary spastic paraplegia: clinical featuresand pathogenetic mechanisms. Lancet Neurol,7: 1127–1138, 2008.

73） Tallaksen CME, Durr A: SPATAX-European net-work for hereditary spinocerebellar degenerativedisorders. Acta Neurol Scand, 107: 432–433,2003.

瀧　山　嘉　久12