Neuroimunologie

Eva Havrdová

Neurologická klinika 1.LF UK a VFN

homeostáza

signály bezpečí

zánět

identifikace

prostřednicvím PRR

narušení homeostázy

endogenní

signály

poškození

(DAMP)

exogenní

signály

nebezpečí

(PAMP)

PAMP/DAMP

ochrana

poškození

zánět

Autoimunity NS

• CNS

• PNS

• NS spojení

• Systémové AI

s odrazem v NS

RS + (NMO, ADEM,…)

MG

AIDP, CIDP

Lupus, vaskulitidy

Klíčová podmínka existence buňky i organismu:

příjem

zpracování

logické využití informací

3 informační systémy:

endokrinní, imunitní, nervový

příbuzné molekulární mechanismy

komunikačních interakcí:

působky jednoho systému mají své receptory

na buňkách ostatních dvou systémů,

společné signální molekuly:

peptidové hormony, neurotransmitery a cytokiny

imunitní a neuroendokrinní systém:

společně v různých orgánech, tkáních

obranně-adaptační úloha

příjem, zpracování odevzdání množství signálů

přizpůsobivost

paměť

schopnost učit se z předchozí zkušenosti

adaptace v zájmu přežití

Imunitní systém:

zajišťuje přežití organismu v zevním prostředí

k tomu potřebuje schopnost rozpoznat vlastní a cizí

Imunita

nespecifická x specifická

buněčná x humorální

Specifická: rozpoznání Ag po jeho zpracování APC

pomnožení Ag-specifických buněk

výkonná část reakce zaměřená k likvidaci škůdce

útlum imunitní reakce

Autoimunita

Součást normální imunity (regulační sítě)

X

Autoimunitní onemocnění

porucha rozpoznání

porucha útlumu imunitní reakce

nadměrná tvorba zánětlivých cytokinů

výchova T buněk v thymu

antigenní mimikry

vliv infekcí

superantigeny

Signalizace z IS do CNS

cytokiny (TNF alfa, IL-1, IL-6)

IL-1 ovlivnění hypotalamu

indukce horečky

aktivace stresové osy

n. vagus - receptory pro IL-1

receptory pro PGE2

TGF-beta - blokuje uvolňování CRH

vzorec zánětlivé odpovědi najdeme i u těžších

traumat ( IL-12)

IL-6 růstový faktor pro cholinergní neurony

Takahashi, Ann Neurol 2003

Interleukin 1b způsobuje apoptózu oligodendrocytů

Léčebné podání interleukinu-2 je

zodpovědné za rozvoj únavy, deprese,

snížení kognitivní výkonnosti a zmatenost u

léčených pacientů

Walker, Psycho-Oncology 1997

Neumann, J Neurosci 2002

Vliv TNF alfa na růst neuritů

Normální neurony Neurony po přidání

TNF alfa

TNF alfa podaný dobrovolníkům způsobuje

depresi

IFN gama brání novotvorbě synapsí

X

Beta-endorfin má pozitivní regulační efekt

Gironi, JNNP 2003

Signalizace z CNS k IS

ACTH: tvorbu protilátek

tvorbu IFN gama

expresi molekul MHC II.

má imunosupr. efekt na lymfo a monoc.

aktivaci NK buněk

beta-endorfin: inhibuje funkce T helperů

produkci Ab

aktivaci NK buněk

CRH: odpověď na stres

Th2 odpověď

stimulované lymfocyty a nestimulované makrofágy

mohou tvořit ACTH a endorfiny

(nižší hladiny, nižší afinita, nižší účinnost)

Cesta cytokinů do CNS

CVO

ovlivnění metabolismu endotelu

transportní systémy

senzorická aferentní vlákna

Zpracování signálu v CNS

regulace produkce neuroendokrinních hormonů

některé cytokiny - regulace diferenciace

neuronů a indukce NF látek

Stres krátkodobý počtu cytotoxických ly

aktivity NK buněk

Chronický stres suprese imunitní odpovědi

odpověď ly na mitogeny

počtu ly v periferní krvi

aktivity NK buněk

produkce IFN gama

Zánět v CNS

dogma o imunoprivilegovanosti NS padlo

Aktivovaný T lymfocyt dokáže přestoupit HEB

bez ohledu na antigenní specificitu

Nenalezne-li svůj antigen, opustí CNS beze škod

Dogma imunoprivilegovanosti CNS padlo

EAE (experimental allergic encephalomyelitis):

aktivní sensitizace vnímavých zvířat tkání CNS

zánětlivá demyelinizující odpověď

genetický background

zevní faktory:

způsob podání Ag

dávka Ag

aktuální stav zvířete

aktivní sensitizace vnímavých zvířat tkání CNS –

antigen aplikován do tlapky

pomnožení Ag-specifických lymfocytů

jejich cesta do CNS (najdou místo svého Ag)

tvorba perivaskulárních infiltrátů

poškození CNS

Nejlépe je zdokumentován vývoj autoimunitních

procesů s návaznou neurodegenerací v CNS u

roztroušené sklerózy:

zánět startuje neurodegeneraci, která je

posléze samostatným procesem

v průběhu choroby dochází k uzavření

zánětu za HEB

s věkem se přidávají procesy stárnutí

Zánět v PNS

krevně-nervová bariéra není zcela nepropustná

- místy zcela chybí

M - těsně kolem endoneurálních cév APC

Schwannova buňka: role všech typů glie, tedy i mikroglie

pod vlivem cytokinů - exprese MHC II.

konstituční exprese MHC I.

schopnost fagocytózy

účast v ADCC (receptory pro C, Fc rec.)

Mechanismy tkáňového poškození

T buňkami zprostředkovaná cytotoxicita

makrofágy

účast protilátek

bystander demyelinizace a destrukce ODC

axonální ztráta

- na axonu se objevuje exprese MHC I.

při přerušení elektrické aktivity,

- influx Ca do neuronů

- nedostatečné odbourávání glutamátu na

synapsi

Úloha mikrobiomu u zánětů CNS

microbiome-gut-brain axis

Povrch GIT: 200 m2

Bakterie: 1014, většina pokryta protilátkami, aby nedocházelo ke

zbytečným interakcím

80% všech imunitních buněk, imunitní systém si mikroby vybírá

Většina lymfatických struktur vzniká prenatálně, ale bez časné

stimulace mikroby nefunguje správně (závisí na tom, jakými mikroby

se kolonizuje – porod, odstav)

Lidský genom: 3 x 104 genů

Střevní mikrobiom 3,3 x 106 genů

Existují patogenní a komensální E. coli – liší se jen tím, co spouštějí

po reakci fimbrií s TLR4

V bezmikrobním prostředí nejsme u zvířat schopni vyvolat

experimentální onemocnění

The microbiome poises the peripheral immune

homeostasis and predisposes host susceptibility

to CNS autoimmune diseases such as multiple

sclerosis.

Neural, endocrine and metabolic mechanisms are

also critical mediators of the microbiome–CNS

signaling, which are more involved in neuro-

psychiatric disorders such as autism, depression,

anxiety, stress.

Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders.

Brain, Behavior, and Immunity 2014: vol. 38:1-12

Wang Y,

Kasper LH.

2014

Principy terapeutického ovlivnění

autoimunitních onemocnění

potlačení imunitní reakce (imunosuprese):

potlačení proliferace imunitních buněk

kortikosteroidy

protinádorové léky, užívané hlavně v léčbě leukémií

další imunosupresivní postupy

přeswitchování reakce imunitního systému

antigen-specifická terapie

imunoablace s transplantací autologních

krvetvorných kmenových buněk

Idiopatické non MS záněty

CNS

• ADEM

• NMO M. Devic

ADEM

• Vzácné monofázické onemocnění, častěji děti

• Akutní průběh, multifokální, polysymptomatický

začátek

• Projevy encefalopatie

• MR - atypická ložiska (hluboká šedá hmota,

kortex)

• Likvor- pleocytóza bez OCB

• Rekurentní formy nový relaps > 3 měsících

Další autoimunity

• Vasculitis (zřídka primární CNS angiitis)

• SLE

• Antifospholipidový syndrom

• Behçetova choroba

Red flags: Kůže: rash, livedo reticularis, vředy

Spontánní aborty

Thrombózy

Postižení ledvin

Atypická MRI

Další autoimunity

• Vasculitis (zřídka primární CNS angiitis)

fokální neurologické symptomy

bolest hlavy

změny ve vnímání, myšlení nebo chování

Diagnostická vyšetření: MRI, AG, biopsie

Amara et al. Brain Behav. 2011

September; 1(1): 57–61

Další autoimunity

SLE = multisystémové autoimunitní postižení

pojiva

mentální změny mohou být sekundární při difusní

cerebritidě

fokální kortikální dysfunkce je výsledkem

tromboembolické příhody (stroke u 5-10%)

epileptické záchvaty se objeví u 14-25% pacientů se

SLE oproti 0.5-1% běžné populace

postižení mozkových nervů (obrna n. III, kraniální

neuropatie, optická neuritida)

periferní neuropatie (18%)

ostatní: parkinsonismus, myoklonus

klínovitá vaskulární léze

SLE

KDY ZVAŽUJEME SLE

Neurologické syndromy se často vyskytují už na začátku

a SLE by měl být být zvažován u těchto pacientů :

Mladý člověk s prvním výskytem stavu zmatenosti,

psychiatrickou symptomatologií, mrtvicí či

parkinsonismem

Pacient s multifokálním procesem postihujícím CNS,

zvláště pokud je postižen CNS (např. pacient s dosavadní

dg. roztroušené sklerózy) i periferní nervový systém

(PNS)

Pacient s kraniální neuropatií

Pacient s nekompresivní myelopatií

Pacient s choreou, nevysvětlenou ataxií, myopatií nebo

polyneuropatií

Další autoimunity

• Antifosfolipidový syndrom =

autoimunitní hyperkoagulační stav způsobený

antifosfolipidovými protilátkami (APS)

APS vyvolává :

ucpání cév u arterií i vén

komplikace těhotenství (potrat, narození mrtvého

dítěte, předčasný porod, preeklampsii)

pokročilá trombotická mikroangiopatie

APS

Žena,

1953

poč. 1990

cephalea

6/03 12/04 10/07

Nytrova P, Neurol. pro praxi 2009; 10(1): 54–57

Další autoimunity

Behçetova choroba = imunitně zprostředkovaná

vasculitis malých cév

uveitis, optická neuropatie - atrofie papily optického nervu – nejčastější příčina postižení zraku slizniční vředy (orální, genitální), orgánové postižení recurentní aseptická meningitis, vaskulární tromboza- např. splavů, organický psychosyndrom (zmatenost, epi záchvaty, poruchy paměti)

okluzivní vasculitis atrophie, vyhaslá vasculitis

aftózní vřed

Behçetova choroba: CSF: 2 OCBs, diff. rozpočet buněk CSF:

54% lymfocytů, 30% monocytů, 13% neutrofilů, 3% plazmatických bb.

Behçetova choroba – po 8 letech, léčba steroidy, CyA, cyclofosfamid

Neurologický nález může být normální i přes uveitis, vředy,

hypertenzi, trombózu, renální selhání a nález na MRI

LHON

post ON dx. normal

Kdy nám pomůže k dif. dg.

optická koherentní tomografie (OCT)?

NMO – post ON

Choroby nervosvalového přenosu

Modelové autoimunitní onemocnění: myastenia gravis

Cíl antigenní destrukce: nikotinový AChR (silně imunogenní)

úloha thymu, tvorba protilátek

Popis: Willis 1692

Chemická povaha neuromuskulární transmise: Dale 1936

1934 Walkerová: efekt fysostigminu

1939 Blalock: thymectomie

Autoimunitní povaha MG: 1960 Simpson

Experimentální model nemoci: 1973 Patrick a Lindstrom

Asociace MG s HLA antigeny A1, B8, DR3, DQ2

Lambert – Eaton syndrom

Paraneoplastické onemocnění

Protilátky proti VGCC (voltage gated Ca channels) v

presynaptické membráně nervového zakončení

Malobuněčný karcinom plic – 60% případů LEMS

(prevalence LEMS u malobuněčného ca plic je 3%)

Může řadu let předcházet dg. ca

Nádorové protilátky zkříženě reagují s VGCC

(průkaz možný u 90% pacientů s LEMS)

Autoimunitní postižení periferních nervů

Syndrom Guillain – Barré (AIDP)

Protilátky proti P2 proteinu a proti gangliosidům

(glykolipidy asociované s proteiny myelinu)

Molekulární mimikry: Campylobacter jejuni

CIDP – chronická inflamatorní demyelinizační

polyneuropatie

Polyneuropatie spojené s monoklonálními gamapatiemi

Protilátky proti povrchovým neuronálním strukutrám -

CNS syndromy

Limbická encefalitida

Cerebellární ataxie – CASPR2-Abs (x paraneoplastická cerebell.

degenerace: mGluR1, ...anti-GAD, anti-gliadin, postinfekční...)

NMDAR-Ab encefalitida (děti a mladé ženy)

Morvanův syndrom - insomnie, psychiatrické syndromy,

porucha paměti, zmatenost, fascikulace, křeče (neuromyotonie),

pocení, autonomní poruchy (MRI norm., OCB+, anti-VGKC Abs)

PERM (progres. encef. s rigiditou a myoklonem) – anti GAD-Abs,

GlyR-Abs

Bez identifikovných protilátek: stiff person syndrom (antiGAD,

anti-amfifysin?), opsoklonus-myoklonus (+ ataxie,

encefalopatie), častější paraneoplastický, antiGlyR-Abs?