Farmakoterapie akutních stavů – vybrané kapitoly

PharmDr. Dalibor Černý, Ph.D.

Farmakologický ústav 1. LF UK

Rozsah problematiky

• Léčiva používaná při resuscitaci – Léčiva používaná při neodkladné resuscitaci – Léčiva používaná při prodloužené resuscitaci

• Léčiva používaná v intenzivní medicíně – Léčiva používaná pro analgosedaci – Léčiva ovlivňující krevní řečiště

• Léčiva používaná pro stabilizaci krevního oběhu – vazopresory, vazodilatancia, krevní deriváty, volumexpandéry, diuretika

• Léčiva ovlivňující krevní srážlivost - antikoagulancia, prokoagulancia, protidestičkové léky

– Léčiva ovlivňující srdeční akci – inotropika, antiarytmika, antiischemické léky – Léčiva ovlivňující dechové funkce – bronchodilatancia, mukolytika,

expektorancia, medicinální plyny – Léčiva ovlivňující nauzeu, zvracení a motilitu GITu – Léčiva používaná pro úpravu vnitřního prostředí – ionty, vitamíny, parenterální

a enterální výživa, glukóza, inzulin, fosfáty, diuretika….

• Léčiva používaná při otravách a intoxikacích – antidota a další látky • Protimikrobní léčiva – antibiotika, antimykotika, antivirotika…

Léčiva používaná při resuscitaci

Neodkladná resuscitace – základní (neodkladná oxygenace) a rozšířená (obnova cirkulace)

Prodloužená resuscitace – pokračování resuscitace po

obnovení základních životních funkcí

Základní neodkladná resuscitace

= neodkladná oxygenace, laická

resuscitace

Zavolám pomoc a zabezpečím místo!

• Aiways zajištění volných

dýchacích cest

• Breathing podpora dýchání

• Circulation podpora cirkulace NSM včetně použití AED

Rozšířená neodkladná resuscitace

= profesionální resuscitace s cílem obnovy spontánní cirkulace (Return of Spontaneous Circulation zkr. ROSC)

• Aiways zajištění volných cest dýchacích • Breathing podpora dýchání (oxygenoterapie

+ mechanická ventilace)

• Circulation podpora cirkulace

• Drugs léky a tekutiny (zajištění přístupu do žíly)

• ECG monitorace EKG

• Fibrilation defibrilace (léčba fibrilace)

Bezvědomí

Udržuj volné dýchací cesty (Stabilizovaná poloha)

ANO NE

ANO

2 umělé vdechy

NE

Vyčistit ústa Usilovný vdech

NE

5 úderů do zad 5 stlačení hrudníku

či nadbřišku

Hmatný tep? Na vel.tepnách

Umělé dýchání

ANO

ANO

NE

Umělé dýchání a srdeční masáž

Je puls stále hmatný?

NE

Neodkladná péče (RZP, ARO, popř. JIP

ANO

Dýchá??

Zdvihá se hrudník? Výdechový proud?

Umělé dýchání!!!

Oční příznaky při bezvědomí

1.Barbituráty, fenytoin, TAD

2.Morfinomimetika,krvácení do pontu - kvadruplegie.

3.Poškození kmene krvácením,..

4.Stejnostranná hemoragie do mozku hledí od.. a nebo kontralat v obl pontu-hledí k…

5.Supratentoriální léze-krvácení, edém z infarzace, komprese n.III

6.Poškození mezencefala

Léčiva při neodkladné res. - vazopresory

Adrenalin 0,5 – 1,0 mg (lze opakovat každých 5 minut) event. ředění:1 mg/10ml

F.R.- 0,1 ml / kg (= 0,01 mg/kg) v ředění 1:10 000 efekt: stimulace alfa a beta receptorů.

Noradrenalin 0,5 – 1,0 mg (lze opakovat každých 5 minut)event. ředění: 1 mg/10ml

F.R.- 0,1 ml/kg (= 0,01 mg/kg) efekt :stimulace alfa receptorů a slabá stimulace beta receptorů

Vasopresin přirozeně se vyskytující ADH. Ve vysokých dávkách působí jako

neadrenergní periferní vasokonstriktor. Vasopresin zvyšuje koronární perfůzi, krevní tlak, průtok krve. Biol poločas 10-20min.

Léčiva při neodkladné res. - antiarytmika

Amiodaron u neúspěšné defibrilace. Algoritmus počítá s 3.výboji za sebou, potom KPR s aplikací

adrenalinu (resp. vasopresinu) způsob dávkování : 300mg + 20ml 5% glukosy iv. jako bolus do periferní žíly, v

rezistentních případech + dalších 150mg iv., následováno infuzí s dávkováním 1mg/min na 6 hodin, poté 0,5mg/min až do max. dávky 2g (tato dávka je vyšší než doporučovaná v běžných informacích - 1,2g/24h)

Amiodaron a prokainamid pro stabilní tachykardie s širokými komplexy u pacientů se zhoršenou funkcí myokardu. Amiodaron a sotalol jsou léky pro léčbu stabilní monomorfní nebo polymorfní komorové tachykardie. Trimekain (alternativa amiodaronu) bolus 1 mg / kg tuto dávku lze ev. opakovat po 5 – 10 minutách do

celkové maximální dávky 3 mg / kg ! Magnezium (8mmol) při refrakterní KF nebo jako lék volby u KT typu

torsaides de point

Léčiva při neodkladné res. – korekce vnitřního prostředí

Korekce acidózy - bikarbonát sodný – 1 mmol / kg každých 5 minut= 2 ml 4,2% roztoku/kg = 1 ml 8,4%

roztoku/ kg

– efekt : neutralizace kyselých produktů metabolismu, stand. Dávka je 50 ml.

– Cave : nepodávat s adrenalinem současně do stejné žíly - inaktivace !

Farmakologická depolarizace (GIK roztok)

– Indikace: při resistentních dysrytmiích, rozhodně ne běžný postup

– 1 g glukózy/kg + 1,5 j inzulínu +10 mmol kaliumchloridu během 10min.

– efekt : zvýšení srdečního výdeje, snížení centrálního žilního tlaku,

snížení hladiny laktátu

Léčiva při prodloužené res. – inotropika, chronotropika

Pouze pokud je obnovena srdeční činnost !

Isoprenalin 0,05 – 0,1 ug / kg / min, při těžkých bradyarytmiích nebo A-V blokádě

III.stupně

Atropin 0,5 – 1,0 mg / 5kg při sinusové bradykardii

Dopamin 5 – 10 ug / kg / min. Cave : inkompatibilita s bikarbonátem – neutralizace!

Amrinon, milrinon (inhibitory fosfodiesterázy III.) - závažné srdeční selhání neodpovídajícího

na standardní terapii

Léčiva při prodloužené res. – antikoagulancia a protidestičkové léky

• Pouze pokud je obnovena srdeční

činnost a jsou známky akutního KS!

Kyselina acetylsalicylová (Aspirin, Aspegic) 300 - 500 mg p.o. nebo i.v.

Heparin - u transportu na PCI (90% pacientů) v dávce 70 j/kg

Léčiva při prodloužené res. – analgetika, anestetika, anxiolytika a

neuroleptika • Opioidy

– Fentanyl 50ug/ml 1-4 ml podle efektu i.v – Morfin 5-10mg i.v.

• Anestetika – Ketamin 0,25-1 mg/kg

• Benzodiazepiny – Midazolam 0,3-0,35 mg/kg i.v. – Diazepam 10-20mg i.v.

• Neuroleptika – Droperidol 2,5mg i.v. – Haloperidol 3-5mg i.v.

Léčiva používaná v intenzivní péči

Vybrané kapitoly

Analgosedace

= stav farmakologicky navozený kombinací analgetika se sedativem

Přehled používaných skupin léčiv

• opioidní agonisté

• opioidní agonisté - antagonisté

• benzodiazepiny

• celková anestetika

• 2 - agonisté

• neuroleptika

• periferní analgetika

• ketamin

• specifičtí antagonisté - antidota

Kombinace léčiv s cílem ovlivnění vědomí a bolesti

• Analgosedace = opioid+BZD kontinuálně, opioid+propofol kontinuálně, opioid+alfa2 agonista kontinuálně (klonidin, dexmedetomidin)

• Ataranalgézie = opioid+BZD krátkodobě

• Neuroleptanalgézie = opioid+neuroleptikum (droperidol)

• Trankanalgesie = ketamin + BDZ

Cíle analgosedace

• Analgesie

• Psychovegetativní odklonění

• Anxiolýza a amnézie

• Tolerance nutných terapeutických výkonů, sladění s umělou ventilací

• Dostatečná sedace při myorelaxaci

• Stabilizující sedace při oběhové insuf., šoku,sepsi

• Pokles spotřeby kyslíku v limitovaných stavech

• Prevence delirantních stavů

Indikace analgosedace

• Drobné invazivní výkony (dg., th.): chir, gyn, kard

– katetrizace, angioplastika, extrakorporální lithotrypsie, fertilizace in vitro, stomatologické výkony, ORL výkony

• Dlouhodobá resuscitační péče

– multiorgánová dysfunkce, sepse, sy z odnětí alkoholu, opioidů, delirium tremens, posttraumatické, posthypoxycké a postischemické stavy, delirantní stavy

Přenos bolesti na synapsích zadních rohů míšních

podle Carr 1999

Opioidy pro analgosedaci

• fentanyl - Fentanyl-Janssen - 40x úč. než morfin

• alfentanil - Rapifen - 4x úč. než morfin

• sufentanil - Sufenta - 200x úč. než morfin

• remifentanil - Ultiva – analg. úč. srovnatelný s fentanylem

– esterická vazba - štěpen nespec. plazm. a tkáňovými esterázami (EMO)

– rychlý nástup úč. 90 - 120 s

– biologický poločas 8 - 20 min.

– context sensitive half time 3 - 4 min. a nezávisí na délce infuse

• piritramid - Dipidolor

• pethidin - Dolsin

Benzodiazepiny pro analgosedaci

• midazolam - Dormicum – krátký biol. poločas - dobře řiditelný, rychlý nástup úč.

– rozpustný ve vodě - nedráždí žilní stěnu, alerg. reakce

– dlouhé psychomotorické zotavení (5 a více hod)

– V analgosedační kombinaci má midazolam v kombinaci s opioidem prodelirogenní účinek, proto je dnes v této kombinaci nahrazován propofolem

• diazepam - Apaurin, Seduxen, APO-Diazepam, Diazepam Desitin, Diazepam Slovakofarma – dlouhý bilo. poločas (36 h) - špatně řiditelný, pro analgosedaci nevhodný s

vyjímkou některých stavů např. delirium tremens, status epilepticus

Celková anestetika pro analgosedaci

• Propofol - Diprivan, Recofol

– derivát fenolu s ultrakrátkým úč.

• Methohexital - Brietal sodium – barbiturát s ultrakrátkým úč.

• Etomidat - Hypnomidate, Radenarcon – derivát imidazolu s ultrakrátkým úč.

2 – agonisté pro analgosedaci

• stimulace presynaptických 2 receptorů-inhibice uvol. NA

• sedace, anxiolýza, hypotenze, bradykardie

• Clonidin - Catapresan

• Dexmedetomidin - Dexdor

Neuroleptika při analgosedaci

• Droperidol - Xomolix

– butyrofenonové neuroleptikum se středně dlouhým úč.

– vysoký antiemetický a -sympatolycký úč.

– součást neuroleptanalgesie (+fentanyl, sufentanyl)

– ! Nebezpeční prodloužení QT intervalu - torsades de pointes -

• Haloperidol, tiaprid, quetiapin

– Pokud se pacient z analgosedace budí do neklidu

Ketamin

• derivát fencyklidinu • účinky sedativní, amnestické, psychomimetické, celkově anestetické, analgetické, antikonvulzivní • mech. úč. - NMDA rec., opioidní rec., NA, 5-HT, M- rec. • pravotočivý izomer - 2x analget. a hypnoticky účinnější

než racemát - dexketamin - Ketanest - není reg. • nemá kardiodepresivní a respiračně depres. úč. • ! výskyt psychomimetických reakcí - + BDZ • Calypsol, Ketanest, Narkamon • Dnes nová indikace v psychiatrii – farmakoresistentní

deprese

Neiopioidní analgetika při analgosedaci

• Metamizol – derivát aminophenazonu

– analgetikum, antiflogistikum, antipiretikum

– působí periferně i centrálně

– ! riziko agranulocytózy

• Paracetamol

• Nesteriodní antiflogistika

Antidota pro vyblokování analgosedace

• Indikace: při potřebě rychlého odtlumení nebo nebuzení pacienta nejistotě kumulativní dávky nebo podezření na úmyslné předávkování pacienta

Blokátory BZD receptorů • flumazenil - Anexate

– ! vyšší výskyt hypoxemických epizod (Tolksdorf 1990)

Blokátory opioidních receptorů • naloxon - Intrenon, Naloxone WZF Polfa, Narcanti

Blokátory alfa-2 receptorů • tolazolin - Divascol - nespec. antag. 2-rec. • atipamezol - spec. antag. 2-rec

Léčiva a postupy používané při intoxikacích léčivy

Osnova přednášky

• Intoxikace léčivy (IL), příčiny, komplikace

• Obecné zásady terapie

• Přehled základních antidot

• Algoritmus zdravotnického personálu při komunikaci s toxikologickými centry

• Kazuistika

Intoxikace léčivem (IL)

= předávkování lékem (systémové)

• příčiny IL ze strany zdr. personálu (iatrogenní IL) – vědomé (obvykle nejsou život ohrožující) –

resuscitace, neodkladná léčba

– nevědomé (mohou být život ohrožující) – chyba lékaře při preskripci, chyba ošetřujícího personálu při aplikaci

• příčiny IL ze strany pacienta – vědomé – suicidium

– nevědomé - požívání neodevzdaných léčiv a riziko kumulace, neodborná manipulace s dávkovači

Diagnostika IL

Iatrogenní IL IL pacientem

Anamnéza Konfrontace medikačního a infuzního listu s reálným podáváním

Množství a typ léku, doba otravy, zajištění důkazů, léková anamnéza otráveného, vyloučení/potvrzení suicidia

Fyzikální vyšetření Teplota, arteriální tlak, zornice, saturace, pohled, poslech

Laboratorní vyšetření Sérum: KO, glykémie, ABR, minerály, renální funkce, hepatální funkce, markery rhabdomyolýzy Moč: krea, urea, parentní látky či metabolity

Navíc např. žaludeční obsah ev. stolice

Další cílená vyšetření Lékové hladiny, endoskopie, RTG vyšetření, SONO

Komplikace IL

Nejčastějšími komplikacemi IL mohou být:

• Riziko aspirační pneumonie

• Rozvrat vnitřního prostředí

• Akutní renální selhání

• Akutní hepatální selhání

• Hypoxické poškození orgánů po hypoventilaci nebo křečích (málo pravděpodobné při rychlé intenzivistické pomoci)

Obecný algoritmus řešení IL

1. Zabránění další absorbce – stop infuze, vyvolání zvracení a laváž GIT, adsorbencia

2. Kontaktovat TIS – 224 919 293, 224 915 402 3. Zavedení extrakorporálních kontinuálních

eliminačních metod (pokud mají smysl) 4. Podání specifických či nespecifických antidot –

viz dále 5. Podpůrná terapie pro udržení vitálních funkcí –

UPV, kardiopodpora, hydratace, řízená sedace, parenterální výživa atd..

Laváž žaludku

• Používá se fyziologický roztok

• Lze reálně odstranit jen 10-30% látky požité do 60 minut před zákrokem

• Indikace: k požití došlo v době posledních 60 minut, pacient je plně při vědomí nebo zaintubován a reaguje toxin je znám

• Pozn. - u rizikových látek (kyselina, louh nebo ropný destilát, organické rozpouštědlo či detergent) odsáváme tenkou žaludeční sondou

Laváž gastrointenstinálního traktu

Indikace GIT laváže Kontraindikace GIT laváže

Látky špatně vázané aktivním uhlím (vysoce ioinizované soli a malé polární molekuly)

Obstrukce a krvácení z GIT

Požití tablet s prodlouženým uvolňováním Hemodynamická nestabilita

• Používají se roztoky síranu sodného a polyetylenglykolu podané per os nebo NGS v dávce 2l/h až od odchodu čistého rektálního obsahu

Aktivní uhlí

• Jediné nespecifické antidotum nejen pro p.o. intoxikace

• Iniciální dávka 1g/kg, po 2-4h intervalech udržovací dávka 0,5g/kg

• Nedoporučuje se při intoxikacích látkami dobře rozpustnými ve vodě (soli, polární léčiva)

Indikace Kontraindikace

Závažné otravy, kdy elim.metody nejsou účinné

Požití korozivních látek, kdy by zčernání sliznice zamezilo možnosti endoskopického vyšetření

U látek s významným EHC (mohou být podány i i.v.)

Porucha vědomí bez zajištění dýchacích cest

V případech požití tablet s prodlouženým uvolňováním

Obstrukce či krvácení z GITu

Použití extrakorporálních eliminačních metod

• Indikace: příznaky závažné toxicity; nemožnost přirozeného procesu eliminace, u pacientů, kde by elim.metoda zvýšila exkreci aspoň o 30%

• Metody: hemodialýza (HD), hemofiltrace (HF), hemoperfuze (HP), MARS (molekuly absorbující recirkulační systém)

Typy eliminačních metod

• Nezbytné vlastnosti, které musí mít eliminovaná látka

+ MARS – eliminuje i látky vázané na albumin

Příklady použití extrakorp. metod

Léčivo Vhodná metoda

Nízké alifatické alkoholy HD

Lithium HD

Metformin HD, HF

Salicyláty HD, (HP)

Tricyklická antidepresiva, barbituráty HD, HP

Teofylin HF, HP, MARS

Karbamazepin HD, HP

Valproát HD

Diltiazem MARS

Fenytoin MARS

Paracetamol HD, HP až od sérové hladiny 1g/l

Přehled nejdůležitějších antidot

Antidota - rozmístění v rámci poskytovatelů zdravotní

péče • Přednemocniční neodkladná péče - Aktivní uhlí,

Atropin, Ethanol, Flumazenil, Naloxon, Glukagon, Kalcium glukonát, Kyslík, Diazepam, Magnesium sulfát

• Nemocniční neodkladná péče – viz https://www.urgmed.cz/postupy/cizi/2016_antidota_seznam.pdf

• Toxikologické informační středisko – viz https://www.urgmed.cz/postupy/cizi/2016_antidota_seznam.pdf

Kontakt na TIS

• TIS = Toxikologické informační středisko Kliniky pracovního lékařství VFN a 1. LF UK

• Provoz hrazen z dotací MZ ČR

• Telefony:

– 224 91 92 93, 224 915 402 – toxikologické dotazy

– 224 962 244 – toxinologické dotazy

• Email: tis@vfn.cz

• Web: www.tis-cz.cz

Algoritmus komunikace s TIS

Pro dotazy si připravit:

• přesné informace o nehodě, zejm. množství léku, jímž se pacient intoxikoval a hmotnost pacienta

• celé jméno

• rodné číslo

• zdravotní pojišťovnu

• IČP (identifikační číslo pracoviště)

Způsob získání antidota ze zásob TIS

• Seznam antidot je na www.tis-cz.cz – Pro Čechy – sklad v Praze

– Pro Moravu a Slezsko – sklad v Olomouci

• Vyplnit žádanku (na webu záložka Informace pro odborníky/Dostupnost antidot)

• Zajistit kurýrní službu do spádového střediska a zpět

• Podání antidota pacientovi

• Vypracování závěrečné zprávy o výsledku léčby intoxikace

• Uhrazení faktury za antidotum TIS

ŽÁDOST ZDRAVOTNICKÉHO ZAŘÍZENÍ O POSKYTNUTÍ ANTIDOTA Z VŠEOBECNÉ FAKULTNÍ NEMOCNICE -

TOXIKOLOGICKÉHO INFORMAČNÍHO STŘEDISKA (TIS)

• Žádost musí být ve dvojím vyhotovení (jeden tiskopis pro žadatele a jeden pro TIS)

Pacient (jméno, příjmení)…………………………………………………………………………………..

Rodné číslo……………………………………………………………………………………………………

Zdravotní pojišťovna…………………………………………………………………………………………

DIAGNÓZA (slovně + kód MKN 10)………………………………………………...................................

Název léčivého přípravku (antidota)

Množství………………………………………………………………………………………………………..

Předepisující lékař (jméno, příjmení a podpis)

tel. (případně i e-mail): ………………………………………………………………………………………

Razítko zdravotnického zařízení……………………………………………IČO ………………...

POTVRZENÍ O PŘEVZETÍ

Dne ......................................v.........................hodin

jsem převzal/a od službu konajícího lékaře na Toxikologickém informačním středisku Kliniky

pracovního lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze výše uvedené množství

specifikovaného antidota

............................................. .............................................

předal/a převzal/a

jméno, příjmení, podpis (čitelně) jméno, příjmení, podpis čitelně)

Exspirační lhůty předaných balení:

Čísla šarže (čárových kódů) předaných balení:

Kazuistika

• Paní S.B., 170 cm, 76 kg, 80 let

• Po KCH výkonu AVR(bio) - náhradě aortální chlopně; pooperační průběh bez pozoruhodností, extubace, rehabilitace, vertikalizace; pro FS nasazen amiodaron, frekvence pod kontrolou, verze FiS na SR po dvou dnech, pro mírnou bradykardii přechodně několik hodin AAI stimulace,

• Kombinovaná antihypertenzní léčba vč. BB (metoprolol titračně od 12,5 mg/den)

• 5. poop. den epik. el. ex, v ekg SR s AVB I, překlad na standardní odd., kde náhle symptomatická bradykardie při AVB III, frekvence komor 10-15/min

• postupně aplikace 2mg atropinu, bez efektu, pokračováno až do dávky 13-18 mg!!!???

• pacientka převezena na JIP, kanylace a. rad. dx, výměna stimulační elektrody a intubace, řízená ventilace, vzhledem ke známkám výrazné parasympatikolýzy (bilaterální mydriáza, zmatenost, suché sliznice podán po konzultaci KF kont.fysostigmin)

Řešení z pohledu KF

1. Klinický farmaceut volán akutně ke konzultaci, co hrozí při dávce 18mg? Je účinná HD, HF?

2. Potřeba urgentně sehnat antidotum fyzostigmin – urgence podání nejdéle do 2 hodin po intoxikaci (kontakt TIS, žádanka, vyslání kurýra)

3. Hledání optimálního dávkování fyzostigminu (Micromedex, SPC přípravku Anticholium)

4. Nasazení fyzostigminu v kontinuální infuzi

5. Sledování dalšího vývoje a vypracování závěrečné zprávy pro TIS

Aplikace fyzostigminu

• Bolus/kontinuální infuze???

• SPC: 2mg bolus i.v. nebo i.m. a pak 1-4 mg opakovat každých 20 minut jestliže se znovu objeví příznaky otravy (MAX DD???)

• Micromedex/Toxnet: možno též podat kontinuální infuzi s max. denní dávkou 10mg

• Po dohodě s ošetřujícím lékařem jsme nasadili 10 mg v pomalé kontinuální infuzi na 24 hod

• Stabilita: CAVE rozklad světlem - v temné nádobě

Výsledek

• S kontinuální infuzí dalších 6 mg bylo pokračováno i následující den do ustoupení mydriázy, poté STOP

• Pacientka plně při vědomí, hemodynamicky stabilní, SR, ihned přeložena na standardní oddělení a dva dny poté propuštěna do lázní

Děkuji za pozornost… Diskuze???

Doporučená literatura: Marek J. Farmakoterapie vnitřních nemocí

Málek J., Knor J.: Farmakoterapie urgentních stavů Ševela K. Akutní intoxikace v intenzivní medicíně