43
FARMAKOTERAPIE PORUCH MOČENÍ Roman Zachoval
FARMAKOTERAPIE PORUCH MOČENÍ
Roman Zachoval
NOVINKY VE FARMAKOTERAPII
HYPERAKTIVNÍHO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE (OAB)
- mirabegron
- darifenacin
3
Přerušení farmakoterapie u různých skupin léčiv: OAB terapie – nejnižší perzistence k léčbě
0
0
20
30
40
50
60
70
80
90
100
120 240 360 480 600 720
Prostaglandiny
OAB léky
ARBs* Perorální antidiabetika
Statiny Bisfosfonáty
10
Perz
iste
nce (
%)
*ARBs: angiotensin receptor blockers, sartany Days
4
Perzistence k léčbě antimuskariniky – současná výzva terapie
4
0
1
20
30
40
50
60
70
80
90
100
10
Pacie
nti
(%
)
Měsíce
9 10 8 7 6 5 4 3 2 11 12
Solifenacin (n=1,381)
Tolterodin ER (n=1,758)
Tolterodin IR (n=482)
Oxybutynin ER (n=590)
Oxybutynin IR (n=1371)
Propiverin (n=97)
Trospium (n=352)
Darifenacin (n=23)
Flavoxate (n=89)
ER, extended release; IR, immediate release
5
Pacienti přerušují léčbu antimuskariniky nejčastěji z důvodu nedostatečné účinnosti
5
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
Advice of family/friend
Don't like taking ANY medications
Doctor didn't make right treatment decision
Switched to previous medication
Don't like taking medications for too long
Change of insurance status
Another condition/medication
Bladder symptoms stopped/cured
Cost/amount of copay
Learned to get by without medication
Told to stop by clinician/pharmacist
Měl nežádoucí účinky
Switch na novou terapii
Neúčinkoval tak jak jsem očekával
Conditional probability
6
Můžeme dosáhnout optimálního vyvážení?
6
Účinnost Snášenlivos
t Úleva od symptomů OAB Minimum NÚ
Adherence /
perzistence
Maximalizace délky terapie
Optimální vyvážení
Mirabegron – nová strukturální entita i mechanismus
účinku
antimuskarinika
M3 antagonisté
mirabegron
8
Mirabegron - mechanizmus účinku
Nervové dráhy kontroly močového
měchýře
Mechanismus účinku OAB léčiv
8
Mirabegron - farmakologie
mirabegron má nízkou aktivitu na beta1- and beta2-AR
nízká aktivita i na ostatní receptorech (alfa 1A-AR,
muskarinické M2- receptory, NA/DA transportéry)
Lidské
receptory
β1 β2 β3
EC50 (nmol/L) IA EC50 (nmol/L) IA EC50 (nmol/L) IA
Mirabegron – 0.1 – 0.2 1.5 [0.89–3.2] 0.8
Isoproterenol 34 [23–50] 1.0 21 [10–42] 1.0 49 [39–61] 1.0
IA (intrinsic activity – vnitřní aktivita) relativní hodnota vztažená k maximálnímu účinku úplného agonisty isoproterenolu
9
Mirabegron - souhrn klinických dat
10
41 klinických studií
10 552 subjektů
OAB pacienti ve studiích fáze
II/III
8433 pacientů* (5648 užívalo mirabegron)
29 studií fáze I
1800 dobrovolníků
(1462 užívalo mirabegron)
12 studií fáze II/III
8752 pacientů
(OAB, LUTS/BOO, DM)
(5863 užívalo mirabegron)
10
Průměrný počet močení za 24 hodin
-1,34
-1,93 -1,77
-1.59
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Prů
měr
ný
po
čet
m
oče
ní z
a 2
4 h
#
#
ns
# Statisticky významné zlepšení proti placebu
ns: žádné statisticky významné zlepšení proti placebu
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS)
placebo mirabegron mirabegron tolterodin
50 mg 100 mg ER 4 mg
(n=480) (n=473) (n=478) (n=475)
počátek 11.71 11.65 11.51 11.54
0.25 0.43
0.59
11
Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin
-1,17
-1,57 -1.46
-1,27
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Prů
měr
ný
po
čet
epiz
od
inko
nti
nen
ce z
a 2
4 h
# #
ns
# Statisticky významné zlepšení proti placebu
ns: žádné statisticky významné zlepšení proti placebu
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS)
placebo mirabegron mirabegron tolterodin
50 mg 100 mg ER 4 mg
(n=291) (n=293) (n=282) (n=301)
počátek 2.67 2.83 2.89 2.63
0.10
0.29 0.40
13
Průměrný vymočený objem/močení
12,3
24,2 25.6 25.0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
Placebomirabegron
50 mgmirabegron
100 mgtolterodin SR
4 mg
Prů
měrn
ý o
bje
m v
ym
očení/
močení
(mL)
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS)
(n=480) (n=473) (n=478) (n=475)
# # *
156.7 161.1 158.2 158.6
# Statisticky významní zlepšení proti placebu
•Statisticky významné zlepšení proti placebu
12.7 13.3 11.9
14
Epizody urgencí (stupeň 3 nebo 4)
-1,65
-2,25
-1,96 -2,07
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Placebomirabegron
50 mgmirabegron
100 mgtolterodine SR
4 mg
Prů
měrn
á z
měna o
d p
očátk
u
Placebo
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu
epizod urgence (PPIUS, stupeň 3 nebo 4) za 24 hodin (FAS)
(n=479) (n=470) (n=474)
† p=0.005 p=0.14
(n=472)
† p=0.50
Počátek 5.78 5.72 5.97 5.79
mirabegron
50 mg
mirabegron
100 mg
tolterodin SR
4 mg
15
Nykturie
-0,41
-0,56
-0,50
-0,45
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0,0
Placebomirabegron
50 mgmirabegron
100 mgtolterodine SR
4 mg
Prů
měrn
á z
měna o
d p
očátk
u
Placebo
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu
epizod nykturie za 24 hodin (FAS)
(n=428) (n=423) (n=422)
† p=0.022
(n=433)
P=0.52 P=0.20
Počátek 2.22 2.09 2.15 2.14
mirabegron
50 mg
mirabegron
50 mg
tolterodin SR
4 mg
Kvalita života
dotazníky HEOR prokázaly, že mirabegron vedl ke statisticky
významnému zlepšení ve srovnání s placebem při poslední
návštěvě pro:
OAB-q (100 mg, 50 mg mimo parametry spánek a sociální)
pacientskému vnímání stavu měchýře PPBC (50 mg, 100 mg)
TS-VAS (25 mg, 50 mg, 100 mg)
prokázáno zlepšení, ale bez údajů o statistické významnosti
Vliv na práci a denní aktivity
EQ-5D
-0,92
-1,49 -1,42
-1,35 -1,50
-1,62
-2,40
-2,20
-2,00
-1,80
-1,60
-1,40
-1,20
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
Analýza podskupin: Předcházející léčba OAB
Inkontinence
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v
průměrném počtu epizod inkontinence placebo mirabegron 50 mg mirabegron 100 mg
(n=518) (n=360) (n=506) (n=356) (n=336) (n=241)
*
* *
# #
#
# Předchozí léky na OAB = Ne (Bez předchozí léčby)
* Předchozí léky na OAB = Ano (Dříve léčeni)
17
-0,93
-1,67 -1,61 -1,51
-1,84 -1,87
-2,40
-2,20
-2,00
-1,80
-1,60
-1,40
-1,20
-1,00
-0,80
-0,60
-0,40
-0,20
0,00
Analýza podskupin: Předcházející léčba OAB
Močení
Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v
průměrném počtu močení placebo mirabegron 50 mg mirabegron 100 mg
(n=704) (n=624) (n=688) (n=636) (n=460) (n=430)
*
* * #
# #
# Předchozí léky na OAB = Ne (Bez předchozí léčby)
* Předchozí léky na OAB = Ano (Dříve léčeni)
18
Výsledky analýzy podskupin: Přechozí léčba OAB
mirabegron je účinný u pacientů bez předchozí léčby
antimuskariniky i u pacientů, kteří ukončili předchozí
léčbu OAB antimuskariniky.
mirabegron je účinný u pacientů, kteří ukončili
předchozí antimuskarinickou léčbu OAB pro
nedostačnou účinnost.
20
Časté nežádoucí účinky (≥2 % ve kterékoliv léčebné skupině)
Nežádoucí příhody vzniklé při léčbě *
Nežádoucí příhody
n (%)
Placebo
(n=494)
Mirabegron Tolterodin SR 4
mg (n=495)
50 mg
(n=493)
100 mg (n=496)
Hypertenze 38 (7.7) 29 (5.9) 27 (5.4) 40 (8.1)
Nasofaryngitida 8 (1.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 14 (2.8)
Sucho v ústech 13 (2.6) 14 (2.8) 14 (2.8) 50 (10.1)
Bolest hlavy 14 (2.8) 18 (3.7) 9 (1.8) 18 (3.6)
Nachlazení 8 (1.6) 11 (2.2) 10 (2.0) 7 (1.4)
Infekce močových
cest
7 (1.4) 7 (1.4) 9 (1.8) 10 (2.0)
Zácpa 7 (1.4) 8 (1.6) 8 (1.6) 10 (2.0)
21
Dlouhodobá studie bezpečnosti
2 týdny
příprava
1 rok
dvojitě-zaslepená léčba
Léčba
Návštěva 1
Start
Screeningu
tolterodin 4 mg ER (n=813)
mirabegron 50 mg (n=815)
Návštěva 6
Měsíc 12
Návštěva 5
Měsíc 9
Návštěva 4
Měsíc 6
Návštěva 3
Měsíc 3
Návštěva 2
Týden 0 Týden -2
mirabegron 100 mg (n=824) placebo
Konec
studie
Návštěva 3
Měsíc 1
Randomizováno n=2452
Chapple CR et al European Urology Supplements 2012;11(1): e683
22
Časté (≥ 2 % pacientů v jakékoliv léčebné skupině) nežádoucí příhody vzniklé při léčbě
MedDRA (v9.1) termín
mirabegron tolterodin
ER 4 mg
(n=812)
n (%)
50 mg
(n=812)
n (%)
100 mg
(n=820)
n (%)
Hypertenze 75 (9.2%) 80 (9.8%) 78 (9.6%)
Infekce močových cest 48 (5.9%) 45 (5.5%) 52 (6.4%)
Nasofaryngitida 32 (3.9%) 35 (4.3%) 25 (3.1%)
Bolest hlavy 33 (4.1%) 26 (3.2%) 20 (2.5%)
Bolest zad 23 (2.8%) 29 (3.5%) 13 (1.6%)
Zácpa 23 (2.8%) 25 (3.0%) 22 (2.7%)
Chřipka 21 (2.6%) 25 (3.0%) 28 (3.4%)
Sucho v ústech 23 (2.8%) 19 (2.3%) 70 (8.6%)
Sinusitida 22 (2.7%) 18 (2.2%) 12 (1.5%)
Průjem 15 (1.8%) 24 (2.9%) 16 (2.0%)
Bolesti kloubuů 17 (2.1%) 19 (2.3%) 16 (2.0%)
Závratě 22 (2.7%) 13 (1.6%) 21 (2.6%)
Cystitida 17 (2.1%) 11 (1.3%) 19 (2.3%)
Tachykardie 8 (1.0%) 19 (2.3%) 25 (3.1%)
22
Dlouhodobá studie bezpečnosti
Souhrn vybraných příhod
Kategorie mirabegron 50 mg
(n=812)
mirabegron 100 mg
(n=820)
tolterodin ER 4 mg
(n=812)
Prodloužení QTc 3 (0.4%) 2 (0.2%) 3 (0.4%)
Hypertenze 89 (11.0%) 83 (10.1%) 86 (10.6%)
Srdeční arytmie 32 (3.9%) 34 (4.1%) 49 (6.0%)
Retence moči* 1 (0.1%) 1 (0.1%) 3 (0.4%)
Akutní retence moči 0 1 (0.1%) 1 (0.1%)
Přecitlivělost 45 (5.5%) 44 (5.4%) 42 (5.2%)
Synkopa/Záchvat 1 (0.1%) 0 1 (0.1%)
Hepatotoxicita 17 (2.1%) 19 (2.3%) 15 (1.8%)
23
Průměrná změna tepové frekvence od počátku do poslední návštěvy, měřená v pacientském deníku
Studie zahrnovala: 178-CL-049.
Horizontální sloupce představují 95% intervaly spolehlivosti (IS) pro korigovaný průměr. Oblast ve středu symbolu je proporcionální
celkovému počtu pacientů v porovnávaných léčebných skupinách. Korigovaný průměr a 95% IS byli počítány s použitím ANCOVA modelu s
léčebnou skupinou, pohlavím, údaji před studií a rozšířenou zeměpisnou oblastí jako fixními faktory a počátkem jako spoluproměnnou.
ANCOVA: analýza kovariance; M: mirabegron; T: tolterodin ER 4 mg.
mirabegron 100 mg (n=802)
tolterodine ER 4 mg (n=792)
mirbegron 50 mg (n=491)
4
Zvýšení versus
počátek
0
Bez rozdílu
1 -4
Snížení versus počátek
-3 -2 -1 2 3
24
Údery za minutu
Astellas nepublikovaná data
PERSISTENCE IN THE TREATMENT OF OAB WITH MIRABEGRON IN A MULTICENTER CLINICAL STUDY
Mašata J. (1), Švabik K. (1), Hanuš T. (2), Krhut J. (3)
Zachoval R. (4), Halaška M.(5)
1 Dept. of Obstet. Gynecol., 1st Faculty of Med., Charles Univ. and Gen. Faculty Hosp., Prague, Czech Republic 2 Dept. of Urology, 1st Faculty of Med., Charles Univ. and
Gen. Faculty Hosp., Prague, Czech Republic 3 Dept. of Urology, Univ. Hosp., Ostrava, Czech Republic 4 Dept. of Urology, Thomayer Hosp.Prague, Czech Republic 5 Dept. of Obstet. Gynecol., 1st Faculty of Med., Charles
Univ. and Hosp. Bulovka, Prague,Czech Republic
PERSISTENCE IN THE TREATMENT OF OAB WITH MIRABEGRON IN A MULTICENTER CLINICAL STUDY
Discussion Persistence with anticholinergic treatment of OAB after 12 months is generally about 25-30 % (Wagg A, et al.); with the Mirabegron treatment in our study it was approximately 71 %.
Conclusions Our hypothesis, that persistence in treatment with Mirabegron would be relatively high due to reduced side effects and minimal early study termination due the low efficacy of this drug, was confirmed by our results: high rate of persistence with Mirabegron at 12 months (2 weeks) check-up (71%).
Wagg A, et al. , BJU International, 2012;110:1767-1774
Persistence with mirabegron in patients with OAB
70,9
73,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 90 180 270 360
time (days)
% o
f patients
continuin
g t
he s
tudy
27
27
Darifenacin
28
28
Anticholinergika – terapie 1. volby OAB
Kontrakce močového měchýře je způsobena:
– - uvolněním acetylcholinu z cholinergních
– nervových zakončení
– - stimulací muskarinových receptorů m.
– detrusor
Muskarinová receptorová sensitivita je u pacientů
s OAB zvýšena
Mechanizmus účinku anticholinergik
je zprostředkován muskarinovými receptory
M3 receptory jsou primárními mediátory detruzorové kontrakce
Anticholinergika mohou ovlivňovat jiné subtypy receptorů než M3
Sphincter
Detrusor
smooth muscle
Pelvic
floor
Ureter
1. Andersson KE. Lancet Neurol 2004;3:46–53
2. Stevens L, et al. Eur Urol 2007;52:531–8
3. Chess-Williams R, et al. J Auton Pharmacol 2001;21:243–8
Background: antimuscarinics
29
29
Lokalizace a funkce muskarinových receptorů v lidském těle
Andersson K-E. Lancet Neurol 2004;3:46–53
Collison DJ, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:2633–41
Lokalizace Funkce
M1 Mozková kůra, hippocampus, slinné žlázy, oko
Kongnitivní funkce a paměť, sekrece slin a slz
M2 Hladké svalstvo, hippocampus, mezimozek, myokard, oko
Srdeční činnost, sekrece slz
M3 Hladké svalstvo, slinné žlázy, oko, mozek
Kontrakce močového měchýře, střevní motilita, sekrece slin a slz, akomodace vizu
M4 Striatum, slinné žlázy ?
M5 Substantia nigra, oko ?
Background: M3 selectivity
30
30
Darifenacin – vysoce receptorově selektivní anticholinergikum
Poměr afinity M3 vs M1 M3 vs M2 M3 vs M4 M3 vs M5
Darifenacin 9.3 59.2 59.2 12.2
Oxybutynin 1.5 12.3 6.9 27.0
Tolterodine 0.6 3.6 7.3 6.3
Trospium 1.5 1.3 2.0 4.6
Propiverine 0.6 9.6 2.8 0.8
Solifenacin 2.5 12.6 – –
Background: M3 selectivity
31
31
Darifenacin - poměr selektivity M3/M1
Poměr in vitro vazebné afinity (pKi) pro lidské receptory M3:M1
Darifenacin1
Tolterodine1
Oxybutynin1
Trospium1
Solifenacin2
M3 selektivní M1 selektivní
1.7
9.3
1.5
1.5
2.5
Background: M3 selectivity
32
32
Darifenacin - poměr selektivity M3/M2
4
59
12
1.3
13
M3 selektivní M2 selektivní
Darifenacin1
Tolterodine1
Oxybutynin1
Trospium1
Solifenacin2
Poměr in vitro vazebné afinity (pKi) pro lidské receptory M3:M2
Background: M3 selectivity
33
33
M3 orgánová selektivita
M1 and M2 receptory hrají důležitou roli ve funkci CNS a
kardiovaskulárního systému
– - role M1 receptorů na kognitivní funkci
– - ovlivnění M2 receptorů může způsobit bradykardii a snížení srdečního
výkonu
Background: M3 selectivity
34
34
Darifenacin – klinické studie
Fáze I-III
– 98 klinických studií
– 10,514 pacientů
– 7,363 darifenacin 3.75 mg – 75 mg denně
– 1,216 darifenacin – 24 týdnů
– 672 darifenacin - 52 týdnů
– 46 jedinců 75 mg for 6 days (5 x maximální doporučená dávka)
– 716 darifenacin – 2 roky
Fáze IV
– darifenacin vs placebo u pacientů nad 65 let
– darifenacin – ovlivnění kognitivních funkcí
– darifenacin vs tolterodin při hodnocení KV činnosti u zdravých jedinců
35
35
Redukce epizod inkontinence
p=0.004
p<0.001
Placebo
Darifenacin
7.5 mg
Darifenacin
15 mg Placebo
Media
n c
hange fro
m b
aselin
e in
incontinence e
pis
odes p
er
week a
t 12 w
eeks (
%)
0
–80
–70
–60
–50
–68.4
–76.8
–53.8
–58.3
36
36
Zlepšení symptomů OAB
Darifenacin 7.5 mg Darifenacin 15 mg Placebo
Media
n c
hanges fro
m b
aselin
e
at
12 w
eeks (
%)
*** ***
*** ***
**
***
Micturitions/day Urgency episodes/day
Bladder capacity
(mean volume voided)
0
–5
–10
–15
–20
0
–10
–20
–30
–40
20
15
10
5
0
–16.6
–9.1
–17.4
–9.9
–29.0 –29.0
–14.3 –16.7
17.5
4.9
9.6
3.9
37
37
Souhrn účinnosti:
signifikantní zlepšení symptomů OAB při léčbě 12 týdnů
stabilní účinek po 2 letech
dobrá účinnost u starších pacientů
38
38
Ovlivnění paměti
ns = not statistically significant, *p<0.05 vs placebo
Mean change from baseline measured in all cognitive tests
Placebo Darifenacin 7.5 mg Dicyclomine 20 mg Darifenacin 15 mg
Kay GG, et al. BJU Int 2005;96:1055–62
Speed of spatial
working memory
Speed of numeric
working memory
*
* msec
24.5
–10.0
9.9
–26.6
47.5
–10.2
–24.2 –30.4
–40
–20
–10
0
10
20
30
40
50
–30
*
–12.9
8.5
–9.5
29.6
Speed of picture
recognition
Impro
ved p
erf
orm
ance
ns ns
ns
ns
ns
ns
39
39
Placebo (n=66)
Ovlivnění kognitivních funkcí
Darifenacin 7.5 mg (n=70) Darifenacin 15 mg (n=61)
Choice
reaction time
−16
0
8
16
4
−8
12
−12
−4
ns
ns
Change from
baseline (msec)
ns
Delayed word
recognition sensitivity
0
0.02
0.04
0.06
−0.02
ns
0.08
0.10
Change from
baseline (SI)
Memory
scanning
0
0.05
0.15
0.20
0.10
ns
ns
Change from
baseline (SI)
Impro
ved p
erf
orm
ance
40
40
Ovlivnění srdeční frekvence
Darifenacin 7.5 mg Darifenacin 15 mg Dicyclomine 20 mg Placebo
He
art
rate
vari
ab
ility
(%
)
0
50
20
40
30
10
**
Healthy volunteers (n=27) in a four-way, crossover study
Heart
rate
(bpm
)
50
64
52
56
60
58
54
62
**
41
41
Ovlivnění srdeční frekvence
Time post-dose on Day 7 (hours)
Tre
atm
ent
diffe
rence
in c
hange fro
m
baselin
e in m
ean
hourly h
eart
rate
(bpm
)
Tolterodine ER minus placebo
Darifenacin minus placebo
*
* *
***
0 2 3 4 5 6 7 8 10 12 13 14 21 22 23 24 17 18 19 20 9 11 15 16 1
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
–1.0
–2.0
–3.0
* *
Study 3: randomised, double-blind, crossover in volunteers
42
Cílem nových preparátů je zvýšení perzistence a adherence
0
0
20
30
40
50
60
70
80
90
100
120 240 360 480 600 720
Prostaglandiny
OAB léky
ARBs* Perorální antidiabetika
Statiny Bisfosfonáty
10
Perz
iste
nce (
%)
*ARBs: angiotensin receptor blockers, sartany Days
Mirabegron + Darifenacin
poskytuje vyvážení mezi účinností a bezpečností
potenciál zlepšení perzistence OAB terapie, která je v
současné době nízká
43
