Genetické choroby

Doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Genetické choroby

• 20% pediatrických pts.• 50% spontánních abortů• POUZE non-letální mutace genetická ch.

• hereditární = získané od jednoho z rodičů• familiální = děděné přes generace • kongenitální = přítomné při narození

– kongenitální syfilis, toxoplasmóza– X … Huntingtonova choroba (3.- 4. dekáda)

Genetické choroby

• 1. Mendelovské choroby– defekt jednoho genu s velkým efektem

• 2. Multifaktoriální choroby– polygenní– > 2 geny s malým efektem + zevní prostředí

• 3. Cytogenetické choroby– chromozomální aberace počtu / struktury

Mendelovské choroby

• > 5000 chorob• autozomálně dominantní• autozomálně recesivní • X-vázané (recesivní)

• pleiotropismus – různý fenotyp

Autozomálně dominantní choroby

• AA + aa Aa + Aa + Aa + Aa (vzácně)• Aa + aa Aa + Aa + aa + aa (častěji)• 1 rodič postižen (heterozygot)• dítě – heterozygot (50% riziko)• M ~ Ž

• 50% redukce genového produktu klinické symptomy

Autozomálně dominantní choroby

• Nervový systém – Huntingtonova choroba, neurofibromatóza 1 a 2

• Močový systém– polycystická choroba ledvin (adultní typ)

• GIT– familiální polypóza tlustého střeva

• Skeletální– Marfanův syndrom, Ehlers-Danlosův syndrom(y)– osteo-, dentino-, amelogenesis imperfecta, achondroplazie

• Metabolismus– familiální hypercholesterolemie, akutní intermit. porfyrie

Marfanův syndrom

• Antoine Marfan• abnormalita fibrilinu 1 (elastická vlákna)• FBN1 gen (15q21), > 100 mutací• prevalence 1 : 20.000• 75% případů familiální

• skelet + oko + CVS

Marfanův syndrom

• Skelet– elongovaný habitus + dolichostenomelia + arachnodaktylie– gotické patro– hyperextensibilita kloubů– deformity hrudníku (pectus excavatum / carinatum)

• Oko– bilaterální dislokace čočky (ectopia lentis)

• Plíce – spontánní pneumotorax

Marfanův syndrom

• CVS - nejzávažnější (fragmentace elastických vláken)– aneurysma ascendentní aorty– disekce aorty – příčina smrti– aortální insuficience– myxoidní degenerace mitrální chlopně

„floppy valve syndrome“ (prolaps mitralis)

Ehlers-Danlosův syndrom(y)

• Edward Ehlers, Henri-Alexandre Danlos• defekty syntézy / struktury kolagenu 18 typů kolagenu• 10 variant E-D syndromu

• hyperextensibilita kůže (cutis laxa) a kloubů• porucha hojení ran• ruptura střeva a velkých tepen• brániční hernie

Familiální hypercholesterolemie

• prevalence 1 : 500, nejčastější• LDL receptor (19p, 150 mutací)

– na hepatocytech (75%), LDL v krvi 2,5 dne• mutace genu

– akumulace LDL v krvi (4,5 dne)– LDL makrofágy (scavenger receptor) + cévní stěna

• heterozygoti: 2-3krát vyšší LDL• homozygoti: 5krát vyšší LDL

– smrt okolo 15. – 20. roku (infarkt myokardu)

Familiální hypercholesterolemie• klinické příznaky

– xantom = akumulace pěnitých makrofágů– xantelasmata na víčkách, arcus senilis corneae – xantomy nad extensory, ve šlachách

!!! riziko arteriosklerózy + komplikací • terapie – LDL-aferéza

• Nobelova cena (1985)– J.L. Goldstein + M.S. Brown

Neurofibromatózy• defekt buněk z neurální lišty• Neurofibromatóza 1 (F. D. von Reckinghausen)

– neurofibromin (17q), GTPáza aktivující protein, 1:3.500– mnohočetné neurofibromy (plexiformní) + pigmentace kůže

(cafe-au- lait, > 5) + hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky)– lokální komprese + maligní transformace

• Neurofibromatóza 2– merlin (22q), cytoskeletální protein, 1: 25.000– bilaterální schwanomy n. acusticus (hluchota) + mnohočetné

meningeomy + pigmentace kůže (cafe-au- lait)

Autozomálně recesivní choroby

• největší skupina• POUZE když obě alely mutantní (homozygot)• rodiče zdraví (heterozygoti, nosiči)

– příbuzenské sňatky• aa + aa aa + aa + aa + aa• dítě homozygot (25% riziko)

• metabolické choroby - enzymopatie• hematopoetické choroby - thalasémie, srpkovitá anémie

Autozomálně recesivní choroby

• cystická fibróza• fenylketonurie• galaktosemie• lysosomální střádavé choroby• Wilsonova choroba• hemochromatóza• glykogenózy

Cystická fibróza (mukoviscidóza)

• velmi častá AR choroba v kavkazské populaci• frekvence nosičů 1 : 25-30• prevalence 1 : 2.000• primární defekt transportu Cl- iontů přes epitel • cAMP-dependentní CFTR

– cystic fibrosis transmembrane conductance regulators

• CFTR gen (7q31-32), 300 mutací• 70% pts.: mutace δF508

Cystická fibróza

• defektní CFTR defekt transportu Cl- přes membránu epiteliální buněk všech exokrinních žlaz epitel nepropustný pro Cl-

dehydratovaný viskózní produkt produkt s obsahem NaCl

Cystická fibróza

• GIT - pankreas (80% pts.)– viskózní hlen v dilatovaných vývodech– atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny)– fibrocystická choroba– malabsorpce tuků + vitaminů A, D, E, K

Cystická fibróza

• GIT – malé GIT žlázky– novorozenec: viskózní mekonium obstrukce tenkého

střeva ruptura peritonitis• GIT - žlučovody

– sekundární biliární cirhóza

• M pohlavní trakt – vas deferens, epididymis– infertilita (95% mužů)– může být jediný projev (typ mutace)

Cystická fibróza

• Plíce - dilatace bronchiolů a bronchů sekundární infekce bronchiektasie + abscesy– S. aureus + P. aeruginosa + Burkholderia

cepacia plicní hypertense cor pulmonale

HCD: chronická sinusitis, nosní polypy

Cystická fibróza

• diagnostika – slané dítě - matka– potní chloridový test (iontoforéza)– sekvenace CFTR genu

• léčba – symptomatická

• délka života - 30 let

Fenylketonurie

• Asbjørn Følling (1934), gen 12q, 1: 12.000• = nedostatek Phe hydroxylázy (Phe Tyr) hyperPheemie a PKU• normální při narození 6. M symptomy• mentální retardace, křeče + poruchy chůze, řeči• albinismus• Phe intermediáty v moči + zápach potu (myšina)• screening: Guthrie test bez Phe dieta

Fenylketonurie - varianty

• mateřská PKU– matka s PKU - Phe transplacentální transport dítě – těžký mentální defekt (ačkoli heterozygot!) - DIETA!!!

• benigní hyperPheemie– částečný deficit– typické znaky PKU nepřítomny

• deficit dihydropteridin reduktázy (DHPR)– nelze léčit dietou

Galaktosemie

• = porucha metabolizmu galaktózy, 1: 57.000• chybí galakto-1-fosfát-uridyltransferáza, gen 9p• laktóza (mléko) glukóza + galaktóza glukóza akumulace galaktosa-1-fosfátu a galaktitolu• po požití mléka zvracení a průjem• ikterus + hepatomegalie• játra + oko + mozek• steatóza cirhóza + katarakta + mentální retardace• DIETA !!!

Hemochromatóza

• gen HFE (6p)(C282Y), 1: 220• = vychytávání Fe v tenkém střevě depozita hemosiderinu• játra + pankreas + kůže + srdce • muži, > 40 let• pigmentovaná (čokoládová) cirhóza HCCa• fibróza pankreatu DM (bronzový diabetes)• kožní pigmentace• intersticiální fibróza myokardu

Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace)

• S.A.K. Wilson• = porucha metabolizmu Cu, gen ATP7B (13)• defekt inkorporace Cu do ceruloplasminu akumulace: játra + mozek + oko• steatóza, akutní / chronická hepatitis, cirhóza• bazální ganglia (neurologické symptomy)• Kayser-Fleischerův zelenohnědý prstenec• detekce Cu: kyselina rubeanová, Timm

Glykogenózy

• = defekty syntézy / degradace glykogenu • 12 forem

• biopsie: glykogen v bb. světlá cytoplazma, PAS +, Bestův karmín +

Glykogenózy

• Glykogenóza I (von Gierke)– glukoso-6-fosfatáza– hepatální (hepatorenální) forma– hepatomegalie + hypoglykémie

• Glykogenóza II (Pompe)– kyselá maltáza (lyzozóm)– kardiomegalie (smrt do 2 let), lehká hepatomegalie

• Glykogenóza V (McArdle)– svalová fosforyláza– myopatická forma (svalové křeče při cvičení, myoglobinurie)

Lysosomální střádavé choroby

• tesaurismózy• lysosomy: hydrolytické enzymy• = defektní katabolismus sfingolipidů a

mukopolysacharidů

• akumulace v lysosomech makrofágů• 35 chorob

Sfingolipidózy

• Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza)– defekt α-podjednotky hexosaminidázy A– Židé Ashkenazi– mozek (neurony + glie) + retina („třešňová skvrna“)– mentální retardace + slepota– smrt ve 2-3 letech

Sfingolipidózy

• Niemann-Pickova choroba– defekt kyselé sfingomyelinázy– makrofágy + mozek– slezina + játra + kostní dřeň– smrt ve 3 letech

Sfingolipidózy

• Gaucherova choroba– defekt glukocerebrosidázy– makrofágy (Gaucher bb.): „wrinkled tissue

paper“, slezina (červená pulpa), játra (sinusy), kostní dřeň

– typ I: hepatosplenomegalie + dospělost– typ II: letální (CNS)– typ III: intermediární

Mukopolysacharidózy

• defektní degradace MPSs• dermatan-, heparan-, keratan-, chondroitin- sulfát• játra + slezina + srdce + krevní cévy • hrubé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky,

mentální retardace• 7 variant• MPS I: Hurler – L-iduronidáza• MPS II: Hunter (X-vázaná) – L-iduronát sulfatáza

X-vázané choroby• Y-vázané choroby nejsou známy• X-vázané recesivní

– xx + xy xx + xx + xy + xy– heterozygotní matky synové– dcery - 50% přenašečky, 50% zdravé – POUZE synové postiženi - 50% nemocní, 50% zdraví– xx + xy xx + xx + xy + xy– děti nemocného otce – synové zdraví, všechny dcery přenašečky

• X-vázané dominantní – vzácné– vitamin D – rezistentní rachitis (hypofosfatémie)

Hemofilie A a B

• hemofilie A: faktor VIII, 1: 10.000• 30% nová mutace• < 1% aktivity symptomy• 15% pts. protilátky x FVIII• snadno modřiny, masivní krvácení po traumatu• spontánní krvácení do kloubů (hemarthros)

deformity• hemofilie B: faktor IX (Christmasova ch.), 1: 50.000

Duchennova muskulární atrofie

• = absence dystrofinu (všechny typy svalů), 1: 3.500• porucha kontraktility svalů• svalová slabost lipomatózní atrofie• lýtka, DKK, ramena• dýchací svaly respirační insuficience

• Beckerova muskulární dystrofie – abnormální forma dystrofinu– méně těžké postižení

Multifaktoriální choroby

• Diabetes mellitus II. typu• Systémová arteriální hypertenze• Dna• Schizofrenie, bipolární porucha• Kongenitální srdeční vady• Muskuloskeletální abnormality (rozštěpy)• Nádory (prs, ovarium, střevo)

Dna• geneticky podmíněná porucha metabolismu kyseliny

močové (konečný produkt metabolismu purinů hyperurikémie)

• akumulace UA krystalů ve tkáních• rekurentní ataky akutní artritidy - precipitace krystalů

monosodium urátu v kloubech• formování velkých agregátů krystalů - tofy• chronická destrukce kloubů - deformity• poškození ledvin • M > Ž

• 1. primární dna (90%)– neznámý enzymatický defekt

• 2. sekundární dna (10%)– známá příčina hyperurikémie obrat NKK – leukemie, myeloproliferace, léčba exkrece - chronická renální choroba přísun – zvěřina, červené víno– Lesch-Nyhanův syndrom – kompletní defekt HGPRT

• X-vázaný, mentální retardace, automutilace

Dna

Dna - morfologie• 1. akutní arthritis

– palec (podagra), kotník, pata, koleno (gonagra), rameno (omagra), zápěstí (chiragra) – intenzivní bolest

– deposita Na+ urátových krystalů v synovii zánět• 2. chronická tofaceózní arthritis

– dlouhodobá precipitace – tofy– + zánět (lymfocyty, histiocyty, obrovské bb.)– destrukce chrupavky, fibróza synoviální membrány, ankylóza

• 3. dnavá nefropatie - 3 formy– krystaly v tubulech (papily) + tofy + UA konkrementy

Dna• tofy – okolí kloubů, bursa olecrani, bursa praepatellaris,

boltec• urátové krystaly rozpustné ve vodě !!!

– fixace biopsie v absolutním alkoholu, AgNo3 – otáčí rovinu polarizovaného světla

• pts. se dnou – obezita, riziko hypertenze + arteriosklerózy

• klinicky - 3 stádia– 1. asymptomatická hyperurikémie– 2. akutní artritis - ataky akutní bolesti (dny-týdny), bez bolesti

(měsíce-roky)– 3. chronické změny - tofy, ankylóza kloubů, 20% ChRI

Cytogenetické choroby

• alterace počtu / struktury chromosomů• autosomy x gonosomy• cytogenetika

– metafáze buněčného cyklu (kolchicin) - Giemsa barvení (G-proužky) - fotografie - karyotyp

• 2 sady po 23 chromosomech– 22 párů autosomů, 2 gonosomy (XX / XY)

• cytogenetické choroby relativně časté!!!– 1:160 novorozenců; 50% spontánních potratů

Cytogenetické choroby

• euploidie - norma 46 (2n)• polyploidie (3n / 4n) - spontánní abort• aneuploidie (x*n y) • trisomie (2n+1) 47

– slučitelné se životem• monosomie (2n-1) 45

– autosomální - neslučitelné se životem– gonosomální - slučitelné se životem

Strukturální abnormality

- zlom chromosomu → ztráta nebo přestavba (rearrangement)

Translokace - balancovaná reciproční → 46 chromosomů- centrická fúze (robertsoniánská) → velký chromosom a malý chromosom (ztracen) → 45 chromosomů

Delece: ztráta části chromosomu

Inverse: 2 zlomy → otočení → zpětná fúze

Downův syndrom

• = trisomie 21 (47) věk matky

< 20 let: 1 : 1.500> 45 let: 1 : 25 !!!

• nejčastější

Downův syndrom

• vyšší riziko– akutní leukémie

• akutní megakaryocytární leukémie– Alzheimerova choroba– srdeční komplikace

• defekt atrioventrikulárního septa

Další trisomie

• Edwardsův syndrom (1 : 8.000)= trisomie 18

• Patauův syndrom (1 : 15.000)= trisomie 13

Gonosomální choroby

• karyotypy od 45(X0) do 49 (XXXXY) - slučitelné se životem

• norma – u žen 1 z X chr. inaktivován (všechny somatické bb. Barrovo tělísko)

• ! mužský fenotyp kódován Y

Klinefelterův syndrom

• 47 XXY, 1 : 1.000• mužský hypogonadismus• další X chromozóm mateřský / otcovský• vyšší věk matky, ozáření rodičů• dlouhé DKK + eunuchoidní habitus• chybí ochlupení• gynekomastie• testikulární atrofie azoospermie sterilita

Turnerův syndrom

• 45 X0, 1 : 3.000• ženský hypogonadismus• růstová retardace, široký hrudník• tlustý krk (cystický hygrom)• infantilní prsy + zevní genitál• atrofie ovarií primární amenorea• hypotyreóza, podkovovitá ledvina• CVS – dvojcípá aortální chlopeň, koarktace

Prenatální diagnostika• materiál

– amniocentesa - analýza fetálních bb. z plodové vody– biopsie choriových klků– pupečníková krev (kordocentesa)

• cytogenetická analýza (karyotyp - Down)• biochemická aktivita enzymů (Tay-Sachs)• analýza genů (CF gen - PCR)• pohlaví fétu (X-vázané choroby - hemofilie)• USG – nuchální translucence (Down)