13-6-2018

1

Hematologie voor de internist 2018

Marjolein Donker

Inger Nijhof

Opvallende trends binnen de hematologie anno 2018

Hematologische maligniteiten: hoe vaak komt het voor? Oudere patiënten

• Hematologische ziekten komen met name voor bij oudere patiënten

Bron: www.hematologienederland.nl

Oudere patiënten

• Zij ondervinden meer bijwerkingen van intensieve behandeling, maar hebben er wel baat bij tov niet/minder intensief behandelen

Death rates (within 8 weeks from AML diagnosis) according to age and palliative vs intensive treatment

Juliusson G Blood. 2009;113:4179-4187

13-6-2018

2

Van chemo naar pil

Waarom al die pathways?? B-cel receptor (BCR) reguleert: • proliferatie • differentiatie • apoptose • cel migratie

Meer diagnostiek voor meer gerichte therapie

• AML: FLT3, IDH1 en 2

• DLBCL: Cmyc, bcl2, bcl6

• CLL: 17p

• JAK2

• BCR-ABL

www.drugoffice.gov

Veel bijwerkingen op gebied interne geneeskunde

• Infecties bij de immuungecompromitteerde patiënt

• Trombose (bv len-dex bij multipel myeloom)

• Endocrinologisch door immuuntherapie: PD1, PDL1

• Cytokinerelease-syndromen: CAR-T, bispecifieke Ab

• Differentiatie-syndroom: ATRA, nu ook bij IDH-remmers

• Hypertensie, boezemfibrilleren: ibrutinib

• Hypertensie, decompensatio cordis, pulmonale hypertensie: carfilzomib

• Pulmonale hypertensie, cardiovasculaire bijwerkingen: TKI’s (bij CML)

Meer nieuwe middelen meer afkortingen…

• Verklarende woordenlijst voor de dienst

• Door targeted therapy exponentiële toename nieuwe middelen

13-6-2018

3

Steeds duurdere behandelingen

• ‘Financial toxicity’

www.dienst.nl

(Non-Hodgkin) Lymfoom

Meer dan 40 verschillende soorten NHL: weerspiegeling van de complexe ontwikkeling en uitrijping van normale lymfocyten (afweercellen)

Lymfomen Maligne Lymfomen

• Hooggradig

• Laagradig

• Aggressief

• B symptomen

• Tumorlysis

• Curatie mogelijk

• VB DLBCL/Burkitt

• Indolent

• Weinig kliniek

• Lange overleving,

maar ‘geen curatie’

• VB CLL/FL

NHL-B trial , Ann Oncol 2008 Pfreundshuh:

CHOP-21 (n=232)

CHOEP-21 (n=244)

CHOP-14 (n=238)

CHOEP-14 (n=245)

M o n t h s

40 35 30 25 20 15 10 5 0

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

CHOP-21 (n=232)

CHOEP-21 (n=244)

CHOP-14 (n=238)

CHOEP-14 (n=245)

Rituximab bracht pas echt winst

• .

Coiffier NEJM 2002

13-6-2018

4

Zijn alle DLBCL hetzelfde?

Alizadeh, Nature 2000

GCB en ABC Niet hetzelfde na R-CHOP

Overleving na R-chemotherapie, Fu JCO 2008

ABC

R CHOP R2-CHOP= met lenalidomide

Nowakowski JCO 2015

Wat is te verwachten in de toekomst? Nieuwe ontwikkelingen behandeling

• Nieuwe antistoffen

• ‘Antibody drug conjugates’

• Middelen die het immuunsysteem activeren

• Immuuntherapie m.b.v. T cellen

• ‘Gerichte’ behandeling: slimme remmers

– Targeted therapy ‘in de cel’

– Interactie met ‘micro-omgeving’

13-6-2018

5

IMMUUNTHERAPIE B-cel maligniteiten: belangrijkste vooruitgang afgelopen 20 jaar!

Hoe werkt een antistof en ‘what’s new’?

• subcutane toediening

• rituximab biosimilars

• andere CD20 antistoffen: – ofatumumab

– obinutuzumab: in de eerste lijn geen overlevingsvoordeel, als rituximab refractair wel

Checkpoints afweersysteem: rem op het afweersysteem loslaten

• Eigen afweercellen van een patiënt (T cellen) kunnen tumorcellen herkennen

• Deze T cellen worden echter afgeremd

NY Times, 9 december 2012

A Breakthrough Against Leukemia using altered T cells

In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia

CD19-CAR-T cellen bij acute lymfatische leukemie: 90% complete remissie; langdurige remissies

-curatieve therapie voor refractaire maligniteiten -2018: CD19 CAR-T’s FDA approved voor B-ALL en B-cel lymfoom

A representation of the CAR-T therapy process is shown

Lekha Mikkilineni, and James N. Kochenderfer Blood

2017;130:2594-2602

©2017 by American Society of Hematology

13-6-2018

6

CD19 expressie normale en maligne B-cellen CAR-T cellen: wat gebeurt er na infusie?

• na infusie expanderen de CAR-T cellen zich in het lichaam (‘levend medicijn’)

• de T cellen en monocyten maken allerlei cytokines die de afweerreactie versterken (en ook bijwerkingen veroorzaken); o.a. IL6, IFN, IL1

Efficacy in multicenter CD19 CAR T trials in adult NHL

Study/Sponsor

Product N Best ORR

Best CR

rate

ZUMA1 / Kite

CD19/CD3z/CD28

108 82% 58%

JULIET / Novartis

CD19/CD3z/4-1BB

81 53% 40%

TRANSCEND / Juno

CD19/CD3z/4-1BB

65 80% 55%

F/U mo

N Durable ORR

Durable CR rate

Ref

12 108 42% 40% Neelapu et al, NEJM 2017

6 46 37% 30% Schuster et al, ASH 2017

6 38 47% 42% Abramson et al, ASH 2017

Best response Durability

Bijwerkingen CAR-T celtherapie

• CRS (cytokine release syndrome)

– hoge koorts, koude rillingen, lage bloeddruk, ademnood, spierpijn

– 20-30% van de patiënten belandt op de IC!

• CRES (CAR T-related encephalopathy syndrome)

– afasie, trillen, sufheid, hoofdpijn, epileptische insulten; zeldzaam: hersenoedeem

• Lage bloedcellen: bloedingen, infecties, transfusies

• Verdwijnen normale B cellen

– lage afweer-eiwitten, infecties

CRS MANAGEMENT

Cytokine Release Syndrome Grading Assessment

Extensive co-

morbidities,

older age?

Treatment

Grade 1: • Fever (defined as ≥38.3oC) • Constitutional symptoms

N/A

• Vigilant supportive care • Assess for infection • Treat fever and neutropenia if present, monitor fluid

balance, antipyretics, analgesics as needed

Grade 2: • Hypotension: responds to fluids or one low dose

vasopressor • Hypoxia: responds to <40% O2 • Organ toxicity: Grade 2

No

• As above for grade 1 • Monitor organ function closely • Monitor with continuous cardiac telemetry and pulse

oximetry

Grade 2: • Hypotension: responds to fluids or one low dose

vasopressor • Hypoxia: responds to <40% O2 • Organ toxicity: Grade 2

Yes • As above for grade 2 • Consider tocilizumab (8 mg/kg intravenously over 1

hr, do not exceed 800 mg) ± corticosteroids (e.g. methylprednisolone 1 mg/kg BID or dexamethasone 10 mg q6hrs)

Grade 3: • Hypotension: requires multiple vasopressors • Hypoxia: requires ≥40% O2 • Organ toxicity: grade 3 or grade 4 transaminitis

N/A

Grade 4: • Mechanical ventilation • Organ toxicity: grade 4 excluding transaminitis

N/A

• As above for grade 2/3 • Corticosteroids (e.g. methylprednisolone 1 g/day x3,

followed by a rapid taper consisting of 250 mg BID x2 days, 125 mg BID x2 days and then 60 mg BID x2 days)

Belangrijkste: - Zorgvuldige monitoring - 20% belandt op intensive care - Tocilizumab en/of steroiden (‘just in time’) - Meestal reversibel

CRES (NEURO-TOXICITEIT)

• Uitingen: verwardheid, sufheid, afasie, trillen, epilepsie

• treedt wat later op dan CRS

• Oorzaak? CAR T cellen naar hersenen, cytokines, vaatwandbeschadiging

• Monitoren m.b.v. schrijftest en MMSE

• Associatie met hogere piek CAR T-cellen

• Bij verdenking CRES: – beeldvorming, ICC neurologie, evt ruggeprik

• Meestal reversibel (steroiden)

• Zelden: hersenoedeem

13-6-2018

7

… als dienstdoende internist wordt u gebeld door een huisarts.

Zij heeft een 45 jarige patiënt met een leukocytengetal van 45

x 10^9/l. De patiënt bezocht haar spreekuur i.v.m. moeheid,

maar heeft verder geen enkele klacht,

Wat raadt u de huisarts aan/ wat doet u/ wat wilt u weten?

… u wilt een diffje…, want dat wil de hematoloog altijd…

Gumprechtse

schollen

Grumelee patroon

Cluster of differentiation (CD) oppervlakte markers voor cellen

13-6-2018

8

Behandelindicaties bij CLL

Mw. M.M. M-proteine

• Productie van monoklonaal immunoglobuline (of een fragment daarvan)

• Klonale proliferatie van cellen in de B-lymfocyt lineage

M-proteine

• Monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS)

• Multiple myeloma (MM)

• Plasmacytoma

• AL-amyloidosis

• M. Waldenström (WM) / lymphoplasmacytic lymphoma (LPL)

• Chronic lymphatic leukemia (CLL) and other indolent B-cel lymphomas

• Conditions associated with or predisposing to a higher prevalence of monoclonal gammopathy (hepatitis C virus infection, HIV infection)

• Infectious or inflammatory conditions associated with a transient development of several clones of reactive B cell/plasma cell populations (SLE, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, Sjogren's syndrome, Schnitzler's syndrome)

MGUS prevalence

Kyle NEJM 2006

13-6-2018

9

Kyle NEJM 2007

Progression: MGUS versus SMM

Kyle NEJM 2007

Progression: MGUS versus SMM

Rajkumar Blood 2005

-non IgG MGUS -M-protein 15 g/L -Abnormal serum kappa/lambda FLC ratio

1. Predictive factors: combinations

5% of total patients

20%

37%

39%

MGUS – follow-up

Low risk - IgG isotype - M-protein <15 g/L - Normal FLC ratio

Progression at 20 years – Low-risk 5% – Low-intermediate 21% – High-intermediate risk

37% – High-risk 58%

MGUS – follow-up

• Anamnese • Lichamelijk onderzoek • Lab (M-proteine, volledig bloedbeeld, kreatinine, calcium) • Indien afwijkend vrije lichte keten ratio: NT-proBNP,

urineonderzoek • Indien (overgang naar) smouldering multipel myeloom:

analyse en vervolgen als SMM – Intermediate risk: progressie 5 jaar 42%, follow-up elke 6

maanden – High risk: progressie 2 jaar: 50%, follow up elke 2-3

maanden; behandeling?

13-6-2018

10

Verdere analyse

IgG and IgA MGUS → multiple myeloma Light-chain MGUS → light-chain multiple myeloma • Beenmergonderzoek (morfologie,

immunofenotypering, cytogenetica, histologie) • CT whole body Kahler

IgM MGUS → M. Waldenström and other lymphoproliferative disorders • Beenmergonderzoek (morfologie,

immunofenotypering, cytogenetica, histologie) • CT hals/thorax/abdomen

Beenmergcytologie/biopsie

Cytogenetica CT skelet

klonale plasmacelpopulatie, > 10% klonale plasmacellen in BMin

beenmerg

M.M., de diagnose…

- hyperCalciemia

- Renal failure

- Anemia

- Bone lesions

C

R

A

B

Vrouw, 43 jaar

• Laatste weken moe • Via huisarts lab: Hb 3.5 mmol/l, trombocyten 65 x 109/l en

leukocyten van 2.4 x 109/l • Zij zit onder de grote hematomen (doorsnede 5 cm) over haar hele

lichaam, die zonder trauma zijn ontstaan • U verdenkt haar van een acute leukemie • Welk gegeven is het meest verontrustend? 1. De anemie 2. De trombopenie 3. De leukopenie 4. De hematomen • Patiënte is via de huisarts naar SEH gekomen, het is 23u • Wat doet u?

13-6-2018

11

Acute promyelocyten leukemie PML-RARa fusiegen

Aandachtspunten

• Coagulopathie!!!

– Diffuse intravasculaire stolling (DIS)

– Primare hyperfibrinolyse

• De kans op (fatale) bloedingen: 5-10%

• De kans op symptomatische trombose: 5%

• Medical emergency

Zo snel mogelijk diagnose

Variant APL Bij verdenking APL zo snel mogelijk start therapie

• Dus zonder te wachten op bevestiging van de diagnose!

• ATRA (all-trans retinoic acid) – Natuurlijke metaboliet van retinol (vitamine A) – Induceert de differentiatie en remt de proliferatie

• Ondersteunende maatregelen

– Trombocytentransfusie • Trombocyten >30-50x10e9/l

– FFP/plasma • Fibrinogeen >1-1.5 g/l

– Erytrocytentransfusie • Hb >5.5 mmol/L

– Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe

• Vermijden invasieve procedures

13-6-2018

12

Lo-Coco et al, NEJM 2013

ATRA + ATO

ATRA + chemo

ATRA + ATO

Conclusie: APL

• APL: 5-8% van alle AML • Stollingsstoornissen • Respondeert op ATRA • Zeer goede prognose als eerste 2 weken van

behandeling geen bloedingscomplicaties • Bij verdenking op APL

– obv morfologie blasten ("takkenbossen") (cave variant: agranulair of fijne stofachtige rode granules, sterk gelobde kern) of obv bloedingen of obv DIS

– zo snel mogelijk ATRA geven (dus op de eerste hulp!)

• Patiënten met APL moeten verwezen worden naar tertiair centrum

Vrouw, 63 jaar

• Vorige week op vakantie in Duitsland (wandelen, fietsen)

• Maar sinds 4 dagen vermoeid, kouwelijk • Hb 3,8 mmol/l, trombocyten 47x10e9/l,

leukocyten 306x10e9/l

• Wat doet u / wat wilt u weten?

… u wilt een diffje…, want dat wil de hematoloog altijd…

Acute myeloïde leukemie

• Hoog leukocytenaantal – Spoedgift chemotherapie (daunorubicine) – Tumorlysisprofylaxe (Rasburicase) en hyperhydratie

• Echter: leukocyten stijgen naar 333x10e9/l • Patiënte wordt suffer • Saturatie 75%

• Wat nu?!

Leukostase

• Verhoogde bloedviscositeit

– NB: verdere verhoging bloedviscositeit door erytrocytentransfusies of het gebruik van diuretica

• Blasten zijn minder vervormbaar dan volwassen leukocyten

– NB: vrijwel nooit leukostase bij leukocytose door mature cellen, zoals bij CLL of CML

• Toename lokale hypoxemie door hoge metabole activiteit van de blasten en cytokine productie

> Belangrijke prognostische factor voor vroege mortaliteit

Röllig, Blood 2015

13-6-2018

13

Leukostase

Hölig, Transfus Med Hemother. 2012

CHEMO CHEMO

LEU

KA

FER

ESE

Leukaferese

• Scheiding leukocyten door centrifugatie

• Een enkele leukaferese procedure kan het aantal leukocyten met 10-70% verminderen

• Leukaferese verbetert de overleving op lange termijn niet

• Op indicatie op basis van kliniek • Altijd in combinatie met

chemotherapie (anders dweilen met de kraan open…)

Korkmaz, Transfusion and Apheresis Science 2018; Giles et al, Leuk Lymphoma, 2001

Conclusie: acute leukemie

• Gekenmerkt door differentiatiestop (blast) en toegenomen proliferatie

• Kliniek door – Anemie (vermoeid, bleek, kouwelijk, dyspnoe) – Trombopenie (bloedingen) – Neutropenie (infecties) – Stollingsstoornissen, met name bij AML en zeker bij APL! – Leukostase bij hoog aantal blasten perifeer

• Medical emergency bij – Stollingsstoornissen/bloedingen (bijv bij APL) – Hyperleukocytose met (risico op) leukostase – Koorts bij neuropenie – Kritieke ischemie (cardiaal/cerebraal) bij ernstige anemie

Vrouw, 35 jaar

In de dienst wordt u gebeld over een patiënte van 35 jaar met een Hb van 3.5 mmol/l, en hierbij een forse reticulocytose

Wat zijn uw vragen aan de arts-assistent die u belt??

Vrouw, 35 jaar

In de dienst wordt u gebeld over een patiënte van 35 jaar met een Hb van 3.5 mmol/l, en hierbij een forse reticulocytose Wat zijn uw vragen aan de arts-assistent die u belt?? • Klachten van anemie • Neurologische klachten, urine, diarree, koorts • Trombocytopenie • Bloeddruk • Kreatinine • Tekenen hemolyse: hapto, LDH, bili • Coombs (wat is dat ook weer?) • Transfusiehistorie • Zwangerschap • Medicatie

13-6-2018

14

Vrouw, 35 jaar

• Zij is sinds een week toenemend vermoeid, benauwd bij traplopen • Niet ziek geweest • Niet afgevallen, geen nachtzweten, geen koorts • Geen andere lokaliserende klachten • Nooit een bloedtransfusie gehad, 2 kinderen, nu niet zwanger, geen medicatiegebruik • BP 110/70 mmHg • Trombocyten 230 x 109/l • Kreat 65 micromol/l • LDH 1200 • Bili 45 • Hapto <0.1 • Coombs positief!

Wat nu? • 1. Transfusie erytrocyten, het Hb is immers 3.5mmol/L! • 2. Extra lab onderzoek (wat dan?) • 3. Prednison starten • 4. Rituximab starten

van Beers et al. Ned Tijdschr Hematologie 2017

Auto-immuun hemolytische anemie

Diagnose • AIHA = hemolyse + positieve DAT (Coombs positief ) • Versnelde afbraak van erytrocyten veroorzaakt door auto-antistoffen gericht tegen

erytrocyten, met of zonder complement activatie

‘Hemolyselab’ • Haptoglobine

– Bindt vrij Hb (Heem = toxisch!) – Bij intravasculaire hemolyse als bij extravasculaire hemolyse – Een van de gevoeligste parameters voor het aantonen van hemolyse

• Hb en reticulocyten – Een normaal Hb of een normaal reticulocytenaantal sluit hemolyse niet uit – Hangt af van de snelheid van ontstaan van de hemolyse en de mogelijkheid van het beenmerg

om te compenseren.

• LDH en ASAT – Enzymen die zich in de rode bloedcel bevinden, maar ook in veel andere celtypen – Zijn daarom niet specifiek voor hemolyse, maar wel nuttig voor vervolg

Coombs / DAT

• Antistoffen gebonden aan erytrocyten en/of complementdepositie worden aangetoond. • Erytrocyten van de patiënt worden gewassen en geïncubeerd met polyspecifiek humaan

antiglobine (‘Coombs-reagens’). • Indien er agglutinatie optreedt, is de DAT positief en indicatief voor in vivo gebonden antistoffen

en/of complementdepositie op het oppervlak van de erytrocyt

AIHA

• Onderscheid op basis van temperatuureigenschappen van de auto-antistoffen – Warme auto-antistoffen: frequentie 1:100.000, binding >30ºC,

meestal IgG (zeldzaam IgA) – Koude auto-antistoffen: frequentie 1:1.000.000, binding <30ºC,

meestal IgM (ook passagère mogelijk bij Mycoplasma infecties) – Bifasische auto-antistoffen: zeer zeldzaam, binding <30ºC en

hemolyse bij 37ºC, IgG (Donath-Landsteiner)

• Bij een positieve DAT volgt aanvullend onderzoek • Niet elke positieve DAT wordt veroorzaakt door auto-

antistoffen (orgaantransplantatie, immuunglobulines) • Positieve DAT ≠ hemolyse

AIHA

– Eluaat van de op de erytrocyten gebonden antistoffen en typering

– Onderscheid maken tussen allo- en autoantistoffen – Bij AIHA: vaak geen specificiteit van de aangetoonde

antistoffen vast te stellen (aspecifieke antistoffen)

Overbeeke et al, Erytrocytenserologie, Sanquin

13-6-2018

15

Vrouw, 35 jaar

• IgG DAT sterk positief

• Eluaat: aspecifieke antistoffen

• Geen aanwijzingen voor secundaire oorzaak • in 50% van de patienten met AIHA onderliggende oorzaak, zoals

maligniteit (lymfoom), auto-immuun ziekte (SLE, etc), infectie (mycoplasma, EBV, etc)

• CAVE: meteen (en VOOR evt transfusie!) voldoende EDTA en stolbloed afnemen voor verdere immuunhematologische diagnostiek (BTD, Sanquin)

– Onder andere fenotypering van de erytrocyten ten behoeve van eventuele transfusie

• Dus: ‘warme’ AIHA, IgG auto-antistoffen

AIHA behandeling

• Doel – Voorkomen of behandelen van orgaanischemie – Verminderen productie auto-antistoffen (en evt behandeling

onderliggende ziekte!) – Verminderen afbraak erytrocyten

• Transfusie: Alleen maar op indicatie bij klinische aanwijzingen voor ischemie! – Transfusie leidt tot een significant verhoogd risico voor het vormen

van alloantistoffen – Hemolyse kan worden verergerd door een transfusie omdat de auto-

antistoffen ook met donor erytrocyten reageren – Zo compatibel mogelijk transfunderen

• Tijd voor uitgebreide typering: compatibel voor Rhesus, Kell, Kidd, Duffy Ss en rekening houden met de aangetoonde alloantistoffen

• Geen tijd voor uitgebreide typering: compatibel voor Rhesus, Kell, ev. Kidd hier ook rekening houden met evt BEKENDE alloantistoffen!

AIHA behandeling

• AIHA met warme auto-antistoffen – Prednisolon: Respons in 60-70%, complete remissie 10-15% – Rituximab (375mg/m2): Complete response >60% (maar vaak recidief) – Splenectomie: 50% bereikt stabilisatie anemie, 20% bereikt complete remissie – Chemotherapie: evt. toevoegen bij onvoldoende respons op steroïden of langdurige

prednisolon behandeling: cyclofosfamide, azathioprine, vincristine – Immunoglobulines: kortdurend verbetering van de anemie (40%), geen complete

respons • Bij fulminante hemolyse te overwegen om opbrengst transfusie te verbeteren

• AIHA met koude auto-antistoffen – ‘Keep it warm’!!!

• Goede bescherming tegen kou (handschoenen, muts) • Cave operaties: patiënt moet warm worden gehouden!! • Transfusie: in verwarmd systeem bij 37ºC langzaam toedienen onder

cardiopulmonale bewaking – Rituximab: respons percentage >50%, maar vaak recidief – Splenectomie helpt niet bij complement-gemedieeerde intravasale hemolyse!!

Man, 35 jaar

In de dienst wordt u gebeld over een patiënt van 35 jaar met een Hb van 3.5 mmol/l, en hierbij een forse reticulocytose

Wat zijn uw vragen aan de arts-assistent die u belt??

Man, 35 jaar

In de dienst wordt u gebeld over een patiënt van 35 jaar met een Hb van 3.5 mmol/l, en hierbij een forse reticulocytose

Wat zijn uw vragen aan de arts-assistent die u belt??

• Klachten van anemie, neurologische klachten, urine, diarree, koorts

• Trombocytopenie

• Bloeddruk

• Kreatinine

• Tekenen hemolyse: hapto, LDH, bili

• Coombs

Man, 35 jaar

• Hij is sinds een week niet lekker. Tevens hoofdpijn, kan zich minder goed concentreren

• BP 130/85 mmHg • Trombocyten 20 x 109/l • Kreat 94 micromol/l • LDH 1200 • Bili 45 • Hapto volgt…. • Coombs negatief • Niet ziek geweest/koorts/diarree

• Wat nu?

13-6-2018

16

van Beers et al. Ned Tijdschr Hematologie 2017

Morfologie

TMA

• Trombotische microangiopathie • Typische klinische kenmerken

– Coombs-negatieve hemolytische anemie – Trombopenie – Wisselend uitval van orgaanfuncties (hersenen, nieren, hart en tractus

digestivus) >>> patiënten kunnen zich bij veel verschillende specialisten presenteren

• Overlappende symptomatologie – obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en

fibrinedraden – mechanische intravasculaire hemolyse – verbruik van bloedplaatjes – uiteindelijk orgaanschade

Bron: NLse richtlijn

ADAMTS13 knipt VWF: minder aangroei trombus

Pathogenese TTP (trombotische trombocytopenische purpura)

J. Evan Sadler Blood 2008;112:11-18

A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin-1-like domains Bron: NLse richtlijn

Vaker nierfunctiestoornis

Complement kan verlaagd zijn, hoeft niet

13-6-2018

17

Wat nu??

Bron: NLse richtlijn

Man, 45 jaar

Presenteert zich met vena porta trombose

• Hb 9.8 mmol/l

• Trombocyten 200 x 109/l

• Leukocyten 11 x 109/l

Vraag MDL arts: moet ik JAK2 mutatie bepalen?

Leebeek NJM 2012

87% met afwijkende labwaarden 26% zonder (de Stefano, JTH 2016)

Campbell NEJM 2006

Mutaties bij myeloproliferatieve ziekten

Maar weinig CALR of MPL bij tromboses in splanchnicus gebied als JAK2 neg. De Stefano JTH 2016

13-6-2018

18

Survival MPN

Tefferi blood 2014

Ontwikkeling post-PV of post-ET myelofibrose Progressie naar acute myeloide leukemie Trombose/bloeding

JAK2 mutatie: Aan/uit knop staat aan

• Soms bloedwaarden vals-normaal bij bloedingen en hypersplenisme.

• Behandelen: evenwicht cytoreductie/antistolling en risico op bloedingen.

• Uitgangsvraag 5 toekomstige Nederlandse richtlijn

Is het gebruik van trombocyten aggregatieremming geïndiceerd naast therapeutisch antistolling bij PV patiënten met een splanchnicus trombose?

Therapie, algemeen (SORT grade C, expert opinion)

• Streef naar Ht < 0.45 l/l en een trombocytenaantal < 400 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocyten aantal naar leucocyten < 15 x 109/l

• Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatieremming (cave: contra-indicatie) (SORT grade C)

Nut cytoreductie bij normale bloedgetallen onduidelijk. De Stefano JTH 2016

Een patiënt van 65 jaar die wordt gediagnosticeerd met polycytemia vera heeft recht op de volgende behandeling: 1. Acetylsalicylzuur 2. Acenocoumarol 3. Acetylsalicylzuur en cytoreductieve therapie 4. Acetylsalicylzuur of acenocoumarol afhankelijk

van zijn risicoprofiel en ruxolitinib indien hij jak2 positief is

… als dienstdoende internist wordt u gebeld door de anesthesist. Zij heeft bij preoperatief screenend onderzoek bij een 53 jarige patiënt een leukocytengetal vastgesteld van 153 x 10^9/l. De patiënt heeft geen klachten Wat raadt u de anesthesist aan / wat doet u / wat wilt u weten?

… u wilt een diffje…, want dat wil de hematoloog altijd…

13-6-2018

19

Algemeen principe proteïne tyrosine kinase (PTK)

gefosforyleerd substraat leidt tot transcriptie in de kern: - angiogenese - anti-apoptose - proliferatie - adhesie

PTK, bijvoorbeeld

BCR-Abl eiwit

P Substraat

ATP

Tyrosine kinase

Algemeen principe proteïne tyrosine kinase (PTK)

gefosforyleerd substraat leidt tot transcriptie in de kern: - angiogenese - anti-apoptose - proliferatie - adhesie

BCR-Abl eiwit

Substraat

ATP

Tyrosine kinase

TKI

Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Deininger, M. W.N. Hematology 2005;2005:174-182

Progressievrije overleving van CML-patiënten ‘nu’ behandeld met imatinib, afhankelijk van hun verbetering op 12 maanden

13-6-2018

20

Toxiciteit TKI’s

• Bijwerkingen

• Kosten, per dag – imatinib (400 mg) € 78,- (patent inmiddels verlopen) – nilotinib kost € 103,- (dosis 2 dd 300 mg) – dasatinib (100 mg) €129,- – bosutinib (500 mg) € 141,- – ponatinib (15 mg) € 105,-

• Stoppoging TKI!

• 64 jarige vrouw

• Leverbiopt ivm onbegrepen gestoorde leverwaarden

• Trombo’s 200

• PT 15, APTT 60

• Mag ik prikken?

APTT verlengd, PT normaal Stollingsfactor tekort (VIII, IX, XI, of XII)

Ongefractioneerde heparine

Lupus anticoagulans

APTT normaal, PT verlengd Stollingsfactor tekort (factor VII)

Lichte vit K deficiëntie

APTT en PT verlengd Stollingsfactor tekort (II, V, X of fibrinogeen)

Globale stollingsfactor deficiëntie

- leverinsufficiëntie

- verlies

- DIS (fibrinogeen , d-dimeer )

Ernstige vitamine K deficiëntie

Gebruik van coumarines

Afwijkende test bloedingsneiging

Anamnese!!!

Verdenking bloedingsneiging

• Primaire vs secundaire hemostase

• Erfelijke vs verworven bloedingsneiging

13-6-2018

21

Probleem in primaire hemostase

• Onmogelijkheid tot het vormen van de primaire trombocytenprop

• Oorzaken: – Thrombopathie

– Ziekte van von Willebrand

– Thrombopenie

– Leverinsufficientie

– Nierinsufficientie

Probleem in secundaire hemostase

• Onmogelijkheid tot efficiente vorming van fibrine = hiermee stolsel onoplosbaar

• Oorzaken: – Hemofilie A

– Hemofilie B

– Andere stollingstoornissen tekort

– Synthese stoornis lever

– Verdunningscoagulopathie bij bijv bloedverlies

– DIS

– Gecombineerde deficientie zoals bij vit K deficientie

Anamnese

• Van groot belang

• Denk ook aan familie anamnese

Verlengde APTT

• Tekort aan stollingsfactoren

VIII, IX, XI, XII,

X, V, II, I

• Remmer (eg. LAC)

• Heparine

• Dan mengproef!

Mengproef

• Mengen van patiëntenplasma en normaal plasma

• Bij een deficiëntie zal de APTT in de mengproef corrigeren

• Bij een remmer blijft de APTT verlengd

Lupus anticoagulans

• een verworven autoantistof

• vaak bij patiënten met SLE

• andere auto-immuun ziekten of zonder onderliggende ziekte

• antistoffen tegen eiwitten die binden aan fosfolipiden

• competitie met stolfactoren voor de beschikbare katalytische fosfolipiden; stoltesten worden verlengd

• geen bloedingsneiging

• juist sterk verhoogd risico op trombotische complicaties.

13-6-2018

22

Verlengde PT

• Tekort aan stollingsfactoren VII, X, V, II, I

• Vitamine K gebrek

• Coumarine

Verlengde TT

• Heparine effect

• Dysfibrinogenemie

APTT verlengd, PT normaal Stollingsfactor tekort (VIII, IX, XI , of XII)

Ongefractioneerde heparine

Lupus anticoagulans

APTT normaal, PT verlengd Stollingsfactor tekort (factor VII)

Lichte vit K deficiëntie

APTT en PT verlengd Stollingsfactor tekort (II, V, X of fibrinogeen)

Globale stollingsfactor deficiëntie

- leverinsufficiëntie

- verlies

- DIS (fibrinogeen , d-dimeer )

Ernstige vitamine K deficiëntie

Gebruik van coumarines

casus

• 64 jarige vrouw

• Leverbiopt ivm onbegrepen leverproefstoornissen

• Trombo’s 200

• PT 15, APTT 60

• Mag ik prikken?

• Anamnese: blanco voor stollingstoornissen, familie gb

• Mengproef: APTT normaliseert

• Dus: factor tekort

• fVIII 111%, fIX 116%, fXI, 135%, fXII< 10%

• Prikken?