Histamin a antihistaminika

Receptory, farmakologické účinky,

H1 a H2 antagonisté

Histamin...

• neurotransmiter

• autakoid

• hydrofilní amin s imidazolovým jádrem

• funkce:

– regulace fyziologických pochodů

– mediátor patofyziologických stavů

Histamin...

• syntéza: L-histidin → histamin + CO2

• biodegradace:

1) histamin → N-metylhistamin →

→ kys. N-metyl-imidazoloctová

2) histamin → kys. Imidazoloctová

• výskyt a vliv na:

– kardiovaskulární systém

– extravaskulární hladké svaly - plíce, střevo

– žlázovou sekreci - žaludek

– nervová zakončení - kůže

• depo: žírné buňky (spolu s heparinem a eikosanoidy), bazofily, periferní nervová zakončení, bky žaludeční sliznice, CNS, rychle rostoucí regenerující tkáně

Histamin...

• uvolňování:

– po ↑ koncentrace cytoplazmatického Ca2+

vylití obsahu granul exocytózou

– podněty – chlad, ozáření, mechanické poškození

– farmaka

• zvýš. uvolňování navozují bazická lč – alkaloidy, periferní

myorelaxancia, polymyxin B, rtg kontrastní látky…

• uvolňování potlačují lč zvyš. cAMP – beta-mimetika

– interakce antigenu s IgE (časná alergická reakce)

Receptory pro histamin

• H1 receptory – spřaženy s Gq/11→fosfolipáza C→IP3 a

DAG→↑Ca2+

– objeveny v roce 1966

– endotel cév, povrch hladké svaloviny - např. střev a bronchů, zakončení sensitivních nervových vláken

• H2 receptory - spřaženy s Gs→↑cAMP – objeveny v roce 1972

– žaludeční sliznice, srdce, hladký cévní sval

• H3 receptory

– objeveny v 90. letech

– presynaptické neurony CNS – význam dosud plně neobjasněn

• H4 receptory

– objeveny v roce 2000

– eosinofily, kostní dřeň, plíce

Farmakologie histaminu

• účinky na KVS – vazodilatace

rychle nastupující s krátkým trváním (H1)

pomaleji se rozvíjející s delším trváním (H2)

– zvýšení cévní permeability (H1)

– změny Tk (stimulace srdeční činnosti, vazodilatační účinky na malé cévy, ovlivnění baroreceptorů)

• účinky na hladké svaly: – kontrakce (H1) (bronchy, uterus, ileum, myometrium)

– relaxace (H2)

• účinky na žlázovou sekreci: – ↑ HCl sekrece (H2), ale i všech ost. trávicích šťav

• účinky na nervová zakončení: – dráždění nervových zakončení (pruritus, bolest, kýchání) (H1)

• účinky na CNS: přes H1 a H3 – vliv na sekreci ostatních mediátorů, dále např. iritace labyrinthu - motání se, nauzea, vomitus, vertigo...

CRC závislost

• koncentrace a účinek histaminu:

– < 9 nmol/l - fyziologie

– 9 – 18 nmol/l → ↑ žaludeční sekrece

– 18 – 36 nmol/l → tachykardie

– > 50 nmol/l → ↓ Tk

– > 100 nmol/l → bronchokonstrikce

– ~ 900 nmol/l → zástava srdeční činnosti

Léčiva používaná v souvislosti s

histaminem

• Syntetické analogy histaminu -betahistin

• Inhibitory degranulace mastocytů – stabilizátory membrány – kromoglykát, nedokromil, ketotifen (dvojí účinek)

• H1 – antihistaminika

– dělení dle struktury

– dělení na sedativní a nesedativní

– dělení na 3. generace

• H2 – antihistaminika

Antihistaminika

• mechanismus účinku:

– reverzibilní blokáda H receptorů

– antagonizují působení histaminu na

specifických receptorech

– ne změna syntézy, uvolňování či degradace

histaminu

H1 antihistaminika

H1 antihistaminika

Charakteristika:

• blok účinků histaminu na H1 receptorech

mechanismem reverzibilního

kompetitivního antagonismu

• velmi nízká afinita H2 receptorům

• aminy rozpustné v tucích s různými

substituenty (dle chemické struktury – 6

tříd s velmi podobnými vlastnostmi)

Použití H1 antihistaminik

• indikace (léky 1. volby):

– terapie anafylaktických

reakcí

– alergická sezónní i celoroční rýma

– konjunktivitida

– kopřivka

– pruritus

– angioedém

– alergický exantém

– kinetózy, závratě

– antidota při otravě histaminem

• indikace (doplněk jiné léčby):

– atopický a kontaktní

ekzém

– alergické astma (!)

– sinusitida

– migréna

H1 antihistaminika – 1.generace Léčivé látky a přípravky pro systémové podání

bisulepin Dithiaden tbl, inj

dimetinden Fenistil gtt, tbl

promethazin Prothazin drg, sir

moxastin Kinedryl tbl.

dimenhydrinát Travel-Gum 20 por gum

Léčivé látky a přípravky pro lokální podání

azelastin Allergodil gtt opth, aer

emedastin Emadine gtt opth

ketotifen Zaditen gtt opht

dimetinden Fenistil drm gel

diphenhydramin Psilo-balsam drm gel

levocabastin Livostin susp nas, gtt opth

antazolin Spersallerg gtt opth, Sanorin–analergin gtt

nas et opth

olopatadin Opatanol gtt opth

Výhody použití

• nižší cena

• dobrá biodostupnost

• sedativní účinek (malé děti, zklidnění pacienta na noc)

• možná parenterální aplikace

• LF:

– p.o.

– par.

– lok.

Nevýhody použití

• malá receptorová specifita – možné ovlivnění Ach, M, D receptorů

– kombinace NÚ

– vysoká variabilita individuálních manifestací

• snadný průnik HEB – sedativní, anticholinergní NÚ

• antimuskarinové účinky – sucho v ústech, retence moči, zácpa, změny srdeční

frekvence…

• kratší doba účinku, nutnost častějšího dávkování

H1 antihistaminika – 2.generace

účinná látka HVLP

cetirizin Zyrtec, Zodac, Analergin,

Letizen, Cetirizin-SL, Cerex…

tbl, gtt, sir

loratadin Claritine, Flonidan, Loratadin

10-SL, Loranol…

tbl, sol, susp

Clarinase repetabs٭ tbl

Výhody použití

• vysoká selektivita k H1 receptorům

• malý průnik HEB, malý sedativní účinek

• rychlý nástup, prodloužená doba účinku (dávkování 1x denně)

• možný protizánětlivý efekt

• širší antialergický účinek nezávislý na H1 receptorech – potlačení mediátorů zánětlivé reakce

– potlačení exprese adhezivních molekul

– potlačení migrace eosinofilů do místa zánětu…

Nevýhody použití

• NÚ:

– Velmi vzácná kardiotoxicita (riziko

prodloužení QT intervalu, komorových

tachyarytmií)

• IT:

– terfenadin se nesmí podávat s azolovými

antimykotiky či makrolidovými antibiotiky –

zvyšuje se riziko arytmií

H1 antihistaminika – 3.generace

účinná látka HVLP

Fexofenadin

(aktivní metabolit terfenadinu)

Fexigra tbl

Desloratadin

(aktivní metabolit loratadinu)

Aerius tbl, lyo, sir

Levocetirizin (levotočivý

enantiomer cetirizinu)

Xyzal tbl

Bilastin (nemá žádný průnik

přes HEB, minimum NÚ) Xados tbl

Výhody použití

– vysoký protizánětlivý efekt

– minimalizace NÚ, hlavně prodl. QT intervalu

– vysoká biologická dostupnost

– vyšší selektivita i afinita k H1 receptorům

– rychlý nástup účinku, delší poločas

H1 antihistaminika - obecné

zásady použití 1. u alergií

– kopřivka – cetirizin, terfenadin, bilastin

– atopická dermatitida – cetrizin, loratadin, ketotifen

– alergická rýma – přípravky rovnocenné

– výběr vhodného preparátu se řídí mnoha faktory

2. u anafylaxí

– inj forma - nejčastěji bisulepin (Dithiaden inj)

– společně s vasopresory a kortikosteroidy

3. preventivní podávání u pacientů s kožní alergózou

– cetirizin, levocetirizin, bilastin

H1 antihistaminika - obecné

zásady použití 4. sedativní účinek

– ne vždy nevýhoda (zklidnění na noc, malé děti)

5. interakce s jinými léky

– metabolizace v játrech (kromě cetirizinu)

– pozor na kombinace s léky inhibujícími systém cytochromu P450 (erytromycin, ketokonazol, makrolidová ATB…)

H1 antihistaminika - obecné

zásady použití 6. kombinace s alkoholem

– absolutní KI u 1. generace

– relativní KI u 2. generace

7. Ne všechny lze podávat těhotným a kojícím matkám

– s výjimkou lokální aplikace a vybraných syst. látek

– nedostatek informací

8. použití u malých dětí (nad 1 rok)

– gtt, sir

– 3.generace - nad 6 let (desloratadin nad 12 let)

H1 antihistaminika - obecné

zásady použití 9. zahušťování sekretu

– antihistaminika 1. generace (promethazin)

– pouze krátkodobé použití

10. otravy

– promethazin

– útlum, hluboký spánek střídán excitací, halucinace, křeče

11. použití i v jiných oblastech medicíny

– antiemetika

– anxiolytika

– neuroleptika

– lokální anestetika….

H2 antihistaminika

H2 antihistaminika - zástupci

účinná látka HVLP

ranitidin APO-Ranitidin tbl, Histac tbl,

Arnetin inj, Ranisan tbl, inj,

Ranital tbl, Ulcosan tbl, Zantac

tbl, tbl eff….

famotidin APO-Famotidin, Famosan tbl,

Quamatel inj, tbl, Ulfamid

tbl….

cimetidin Dnes už ne, hodně IT a NÚ

Nizatidin

Roxatidin

u nás neregistrovány

H2 antihistaminika

• Mechanismus účinku: – inhibice účinků histaminu na H2 receptorech

• Farmakologické účinky – snížení acidity a množství žaludeční šťávy

– snížení sekrece pepsinu a vnitřního faktoru

– snížení vzniku ulcerací

– zlepšení podmínek pro hojení duodenálních vředů

– minimální účinky na Tk a srdce

• Indikace ke klin. použití – prevence a léčba peptických žaludečních nebo duodenálních

ulcerací včetně porfylaxe stresových vředů v intenzivní medicíně

– terapie refluxní ezofagitidy (dnes již ústup a náhrada PPI)

– Zollingerův-Ellisonův syndrom

Výhody H2 blokátorů

• H2 receptory rozmístěny jen v několika orgánech –vysoká selektivita účinku

• minimální průnik HEB

• Ovlivnění pH žaludku na duodena na kratší

dobu (6-8 hodin)

– menší vliv na absorbci látek, jejichž vstřebávání je

závislé na kyselém pH – železo, vápník, hořčík,

kyselina acetylsalicylová…)

– menší vliv na přerůstání patogenních střevních

mikroorganismů (např. Clostridium difficile) vlivem

narušeného „kyselého žaludečního filtru“

Nevýhody H2 blokátorů

– relativně rychlý rozvoj tolerance (zhruba po 14 dnech opakovaného podávání)

– pozměněná absorpce látek, prvků

– podávání v graviditě a laktaci nedoporučeno

– NÚ: velmi vzácné - cefalgie, vertigo, myalgie, vyrážky, pruritus, ztráta libida, impotence, gynekomastie

Děkuji za pozornost...