Igor Sas

KARIM FN Brno a LF MU Brno

PRO

Časná identifikace a adekvátní iniciální management včetně zahájení ATB léčby a tekutinové terapie ovlivňují outcomepacienta

Adekvátní antibiotická léčba zůstává stále velkou výzvou

Až 50% podaných ATB v nemocnici je použito zbytečně nebo neadekvátně

Zvýšený tlak na selekci rezistentních mikroorganismů

Léčba infekcí MDRO – vysoké náklady, prodloužený LOS a zvýšená mortalita

Významný vliv na zotavení má však monitoring efektu léčby –včasná eskalace léčby při jejím selhání, ale také její deeskalace při příznivém vývoji

včetně časné deeskalace nebo přerušení ATB léčby jakmile se stav pacienta stabilizuje a jsou známky úspěšného zvládnutí infekce

Shehabi Yet al. Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A,Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, et al. Surviving Sepsis Campaign:international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016.Intensive Care Med. 2017

Klinické známky zlepšení stavu mohou být nejednoznačné

Potřeba pravidel založených na klinických skórovacích systémech a biomarkerech, která by identifikovala kritéria pro zahájení, ale také pro ukončení ATB léčby

Užitečné využití pomocných biomarkerů odrážejících dynamiku procesu

Procalcitonin – senzitivní biomarker, který může zprostředkovat informaci o průběhu a prognóze pacientů s infekcí a může ovlivnit management pacientů v sepsi

Prokázána závislost hladiny PCT na odpovědi organismu na infekci a případném zotavení

American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guide-lines for themanagement of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associatedpneumonia. Am J Respir Crit Care Med2005Schuetz P et al. Serial procalcitonin predicts mortality in severe sepsis patients: results from the multicenter procalcitonin MOnitoring SEpsis (MOSES) study. Crit Care Med. 2017Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013

Rezistence bakterií k antibiotikům – významný faktor ovlivňující výsledek kriticky nemocných pacientů

Neadekvátní ATB léčba a selekční tlak antibiotik - klíčové faktory pro rozvoj bakteriální rezistence

Zvýšené riziko infekce kmeny Clostridium difficile

Až u 40% pacientů se sepsí není nikdy identifikován původce !

Tlak na omezení neadekvátního používání ATB léčby

Spotřeba ATB na ICU může být snížena:

✓ používáním ATB jen u prokázané infekce

✓ zkrácením doby podávání ATB po nezbytnou dobu

Strategie individualizované ATB léčby podle odezvy pacienta na léčbu

Klasické indikace měření PCT:- potvrzení nebo vyloučení dg sepse, těžké sepse nebo

septického šoku- posouzení závažnosti zánětlivé odpovědi na bakteriální

infekci- individuální, PCT-guided řízení ATB léčby

Hladina PCT<0,2 ng/ml – referenční hodnota k vyloučení sepse PCT≥0,5 ng/ml – cut-off hladina k potvrzení dg sepse Pacienti s těžkou renální insuficiencí – zpomalení odbourání PCT o 1/3 až

polovinu

PCT 0,5 – 2,0 ng/ml – vysoká pozitivní prediktivní hodnota dg sepse

PCT 0,25-0,5 ng/ml - vysoká negativní prediktivní hodnota k vyloučení těžké systémové zánětlivé odpovědi a sepse

Lokální infekce nemusí vyvolat signifikantní zvýšení PCT, závisí na stupni systémové zánětlivé reakce.

Na podkladu Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, et al. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised control trial. Lancet 2010

Multicentrická,prospektivní, randomizovaná studie

Cíl – vytvoření efektivního algoritmu založeného na měření PCT s cílem redukce vystavení pacientů ATB léčbě

307 pts ve skupině PCT guided, 314 pts v kontrolní skupině se suspektní bakteriální infekcí

Vyloučeni pacienti s chemoterapií indukovanou neutropenií (vč po Tx kostní dřeně), pts s infekcemi vyžadujícími dlouhodobé podávání ATB (endokarditida, infekce kostí, absces mozku, jater) a infekce Mycobacterium TBC

Endpoint- 28 a 60-denní mortalita a počet dnů bez ATB

2010

Lila Bouadma et al. for the PRORATA trial group Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2010; 375: 463–74

PCT guided antibiotické léčba podstatně zkracuje dobu podávání ATB

Bez rozdílu v outcomu

Absolutní rozdíl 2,7 dní bez ATB mezi oběma skupinami – tzn. 23% relativní pokles, největší diference během prvních 10 dnů

Nepodařilo se prokázat rozdíl v selekci

polyrezistentních kmenů

Ale významně vyšší počet dnů bez ATB

terapie i po 28. dnu – absolutní rozdíl

3,2 dnů

Lila Bouadma et al. for the PRORATA trial group Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2010; 375: 463–74

110 chirurgických pacientů na ICU léčených ATB s prokázanou nebo vysoce suspektní infekcí

V PCT skupině byla přerušena léčba při ovlivnění klinických známek infekce a při hladině PCT < 1ng/ml nebo při hladině > 1 ng/ml ale při poklesu na 23-35% výchozí hodnoty

V kontrolní skupině ATB podávána ve standardním režimu

Trvání ATB léčby: Dny na ICU:

PCT skupina – 5,9±1,7 dní 15,5±12,5 dní

Kontrolní skupina 7,9±0,5 dní 17,7±10,1 dní

Bez ovlivnění outcomu

Procalcitonin to guide duration of antibiotic therapy in intensivecare patients: a randomized prospective controlled trialMarcel Hochreiter1, Thomas Köhler1, Anna Maria Schweiger2, Fritz SixtusKeck2,3, Berthold Bein4, Tilman von Spiegel1 and Stefan Schroeder1Critical Care 2009

39 pts ve skupině PCT guided a 40 pts v kontrolní skupině

ATB léčba přerušena: pokles o 90% nebo 0,25ng/ml

▪ výchozí hodnota PCT<1,0ng/ml –ne dříve než 3. den

▪ výchozí hodnota PCT≥1,0ng/ml- ne dříve než 5. den

▪ Kontrolní vyšetření PCT 3., resp. 5.den

Výsledky:

O 3,5 dne kratší epizoda podávání ATB ( 6 resp 9,5 dne )

Mortalita i rekurence infekce podobná v obou skupinách

ICU LOS 3 vs 5 dnů ve prospěch PCT guided

LOS v nemocnici 14 vs 21 dnů

Use of Procalcitonin to Shorten Antibiotic TreatmentDuration in Septic Patients A Randomized TrialVandack Nobre, Stephan Harbarth, Jean-Daniel Graf, Peter Rohner, and Jerome Pugin Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 498–505, 2008

Am J Respir Crit Care Med

Více konzervativní algoritmus oproti PRORATA

196/198 pacientů

ATB léčba přerušena pokud

▪ PCT≦0,1ng/ml nebo při poklesu hladiny o 90%

Výsledky:

Nesignifikantní trend poklesu dnů ATB léčby (9 vs 11d, p<0,58)

Bez rozdílu v outcomu

Studie pravděpodobně podhodnocená, cílem průkaz ambiciózního poklesu trvání ATB terapie o 3,75 dne

ProGUARD Study 2014 Am J Respir Crit Care Med

Procalcitonin Algorithm in Critically Ill Adults with UndifferentiatedInfection or Suspected Sepsis A Randomized Controlled TrialYahya Shehabi et al. the ProGUARD Study Investigators*, and the ANZICS Clinical Trials GroupAm J Respir Crit Care Med Vol 190, Iss 10, pp 1102–1110, Nov 15, 2014

Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická – 15 center v Holandsku – SAPS study

V PCT guided skupině nezávazné doporučení k přerušení ATB léčby při poklesu hladiny PCT o 80% nebo více nebo při PCT<0,5 ng/ml

Celkem 1575 pts v obou skupinách– 761/785pts.

Primární endpoint – počet denních definovaných dávek ATB ( tzn. spotřeba ATB) a trvání ATB léčby

Předpokládán 15% pokles trvání léčby

Analýza mortality – celkové a ve skupině PCT guided

Bezpečnostní endpoint- rekurence zánětu ( CRP) a potřeba další léčby ATB

Výsledky:

▪ medián spotřeby ATB 7,5 vs 9,3 definovaných denních dávek (p<0,0001)

▪ medián trvání léčby 5 vs 7 dnů (p<0,0001)

Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial Evelien de Jong et al. Lancet Infect Dis 2016;16: 819–27

▪ 28-denní mortalita 20 vs 25% (p<0,0122)

▪ Roční mortalita 36 vs 43% (p<0,0188)

Použity individuální data pacientů v sepsi z 11 provedených studií

Primární endpoint- 30-denní mortalita

Sekundární endpoint- trvání ATB léčby a LOS

Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsispatients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. YanickWirz et al. Critical Care (2018) 22:191

Celkem 2554 pts ve skupinách PCT guided a kontrola

30-denní mortalita: signifikantně nižší ve skupině PCT guided 21,1% vs23,7% (adjusted OR 0.89, 95% CI 0.80 to 0.99; p = 0.03)

Tento výsledek byl konzistentní napříč skupinami pacientů s různou tíží sepse/septického šoku ( SOFA, přítomnost ARF a CRRT, nutnost ventilační podpory)

i pro různé typy infekcí ( dýchací systém, močová infekce, infekce břicha, kůže a měkkých tkání a CNS)

Trvání ATB léčby

Mírné snížení doby trvání atb terapie (průměr 10.4 ±

9.7 vs 9.3 ± 9.2 dní; −1.19 days, 95% CI −1.73 to −0.66; p < 0.001)

větší efekt ve skupině pacientů s nižší závažností sepse ✓ −2.62 days in patients with SOFA score of 0–6 points

✓ 0.01 days in patients with SOFA score of 7–9 and

✓ −0.63 days in patients with SOFA scores of 10–24 (p for the interaction < 0.05)

U pacientů s nitrobřišní sepsí nedošlo k redukci ATB léčby

Největší pokles ve skupině infekcí kůže a měkkých tkání (−4.6

days, 95% CI −10.36 to 1.23; p = 0.122).

Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsispatients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. YanickWirz et al. Critical Care (2018) 22:191

Délka pobytu v nemocnici i na ICU zůstaly v obou skupinách stejné

Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsispatients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. YanickWirz et al. Critical Care (2018) 22:191

PCT zprostředkuje přídatnou prognostickou informaci u pacientů v sepsi, může ovlivnit site-of-care rozhodování

( Studie MOSES – kinetika PCT během 72 hodin po přijatí prokázala prognostický potenciál PCT nezávislý na jiných skórovacích systémech)

Časná identifikace pacientů neodpovídajících na léčbu

Vyvarování se protrahované expozici antibiotiky s jejími nežádoucími účinky

Nepředpokládaný vývoj hladiny PCT vede lékaře k vyšší pozornosti a event. rozšíření diagnostiky a pátrání po dalších problémech

Prokázán vliv na nižší mortalitu a riziko selhání léčby spojený s časnou deeskalací ATB léčbySchuetz P, Mueller B. Biomarker-guided de-escalation of empirical therapy is associated with lower risk for adverse outcomes. Intensive Care Med. 2014; Garnacho-Montero J, Gutierrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, Corcia-

Palomo Y, Fernandez-Delgado E, Herrera-Melero I, Ortiz-Leyba C, Marquez-Vacaro JA. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2014;40(1):32–40.

14. We suggest that measurement of procalcitonin levels can be used to support shortening the duration of antimicrobial therapy in sepsis patients (weak recommendation, low quality of evidence).

15. We suggest that procalcitonin levels can be used to support the discontinuation of empiric antibiotics in patients who initially appeared to have sepsis, but subsequently have limited clinical evidence of infection (weak recommendation, low quality of evidence).

Use of biomarkers such as Procalcitonin may be useful for controlling the duration of treatment in cases where there is clinical uncertainty. As a result, the number of days of antibiotic therapy can be reduced and under certain circumstances costs can be cut (C).

Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases 2016

Není důkaz poklesu incidence infekcí Clostridium diff.

Nicméně výskyt těchto infekcí je spojen s kumulativní expozicí ATB léčbě – benefit zkrácení expozice ATB je tedy pravděpodobný

Stejně rozvoj rezistence k ATB je také spojen s celkovou spotřebou antibiotik

Cumulative Antibiotic Exposures Over Time and the Risk of Clostridium difficile Infection Vanessa Stevens et al.Clinical Infectious Diseases, Volume 53, Issue 1, 1 July 2011, Pages 42–48,

Goossens H. Antibiotic consumption and link to resistance. ClinMicrobiol Infect. 2009;15 Suppl 3:12–15.

Chirurgické výkony, trauma, transplantace jater – 0,5 – 2,0 ng/ml

peak 1. den, pak rychlý pokles

Kardiogenní šok – ≥0,5 ale i ≥10 ng/ml – iniciálně nízká, nárůst 2-3 den

Těžká SIRS – virová infekce, pancreatitis, heat stroke – 0,5 – 2,0 ng/ml, vyjímečně až 10 ng/ml

Pankreatitis- lehká, edematozní ≦ 0,2 ng/ml, těžká nekrotizující 0,5 – 10 ng/ml

Autoimunní onemocnění – Good-Pasture sy, Kawasakiho sy –většinou 0,3 -0,5 ng/ml

Stp prolongované KPR – peak 1. den, slabé zvýšení

Konečná fáze nádorového onemocnění – pozvolný nárůst 0,5-2 ng/ml

Rhabdomyolýza – akutní nárůst, mohou být vysoké hodnoty

PCT lze použít jako marker pro ukončení ATB léčby

Výsledkem využití PCT- řízené ATB léčby je pozitivní ovlivnění přežití a zkrácení doby trvání ATB léčby

Cut-off přerušení léčby PCT≦ 0,5 ng/ml nebo pokles hladiny o 80% výchozí hodnoty

Nesignifikantní rozdíl v 28-denní mortalitě mezi pacienty

PCT- guided skupiny (25.6%[95%CI, 22.0%-29.5%]) vs

kontrolní skupina (28.2%[95%CI, 24.4%-32.2%]) (P = .34).

PCT guidance did not affect frequency of diagnostic or therapeutic procedures but did result in a 4.5% reduction of antimicrobialexposure